專利名稱：含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的新型藥物配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含抗高血糖藥物并結(jié)合噻唑烷二酮衍生物的藥物制 劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種包含雙胍和噻唑烷二酮衍生物的口服 藥劑，雙胍可以是例如，二甲雙胍或丁雙胍或其藥物可接受的鹽，例 如二甲雙胍鹽酸鹽或在美國專利U. S. 3,957,853和4,080,472中描述的 二甲雙胍鹽，其在此引入作為參考，噻唑烷二酮衍生物可以是U. S. 4,687,777中所公開的，在此引入作為參考.
背景技術(shù)：
許多技術(shù)被用來提供受控和延長釋放的藥物制劑以便維持有效的 血清藥劑水平并且使缺乏患者適應(yīng)性引起的藥物副作用減至最小。
例如，已經(jīng)公開了由半滲透膜包裹的具有滲透活性的藥物核心的 緩釋片。這些片劑的作用機(jī)制是通過使一種流體的水性成分(例如胃 或腸液)透過包衣膜并溶解活性成分因而導(dǎo)致藥物溶液能夠通過包衣 膜中的通路而被釋放出來?；蛘?，如果活性成分在滲透液體中不可溶， 那么其可以由一種膨脹劑例如水凝膠推動(dòng)通過通路。這樣的滲透片系 統(tǒng)的一些典型例子可在美國專利U. S. 3,845,770; 3，916，899; 4,034,758; 4,077,407和4,783,337中找到。US 3，952，741說明了一種滲透設(shè)備，其 中活性劑只有在足夠的壓力下在膜內(nèi)使膜的薄弱部分破裂后才能從半 透膜包裹的核心中釋放出來。
5以上引用專利中公開的基礎(chǔ)滲透設(shè)備長期以來在提供更強(qiáng)的活性
成分的釋放控制上得到改進(jìn)。例如，U. S. 4,777,049和4,851,229公開 了一種半透壁包裹核心的滲透制劑。該核心包含一種活性成分和一種 調(diào)節(jié)劑，其中調(diào)節(jié)劑使活性成分在半透膜的通路中以脈沖方式釋放。 其它改進(jìn)包括對(duì)包裹活性核心的半透膜進(jìn)行的改性，例如改變形成膜 的成分比例，例如U. S. 5,178,867; 4,587,117和4，522，625，或提高包 裹活性核心的包衣數(shù)量，例如U. S. 5,650,170和4,892,739。
特定的控制或持續(xù)釋放配方采用抗高血糖藥物(例如二甲雙胍鹽 酸鹽)來限定膨脹或凝膠劑的使用以控制藥物制劑中藥物的釋放。這 種有限的研究在WO 96/08243有所說明并且被GLUCOPHAGE XR 產(chǎn)品采用，其為可從Bristol-Myers Squibb Co.購得的一種控釋二甲雙胍 HC1產(chǎn)品。
噻唑烷二酮衍生物也已在U. S. 4,687,777中有所公開。這些化合物 的組合治療的療效被U. S. 5，859,037; 5，952，356; 5,965,584; 6,150,384 和6,172,090進(jìn)一步公開。然而，這些專利中沒有一個(gè)公開了具有本發(fā) 明優(yōu)點(diǎn)的藥物制劑。
含有抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物的組合物的藥物制劑已經(jīng) 在本領(lǐng)域中提出。例如，EPO 0749 751 (在此引入作為參考)說明了一 種包含胰島素敏感性增強(qiáng)劑的藥物組合物，其可以是噻唑垸二酮化合 物與其他抗糖尿病藥物的組合。更具體地，EPO 0 749 751說明了優(yōu)選
的胰島素敏感性增強(qiáng)劑是吡格列酮，其可以與其它抗糖尿病藥物例如 二甲雙胍，苯雙胍或丁雙胍進(jìn)行組合，并且進(jìn)一步地這些藥物可以與 常規(guī)的賦形劑相結(jié)合(混合和/或被包衣)以提供味覺掩蔽或持續(xù)釋放 的行為?？垢哐撬幬锖袜邕蜊苌锏慕M合的另一個(gè)例子是U. S. 6,011,049，(在此引入作為參考)。該專利說明了一種單一藥物組合物， 其包含吡格列酮或曲格列酮和二甲雙胍，以緩慢釋放的形式例如滲透 泵或皮下滲透。其它抗高血糖藥物和噻唑垸二酮衍生物的組合物可以 在U. S. 6,524,621; 6,475,521; 6,451,342和6,153,632以及PCT專利申 請(qǐng)WO 01/35940和WO 01/35941中找到，在此引入作為參考。
本領(lǐng)域中已知WO 99/47125和美國專利US 6,099,862公開了一種 二甲雙胍滲透片，其采用立刻釋放的包衣，包含一種抗高血糖或一種低血糖藥物。
雖然在現(xiàn)有技術(shù)中說明了包含一種抗高血糖化合物和噻唑垸二酮衍生物的藥劑配方，但是本發(fā)明提供了大量現(xiàn)有技術(shù)不具有的優(yōu)點(diǎn)，這將在以下進(jìn)行描述。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包含第一活性藥物的藥物制劑，將其進(jìn)行配制來提供一種受控的或持續(xù)釋放的釋藥系統(tǒng)。優(yōu)選地，第一活性藥物是一種抗高血糖化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供第二活性藥物，其優(yōu)選為一種噻唑烷二酮衍生物。這里描述的新型藥物制劑提供了針對(duì)第一和第二活性藥物的釋藥系統(tǒng)以便這兩種活性藥物的生物可獲得性都不會(huì)因?yàn)槭澄锏拇嬖诙档汀?br> 本發(fā)明的另一目的是提供一種如上所述的藥物制劑，其包含作為針對(duì)抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放配方的第一活性藥物的釋藥系統(tǒng)，其中所述的受控或持續(xù)釋放機(jī)制不受膨脹聚合物的控制，并且結(jié)合包含噻唑烷二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥的釋藥系統(tǒng)。
本發(fā)明的又一目的是提供一種如上所述的藥物制劑，其包含作為針對(duì)抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放配方的第一活性藥物的釋藥系統(tǒng)，并且結(jié)合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥的釋藥系統(tǒng)，其能給需要這樣治療的人體或動(dòng)物提供的所述抗高血糖藥物的
