一種2-(2＇，6＇二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了2?（2，6?二甲基苯基氨基）丙酸甲酯的合成方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明是以L?乳酸為起始原料，與甲醇酯化，得到L?乳酸甲酯，再在濃硫酸的催化下與氯磺酸反應(yīng)生成2?（3?磺酸基苯基氨基）丙酸甲酯，再與氯氣反應(yīng)只生成2?（2＇，6＇?二氯?3?磺酸基苯基氨基）丙酸甲酯，使反應(yīng)收率提高，然后在稀硫酸的作用下脫去磺酸基，最后與格式試劑反應(yīng)得到2?（2＇，6＇?二甲基苯基氨基）丙酸甲酯。本發(fā)明不僅操作條件溫和、簡(jiǎn)單而且收率得到了提高，提高到了91%以上。
【專利說(shuō)明】
一種2-(2 '，6 '二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明公開(kāi)了一種2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法，屬于有機(jī)合 成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸類(lèi)藥物是合成農(nóng)藥的重要中間體，有著重要的應(yīng) 用和研究?jī)r(jià)值，由該類(lèi)中間體出發(fā)合成的農(nóng)藥已經(jīng)形成了一類(lèi)重要的農(nóng)藥體系-酰胺類(lèi)農(nóng) 藥，如除草劑異丙甲草胺、新燕靈、麥草伏等，殺菌劑甲霜靈、呋霜靈、芐霜靈、抑霉威等。20 世紀(jì)70年代末，瑞士汽巴-嘉基公司首先研制和開(kāi)發(fā)了甲霜靈，并于1981年申請(qǐng)美國(guó)專利， 在此基礎(chǔ)上，又相繼開(kāi)發(fā)了呋霜靈、芐霜靈、抑霉威等殺菌劑。其中甲霜靈是一種高效、低 毒、廣譜的內(nèi)吸收性殺菌劑，對(duì)由霜霉病菌、疫霉病菌、腐霉病菌等引起的植物病害具有較 強(qiáng)的治療效果，并具有較長(zhǎng)的時(shí)效，是當(dāng)今廣泛使用的殺菌劑品種之一。
[0003] 2_(2'，6'_二甲基苯基氨基）丙酸甲酯是合成精甲霜靈的重要中間體，2-(2^6^ 二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的合成方法很多，主要有：（1)用過(guò)量的2-溴丙酸甲酯作溶劑，2， 6-二甲基苯胺與2-鹵代丙酸甲酯反應(yīng)，控制適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件，用叔胺作縛酸劑，生成2-(2'， 6二甲基苯基氨基)丙酸甲酯，理論上可得70 %~86 %的產(chǎn)率；（2) 2、6-二甲基苯胺和2-溴 代丙酸甲酯反應(yīng)生成2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯，用過(guò)量的2-溴代丙酸甲酯作溶 劑，用NaHC0 3做縛酸劑，反應(yīng)溫度控制在120~125°C，產(chǎn)率大于70%;(3)2,6_二甲基苯胺和 2_氯代丙酸甲酯反應(yīng)，用Nal作催化劑，Na2C0 3做縛酸劑，在三口燒瓶中共熱至120°C，將反應(yīng) 生成的水蒸餾除去，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)混合物冷卻至80°C，用水萃取，可得80%的產(chǎn)率。因 為合成2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯產(chǎn)率都比較低，所以合成一種收率比較高的2-(2'，6'_二甲基苯基氨基)丙酸甲酯是非常有意義的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明主要解決的技術(shù)問(wèn)題:針對(duì)目前2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯合成 中操作復(fù)雜、收率比較低，最高只有86%的問(wèn)題，提供了一種2-(2S 6^二甲基苯基氨基） 丙酸甲酯的合成方法，本發(fā)明是以L-乳酸為起始原料，與甲醇酯化，得到L-乳酸甲酯，然后 再以二氯甲烷為溶劑、三乙胺為催化劑，高溫下與苯胺反應(yīng)生成2_(苯基氨基)丙酸甲酯，再 在濃硫酸的催化下與氯磺酸反應(yīng)生成2-(3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯，因?yàn)楸江h(huán)上取代基 的定位效果所以再與氯氣反應(yīng)只生成2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯，使反 應(yīng)收率提高，然后在稀硫酸的作用下脫去磺酸基，最后與格式試劑反應(yīng)得到2-(2^6^二甲 基苯基氨基）丙酸甲酯。本發(fā)明不僅操作條件溫和、簡(jiǎn)單而且收率得到了提高，提高到了 91%以上；
[0005] 為了達(dá)到上述目的，合成2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯的路線為：
