專利名稱：：舒血寧注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物制劑的制備方法，具體為一種舒血寧注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
：銀杏萜內(nèi)脂類化合物能改善人體呼吸,提高睡眠質(zhì)量，長期使用可以預(yù)防與治療心血管疾病.防止成年人因血管老化引起的高血壓、腦中風(fēng)、糖尿病等，可使成年人尤其在中老年時期維持正常的心臟輸出量以及正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能的天然物質(zhì),使人盡可能保持正常的細(xì)胞生命周期。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，銀杏萜內(nèi)酯類化合物是從天然藥物中提取出的活性最強(qiáng)的PAF(血小板活化因子)拮抗劑，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以阻止腦缺血后引起的損傷，能明顯改善腦缺血狀態(tài)。銀杏葉提取物可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循環(huán)，減少血栓形成，同時還有抗過敏、抗炎、抗休克作用，對缺血損傷及器官移植的排斥反應(yīng)有保護(hù)作用。目前含有銀杏葉提取物的制劑主要有片劑、膠囊劑、小容量注射劑，在眾多劑型中特別是小容量注射劑存在水溶性不好，和存貯過程中有沉淀物產(chǎn)生、在低溫情況下出現(xiàn)澄清度不好、顏色變深等問題。出現(xiàn)這些問題的原因主要為銀杏葉提取物在水中的溶解度較低，溶解性不足，隨溫度、存貯時間的變化易于產(chǎn)生沉淀物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的銀杏葉提取物制成的注射液中有效成分溶解度低、貯存期間溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的問題而提供了一種舒血寧注射液的制備方法。本發(fā)明是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，一種舒血寧注射液的制備方法，把聚乙3二醇-12-羥基硬脂酸酯加入注射用水中攪拌至溶液澄清，配制成重量比例為2-5%的溶液；再將銀杏葉提取物加入該溶液中，繼續(xù)攪拌至澄清，配制成銀杏總內(nèi)酯濃度為0.21-0.30毫克/毫升的溶液；加藥用炭處理，過濾脫炭；加入抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑充分溶解后精濾；灌封、滅菌。采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑，能顯著提高銀杏葉提取物在水中的溶解度，從而大大提高了含有銀杏葉提取物在水中的溶解度，為配制注射劑提供了很好的方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑，在室溫條件下，加入2-5%聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，銀杏葉提取物的溶解度即可提高到1.2mg/ml，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的舒血寧注射液(含銀杏葉提取物0.14mg/ml)，使銀杏葉提取物在水中由難溶變成了易溶。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還表明，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯溶解含有銀杏葉提取物的提取物，制備成舒血寧注射液，在60。C、18-26°C、0-4。C及光照條件下放置六個月，藥液性狀未發(fā)生任何變化。照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，藥液中內(nèi)酯含量也未發(fā)生明顯變化，藥液穩(wěn)定可靠。聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯與銀杏葉提取物投料比的選擇以不同濃度的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為溶劑，采用上述制備方法制備舒血寧注射液，以聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯濃度為1%，2%,5%，10%,20%，30%，40%，50%配制含銀杏葉提取物的舒血寧注射液，測銀杏黃酮和內(nèi)酯含量，結(jié)果以2°/。-5%的濃度配制比較適宜，1%的濃度配制，測得含量較低，說明溶解不完全，10%-50%的濃度配制與比較2%-5%，含量相差不是很明顯，說明2%-5%濃度配制即可達(dá)到最佳的溶解效果，隨著濃度的增加而含量變化不明顯，說明部分聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯為投料過量，未參與配制，屬無效成分，因此我們確定了銀杏葉提取物與聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯的最佳配制濃度為2%-5%。不同濃度配制的舒血寧注射液中銀杏黃酮和內(nèi)酯量如下表所示。表1不同濃度配制的舒血寧注射液中銀杏黃酮和內(nèi)酯量投料銀杏黃酮量銀杏內(nèi)酯量銀杏葉提取物聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯濃度10g0%2.81g0.66g10g1。