連續(xù)和非脈沖有效水平為8小時(shí)直至24小時(shí)。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物制劑，其包含作為針對(duì)抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放形式的第一活性藥物釋藥系統(tǒng)，并且結(jié)合包含噻唑垸二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥物的釋藥系統(tǒng)，其在使用后的大約8-12小時(shí)時(shí)得到抗高血糖藥物的血漿峰值，且在服藥之后大約l-4小時(shí)時(shí)出現(xiàn)噻唑垸二酮衍生物的血漿峰值。
本發(fā)明的目的還包括提供一種藥物制劑，其包含作為針對(duì)抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放藥物核心片的第一活性藥物，其具有僅僅一個(gè)同性質(zhì)的滲透核心，其中成分采用常規(guī)片劑壓制技術(shù)制成。
本發(fā)明的另一 目的是提供一種藥物制劑，其包含作為針對(duì)抗高血糖化合物的控制或持續(xù)釋放形式的第一活性藥物的釋藥系統(tǒng)，并且結(jié)
7合一種包含噻唑烷二酮衍生物的立刻釋放的第二活性藥物的釋藥系
統(tǒng)，其在使用之后大約8-12小時(shí)時(shí)得到抗高血糖藥物的血漿峰值，且在服藥之后大約1-4小時(shí)時(shí)出現(xiàn)噻唑烷二酮衍生物血漿峰值。
本發(fā)明的又一目的是提供一種藥物制劑，包含作為控制或持續(xù)釋放成分的抗高血糖藥物和噻唑烷二酮衍生物作為立刻釋放的成分，其中不低于總量85%的噻唑烷二酮衍生物在45分鐘或更短時(shí)間內(nèi)從藥劑中釋放出來。
本發(fā)明的另一目的是提供一種結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的藥物制劑，其包含作為受控制或持續(xù)釋放成分的抗高血糖藥物和作為立刻釋放成分的噻唑烷二酮衍生物，噻唑烷二酮相關(guān)化合物的總量或雜質(zhì)在兩年的存放之后不高于0.6%并且單獨(dú)的相關(guān)化合物或雜質(zhì)不高于0.2 %。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及一種包括第一活性藥物，優(yōu)選抗高血糖藥物，和第二活性藥物，優(yōu)選噻唑垸二酮衍生物相結(jié)合的藥物制劑。更具體地，本發(fā)明涉及一種口服藥劑，包括第一活性藥物，其中含有雙胍例如二甲雙胍或丁雙胍或其藥物上可接受的鹽例如，二甲雙胍鹽酸鹽或二甲雙胍鹽，其與包含噻唑烷二酮衍生物的第二活性藥物相結(jié)合。
前述目的通過包含第一和第二活性藥物的藥物制劑而實(shí)現(xiàn)，其中第一活性藥物作為控釋核心，優(yōu)選滲透片，帶有或不帶有凝膠或膨脹聚合物。第二活性成分是控釋核心的一部分或者可以優(yōu)選地以提供第二活性成分立刻釋放的方式與控釋核心相結(jié)合。例如，第二活性成分可以混入施加至核心的膜中或者可以將第二活性成分可以施加至被包衣或沒有被包衣的控釋核心上。
在第二活性藥物的一個(gè)實(shí)施方案中，其可以是噻唑烷二酮衍生物，在藥物制劑中作為立刻釋放的配方，而抗高血糖成分在藥物制劑中作為控釋配方。藥劑組成中的這種立刻釋放配方應(yīng)該提供1-12小時(shí)，優(yōu)選1-4小時(shí)的噻唑垸二酮衍生物的血漿峰值水平(Tmax)，而藥劑配方的控釋部分可以提供8-12小時(shí)的抗高血糖成分的血漿峰值水平(Tmax)。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以一天服用一次，優(yōu)選在餐內(nèi)或之后服用，最優(yōu)選是在晚餐或之后服用。該藥物制劑能夠在一天之
內(nèi)提供有效的藥物水平，抗高血糖藥的血漿峰值(Tmax)在服藥之后的8-12小時(shí)之間獲得。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及一種藥物配方或藥物制劑，其包括含有抗高血糖藥物的第一活性藥物，并結(jié)合了包含噻唑垸二酮衍生物的第二活性藥物。優(yōu)選地，抗高血糖藥物是雙胍，例如二甲雙胍或丁雙胍或其藥物上可接受的鹽?？垢哐撬幬镆砸环N控釋方式從片劑核心釋放出來，優(yōu)選帶有或不帶有凝膠或膨脹聚合物的滲透片劑核心。片劑核心應(yīng)該包括抗高血糖藥物和至少一種藥物上可接受的賦形劑。在本發(fā)明的片劑核心的一個(gè)實(shí)施方案中包括抗高血糖藥物，粘合劑和吸收增強(qiáng)劑，并且片劑核心優(yōu)選由聚合物包衣進(jìn)行包裹以形成包裹片劑的膜且進(jìn)行鉆探(drill)以在膜的每個(gè)面上產(chǎn)生一個(gè)通路。第二活性藥物包含噻唑烷二酮衍生物，且優(yōu)選地施加于片劑核心的膜上并提供所述噻唑垸二酮衍生物的立客釋放或控釋。
這里所用的術(shù)語抗高血糖藥物指的是用于控制或治療非胰島素-依賴性糖尿病(NIDDM)的藥物?？垢哐撬幬锇p胍例如二甲雙胍，苯雙胍或丁雙胍或其類似物，以及藥物上可接受的鹽，同分異構(gòu)體或其衍生物。
這里所用的術(shù)語噻唑烷二酮衍生物指的是用于控制或治療NIDDM的藥物。這些包括，但不限于，曲格列酮，羅格列酮，吡格列酮，噻格列酮或其類似物，以及藥物上可接受的鹽，同分異構(gòu)體或其衍生物。
術(shù)語粘合劑指的是任何常規(guī)已知藥物上可接受的粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯乙醇，蠟及其類似物。也可以采用前述粘合劑的混合物。優(yōu)選的粘合劑是水溶性材料(例如重平均分子量為25,000至3,000,000)的聚乙烯吡咯垸酮。粘合劑可以構(gòu)成核心總重量的大約0至大約40%并且優(yōu)選占核心總重量的大約3%至大約15%。在一個(gè)實(shí)施方案中，在核心中粘合劑的使用是任選的。
9在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，核心可以任選地包含吸收增強(qiáng)劑。吸收增強(qiáng)劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)已知的任何類型吸收增強(qiáng)劑，例如脂肪酸，表面活性劑(陰離子的，陽離子的，兩性的)，螯合劑，膽汁鹽或其混合物。