[0006]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是： (1) 向裝有溫度計(jì)的lOOOrnL四口燒瓶中，加入400~450mL甲醇，在600~800r/min的攪 拌速度下，向三口燒瓶中以5mL/min的速度加入30~40mL98 %濃硫酸，再向三口瓶中加入10 ~12gL-乳酸，用油浴控制溶液溫度在100~110 °C，保溫反應(yīng)1~2h，得到含有L-乳酸甲酯的 溶液； (2) 向上述溶液中加入150~200mL二氯甲烷，冰水浴控制溶液溫度為0~5 °C，向溶液中 加入10~12g苯胺，邊攪拌邊向溶液中以5~10mL/min的速度滴加20~30mL三乙胺，保溫5~ lOmin，然后開(kāi)始升溫到50~60°C，保溫反應(yīng)2~3h，得到含有2-(苯基氨基）丙酸甲酯的溶 液； (3) 冰水浴控制溶液溫度為0~5°C，向上述溶液中加入10~20mL98 %濃硫酸，2~3min 后，向溶液中加入20~30mL氯磺酸，保溫反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-(3-磺酸基苯基氨 基)丙酸甲酯的溶液； (4) 向上述溶液中通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，油浴控制溫度為40~50°C，再以10~12mL/min的速度 通入30~50mL氯氣，反應(yīng)2~3h，得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基）丙酸甲酯的 溶液； (5) 將四口燒瓶裝上回流裝置，向上述溶液中加入20~30mLlmol/L硫酸，油浴控制溫度 為100~130°C，反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束后加入O.lmolLNaOH調(diào)節(jié)溶液pH為7,得到含有2-(2S 6'_二氯)丙酸甲酯的溶液； (6) 向上述溶液中加格式試劑，反應(yīng)1~2h，得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸 甲酯的溶液； (7) 用200~300mL去離子水、200~300mL二氯甲烷分別將上述溶液進(jìn)行萃取，然后合并 有機(jī)相，去離子水洗3~5次，最后進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色粉末，即2-(2 '，6二甲基苯基氨 基)丙酸甲酯。
[0007] 本發(fā)明制備的2-(2\6^二甲基苯基氨基）丙酸甲酯是一種白色粉末，溶于乙醇、 二氯甲烷等大多數(shù)有機(jī)溶劑。
[0008] 本發(fā)明的有益效果是： (1) 本發(fā)明利用引入磺酸基使氯取代時(shí)只能在2、6位取代，使后面的反應(yīng)更簡(jiǎn)單，而且 使得整個(gè)反應(yīng)的收率都比較高，達(dá)到了91 %以上； (2) 本發(fā)明操作簡(jiǎn)單、對(duì)溫度無(wú)明顯要求，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0009] 首先向裝有溫度計(jì)的1000mL四口燒瓶中，加入400~450mL甲醇，在600~800r/min 的攪拌速度下，向三口燒瓶中以5mL/min的速度加入30~40mL98 %濃硫酸，再向三口瓶中加 入10~12gL-乳酸，用油浴控制溶液溫度在100~110°C，保溫反應(yīng)1~2h，得到含有L-乳酸甲 酯的溶液；向上述溶液中加入150~200mL二氯甲烷，冰水浴控制溶液溫度為0~5 °C，向溶液 中加入10~12g苯胺，邊攪拌邊向溶液中以5~10mL/min的速度滴加20~30mL三乙胺，保溫5 ~10min，然后開(kāi)始升溫到50~60°C，保溫反應(yīng)2~3h，得到含有2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶 液;冰水浴控制溶液溫度為〇~5 °C，向上述溶液中加入10~20mL98 %濃硫酸，2~3min后，向 溶液中加入20~30mL氯磺酸，保溫反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-(3-磺酸基苯基氨基)丙 酸甲酯的溶液；向上述溶液中通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，油浴控制溫度為40~50°C，再以10~12mL/min 的速度通入30~50mL氯氣，反應(yīng)2~3h，得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸 甲酯的溶液;將四口燒瓶裝上回流裝置，向上述溶液中加入20~30mLlmo 1 /L硫酸，油浴控制 溫度為100~130°C，反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束后加入O.lmolLNaOH調(diào)節(jié)溶液pH為7,得到含有2-(2'，6'_二氯)丙酸甲酯的溶液；向上述溶液中加格式試劑，反應(yīng)1~2h，得到含有2-(2:6^ 二甲基苯基氨基)丙酸甲酯的溶液；用200~300mL去離子水、200~300mL二氯甲烷分別將上 述溶液進(jìn)行萃取，然后合并有機(jī)相，去離子水洗3~5次，最后進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色粉末， 艮P2-(2'，6'_二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。 實(shí)例1
