專利名稱：：銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物及制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物制備的制劑，具體為一種銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物及制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：銀杏葉中含有大量的銀杏黃酮、銀杏萜內(nèi)脂等有效成分，能改善人體呼吸,提高睡眠質(zhì)量,長(zhǎng)期使用可以預(yù)防與治療心血管疾病.防止成年人因血管老化引起的高血壓、腦中風(fēng)、糖尿病等,可使成年人尤其在中老年時(shí)期維持正常的心臟輸出量以及正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能的天然物質(zhì)，使人盡可能保持正常的細(xì)胞生命周期?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物中黃酮類化合物對(duì)于改善心、腦血液循環(huán)，降低血清膽固醇，松弛支氣管平滑肌有很好的療效，對(duì)治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗塞、擴(kuò)張腦血管、增加腦血流量、治療缺血性腦病有很好的作用。銀杏萜內(nèi)酯類化合物是從天然藥物中提取出的活性最強(qiáng)的PAF(血小板活化因子)拮抗劑，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以阻止腦缺血后引起的損傷，能明顯改善腦缺血狀態(tài)。銀杏內(nèi)酯可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善缺血病人的微循環(huán)，減少血栓形成，同時(shí)還有抗過(guò)敏、抗炎、抗休克作用，對(duì)缺血損傷及器官移植的排斥反應(yīng)有保護(hù)作用。目前含有銀杏葉提取物的制劑主要有片劑、膠囊劑、小容量注射劑，在眾多劑型中普遍存在水溶性不好，和存貯過(guò)程中有沉淀產(chǎn)生、顏色變深等問(wèn)題，對(duì)于片劑和膠囊劑還存在溶出度低的問(wèn)題。本發(fā)明采用2-羥丙基-P-環(huán)糊精對(duì)銀杏葉提取物進(jìn)行包合，再配合各劑型加入相應(yīng)的輔料制成制劑，從而大大提高了含有銀杏葉提取物的制劑在水中的溶解度，使產(chǎn)物中有效成分的生理活性3和理化性質(zhì)穩(wěn)定可靠。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的銀杏葉提取物各種制劑中存在的溶解度差、溶出度低、貯存性能差等問(wèn)題而提供了一種銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物及其制劑的制備方法。本發(fā)明是由以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，一種銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物是由以下方法制備的，將2-羥丙基-e-環(huán)糊精加水并加熱到50-60'C使其全部溶解，制成2-羥丙基-3-環(huán)糊精溶液，質(zhì)量濃度為5-10%;再將銀杏葉提取物用95%乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下將銀杏葉提取物乙醇溶液滴加到2-羥丙基-3-環(huán)糊精溶液中，過(guò)程持續(xù)l小時(shí)，加完后停止加熱，繼續(xù)攪拌維持l-3小時(shí)；停止攪拌將反應(yīng)液靜置、過(guò)濾即得。攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘，銀杏葉提取物與2-羥丙基-P-環(huán)糊精的投料質(zhì)量比為1:2-4。上述方法制備得到銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物溶液制劑，該溶液制劑與不同的藥用輔料配制，采用相應(yīng)的工藝可制備成多種劑型，如固體制劑(包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等)，注射劑(包括小容量注射劑、大容量注射劑，無(wú)菌粉針、凍干粉針等)。