一些優(yōu)選的吸收增強(qiáng)劑的例子是卵磷脂，脂肪酸例如癸酸，油酸和其單酸甘油酯，表面活性劑例如硫酸鈉月桂酯鈉，?；悄懰徕c和聚
山梨醇酯80，螯合劑例如檸檬酸，植酸，乙二胺四乙酸(EDTA)和乙烯乙二醇-雙(fi-氨乙基醚)-N，N，N,N-四乙酸(EGTA)。核心可以包括基于核心總重量的大約O至大約20%的吸收增強(qiáng)劑而最優(yōu)選地占核心總重量的大約2%至大約10%。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，其沒有使用凝膠或膨脹聚合物，本發(fā)明的核心優(yōu)選通過用粘合劑?；垢哐撬幬锊⑶壹尤霛櫥瑒┖臀赵鰪?qiáng)劑進(jìn)行壓制以形成片劑。核心也可以通過滾軸壓縮機(jī)干燥?；暮诵某煞植⒓尤霛櫥瑒褐祁w粒以形成片劑。也可采用直接壓制以形成片劑。其它常規(guī)?；^程在本領(lǐng)域是已知的。另外，其它賦形劑例如潤滑劑，顏料或染料也可以用于本發(fā)明的配方。
術(shù)語凝膠或膨脹聚合物指的是在水或生物液體存在下能夠凝膠，膨脹的聚合物。凝膠或膨脹聚合物的代表性例子是高分子量羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL K100M，其可從Dow Chemical購得)和高分子量聚乙烯氧化物(例如POLYOX WSR 301， WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它凝膠或膨脹聚合物在美國專利US 4,522,625中有所公開(在此引入作為參考)。
如這里所述形成的核心可以采用膜或持續(xù)釋放的包衣來進(jìn)行包衣?？捎糜谛纬赡せ虺掷m(xù)釋放包衣的材料是乙基纖維素，纖維素酯，纖維素雙酯，纖維素三酯，纖維素醚，纖維素酯醚，纖維素?；?，纖維素二?；铮w維素三?；铮姿崂w維素，纖維素雙乙酸酯，纖維素三乙酸酯，醋酸纖維素丙酸鹽和醋酸纖維素丁酸酯。其它合適的聚合物在U. S. 3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,036,228和4，612，008中有所公開(在此引入作為參考)。最優(yōu)選的膜或持續(xù)釋放包衣的材料是醋酸纖維素，其包括39.3至40.3%的酸根濃度，且可從Eastman FineChemicals購得。
在一個(gè)可替換的實(shí)施方案中，膜或可持續(xù)釋放的包衣可以包括上述聚合物之一和助溶劑。助溶劑可以提高吸收進(jìn)入核心的液體體積以使藥劑通過通路和/或多孔膜基本上分散所有的抗高血糖藥物。助溶劑可以是水溶或腸溶材料。用作助溶增強(qiáng)劑材料的優(yōu)選例子是氯化鈉，
氯化鉀，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽，醋酸纖維素鄰苯二甲酸鹽，聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROLF68， LUTROLF127， LUTROLF108，其可從BASF購得)及其混合物。優(yōu)選的助溶-增強(qiáng)劑是PEG400。
助溶增強(qiáng)劑也可以是水溶性藥物例如二甲雙胍或其藥物上可接受的鹽，或者助溶增強(qiáng)劑可以是腸內(nèi)的條件下溶解的藥物。如果助溶增強(qiáng)劑是一種藥物，本發(fā)明藥物制劑的優(yōu)點(diǎn)是提供了一種立刻釋放的藥物，其被選來作為助溶增強(qiáng)劑。
助溶劑占包衣總重量的大約0至大約40%，.最優(yōu)選占包衣總重量的大約2%至大約20%。從膜或持續(xù)釋放包衣溶解或?yàn)V過助溶劑以在膜或持續(xù)釋放包衣中形成通道以使得液體進(jìn)入核心并溶解活性成分。
也可以使用已知的賦形劑，例如可塑劑，形成膜或持續(xù)釋放包衣。一些已知的可塑劑包括己二酸壬二酸，enzoate，檸檬酸鹽，硬脂酸鹽，isoebucate，癸二酸鹽，三乙基檸檬酸鹽，三正丁基擰檬酸鹽，醋酸三正丁基檸檬酸鹽，檸檬酸酯，以及在Encyclopedia of Polymer Scienceand Technology, Vol, 10 (1969)中所公開的那些(由John Wiley & Sons出版)。優(yōu)選的可塑劑是三醋酯，乙酰單酸甘油酯，葡萄籽油，橄欖油，芝麻油，醋酸三丁基檸檬酸鹽，醋酸三乙基檸檬酸鹽，甘油酸山梨醇，草酸二乙酯，蘋果酸二乙酯，富馬酸二乙酯，琥珀酸二丁酯，丙二酸二乙酯，鄰苯二甲酸二辛酯，癸二酸二丁酯，三乙基檸檬酸鹽，三丁基檸檬酸鹽，甘油三丁酸酯等。根據(jù)具體的可塑劑，可以使用(以膜或持續(xù)釋放的包衣的總重量計(jì))大約0至大約25%，優(yōu)選大約2%至大約15%的可塑劑。
通常，包裹核心的膜或持續(xù)釋放的包衣構(gòu)成以核心和包衣總重量計(jì)的大約1%至大約10%，優(yōu)選大約2%至大約5%。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，包裹核心的膜或持續(xù)釋放包衣進(jìn)一步包含使控釋藥物從核心釋放出來的通路。這里所用的術(shù)語通路包括縫隙，口，穿孔，洞，薄弱區(qū)域或可腐蝕的元件，如被腐蝕以形成從藥物制劑釋 放抗高血糖藥物的滲透通路的動(dòng)物骨膠塞。根據(jù)本發(fā)明所采用的通路
是已知的并且在U.S.3，845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4，783，337和5,071,607中所公開的。
獨(dú)立于抗高血糖是第二活性藥物，優(yōu)選噻唑烷二酮衍生物?？梢?配制該第二活性藥物來提供立刻釋放的噻唑烷二酮衍生物。在本發(fā)明 的一個(gè)實(shí)施方案中，使用粘合劑和其它藥物賦形劑，如吸收增強(qiáng)劑， 表面活性劑，可塑劑，消泡劑及上述的結(jié)合，將噻唑烷二酮衍生物以 單層形式加入至包括抗高血糖藥物的受控或持續(xù)釋放的核心中。吸收 增強(qiáng)劑在噻唑烷二酮衍生物層中可以以噻唑烷二酮衍生物重量的大約 30%w/w存在。粘合劑以噻唑烷二酮衍生物重量的大約150%w/w存在。 第二活性藥物立刻釋放配方可以根據(jù)常規(guī)手段通過包衣至膜或持續(xù)釋 放包衣上而加入到單一的藥物制劑中?；蛘撸淇梢耘c第一活性藥物 通過任何藥物上可接受的形式加入到單一藥物制劑中。第二活性藥物
的加入可以通過但不限于選自以下的過程實(shí)現(xiàn)藥物分層，疊壓，干
壓，沉積或印刷。
