專利名稱：：黃芪總皂苷氯化鈉注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種黃芪醫(yī)藥制劑，具體為一種黃甚總皂苷氯化鈉注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
：黃芪為常用中藥材，具有養(yǎng)元、扶正祛邪、養(yǎng)心通脈、健脾利濕之功效。現(xiàn)代臨床廣泛用于心氣虛損、血脈淤阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虛濕困之肝炎等。黃芪注射液在臨床大量用于胸痹心痛癥的治療，療效確切。經(jīng)研究，其心血管系統(tǒng)活性主要有效成分為黃芪皂苷類，藥理實(shí)驗(yàn)證明它與黃芪注射液療效相當(dāng)。目前臨床使用的黃芪注射液尚存在含量不高、缺乏可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效不易控制、臨床使用會(huì)引起病人過敏等反應(yīng)，使用安全性不高等不足。直接以經(jīng)提取純化的黃芪總皂苷為原料制備成注射劑，可以提高黃芪總皂苷的含量，增加質(zhì)量可控性，使黃芪制劑更有效、安全。但黃芪總苷較難溶于水，將其制備成注射劑時(shí)需要尋找合適的方法增加其溶解度。聚乙二醇十二羥基硬脂酸脂是歐美近年來開發(fā)的一種新型輔料，用于藥物增溶劑，已收載于歐洲藥典(EP5.5)和英國藥典2005年版。文獻(xiàn)報(bào)道的藥理毒理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯經(jīng)靜脈注射后動(dòng)物體內(nèi)組胺水平極顯著性地低于聚山梨酯80，說明聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯具有低溶血性和更好的生理耐受性，是一種低毒性的非離子性增溶劑。目前還沒有發(fā)現(xiàn)該增溶劑用于黃芪總皂苷注射液的制備。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的黃芪總皂苷注射液有效成分溶解度小、貯存期間穩(wěn)定性差等問題而提供了一種黃芪總皂苷氯化鈉注射液的制備方法。本發(fā)明是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，一種黃芪總皂苷氯化鈉注射液的制備方法，包括下列步驟(1)、在注射用水中加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，攪拌，配置成質(zhì)量比例為2-5%濃度的溶液；(2)、在聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶液中按照0.24-0.30毫克/毫升的比例加入黃芪總皂苷，0.9克/100毫升的比例加入氯化鈉，攪拌，溶解；(3)、加活性炭處理，過濾脫炭；(4)、精濾、灌封、滅菌。本發(fā)明經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑，能顯著提高黃芪總苷在水中的溶解度。以在黃芪總苷中含量最高的黃芪甲苷為例，室溫下，其在水中的溶解度很小，只有22.2ug/ml，但在4%聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶液中，其溶解度可達(dá)到109.7ng/ml，所得溶液澄清透明。這為黃芪總皂苷配制成注射劑提供了一種新的方法。本發(fā)明中，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為增溶劑，其使用濃度為2%-5%或20mg/ml-50mg/ml。將采用本發(fā)明方法制得的黃芪總皂苷氯化鈉注射液的澄明液體，在4-8°C、室溫及6(TC溫度條件下放置6個(gè)月，溶液性狀不發(fā)生明顯變化，取樣測黃芪總苷含量，未發(fā)生變化，藥液穩(wěn)定、可靠。聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與黃芪總皂苷投料比的選擇以不同濃度的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為溶劑，采用上述制備方法制備黃芪總皂苷氯化鈉注射液，以聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯濃度為0.1%，0.5%，1%，2%，5°/。，10°/。，20%配制黃甚總皂苷氯化鈉注射液，測黃芪總皂苷和黃芪甲苷的含量，結(jié)果以2%-5%的濃度配制比較適宜，0.1%-1%的濃度配制，測得含量較低，說明溶解不完全，10%-20%的濃度配制與2%-5%比較，4含量相差不是很明顯，說明2%-5%濃度配制即可達(dá)到最佳的溶解效果，隨著濃度的增加而含量變化不明顯，說明部分聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯為投料過量，未參與配制，屬無效成分，因此我們確定了黃萬總皂苷與聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的最佳配制濃度為2%-5%。不同濃度配制的黃芪總皂苷氯化鈉注射液中黃芪總皂苷與黃芪甲苷的含量如下表所示。