[0010] 首先向裝有溫度計(jì)的lOOOmL四口燒瓶中，加入400mL甲醇，在600r/min的攪拌速度 下，向三口燒瓶中以5mL/min的速度加入30mL98%濃硫酸，再向三口瓶中加入10gL-乳酸，用 油浴控制溶液溫度在100°C，保溫反應(yīng)lh，得到含有L-乳酸甲酯的溶液；向上述溶液中加入 150mL二氯甲烷，冰水浴控制溶液溫度為0 °C，向溶液中加入10g苯胺，邊攪拌邊向溶液中以 5mL/min的速度滴加20mL三乙胺，保溫5min，然后開(kāi)始升溫到50°C，保溫反應(yīng)2h，得到含有2- (苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;冰水浴控制溶液溫度為0°c，向上述溶液中加入10mL98%濃硫 酸，2min后，向溶液中加入20mL氯磺酸，保溫反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-(3-磺酸基苯基氨 基)丙酸甲酯的溶液;向上述溶液中通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，油浴控制溫度為40°C，再以10mL/min的 速度通入30mL氯氣，反應(yīng)2h，得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基）丙酸甲酯的溶 液;將四口燒瓶裝上回流裝置，向上述溶液中加入20mLlmo 1 /L硫酸，油浴控制溫度為100 °C， 反應(yīng)lh，反應(yīng)結(jié)束后加入0 . ImolLNaOH調(diào)節(jié)溶液pH為7，得到含有2-(2'，6'-二氯)丙酸甲酯 的溶液；向上述溶液中加格式試劑，反應(yīng)lh，得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯 的溶液；用200mL去離子水、200mL二氯甲烷分別將上述溶液進(jìn)行萃取，然后合并有機(jī)相，去 離子水洗3次，最后進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色粉末，即2-( 2 '，6二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。
[0011]本發(fā)明利用引入磺酸基使氯取代時(shí)只能在2、6位取代，使后面的反應(yīng)更簡(jiǎn)單，而且 使得整個(gè)反應(yīng)的收率都比較高，達(dá)到了 92%;本發(fā)明操作簡(jiǎn)單、對(duì)溫度無(wú)明顯要求，適用于 工業(yè)生產(chǎn)。 實(shí)例2
[0012] 首先向裝有溫度計(jì)的lOOOmL四口燒瓶中，加入425mL甲醇，在700r/min的攪拌速度 下，向三口燒瓶中以5mL/min的速度加入35mL98%濃硫酸，再向三口瓶中加入1 IgL-乳酸，用 油浴控制溶液溫度在105°C，保溫反應(yīng)1.5h，得到含有L-乳酸甲酯的溶液；向上述溶液中加 入175mL二氯甲烷，冰水浴控制溶液溫度為3°C，向溶液中加入1 lg苯胺，邊攪拌邊向溶液中 以8mL/min的速度滴加25mL三乙胺，保溫8min，然后開(kāi)始升溫到55°C，保溫反應(yīng)2.5h，得到含 有2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;冰水浴控制溶液溫度為3 °C，向上述溶液中加入15mL98 % 濃硫酸，21^11后，向溶液中加入251^氯磺酸，保溫反應(yīng)1.511，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-(3-磺酸基 苯基氨基)丙酸甲酯的溶液；向上述溶液中通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，油浴控制溫度為45°C，再以llmL/ min的速度通入40mL氯氣，反應(yīng)2.5h，得到含有2-(2^6^二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲 酯的溶液;將四口燒瓶裝上回流裝置，向上述溶液中加入25mLlmo 1 /L硫酸，油浴控制溫度為 120°C，反應(yīng)1 · 5h，反應(yīng)結(jié)束后加入0 · ImolLNaOH調(diào)節(jié)溶液pH為7，得到含有2-(2'，6'-二氯） 丙酸甲酯的溶液；向上述溶液中加格式試劑，反應(yīng)1.5h，得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨 基）丙酸甲酯的溶液；用250mL去離子水、250mL二氯甲烷分別將上述溶液進(jìn)行萃取，然后合 并有機(jī)相，去離子水洗4次，最后進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色粉末，即2-(2^6^二甲基苯基氨 基)丙酸甲酯。