/00.34g10g2%2.52g0.54g10g5%2.69g0.61g10g10%2.68g0.57g10g20%2.69g0.56g10g30%2.67g0.58g10g40%2.65g0.55g10g50%2.67g0.61g采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯配制的舒血寧注射液的安全性研究在多種劑型中注射劑對安全性要求最高，因此我們用上述制備方法制得注射液進(jìn)行了動物實(shí)驗(yàn)，按不同劑量，不同給藥途徑，以小鼠、大鼠為實(shí)驗(yàn)動物，最高劑量腹膜內(nèi)和靜脈給藥達(dá)到了10.0g/kg,給藥后觀察動物的行為、飲食習(xí)慣、腎毒性等，均無不利影響，生命體征正常，說明本品制得的注射液安全性高。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示。表2動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果給藥途徑小鼠大鼠給藥劑量動物表現(xiàn)給藥劑量動物表現(xiàn)腹腔注射0.5、1.0、2.0、5.0g/kg動物行為飲食習(xí)慣尿液變化正常正常正常1.0、2.0、5.0、10.0g/kg動物行為飲食習(xí)慣尿液變化正常正常正常靜脈注射0.5、1.0、2.0、5.0g/kg動物行為飲食習(xí)慣尿液變化正常正常正常1.0、2.0、5.0、10.0g/kg動物行為飲食習(xí)慣尿液變化正常正常正常長期毒性每日0.1、0.5、0.9g/kg連續(xù)給藥6個月動物行為正常飲食習(xí)慣正常尿液變化正常每日0.1、0.5、1.4g/kg連續(xù)給藥6個月動物行為飲食習(xí)慣尿液變化正常正常正常采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯配制的舒血寧注射液的穩(wěn)定性研究5為了驗(yàn)證本發(fā)明所制得的注射劑的穩(wěn)定性，我們選擇同一批注射劑在60°C、18-26°C、0-4°C、45761x光照條件下進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果如下表表3注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明制備含銀杏葉提取物的舒血寧注射液的方法，可以大大增加銀杏葉提取物在水中的溶解度，提高銀杏葉提取物在水中的穩(wěn)定性，在6(TC、18-26°C、0-4"C及光照條件下長期放置未產(chǎn)生沉淀物，質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用方便安全。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1銀杏葉提取物(含銀杏總內(nèi)酯8.3%)15g聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯100g藥用炭10g硫脲(抗氧化劑)5g注射用水至5000ml將100g聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯溶于5000ml注射用水中，不斷攪拌至全部溶解，取銀杏葉提取物15g在攪拌下加入到聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯溶液中，銀杏葉提取物迅速溶解。加入藥用炭10g，攪拌IO分鐘，用濾器進(jìn)行過濾脫炭，在濾液中加入硫脲5g，攪拌使其溶解，并用稀鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至5.0-5.8。將調(diào)節(jié)好的藥液用0.22ym的濾器進(jìn)行過濾，至藥液澄清。灌封于5ml安瓿中，共1000支，水浴滅菌，即得含銀杏葉提取物的舒血寧注射液。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.16mg/ml，白果內(nèi)酯為0.078mg/ml，總內(nèi)酯為0.238mg/ml。取本注射劑置于0-4'C溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.159mg/ml，白果內(nèi)酯為0.078mg/ml，總內(nèi)酯為0.237mg/ml，藥液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。取本注射劑置于18-26"C溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.157mg/ml，白果內(nèi)酯為0.077mg/ml，總內(nèi)酯為0.234mg/ml，藥液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。取本注射劑置于6(TC溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.157mg/ml，白果內(nèi)酯為0.074mg/ml，總內(nèi)酯為0.231mg/ml，藥液實(shí)施例2銀杏葉提取物(含銀杏總內(nèi)酯8.3%)18g聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯250g藥用炭10g硫脲5g注射用水至5000ml將250g聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯溶于5000ml注射用水中，不斷攪拌至全部溶解，取銀杏葉提取物18g在攪拌下加入到聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯溶液中，銀杏葉提取物迅速溶解。加入藥用炭10g，攪拌IO分鐘，用濾器進(jìn)行過濾脫炭，在濾液中加入硫脲5g，攪拌使其溶解，并用稀鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至5.0-5.8。將調(diào)節(jié)好的藥液用0.22^1!1的濾器進(jìn)行過濾，至藥液澄清。灌封于5ml安瓿中，共1000支，水浴滅菌，即得含銀杏葉提取物的舒血寧注射液。