本發(fā)明在研究環(huán)糊精與銀杏葉提取物的包合方法、影響因素、穩(wěn)定性、安全性進(jìn)行了大量試驗(yàn)，現(xiàn)將研究情況總結(jié)如下環(huán)糊精的確定我們從眾多的環(huán)糊精產(chǎn)品中，經(jīng)過(guò)分析、篩選、試驗(yàn)，選擇了a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、2-羥丙基-P-環(huán)糊精作為主要研究對(duì)像。其溶解度如下表所示表ia-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精、2-羥丙基-e-環(huán)糊精溶解度名稱a-環(huán)糊精e-環(huán)糊精Y-環(huán)糊精2-羥丙基-e-環(huán)糊精溶解度(g/L，25°C)14518.5232750從a-環(huán)糊精、e-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、2-羥丙基-P-環(huán)糊精的溶解度中可以看出，e-環(huán)糊精溶解度最低，而a-環(huán)糊精供應(yīng)較少，不易得到，Y-環(huán)糊精4較為理想，但是價(jià)格較貴，實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用較少。因此我們選擇了2-羥丙基-0-環(huán)糊精做為與銀杏葉提取物進(jìn)行包合的原料進(jìn)行了包合方法等研究。包合方法研究環(huán)糊精包合的方法很多，我們從生產(chǎn)實(shí)際出發(fā)，采用攪拌法、超聲波法、研磨法，并對(duì)三種包合方法進(jìn)行了優(yōu)劣比較。攪拌法是用電動(dòng)攪拌裝置，將2-羥丙基-P-環(huán)糊精加水并加熱到50-60°C使全部溶解，將銀杏葉提取物用95%乙醇溶解，緩慢滴入2-羥丙基-3-環(huán)糊精溶液中攪拌l小時(shí)，停止加熱，繼續(xù)攪拌維持4小時(shí)，反應(yīng)液靜置、過(guò)濾、干燥即得。超聲波法是先將2-羥丙基-e-環(huán)糊精加水加熱使全部溶解，將銀杏葉提取物用95%乙醇溶解，將二者混合在一起得到混合液體，然后用超聲波破碎儀超聲5分鐘，強(qiáng)度14，代替攪拌力，停止超聲將反應(yīng)液靜置、過(guò)濾、干燥即得。研磨法是將2-羥丙基-3-環(huán)糊精置于研缽中，加入適量水濕潤(rùn)后，加入銀杏葉提取物醇溶液，充分混合研磨成糊狀，并不斷向研缽中加水使溶解，將反應(yīng)液靜置、過(guò)濾、干燥即得。試驗(yàn)結(jié)果，測(cè)定不同方法制得的包合物中銀杏黃酮和內(nèi)酯含量，攪拌法>超聲法〉研磨法。產(chǎn)率比較，研磨法>超聲法〉攪拌法。研磨法產(chǎn)量最高，但主藥含量最低，檢查有的2-羥丙基-e-環(huán)糊精未形成包合物，攪拌法制得的包合物含主藥量最高，權(quán)衡之后，我們選擇了用攪拌法。最佳投料比選擇以不同投料比，采用攪拌法進(jìn)行包合，以銀杏葉提取物2-羥丙基-P-環(huán)糊精為1:1、1:2、1:4、1:8、1:10、1:20進(jìn)行包合，測(cè)包合物中銀杏黃酮和內(nèi)酯含量，結(jié)果以l:2、1:4的投料比較適宜，1:l投料，測(cè)得含量較低，說(shuō)明包合不完全，1:8、1:10、1:20投料與1:2、1:4比較，含量相差不是很明顯，說(shuō)明l:2-1:4之間投料即可達(dá)到最佳的包合效果，隨著投料比例的增加而含量變化不明顯，說(shuō)明部分2-羥丙基-P-環(huán)糊精為投料過(guò)量，未參與包合，屬無(wú)效成分，因此我們確定了銀杏葉提取物與2-羥丙5基-e-環(huán)糊精的最佳投料比為1:2-4。不同投料比包合物中銀杏黃酮和內(nèi)酯量及包合率如下表所示。表2不同投料比包合物中銀杏黃酮和內(nèi)酯含量及包合率皮料比包合物收得銀杏黃酮銀杏內(nèi)酯產(chǎn)率(％)銀杏葉提取物2-羥丙基-e-環(huán)糊精10gOg2.81g0.66g10g10g18.0g2.11g0.34g90.010g20g29.7g2.52g0.54g98.910g40g49.7g2.69g0.61g99.410g80g89.6g2.60g0.57g99.610g100gUO.lg2.62g0.54g100.110g200g210.8g167g0.58g100.4攪拌時(shí)間的選擇攪拌法還與攪拌時(shí)間有很大關(guān)系，我們按銀杏葉提取物與2-羥丙基-3-環(huán)糊精為1:2進(jìn)行投料，采用攪拌方法制備包合物，分別攪拌l、2、4、5、IO小時(shí)，制得包合物測(cè)銀杏黃酮和內(nèi)酯含量，結(jié)果表明以攪拌2-4小時(shí)為好，l小時(shí)銀杏內(nèi)酯含量低，說(shuō)明沒(méi)有充分包合，5、IO小時(shí)的含量與2、4小時(shí)的含量相差很小，說(shuō)明銀杏葉提取物用攪拌方法制備包合物在攪拌2-4小時(shí)即可完成包合。