表1不同濃度配制的黃芪總皂苷氯化鈉注射液中黃芪總苷與甲苷的量投料黃芪總苷量黃芪甲苷量黃芪總皂苷聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯濃度10g0.1%9.24g2.97g10g0.5%9.37g3.16g10g1%9.49g3.24g10g2%"9g3.29g10g5%9.82g3.30g10g10%9.78g3.26g10g20%9.80g3.27g采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯配制的黃芪總皂苷氯化鈉注射液的安全性研究-在多種劑型中注射劑對安全性要求最高，因此我們用上述制備方法制得注射液進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，按不同劑量，不同給藥途徑，以小鼠、大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，最高劑量腹膜內(nèi)和靜脈給藥達(dá)到了10.0g/kg,給藥后觀察動(dòng)物的行為、飲食習(xí)慣、腎毒性等，均無不利影響，生命體征正常，說明本品制得的注射液安全性高。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示。表2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果給藥途徑小鼠大鼠給藥劑量動(dòng)物表現(xiàn)給藥劑量動(dòng)物表現(xiàn)腹腔注射5、10、15、20mg/kg動(dòng)物行為正常飲食習(xí)慣正常尿液變化正常10、20、50、100mg/kg動(dòng)物行為正常飲食習(xí)慣正常尿液變化正常靜脈注射5、10、15、20mg/kg動(dòng)物行為正常飲食習(xí)慣正常尿液變化正常10、20、50、100mg/kg動(dòng)物行為正常飲食習(xí)慣正常尿液變化正常5每日5、10、動(dòng)物行為正常每日10、20、50mg/kg連續(xù)給藥6個(gè)月動(dòng)物行為正常長期毒性15mg/kg連續(xù)給藥6個(gè)月飲食習(xí)慣尿液變化正常正常飲食習(xí)慣尿液變化正常正常采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯配制的黃芪總皂苷氯化鈉注射液的穩(wěn)定性研究為了驗(yàn)證本發(fā)明所制得的注射劑的穩(wěn)定性，我們選擇同一批黃芪總皂苷氯化鈉注射劑在60。C、18-26°C、0-4°C、45761x光照條件下進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果如下表表3注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果條件時(shí)間(天)澄明度鑒別黃芪總皂苷的含量Cmg/ml)黃芪甲苷的含量Cmg/ml)60。C03090180澄清澄清澄清澄清陽性陽性陽性陽性0.27420.27390.27370.27370.09310.09210.09180.091718-26。C03090180澄清澄清澄清澄清陽性陽性陽性陽性0.27440.27400.27380.27370.09330.09270.09190.09150-4°C030卯180澄清澄清澄清澄清陽性陽性陽性陽性0.27380.27390.27350.27310.09290.09250.09160.091845761x03090180澄清澄清澄清澄清陽性陽性陽性陽性0.27430.27390.27310.27270.09340.09270週60.0909經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明制備的黃芪總皂苷氯化鈉注射液的方法，可以大大增加黃芪總皂苷在水中的溶解度，提高在水中的穩(wěn)定性，在6(TC、18-26°C、0-4'C及光照條件下長期放置未產(chǎn)生沉淀物，質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用方便安全。具體實(shí)施方式實(shí)施例16制劑處方黃芪總皂苷2.7g(其中含黃芪甲苷0.9g)聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯200g氯化鈉90g注射用水加至10000ml制備方法1)準(zhǔn)確稱取處方量的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，加入到注射用水中，攪拌，溶解；2)準(zhǔn)確稱取處方量的黃芪總皂苷、氯化鈉，加入到配制好的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶液中，攪拌，溶解；3)加0.1%活性炭吸附，過濾脫炭；4)精濾，灌封，100ml/瓶，30min加壓滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。實(shí)施例1制得的黃芪總皂苷氯化鈉注射液，經(jīng)HPLC測定，黃芪總苷含量為0.2830mg/ml,黃貧甲苷含量為0.0928mg/ml。將本注射劑除去外包裝，置于60。