當(dāng)噻唑烷二酮衍生物被包衣至滲透片劑核心的膜或持續(xù)釋放包衣 上時(shí)，噻唑垸二酮包衣應(yīng)該可以采用包衣溶液或懸浮液，該溶液使用 含水溶劑，有機(jī)溶劑或兩者的混合物。典型的有機(jī)溶劑包括丙酮，異 丙醇，甲醇和乙醇。如果采用含水和有機(jī)溶劑的混合物，水與有機(jī)溶
劑的比例應(yīng)該為98:2至2:98，優(yōu)選50:50至2:98，最優(yōu)選30:70至20:80, 而理想的是大約25:75至20:80。如果采用混合溶劑系統(tǒng)，用于將噻唑 烷二酮衍生物包衣至膜或持續(xù)釋放包衣上所要求的粘合劑數(shù)量可以降 低。例如，從混合溶劑系統(tǒng)中已經(jīng)成功獲得了包衣，其中粘合劑與噻 唑垸二酮衍生物的比例是1:9至1:11。雖然當(dāng)噻唑烷二酮包衣直接施加 至膜或持續(xù)釋放包衣上時(shí)也可得到可接受的包衣，但優(yōu)選的方法是在 應(yīng)用噻唑垸二酮包衣之前先采用密封包衣作為膜或持續(xù)釋放包衣的第 一包衣。這里所用的密封包衣是不包含活性藥物成分并且在水中迅速 分散或溶解的包衣。
噻唑烷二酮包衣溶液或懸浮液還可以包含表面活性劑和孔形成 劑。孔形成劑優(yōu)選水溶性材料例如氯化鈉，氯化鉀，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙烯乙二醇(PEG)，丙二醇，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖 維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽，醋酸纖維素鄰苯二甲酸鹽，
聚乙烯乙醇，甲基丙烯酸共聚物，泊洛沙姆(例如LUTROL F68, LUTROLF127, LUTROLF108，其能從BASF購得)及其混合物。在可 替換的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物制劑還可以包括有效立釋(immediate release)數(shù)量的抗高血糖藥物.有效立釋數(shù)量抗高血糖藥物可以包衣 至藥劑的膜或持續(xù)釋放包衣上或者其可以加入到膜或持續(xù)釋放包衣 中。
此外，可以使用各種稀釋劑，賦形劑，潤滑劑，染料，顏料，分 散劑等等(其在Remington's Pharmaceutical Sciences (1995)中公開)來 使本發(fā)明的上述藥劑配方最優(yōu)化。
雙胍，例如二甲雙胍在藥劑中的常規(guī)劑量為500mg， 750mg， 850mg，和1000mg。噻唑烷二酮衍生物，例如吡格列酮，在藥劑中常 規(guī)劑量為15mg， 30mg和45mg。本發(fā)明打算包含上述有效組合，不提 供每種可能組合的具體實(shí)施例以及其各自的劑量數(shù)量。
一種藥物制劑的優(yōu)選實(shí)施方案將具有如下組成:
第一活性藥物 核心
包衣:
第二活性藥物
藥物
粘合劑
藥物
粘合劑
吸收增強(qiáng)
劑
潤滑劑
聚合物 助溶劑 可塑劑
數(shù)量(核心的％)
50-98%
0.1-40%
0-20%
0-5%
50-99%
0-40%
0-25%
數(shù)量(總藥物制劑的％)
0.1-20%
0.1-30%
(優(yōu)選75-95%) (優(yōu)選3-15%) (2優(yōu)選-10%)
(優(yōu)選0.5-1%)
(7優(yōu)選5-95%) (優(yōu)選2-20%) (優(yōu)選2-15%)
(優(yōu)選1-10%) (優(yōu)選1-15%)表面活性劑0-20% (優(yōu)選0.1-15%)
孔形成劑 0-25% (優(yōu)選0.1-15%)
聚合物(任選)0-30% (優(yōu)選0.1-20%)
根據(jù)本發(fā)明制備的藥物制劑在采用USP2型儀器在75rpm， 900ml 的模擬腸液中(pH7.5磷酸緩沖液)和37"C下表現(xiàn)出以下溶解特點(diǎn) (profile X.
第一活性藥物的釋放
時(shí)間c小時(shí))%釋放
20-25%(優(yōu)選0-15%)
410-45%(優(yōu)選20-40%)
830-90%(優(yōu)選45-90°/。)
12NLT 50%(優(yōu)選NLT600/0)
16NLT 60%(優(yōu)選NLT 70%)
20NLT 70%(優(yōu)選NLT80n/。)
NLT=不低于
第二活性藥物的釋放
時(shí)間(小時(shí))％釋放 0.5 NLT 60% (優(yōu)選NLT 75%)
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在藥物制劑的噻唑烷二酮成分中所選擇的賦形劑能極大 影響噻唑垸二酮的釋放特性，效力和穩(wěn)定性。因此，在本發(fā)明可替換 的實(shí)施方案中，對(duì)本發(fā)明噻唑垸二酮成分的組成應(yīng)該進(jìn)行選擇以使不 低于85%，優(yōu)選不低于90%和最優(yōu)選不低于95%的噻唑烷二酮從藥物 制劑中釋放的時(shí)間在45分鐘之內(nèi)，優(yōu)選在40分鐘之內(nèi)和最優(yōu)選在30 分鐘之內(nèi)，其是根據(jù)美國藥典(USP)26，采用儀器1在100rpm， 37°C 和900ml的0.3MKC1-HC1緩沖液，pH2.0中檢測(cè)的。
對(duì)用于藥物制劑中的噻唑烷二酮成分中的賦形劑應(yīng)該進(jìn)行選擇以 使在最后的藥物制劑中噻唑烷二酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)的總量不高于 0.6%，優(yōu)選不高于0.5%和最優(yōu)選不高于0.25%并且每種單獨(dú)噻唑烷二 酮相關(guān)化合物或雜質(zhì)在最后的藥物制劑中不高于0.25%，優(yōu)選不高于0.2%和最優(yōu)選不高于0.1%。在最后藥物制劑中的噻唑烷二酮相關(guān)化合 物或雜質(zhì)通過高效液相色譜(HPLC)利用YMC-ODS-AQ， 5jim， 120A， 4.6 x 250mm或等體積柱，0.1M醋酸銨緩沖液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1) 流動(dòng)相，大約40ul注射體積，0.7mL/min流速，25i:柱溫度和269 nm UV
檢測(cè)儀的波長下進(jìn)行確定。
具體實(shí)施例方式
以下提供的例子僅用于說明而非表示限制。
實(shí)施例1
包含850mg二甲雙胍HCl和15mg吡格列酮的控制釋放片劑的制 備如下所述
第一活性藥物