制備工藝的確定因此我們確定了銀杏葉提取物與2-羥丙基-P-環(huán)糊精制備包合物的制備工藝將2-羥丙基-e-環(huán)糊精加水并加熱到50-60"C使其全部溶解，制成2-羥丙基-e-環(huán)糊精溶液，質(zhì)量濃度為5-10%;再將銀杏葉提取物用95%乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下將銀杏葉提取物乙醇溶液滴加到2-羥丙基-e-環(huán)糊精溶液中，過(guò)程持續(xù)l小時(shí)，加完后停止加熱，繼續(xù)攪拌維持l-3小時(shí)；停止攪拌將反應(yīng)液靜置、過(guò)濾即得。攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘，銀杏葉提取物與2-羥丙基-P-環(huán)糊精的投料質(zhì)量比為1:2-4。制備工藝重現(xiàn)性研究我們采用上述確定的制備工藝，以銀杏葉提取物與2-羥丙基-e-環(huán)糊精為1:2投料，電動(dòng)攪拌4小時(shí)，轉(zhuǎn)速60轉(zhuǎn)/分鐘，制備了6批包合物，對(duì)包合物的產(chǎn)率、有效成分含量進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示該工藝重6現(xiàn)性良好，說(shuō)明制備條件合適、可靠。包合物中銀杏黃酮和銀杏內(nèi)酯量及包合率測(cè)定結(jié)果如下。表3包合物中銀杏黃酮和內(nèi)酯含量及包合率<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>備注銀杏葉提取物中銀杏黃酉量為6.6%。同含量為28.1%，銀杏總內(nèi)酯(A、B、C、白果)含本發(fā)明采用上述制備方法得到的包合物與藥用輔料配制，并采用一定的方法可制備成多種劑型，如固體制劑(包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等)，注射劑(包括小容量注射劑、大容量注射劑，無(wú)菌粉針、凍干粉針等)。用于制備小容量注射劑、大容量注射劑及凍干粉針劑時(shí)，可以過(guò)濾后直接進(jìn)行配制無(wú)需干燥，過(guò)濾可以采用抽濾、超濾或用0.22um的濾器進(jìn)行過(guò)濾。用于制備固體制劑、粉針劑時(shí)要進(jìn)行干燥，干燥采用真空減壓干燥或冷凍干燥。本發(fā)明制備小容量注射劑的方法首先將2-4份2-羥丙基-P-環(huán)糊精加水加熱使全部溶解，制成2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶液；其次將l份銀杏葉提取物用95%乙醇溶解，緩慢滴入2-羥丙基-3-環(huán)糊精溶液中攪拌1小時(shí)；停止加熱，繼續(xù)攪拌維持l-3小時(shí)；攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘。停止攪拌將反應(yīng)液靜置2小時(shí)，至室溫后用0.22um的濾器進(jìn)行過(guò)濾，加入適量藥用炭，加入配制所需注射用水，加熱煮沸30分鐘，冷卻后進(jìn)行過(guò)濾，用PH調(diào)節(jié)劑將PH值調(diào)節(jié)至4.5-5.8。過(guò)濾至澄清后，灌裝于10ml滅菌的西林瓶中，冷凍干燥，軋蓋，即得，或灌封于10ml安瓿中，封口，滅菌，即得。注射劑的安全性研究在多種劑型中注射劑對(duì)安全性要求最高，因此我們用上述制備方法制得注射液進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，按不同劑量，不同給藥途徑，以小鼠、大鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，最高劑量腹膜內(nèi)和靜脈給藥達(dá)到了10.0g/kg,給藥后觀察動(dòng)物的行為、飲食習(xí)慣、腎毒性等，均無(wú)不利影響，生命體征正常，說(shuō)明本品制得的注射液安全性高。其實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示。表4動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)證明銀杏葉提取物2-羥丙基-e-環(huán)糊精包合物，制成注射劑時(shí)大大改善了銀杏葉提取物在水中溶解度很小的問(wèn)題，并提高了銀杏葉提取物在水中的穩(wěn)定性。