專利名稱：α-巰基-酰胺的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及α-巰基-酰胺、其制備方法以及所述化合物作為中性內肽酶(NEP) 抑制劑的用途以及特別涉及含有這類化合物的藥劑。
背景技術：
例如在WO 1997/011717中公開了多種NEP抑制劑及其用途。但是，仍然需要有高 度有效和選擇性的活性化合物。在本文中，改善化合物的藥物動力學性質、從而產生較好的 口服生物利用度和/或改善其全面安全性是首要的。針對較好生物利用度的性質例如有提 高的吸收、代謝穩(wěn)定性或溶解性或者優(yōu)化的親油性。針對較好安全性的性質例如有增加的 對抗藥物代謝酶如細胞色素Ρ450酶的選擇性或者增加的對抗其它作用于血管的鋅金屬蛋 白酶如血管緊張素轉化酶(ACE)和氨肽酶P (APP)的選擇性。發(fā)明詳述因此，本發(fā)明提供了通式(I)的取代雜環(huán)，
權利要求
1.式⑴化合物，HS、
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其具有式(IA)結構
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中基團Ra是?；蚧酋；?，它們是未取代的或者 被一個或多個鹵素、羥基、N, N- 二 -Cm-烷基-胺、嗎啉或C"-烷氧基所取代，或者是N， N-二-C1-C4-烷基氨基羰基。
4.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中雜環(huán)基A表示具有一個或多個選自0、S或N的 雜原子的3-8元雜環(huán)基團。
5.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中A是單環(huán)C5_7-環(huán)烷基或具有一個選自0、S或 N的雜原子的單環(huán)飽和雜環(huán)基；其各自是未取代的或者被1-3個CV8-烷氧基、C"-烷基、鹵 素、羥基或氧代基所取代。
6.根據(jù)權利要求5的化合物，其中A是環(huán)己基、環(huán)戊基或四氫吡喃-4-基。
7.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1是C"-烷基、芳基-CV8-烷基、雜環(huán)基或雜 環(huán)基-Ch8-烷基，其中在Cp8-烷基、芳基-Ch8-烷基或雜環(huán)基-Ch8-烷基中的Ch8-烷基是未取代的或者被1-3個Cp8-烷氧基、鹵素、羥基或氧代基所取代。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中R1是芳基-C2_4-烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-C2_4-烷基， 其中在芳基-c2_4-烷基或雜環(huán)基-c2_4-烷基中的C2_4_烷基是未取代的或者被1-3個CV8-烷 氧基、商素、羥基或氧代基所取代。
9.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R2是Cp8-烷氧基-Cu-烷基、Cp8-烷基、芳基 或芳基-Cm-烷基，其中在芳基-CM-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3個Cp8-烷 氧基、羧基、商素、羥基或氧代基所取代。
10.根據(jù)權利要求9的化合物，其中R2是芐基、異丙基、2-甲氧基乙基、甲基或丙基。
11.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中A是單環(huán)飽和雜環(huán)基，其是未取代的或者被1-3個CV8-烷氧基、C1^8-烷基、鹵素、羥基 或氧代基所取代；R1是Cp8-烷基、芳基-Cu-烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-Cu-烷基，其中在Cp8-烷基、芳 基-Cu-烷基或雜環(huán)基-Cu-烷基中的Cp8-烷基是未取代的或者被1-3個Cp8-烷氧基、鹵 素、羥基或氧代基所取代；且R2是C1-S-焼氧基"C1^-焼氧基"C1^-焼基、焼氧基"C1^-焼基、焼基、方基、 芳基-(V8-烷基、鹵代-Cu-烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-Cu-烷基，其中在芳基-(V8-烷基或雜 環(huán)基-CV8-烷基中的CV8-烷基是未取代的或者被1-3個Cu-烷氧基、羧基、鹵素、羥基或氧 代基所取代。
12.藥物組合物，包含權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或者權利要求2的式 (IA)化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或稀釋劑。
13.將權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或者權利要求2的式(IA)化合物或其 可藥用鹽遞送給宿主的方法，該方法包括給宿主施用有效量的式(I)化合物或優(yōu)選式(IA) 化合物。
14.權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或者權利要求2的式(IA)化合物或其可 藥用鹽在制備可用于抑制中性內肽酶EC. 3. 4. 24. 11的藥劑中的用途。
15.可用于抑制中性內肽酶EC.3. 4. 24. 11的權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽 或者權利要求2的式(IA)化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明描述了取代的通式(I)酰胺，其中殘基A、R1和R2如說明書中所詳細解釋的那樣。該化合物特別適宜作為中性內肽酶抑制劑并且高度有效。
文檔編號A61K31/428GK102076662SQ200880130141
公開日2011年5月25日 申請日期2008年5月7日 優(yōu)先權日2008年5月7日
發(fā)明者M·納波勒塔諾, R·馬, S·勒拉克維克, T·哈克, V·茨恩克 申請人:諾瓦提斯公司