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.194mg/ml，白果內(nèi)酯為0.097mg/ml，總內(nèi)酯為0.291mg/ml。取本注射劑置于0-4'C溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.191mg/ml，白果內(nèi)酯為0.093mg/ml，總內(nèi)酯為0.284mg/ml，藥液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。取本注射劑置于18-26'C溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.192mg/ml，白果內(nèi)酯為0.094mg/ml，總內(nèi)酯為0.286mg/ml，藥8液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。取本注射劑置于6(TC溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.189mg/ml,白果內(nèi)酯為0.091mg/ml，總內(nèi)酯為0.280mg/ml，藥液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。實(shí)施例3銀杏葉提取物(含銀杏總內(nèi)酯8.3%)16.5g聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯175g藥用炭10g硫脲5g注射用水至5000ml將175g聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯溶于5000ml注射用水中，不斷攪拌至全部溶解，取銀杏葉提取物16.5g在攪拌下加入到聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯溶液中，銀杏葉提取物迅速溶解。加入藥用炭10g，攪拌IO分鐘，用濾器進(jìn)行過濾脫炭，在濾液中加入硫脲5g，攪拌使其溶解，并用稀鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至5.0-5.8。將調(diào)節(jié)好的藥液用0.22um的濾器進(jìn)行過濾，至藥液澄清。灌封于5ml安瓿中，共1000支，水浴滅菌，即得含銀杏葉提取物的舒血寧注射液。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.179mg/ml，白果內(nèi)酯為0.090mg/ml，總內(nèi)酯為0.269mg/ml。取本注射劑置于0-fC溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、9C總和為0.177mg/ml，白果內(nèi)酯為0.089mg/ml，總內(nèi)酯為0.266mg/ml，藥液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。取本注射劑置于18-26'C溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.175mg/ml，白果內(nèi)酯為0.087mg/ml，總內(nèi)酯為0.262mg/ml，藥液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。取本注射劑置于6(TC溫度條件下放置六個月，取出后觀察，結(jié)果藥液仍澄清透明，無任何析出物，藥液性狀未發(fā)生任何變化。取樣照舒血寧注射液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)酯含量的測定方法進(jìn)行測定，檢得每ml藥液含銀杏內(nèi)酯A、B、C總和為0.174mg/ml，白果內(nèi)酯為0.086mg/ml，總內(nèi)酯為0.260mg/ml，藥液中內(nèi)酯含量未發(fā)生明顯變化。權(quán)利要求1、一種舒血寧注射液的制備方法，其特征在于把聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯加入注射用水中攪拌至溶液澄清，配制成重量比例為2-5％的溶液；再將銀杏葉提取物加入該溶液中，繼續(xù)攪拌至澄清，配制成銀杏總內(nèi)酯濃度為0.21-0.30毫克/毫升的溶液；加藥用炭處理，過濾脫炭；加入抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑充分溶解后精濾；灌封、滅菌。全文摘要本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物制劑的制備方法，具體為一種舒血寧注射液的制備方法。解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的銀杏葉提取物制成的注射液中有效成分溶解度低、貯存期間溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的問題。把聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯加入注射用水中攪拌至溶液澄清，配制成重量比例為2-5％的溶液；再將銀杏葉提取物加入該溶液中，配制成銀杏總內(nèi)酯濃度為0.21-0.30毫克/毫升的溶液；過濾脫炭；加入抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑充分溶解后精濾；灌封、滅菌。本發(fā)明制備含銀杏葉提取物的舒血寧注射液，可以大大增加銀杏葉提取物在水中的溶解度，提高銀杏葉提取物在水中的穩(wěn)定性，質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用方便安全。文檔編號A61K36/16GK101507738SQ20091007400公開日2009年8月19日申請日期2009年3月21日優(yōu)先權(quán)日2009年3月21日發(fā)明者劉近榮申請人:山西振東泰盛制藥有限公司