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備銀杏葉提取物2-羥丙基-3-環(huán)糊精包合物片劑銀杏葉提取物10g95%的乙醇10ml2-羥丙基-P-環(huán)糊精20g淀粉80g羧甲基淀粉鈉10g10%淀粉糊200g硬脂酸鎂5g取2-羥丙基-P-環(huán)糊精20g加380g水并加熱到5(TC使其溶解，制成2-羥丙基-e-環(huán)糊精溶液，取銀杏葉提取物10g溶于10ml95。/。乙醇中，然后將銀杏葉提取物醇溶液緩慢滴入2-羥丙基-e-環(huán)糊精溶液中并持續(xù)攪拌1小時(shí)；停止加熱，繼續(xù)攪拌維持1-3小時(shí)，攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘;停止攪拌將反應(yīng)液靜置，過(guò)濾，真空減壓干燥，即得銀杏葉提取物2-羥丙基-e-環(huán)糊精包合物。取10g銀杏葉提取物2-羥丙基-P-環(huán)糊精包合物，加入80g淀粉，10g羧甲基淀粉鈉，用混料器將其混合均勻，并加入10%淀粉糊200g，制成軟材，過(guò)16目篩制粒，65-75"烘干，過(guò)18目篩整粒，加入5g硬脂酸鎂壓片，制成225片，得片劑。實(shí)施例2制備銀杏葉提取物2-羥丙基-P-環(huán)糊精包合物顆粒劑9銀杏葉提取物10g95%的乙醇10ml2-羥丙基-P-環(huán)糊精40g淀粉200g糖粉200g20%淀粉糊200g取2-羥丙基-P-環(huán)糊精40g加360g水并加熱到55"C使其溶解，制成2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶液，取銀杏葉提取物10g溶于10ml95。/。乙醇中，然后將銀杏葉提取物乙醇溶液緩慢滴入2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中攪拌1小時(shí);停止加熱，繼續(xù)攪拌維持l-3小時(shí)，攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘；停止攪拌將反應(yīng)液靜置，過(guò)濾，真空減壓干燥，即得銀杏葉提取物2-羥丙基-e-環(huán)糊精包合物。取10g銀杏葉提取物2-羥丙基-P-環(huán)糊精包合物，加入200g淀粉，140g糖粉，用混料器將其混合均勻，并加入20%淀粉糊200g，制成軟材，過(guò)14目篩制粒。將60g糖粉制成30。/。糖漿，噴于顆粒表面，65-75'C烘干，過(guò)16目篩整粒，機(jī)包分裝，制成225袋，得顆粒劑。實(shí)施例3制備銀杏葉提取物2-羥丙基-P-環(huán)糊精包合物小容量注射劑銀杏葉提取物10g95%的乙醇10ml2-羥丙基-P-環(huán)糊精30g硫脲2.5g藥用炭2.5g注射用水2400ml首先將30§2-羥丙基-P-環(huán)糊精加350g水加熱到6(TC使全部溶解，制成2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶液；其次將10g銀杏葉提取物用95%乙醇10ml溶解，緩慢滴入2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中攪拌1小時(shí)；停止加熱，繼續(xù)攪拌維持1-3小時(shí)；攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘。停止攪拌將反應(yīng)液靜置2小時(shí)。至室溫后取100ml銀杏葉提取物2-羥丙基-e-環(huán)糊精包合物用0.22um的濾器進(jìn)行過(guò)濾，加入2.5g硫脲，2.5g藥用炭，加入注射用水1000ml,加熱煮沸30分鐘，冷卻后進(jìn)行過(guò)濾，加入剩余注射用水至2500ml，用PH調(diào)節(jié)劑將PH值調(diào)節(jié)至4.5-5.8。過(guò)濾至澄清后，灌封于10ml安瓿中，制成250支，即得。實(shí)施例4制備銀杏葉提取物2-羥丙基-P-環(huán)糊精包合物大容量注射劑銀杏葉提取物10g95%的乙醇10ml2-羥丙基-P-環(huán)糊精20g氯化鈉22.5g硫脲2.5g藥用炭2.5g注射用水2400ml首先將2082-羥丙基-3-環(huán)糊精加180g水加熱到5(TC使全部溶解，制成2-羥丙基-e-環(huán)糊精溶液；其次將10g銀杏葉提取物用95%乙醇10ml溶解，緩慢滴入2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶液中攪拌1小時(shí)；停止加熱，繼續(xù)攪拌維持1-3小時(shí)；攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘。停止攪拌將反應(yīng)液靜置2小時(shí)。