I.核心 (％核心組成) 二甲雙胍HC1 卯.54% 聚乙烯吡咯酮K-301， USP 4.38% 三堿磷酸鈉 4.58% 硬脂酸鎂 0.5% 1大約分子量=50，000;
動(dòng)力學(xué)粘度(20 °ClO%w/v溶液中)=5. 5-8. 5mPa-s。
(a) 顆?；?br> 將二甲雙胍HCI通過一個(gè)40目篩來除去結(jié)塊，然后將它收集在 一個(gè)清潔的、聚乙烯系列的容器中。將聚乙烯吡咯酮、K-30和三堿磷 酸鈉溶解在純水中。將除去結(jié)塊的二甲雙胍HC1加入到一個(gè)頂噴流化 床造粒器中并且通過在以下條件下噴灑聚乙烯吡咯酮和三堿磷酸鈉結(jié) 合溶液而形成顆粒，所述條件為進(jìn)口空氣溫度50-70°C;噴霧空氣壓1-3 bars及噴灑率為10-100ml/min。
一旦結(jié)合溶液用盡，將顆粒在造粒器中干燥直至干燥損失低于 2%。將干燥的顆粒通過一個(gè)裝配有18目篩的粉碎機(jī)。
(b) 成片
將硬脂酸鎂通過一個(gè)40目不銹鋼篩并且與二甲雙胍HC1顆?；?br> 15合大約五(5)分鐘?；旌虾?，將顆粒在裝備有15/32"環(huán)標(biāo)準(zhǔn)凹形打孔器 (具有大約lmm印跡釘?shù)钠降牡状蚩灼鳎敶蚩灼?的輥軸壓縮機(jī)上 壓制。
如上所述，所述的孔可通過制藥領(lǐng)域采用的任何常規(guī)方式進(jìn)行。 (c)密封包衣(任選的)
可以采用歐巴代材料或其它合適的水可溶性材料通過首先將歐巴 代材料(優(yōu)選為歐巴代透明)溶解在純水中來封包衣核心片。然后，將所 得的歐巴代溶液在如下利用盤狀包衣器噴灑在核心片上，所述條件條 件為排出空氣溫度38-42"C;噴霧壓力28-40psi和噴灑速率10-15 ml/min。將核心片用密封溶液包衣直至獲得大約2-4%的理論包衣水 平。
II膜 (％膜組成) 醋酸纖維素(398-10) 2 85% 三醋酯 5% PEG 400 10% 2醋酸濃度39.3-40. 3% (a)膜包衣過程
將醋酸纖維素溶解在丙酮中，同時(shí)采用勻槳器攪拌。將聚乙烯乙 二醇400和三醋酯加入到醋酸纖維素溶液中并且攪拌直至獲得澄清溶 液。隨后，將所述澄清膜包衣溶液在如下條件下利用流化床包衣器噴 灑至密封包衣片上，所述條件為生產(chǎn)溫度16-22'C;噴霧壓力大約為 3bar和噴灑率為120-150ml/min。將所述密封的核心片采用密封溶液進(jìn) 行包衣直至獲得大約3%的理論包衣水平。 III.第二活性藥物層 (％第二成分組成)
批格列酮HC1 43.5% Tween 80 2.0% 丙基甲基纖維素 54.5%
將Tween80和羥丙基甲基纖維素溶解在純水中。隨后將吡格列酮 HC1分散在此溶液中。將所得的懸浮液噴灑致上述膜包衣片上。
實(shí)施例2
16包含850 mg二甲雙胍HC1和15 mg吡格列酮的控制釋放片劑 的制備如下所述 第一活性藥物
I. 核心
二甲雙胍HC1 聚乙烯吡咯酮K-卯s,USP 硫酸鈉月桂酯 硬脂酸鎂
(%核心組成) 88. 555% 6.368% 4.577% 0. 5%
3大約分子量=1 ，000， 000,
動(dòng)力學(xué)粘度(10% w/v溶液)20"C下300-700mPa-s。
(a) 顆粒化
將二甲雙胍HCI和硫酸鈉月桂酯通過一個(gè)40目篩來除去結(jié)塊，然 后將它收集在一個(gè)清潔的、聚乙烯系列的容器中。將聚乙烯吡咯酮、 K-30和三堿磷酸鈉溶解在純水中。然后將除去結(jié)塊的二甲雙胍HC1和 硫酸鈉月桂酯加入到一個(gè)頂噴流化床造粒器中，并且通過在以下條件 下噴灑聚乙烯吡咯酮和三堿磷酸鈉結(jié)合溶液而形成顆粒，所述條件為 進(jìn)口空氣溫度50-70°C;噴霧空氣壓1-3 bars和噴灑率為10-100ml/min。
一旦結(jié)合溶液用盡，就將顆粒在造粒器中干燥直至干燥損失低于 2%。將干燥的顆粒通過一個(gè)裝配有18目篩的粉碎機(jī)。
(b) 成片
將硬脂酸鎂通過一個(gè)40目不銹鋼篩并且與二甲雙胍HC1顆?；?合大約五(5)分鐘?；旌虾?將顆粒在裝備有15/32"環(huán)形標(biāo)準(zhǔn)凹形打孔器 (具有大約lmm印跡釘?shù)钠降牡状蚩灼?，頂打孔?的輥軸壓縮機(jī)上 壓制。
如上所述，孔的形成可通過制藥領(lǐng)域采用的任何常規(guī)方式進(jìn)行。
(c) 密封包衣(任選的)
核心片可以采用歐巴代材料或其它合適的水可溶性材料通過首先 將歐巴代材料(優(yōu)選為歐巴代透明)溶解在純水中來進(jìn)行密封包衣。隨后 將所述的歐巴代溶液在如下條件下利用盤狀包衣器噴灑在核心片上， 所述條件為排出空氣溫度為38-42°C;噴霧壓力為28-40psi和噴灑速 率10-15 ml/min。核心片采用密封溶液進(jìn)行包衣直至獲得大約2%的理論包衣水平。
II膜 (％膜組成)
醋酸纖維素(398-10)4 85%
三醋酯 5% PEG 400 10% 4醋酸濃度39.3-40.3%
(a)膜包衣過程
將醋酸纖維素溶解在丙酮中，同時(shí)采用勻槳器攪拌。將聚乙烯乙 二醇400和三醋酯加入到醋酸纖維素溶液中并且攪拌。隨后將膜包衣 溶液在如下條件下利用流化床包衣器噴灑到密封包衣片上，所述條件 為生產(chǎn)溫度16-22。C;噴霧壓力大約3bars和噴灑率為120-150ml/min。 將密封的核心片包衣到獲得大約3%的理論包衣水平。 III.第二活性藥物層 (％第二成分組成) 吡格列酮HC1 43.5% Tween80 2.0% 羥丙基甲基纖維素 54.5%
將Tween80和羥丙基甲基纖維素溶解在純水中。然后將吡格列酮 HC1分散在此溶液中。然后將所得的懸浮液噴灑致上述膜包衣的片上。
實(shí)施例3
包含500mg二甲雙胍HC1和15 mg吡格列酮的控制釋放片劑的 制備如下所述
I.第一活性藥物
500 mg 二甲雙胍膜包衣的片劑如以上實(shí)施例2所述進(jìn)行制備， 除了在成片過程中使用化合物杯狀工具。所述的500mg二甲雙胍膜包 衣片具有如下組成-核心
二甲雙胍HC1 500mg/片 聚乙烯吡咯酮K-90，USP 35.96 mg/片
硫酸鈉月桂酯，NF 25.84 mg/片
硬脂酸鎂，NF 2.82 mg/片密封包衣
歐巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣
醋酸纖維素，398-10, NF 三醋酯，USP 聚乙烯乙二醇400, NF
23.53 mg/片
23.56 mg/片 1.39 mg/片 2.77 mg/片 615.87 mg/片
II.第二活性藥物層
將立釋量的吡格列酮HCL施加到步驟1制備的500 mg 二甲雙胍 HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成