C、0-4°C、凍融實(shí)驗(yàn)及45761x強(qiáng)光照射下，連續(xù)十天，并于O、5、IO天取樣，觀察澄明度，測定黃芪總苷和黃芪甲苷含量，結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>45761x5澄清陽性0.29840.092510澄清陽性0.28370.09190澄清陽性0.28300.0928凍融試驗(yàn)5澄清陽性0.29360.090910澄清陽性0.27930.0921由上表可以看出，本發(fā)明方法制得的黃芪總皂苷氯化鈉注射液，在6crc、0-4°C、凍融實(shí)驗(yàn)及45761x強(qiáng)光照射下是穩(wěn)定的。實(shí)施例2制劑處方黃芪總皂苷6g(其中含黃芪甲苷2g)聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯500g氯化鈉90g注射用水加至10000ml制備方法1)準(zhǔn)確稱取處方量的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，加入到注射用水中，攪拌，溶解；2)準(zhǔn)確稱取處方量的黃芪總皂苷、氯化鈉，加入到配制好的聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶液中，攪拌，溶解；3)加0.1%活性炭吸附，過濾脫炭；4)精濾，灌封，100ml/瓶，30min加壓滅菌，檢驗(yàn)，包裝，即得。實(shí)施例2制得的黃芪總皂苷氯化鈉注射液，經(jīng)HPLC測定，黃芪總苷含量為0.6014mg/ml,黃荒甲苷含量為0.2024mg/ml。將本注射劑除去外包裝，置于60。C、0-4'C、凍融實(shí)驗(yàn)及45761x強(qiáng)光照射下，連續(xù)十天，并于O、5、IO天取樣，觀察澄明度，測定黃芪總苷和黃芪甲苷含量，結(jié)果見下表。8時(shí)間(天)澄明度鑒別黃芪總皂苷的含量(mg/ml)黃芪甲苷的含量(mg/ral)0澄清陽性0.60140.202460°C5澄清陽性0.61020.208410澄清陽性0.60190.20450澄清陽性0.60140.20240-4°C5澄清陽性0.60220.207610澄清陽性0.60240.20780澄清陽性0.60140.202445761x5澄清陽性0.61140.203510澄清陽性0.60580.20470澄清陽性0.60140.2024凍融試驗(yàn)5澄清陽性0.60320.205110澄清陽性0.60470.2015由上表可以看出，本發(fā)明方法制得的黃芪總皂苷氯化鈉注射液，在6(TC、0-4°C、凍融實(shí)驗(yàn)及45761x強(qiáng)光照射下是穩(wěn)定的。本發(fā)明制備的黃芪總皂苷氯化鈉注射液的方法，操作簡單，制備的注射劑澄明度好，性能穩(wěn)定。實(shí)施例3制劑處方黃蔑總皂苷4.35g(其中含黃芪甲苷1.45g)聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯350g氯化鈉90g注射用水加至10000ml制備方法同實(shí)施例2。9權(quán)利要求1、一種黃芪總皂苷氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于包括下列步驟(1)、在注射用水中加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，攪拌，配置成質(zhì)量比例為2-5％濃度的溶液；(2)、在聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶液中按照0.24-0.30毫克/毫升的比例加入黃芪總皂苷，0.9克/100毫升的比例加入氯化鈉，攪拌，溶解；(3)、加活性炭處理，過濾脫炭；(4)、精濾、灌封、滅菌。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃芪總皂苷氯化鈉注射液的制備方法，其特征在于聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯配置成質(zhì)量比例為4%濃度的溶液。全文摘要本發(fā)明涉及一種黃芪醫(yī)藥制劑，具體為一種黃芪總皂苷氯化鈉注射液的制備方法。解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的黃芪總皂苷注射液有效成分溶解度小、貯存期間穩(wěn)定性差等問題。包括下列步驟在注射用水中加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，攪拌，配置成質(zhì)量比例為2-5％濃度的溶液；在聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯溶液中加入黃芪總皂苷，氯化鈉，攪拌，溶解；過濾脫炭；灌封、滅菌。本發(fā)明制備的黃芪總皂苷氯化鈉注射液的方法，可以大大增加黃芪總皂苷在水中的溶解度，提高在水中的穩(wěn)定性，在60℃、18-26℃、0-4℃及光照條件下長期放置未產(chǎn)生沉淀物，質(zhì)量穩(wěn)定，臨床使用方便安全。文檔編號(hào)A61K9/08GK101507747SQ20091007400公開日2009年8月19日申請日期2009年3月21日優(yōu)先權(quán)日2009年3月21日發(fā)明者劉近榮申請人:山西振東泰盛制藥有限公司