至室溫后取100ml銀杏葉提取物2-羥丙基-3-環(huán)糊精包合物用0.22um的濾器進(jìn)行過(guò)濾，加入2.5g硫脲，2.5g藥用炭，加入注射用水1000ml,加熱煮沸30分鐘，冷卻后進(jìn)行過(guò)濾，加入剩余注射用水至2500ml，用PH調(diào)節(jié)劑將PH值調(diào)節(jié)至4.5-5.8。過(guò)濾至澄清后，灌封于100ml輸液瓶中，制成25瓶，即得。實(shí)施例5制備銀杏葉提取物2-羥丙基-P-環(huán)糊精包合物凍干粉針注射劑銀杏葉提取物10g95%的乙醇10ml2-羥丙基-3-環(huán)糊精40g藥用炭2.5g注射用水1580ml首先將40§2-羥丙基-P-環(huán)糊精加360g水加熱到6CTC使全部溶解，制成2-羥丙基-P-環(huán)糊精溶液；其次將10g銀杏葉提取物用95%乙醇10ml溶解，緩慢滴入2-羥丙基-3-環(huán)糊精溶液中攪拌1小時(shí)；停止加熱，繼續(xù)攪拌維持1-3小時(shí)；攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘。停止攪拌將反應(yīng)液靜置2小時(shí)。至室溫后取100ml銀杏葉提取物2-羥丙基-0-環(huán)糊精包合物用0.22Pm的濾器進(jìn)行過(guò)濾，2.5g藥用炭，加入注射用水1000ml,加熱煮沸30分鐘，冷卻后進(jìn)行過(guò)濾，加入剩余注射用水至1680ml，用PH調(diào)節(jié)劑將PH值調(diào)節(jié)至4.5-5.8。過(guò)濾至澄清后，無(wú)菌灌裝于10ml滅菌的西林瓶中，每支3.7ml,制成450支,冷凍干燥30-48小時(shí)，壓塞，軋蓋，即得。權(quán)利要求1、一種銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物，其特征在于是由以下方法制備的將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加水并加熱到50-60℃使其全部溶解，制成2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，質(zhì)量濃度為5-10％；再將銀杏葉提取物用95％乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下將銀杏葉提取物乙醇溶液滴加到2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中，過(guò)程持續(xù)1小時(shí)，加完后停止加熱，繼續(xù)攪拌維持1-3小時(shí)；停止攪拌將反應(yīng)液靜置、過(guò)濾即得。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物，其特征在于攪拌采用電動(dòng)攪拌裝置，轉(zhuǎn)速為40-80轉(zhuǎn)/分鐘，銀杏葉提取物與2-羥丙基-3-環(huán)糊精的投料質(zhì)量比為l:2-4。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物，其特征在于其劑型為片劑、膠囊劑、顆粒劑、小容量注射劑、大容量注射劑、無(wú)菌粉針、凍干粉針。全文摘要本發(fā)明涉及一種銀杏葉提取物制備的制劑，具體為一種銀杏葉提取物環(huán)糊精包合物及制劑的制備方法。解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的銀杏葉提取物各種制劑中存在的溶解度差、溶出度低、貯存性能差等問(wèn)題。方法是將2-羥丙基-β-環(huán)糊精加水并加熱溶解制成2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液，再將銀杏葉提取物用95％乙醇溶解，在攪拌狀態(tài)下將銀杏葉提取物乙醇溶液滴加到2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中，過(guò)程持續(xù)1小時(shí)，加完后停止加熱，繼續(xù)攪拌維持1-3小時(shí)；停止攪拌將反應(yīng)液靜置、過(guò)濾即得。銀杏葉提取物2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，以及制成各種劑型時(shí)大大改善了銀杏葉提取物在水中溶解度很小的問(wèn)題，并提高了銀杏葉提取物在水中的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61P3/00GK101502539SQ200910074000公開(kāi)日2009年8月12日申請(qǐng)日期2009年3月21日優(yōu)先權(quán)日2009年3月21日發(fā)明者劉近榮,達(dá)沈,韓雪鋒申請(qǐng)人:山西振東泰盛制藥有限公司