615. 87mg/片
16.53 mg/片 2.0mg/片 15.0mg/片 8. 47 mg/片
10. Omg/片
二甲雙胍HC1膜包衣 吡格列酮包衣
吡格列酮HC1
Tween 80
交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮XL 歐巴代透明(YS-1-7006)
彩色包衣
歐巴代白 上光包衣
Candelilla蠟粉末 2.0 mg/片
將吡格列酮包衣直接施加至500 mg二甲雙胍HC1膜包衣片上。 通過采用勻漿器將0.252 kg歐巴代透明、0.269 kg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮XL和0.036 kg Tween 80溶解在9.908 kg純水中來制備吡格列酮包 衣。 一旦這些成分溶解，將0.296 kg吡格列酮HC1分散入溶液中并且 均質(zhì)化。隨后利用一個(gè)24"0'HaraLabcoatl11盤狀包衣器在如下條件下 將均質(zhì)化的分散液直接施加至500 mg 二甲雙胍HC1膜包衣片上，所 述條件為
噴灑率 15-27 mL/min
逸出溫度 42-47 °C
噴霧空氣壓 25 psi
轉(zhuǎn)盤速度 5-9 rpm
19進(jìn)口空氣流 300-400 CFM一旦將吡格列酮包衣施加至500mg二甲雙胍HCl膜包衣片上，就 將歐巴代白的美觀的或彩色的包衣施加到吡格列酮包衣片上。彩色的 包衣通過在1.791 kg純水中分散0.179kg歐巴代白來制備。利用一個(gè) 24"0'Hara Labcoat III盤狀包衣器在如下條件下將歐巴代白懸浮液直接 施加至吡格列酮包衣片上，所述條件為噴灑率 20-35 mL/min逸出溫度 35-45°C 噴霧空氣壓 25psi 轉(zhuǎn)盤速度 9 rpm進(jìn)口空氣流 390-500 CFM一旦施加了彩色包衣，則藥片就采用0.036 kg Candelilla蠟粉末進(jìn) 行上光。實(shí)施例4包含500mg二甲雙胍HCl和15mg吡格列酮的控制釋放片劑的 制備如下所述I. 第一活性藥物500mg 二甲雙胍膜包衣的片劑如以上實(shí)施例2所述進(jìn)行制備，除 了在成片過程中使用化合物杯狀工具。500mg 二甲雙胍膜包衣的片劑 具有如下組成 核心二甲雙胍HC1 聚乙烯吡咯酮K-90,USP 硫酸鈉月桂酯，NF 硬脂酸鎂,NF 密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣醋酸纖維素,398-10， NF 三醋酯,USP500 mg/片 35. 96 mg/片 25.84 mg/片 2.82 mg/片23,53 mg/片23.56 mg/片 1.39mg/片聚乙烯乙二醇400, NF 2.77mg/片 總重量 615.87mg/片 IL第二活性藥物層的形成將立即釋放量的吡格列酮HCL施加至步驟1制備的500mg 二甲 雙胍HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成二甲雙胍HCI膜包衣片 密封包衣歐巴代透明(YS隱1-7006) 吡格列酮包衣吡格列酮HCITween80氯化鈉歐巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣歐巴代白 上光包衣Candelilla蠟615.87 mg/片13.8 mg/片16.53 mg/片 2.0 mg/片 4.27 mg/片 2.0 mg/片8.10mg/片0.20 mg/片通過在2.576kg純水中溶解0.258 kg歐巴代透明來制備密封包衣 的溶液，將制成的溶液利用一個(gè)24"0'HaraLabcoatm盤狀包衣器噴灑 至大約12.088kg的500mg膜包衣二甲雙胍HCl片劑核心上。密封的 包衣采用如下條件施加噴灑率 20-35 mL/min逸出溫度 35-45°C 噴霧空氣壓 25 psi轉(zhuǎn)盤速度 9 rpm進(jìn)口空氣流 390-500 CFM將吡格列酮包衣施加至500 mg密封包衣的二甲雙胍HC1膜包衣 片上。通過使用勻漿器將0.040 kg歐巴代透明、0.085 kg氯化鈉和0.040 kg Tween 80溶解在4.915 kg純水中來制備吡格列酮包衣。 一旦這些 成分溶解，將0.328 kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均質(zhì)化。隨后 采用一個(gè)24"0'Hara Labcoat III盤狀包衣器將均質(zhì)化的分散液在如下條件下直接施加至500 mg 二甲雙胍HC1膜包衣片上 噴灑率 10-30mL/gun/min進(jìn)口空氣流 250-450 CFM.一旦將吡格列酮包衣施加至密封包衣的500mg 二甲雙胍HCL膜 包衣片上，就將歐巴代白的美觀的或彩色包衣施加至吡格列酮包衣片 上。通過將0.159 kg歐巴代白分散在1.585kg純水中來制備彩色包衣。 將歐巴代白懸浮液在與前述應(yīng)用于密封包衣的相似條件下施加至吡格 列酮包衣片上。一旦施加彩色包衣，則藥片就采用0.004 kg的Candelilla 蠟粉末上光。包含lOOOmg 二甲雙胍HC1和30mg吡格列酮的控制釋放片劑的 制備如下所述 I. 第一活性藥物lOOOmg 二甲雙胍膜包衣的片劑如以上實(shí)施例3所述的進(jìn)行制備。 所述的lOOOmg二甲雙胍膜包衣的片劑具有如下組成 核心二甲雙胍HC1 1000 mg/片聚乙烯吡咯酮K-90, USP 78. 0 mg/片硫酸鈉月桂酯，NF 51.69 mg/片硬脂酸鎂,NF 5.66 mg/片密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006) 47.05 mg/片實(shí)施例5膜包衣醋酸纖維素，398-10,NF 三醋酯,USP 聚乙烯乙二醇400,NF15.77 mg/片 0.92 mg/片 1.85 mg/片22總重量 1201.0 mg/片II.第二活性藥物將一種立即釋放量的吡格列酮HCL施加至步驟1制備的lOOOmg 二甲雙胍HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成1201.0 mg/片16.0 mg/片33.06 mg/片 4.27 mg/片 3.0 mg/片20.27 mg/片0.40 mg/片二甲雙胍HC1膜包衣片 密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006) 吡格列酮包衣吡格列酮HC1氯化鈉歐巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣歐巴代II白(Y扁22國7719) 上光包衣Candelilla蠟粉末通過將0.174kg歐巴代透明分散在3.478kg乙醇中來制備密封包衣 溶液，并且將分散體混合15分鐘。