[0013] 本發(fā)明利用引入磺酸基使氯取代時(shí)只能在2、6位取代，使后面的反應(yīng)更簡(jiǎn)單，而且 使得整個(gè)反應(yīng)的收率都比較高，達(dá)到了 93%;本發(fā)明操作簡(jiǎn)單、對(duì)溫度無(wú)明顯要求，適用于 工業(yè)生產(chǎn)。 實(shí)例3
[0014] 首先向裝有溫度計(jì)的1000mL四口燒瓶中，加入450mL甲醇，在800r/min的攪拌速度 下，向三口燒瓶中以5mL/min的速度加入40mL98 %濃硫酸，再向三口瓶中加入12gL-乳酸，用 油浴控制溶液溫度在ll〇°C，保溫反應(yīng)2h，得到含有L-乳酸甲酯的溶液；向上述溶液中加入 200mL二氯甲烷，冰水浴控制溶液溫度為5°C，向溶液中加入12g苯胺，邊攪拌邊向溶液中以 10mL/min的速度滴加30mL三乙胺，保溫10min，然后開(kāi)始升溫到60°C，保溫反應(yīng)3h，得到含有 2-(苯基氨基)丙酸甲酯的溶液;冰水浴控制溶液溫度為5°C，向上述溶液中加入20mL98%濃 硫酸，3min后，向溶液中加入30mL氯磺酸，保溫反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-( 3-磺酸基苯基 氨基)丙酸甲酯的溶液；向上述溶液中通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，油浴控制溫度為50°C，再以12mL/min 的速度通入50mL氯氣，反應(yīng)3h，得到含有2-(2'，6'-二氯-3-磺酸基苯基氨基)丙酸甲酯的溶 液;將四口燒瓶裝上回流裝置，向上述溶液中加入30mLlmo 1 /L硫酸，油浴控制溫度為130 °C， 反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后加入0 . ImolLNaOH調(diào)節(jié)溶液pH為7，得到含有2-(2'，6'-二氯)丙酸甲酯 的溶液；向上述溶液中加格式試劑，反應(yīng)2h，得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基)丙酸甲酯 的溶液；用300mL去離子水、300mL二氯甲烷分別將上述溶液進(jìn)行萃取，然后合并有機(jī)相，去 離子水洗5次，最后進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色粉末，即2-( 2 '，6二甲基苯基氨基)丙酸甲酯。
[0015]本發(fā)明利用引入磺酸基使氯取代時(shí)只能在2、6位取代，使后面的反應(yīng)更簡(jiǎn)單，而且 使得整個(gè)反應(yīng)的收率都比較高，達(dá)到了 95%;本發(fā)明操作簡(jiǎn)單、對(duì)溫度無(wú)明顯要求，適用于 工業(yè)生產(chǎn)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種2-(2^6^二甲基苯基氨基）丙酸甲酯的合成方法，其特征在于具體合成步驟 為： (1)向裝有溫度計(jì)的lOOOmL四口燒瓶中，加入400~450mL甲醇，在600~800r/min的攪 拌速度下，向三口燒瓶中以5mL/min的速度加入30~40mL98%濃硫酸，再向三口瓶中加入10 ~12gL-乳酸，用油浴控制溶液溫度在100~110 °C，保溫反應(yīng)1~2h，得到含有L-乳酸甲酯的 溶液； (2 )向上述溶液中加入150~200mL二氯甲烷，冰水浴控制溶液溫度為0~5 °C，向溶液中 加入10~12g苯胺，邊攪拌邊向溶液中以5~10mL/min的速度滴加20~30mL三乙胺，保溫5~ lOmin，然后開(kāi)始升溫到50~60°C，保溫反應(yīng)2~3h，得到含有2-(苯基氨基）丙酸甲酯的溶 液； (3) 冰水浴控制溶液溫度為0~5°C，向上述溶液中加入10~20mL98%濃硫酸，2~3min 后，向溶液中加入20~30mL氯磺酸，保溫反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束得到含有2-( 3-磺酸基苯基氨 基)丙酸甲酯的溶液； (4) 向上述溶液中通入氮?dú)獗Ｗo(hù)，油浴控制溫度為40~50°C，再以10~12mL/min的速度 通入30~50mL氯氣，反應(yīng)2~3h，得到含有2-(2^-二氯-3-磺酸基苯基氨基）丙酸甲酯的 溶液； (5 )將四口燒瓶裝上回流裝置，向上述溶液中加入20~30mLlmo 1/L硫酸，油浴控制溫度 為100~130°C，反應(yīng)1~2h，反應(yīng)結(jié)束后加入O.lmolLNaOH調(diào)節(jié)溶液pH為7,得到含有2-(2S 6'_二氯)丙酸甲酯的溶液； (6) 向上述溶液中加格式試劑，反應(yīng)1~2h，得到含有2-(2^6^二甲基苯基氨基）丙酸 甲酯的溶液； (7) 用200~300mL去離子水、200~300mL二氯甲烷分別將上述溶液進(jìn)行萃取，然后合并 有機(jī)相，去離子水洗3~5次，最后進(jìn)行減壓蒸餾，得到白色粉末，即2-( 2 '，6二甲基苯基氨 基)丙酸甲酯。
【文檔編號(hào)】C07C309/46GK105936627SQ201610265763
【公開(kāi)日】2016年9月14日
【申請(qǐng)日】2016年4月26日
【發(fā)明人】陳興權(quán), 孟浩影
【申請(qǐng)人】常州市阿曼特化工有限公司