隨后使用一個(gè)24"0'HaraLabcoatni 盤狀包衣器將溶液噴灑至大約13.174kg的100 mg 二甲雙胍HC1膜包 衣片上。采用如下條件將密封包衣施加至1000mg二甲雙胍HCl膜包 衣片上噴灑率 10-30 ml/gun/min逸出溫度 25-45°C 噴霧空氣壓 20-40 psi轉(zhuǎn)盤速度 6-12 rpms成型空氣壓 20-40 psi進(jìn)口空氣流 250-450 CFM隨后，將吡格列酮包衣施加至1000mg密封包衣的二甲雙胍HC1 膜包衣片上。通過利用一個(gè)勻漿器將0.036 kg歐巴代透明和0.046 kg 氯化鈉溶解在5.344 kg乙醇中來制備吡格列酮包衣。 一旦這些成分溶 解， 將0.359 kg吡格列酮HCl分散入溶液中并且均質(zhì)化。均質(zhì)化的分散液隨后采用一 24"0'Hara Labcoat III盤狀包衣器在如下條件下施 加至密封包衣的1000mg二甲雙胍HC1膜包衣片上噴灑率 10-30mL/gun/min逸出溫度 25-45 °C噴霧空氣壓 20-40 psi轉(zhuǎn)盤速度 6-12 rpm成型空氣壓 20-40 psi進(jìn)口空氣流 250-450 CFM一旦施加了吡格列酮包衣，就將歐巴代II白的美觀的或彩色的包 衣施加至吡格列酮包衣片上。通過在4.407 kg乙醇中分散0.220 kg歐 巴代II白來制備彩色包衣。然后將歐巴代n白懸浮液在與前述應(yīng)用于 密封包衣的相似條件下施加至吡格列酮包衣片上。 一旦施加了彩色包 衣，則藥片采用0.004 kg的Canddilla蠟粉末上光。6含有l(wèi)OOOmg 二甲雙胍HC1和30mg吡格列酮的控制釋放片劑的 制備如下所述I.第一活性藥物lOOOmg 二甲雙胍膜包衣的片劑如以上實(shí)施例3所述進(jìn)行制備。 lOOOmg 二甲雙胍膜包衣的片劑具有如下組成 核心二甲雙胍HC1聚乙烯吡咯酮K-90,USP硫酸鈉月桂酯,NF硬脂酸鎂,NF 密封包衣歐巴代透明(YS-1-7006) 膜包衣醋酸纖維素，398-10，NF三醋酯,USP聚乙烯乙二醇400,NF1000 mg/片 78.0 mg/片 51.69 mg/片 5.65 mg/片47.05 mg/片15.77 mg/片 0.92 mg/片 1.85 mg/片24總重量 1201.0 mg/片
II.第二活性藥物
將立即釋放量的吡格列酮HCL施加至步驟1制備的1000mg二甲 雙胍HCI膜包衣上。最終片劑具有如下組成 二甲雙胍HC1膜包衣片 密封包衣
歐巴代透明(YS-1-7006) 吡格列酮包衣
1201.0 mg/片 21.0mg/片
吡格列酮HC1 氯化鈉
歐巴代透明(YS-1-7006) 彩色包衣
歐巴代II白(Y-22-7719) 上光包衣
Candelilla蠟粉末
33.06mg/片 5.0 mg/片 3.7 mg/片
21.54 mg/片
0.40 mg/片
將密封包衣施加至1000mg 二甲雙胍HC1膜包衣片上。通過在 4.573kg乙醇USP中分散0.229kg歐巴代透明來制備密封包衣，并且混 合分散體15分鐘。然后，采用一個(gè)在固定床的頂端帶有4士2"系列噴 嘴頭的24"0'Hara Labcoat III盤狀包衣器將溶液噴灑至大約13.08kg的 1000mg二甲雙胍HC1片劑核心上，且條件如下
噴灑率 25 ± 1 OmL/gun/min
逸出溫度 25C±5°C 噴霧空氣壓 10-40 psi
轉(zhuǎn)盤速度 4-9 rpm
提供空氣流 200土100CFM 成型空氣壓 10-40 psi
將密封包衣分散液連續(xù)攪拌直至在包衣過程中用盡。 隨后，將吡格列酮包衣施加至密封包衣的1000 mg二甲雙胍HCl 膜包衣片上。通過將4.434 kg乙醇USP和1.250 kg純水混合(乙醇 與純水比例大約為78:22)并緩慢將0.040kg的歐巴代透明分散進(jìn)入溶 劑混合物中來制備吡格列酮包衣。 一旦歐巴代透明被分散，就將其均質(zhì)化10分鐘。 一旦歐巴代透明分散液均質(zhì)化后，就將0.054kg的氯化 鈉加入到分散液中并且均質(zhì)化大約2分鐘。在氯化鈉被均質(zhì)化之后， 將0.360kg吡格列酮HCI緩慢分散進(jìn)入溶劑混合物中并隨后均質(zhì)化大 約10分鐘。吡格列酮HC1 —被均質(zhì)化，就從混合容器中取出勻漿器 并以一個(gè)空氣混合器替換，再混合15分鐘。將吡格列酮懸浮液攪泮直 至懸浮液在包衣過程中用盡。采用一個(gè)在固定床的頂端帶有4±2"系 列噴嘴頭的24"0'Hara Labcoat III盤狀包衣器將吡格列酮HC1懸浮液 施加至密封包衣包裹的1000mg二甲雙胍HCl片劑核心上且條件如下
噴灑率 25 ± 10 mL/gun/min
逸出溫度 25±5°C
噴霧空氣壓 10-40 psi
轉(zhuǎn)盤速度 4-9 rpms
成型空氣壓 10-40 psi
提供空氣流 200 ± 100 CFM
一旦美觀的包衣懸浮液耗盡，就將藥片在包衣盤中干燥大約5分 鐘，其中轉(zhuǎn)盤速度大約為2-8rpms，而溢出溫度為25±5°C。 一旦藥片 干燥，關(guān)閉排出空氣并且將轉(zhuǎn)盤速度調(diào)整至大約3-4rpms，并且將 0.004kg已經(jīng)通過60目篩的Candellia蠟粉末撒布在藥片上。在藥片在 蠟中滾動(dòng)大約5分鐘之后，將排出空氣打開并且將藥片再滾動(dòng)10分鐘。
最終上光的藥片當(dāng)采用USP儀器1型在100rpm、 pH2.0的HCl-0.3MKCI緩沖液中檢測(cè)時(shí)，顯示具有如下的吡格列酮HC1溶解性質(zhì)
時(shí)間 ％釋放的吡格列酮 lOmin. 42% 20 min 79% 30 min 95% 45min 102%
最終上光的藥片當(dāng)通過HPLC采用YMC-ODS-AQ， 5jim、 120A、 4.6x250mm柱、0.1 M醋酸銨緩沖液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1)流動(dòng)相、 40jiL注射體積、0.7 mL/min流速、25。C柱溫度和用于UV檢測(cè)儀的269 nm波長進(jìn)行檢測(cè)時(shí)還包含如下吡格列酮相關(guān)化合物。
名稱 相對(duì)保留時(shí)間 數(shù)量(％)RS-1 0.7 N. D*.
吡格列酮 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.04
RS-4 1.2 0.03
RS-5 2.8 0.04
*N.D.=未檢測(cè)的
RS-1為(+A)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-5-羥基-2， 4-
噻唑垸二酮。
RS-2為(z)-5-[p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]亞芐基]-2，4-噻唑垸二酮。
RS-3為(+/-)-5-^-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基]-3-[2-(5-乙 -2-吡啶基)乙基]-2, 4-噻唑烷二酮。
RS-4為(+/-)-乙基-2-甲氨?；?3-[4-[2- (5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯 基-]丙酸鹽。
RS-5為乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-丙酸鹽。 將最終上光的藥片裝在100 cc HDPE瓶中，該瓶中其包含一個(gè)(l) 2g的SORB-IT干燥劑罐，其在40'C和75%相對(duì)濕度這樣的加速穩(wěn)定 條件下保持三個(gè)月。儲(chǔ)存之后，檢測(cè)最終上光藥片并且采用USP l型 儀器在100 rpm、 pH 2.0的HC1-0. 3M KC1緩沖液中檢測(cè)時(shí)顯示具有 以下吡格列酮HC1溶解性質(zhì)
時(shí)間 ％釋放的吡格列酮
lOmin. 38%
20 min 73%
30 min 92%
45min 101%
儲(chǔ)存后的最終上光的藥片通HPLC采用YMC-ODS-AQ、 5jmi、 120A、 4.6x250 mm柱、0.1 M醋酸銨緩沖液:氰甲烷:冰醋酸(25:25:1) 流動(dòng)相、40|iL注射體積、0.7mL/min流速、25。C柱溫度和用于UV檢 測(cè)儀的269 nm波長進(jìn)行檢測(cè)時(shí)還包含如下吡格列酮相關(guān)化合物。
名稱 相對(duì)保留時(shí)間 數(shù)量(％)
RS-1 0.7 N. D. *吡格列酮 1.0
RS-2 1.5 0.03
RS-3 3.4 0.05
RS-4 1.2 0.02
RS畫5 2.8 0.04
*N.D.=未檢測(cè)
雖然為了公開本發(fā)明介紹了一定的優(yōu)選和可替代的實(shí)施例，但是 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說可以對(duì)已公開的實(shí)施例進(jìn)行變化。因此，權(quán) 利要求書將覆蓋所有本發(fā)明的實(shí)施例和變化，并且所述變化不脫離本 發(fā)明的保護(hù)范圍和精神。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，所述藥物制劑包括(a)包含二甲雙胍鹽酸鹽的控釋滲透片核心，其在采用USP2型儀器在75rpm，900ml的pH7.5的模擬腸液中和37℃下表現(xiàn)出以下溶解特點(diǎn)，2小時(shí)后釋放出0-25％的二甲雙胍鹽酸鹽；4小時(shí)后釋放出10-45％的二甲雙胍鹽酸鹽；8小時(shí)后釋放出30-90％的二甲雙胍鹽酸鹽；12小時(shí)后釋放出不低于50％的二甲雙胍鹽酸鹽；16小時(shí)后釋放出不低于60％的二甲雙胍鹽酸鹽；和20小時(shí)后釋放出不低于70％的二甲雙胍鹽酸鹽；和(b)包裹所述核心的立釋匹格列酮鹽酸鹽層，其包含不低于90％的匹格列酮鹽酸鹽在30分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根據(jù)美國藥典26，采用儀器1在100rpm，37℃和900ml的0.3M KCI-HCl緩沖液，pH 2.0下檢測(cè)的，且所述制劑包含不大于0.25％的下列化合物(i)(+/-)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-5-羥基-2，4-噻唑烷二酮；(ii)(z)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亞甲基]-2，4-噻唑烷二酮；(iii)(+/-)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-3[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；(iv)(+/-)乙基-2-氨甲酰基硫代-3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-]丙酸酯；和(v)乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于95%的 匹格列酮鹽酸鹽在30分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根 據(jù)美國藥典26，采用儀器1在100rpm， 37'C和900ml的0.3 MKCI-HC1緩沖液，pH2.0下檢測(cè)的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所包含的不低于100%的 匹格列酮鹽酸鹽在30分鐘之內(nèi)從藥物制劑中釋放出來，其是根 據(jù)美國藥典26，采用儀器1在100rpm， 37'C和900ml的0.3 MKCI-HC1緩沖液，pH 2.0下檢測(cè)的。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述滲透片核心不含任 何凝膠或膨脹聚合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述滲透片核心在采用 USP2型儀器在75rpm， 900ml的pH7.5的模擬腸液中和37'C下 表現(xiàn)出以下溶解特點(diǎn)，2小時(shí)后釋放出0-15%的二甲雙胍鹽酸鹽；4小時(shí)后釋放出20-40%的二甲雙胍鹽酸鹽；8小時(shí)后釋放出45-90%的二甲雙胍鹽酸鹽；12小時(shí)后釋放出不低于60%的二甲雙胍鹽酸鹽；16小時(shí)后釋放出不低于70%的二甲雙胍鹽酸鹽；和20小時(shí)后釋放出不低于80%的二甲雙胍鹽酸鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其包含不大于0.2%的下列化 合物(i ) (+/-)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-5-羥基-2,4-噻唑垸二酮；(ii ) (z)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亞甲基]-2,4-噻唑垸二酮；(iii) (+/-)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]節(jié)基]-3[2-(5-乙基 -2-吡啶基)乙基]-2,4-噻唑垸二酮；(iv) (+/-)乙基-2-氨甲?；虼?3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧 基]苯基-]丙酸酯；和(v )乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其包含不大于0.1%的下列化合物(i ) (+/-)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-5-羥基-2，4-噻唑垸二酮；(ii ) (z)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮；(iii) (+/-)-5-[對(duì)-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]芐基]-3[2-(5-乙基 -2-吡啶基)乙基]-2，4-噻唑烷二酮；(iv) (+/-)乙基-2-氨甲?；虼?3-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基-;i丙酸酯；和(v)乙基-3-p-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基丙酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開并描述了一種包括含有抗高血糖藥的控釋成分，并結(jié)合含有噻唑烷二酮衍生物的第二成分的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K9/22GK101675929SQ20091018117
公開日2010年3月24日 申請(qǐng)日期2004年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月19日
發(fā)明者A·南賈, J·卡迪納爾, R·I·戈德法布, U·哥西普拉帕 申請(qǐng)人:安壯奇實(shí)驗(yàn)室公司