專(zhuān)利名稱(chēng)：IKK-β絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶抑制劑的制作方法
IKK-β絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶抑制劑
本發(fā)明涉及以分子中存在氨基酸酯基團(tuán)為特征的噻吩羧酰胺，涉及含有它們的組 合物，涉及它們的制備方法，并涉及它們?cè)谥委熥陨砻庖呒膊『脱仔约膊〉腎KK抑制劑類(lèi) 藥物中的應(yīng)用，所述疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎性腸病、 克羅恩病、潰瘍性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、移植物抗宿主病、系統(tǒng)性紅 斑狼瘡。所述化合物還可用于治療增生性疾病狀態(tài)，如癌癥。
發(fā)明背景
許多促炎性基因的表達(dá)受轉(zhuǎn)錄激活因子核因子-kB(NF-kB)調(diào)節(jié)。這些轉(zhuǎn)錄因子 自從被發(fā)現(xiàn)以來(lái)就被懷疑在慢性和急性炎性疾病中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)在看來(lái)，NF-kB的異 常調(diào)節(jié)也可能是自身免疫疾病和不同類(lèi)型癌癥的基礎(chǔ)。
取決于NF-kB活化的基因的例子包括細(xì)胞因子腫瘤壞死因子TNF-α，白介素 (IL)-6、IL-8*IL-li3 ；黏著分子E-選擇蛋白，胞間黏著分子(ICAM)-1和血管細(xì)胞黏著分 子(VCAM)-I ；以及酶類(lèi)一氧化氮合酶(N0Q和環(huán)加氧酶(COX)-2。NF_kB通常與IkB抑制 蛋白家族成員形成無(wú)活性復(fù)合物存在于未刺激細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)。然而，在細(xì)胞激活之后，IkB 被IkB激酶(IKK)磷酸化并隨后發(fā)生降解。游離NF-kB然后易位到細(xì)胞核并在那里介導(dǎo)促 炎性基因表達(dá)。
有三類(lèi)經(jīng)典IkB =IkBa , IkB β和IkB ε ；它們都要求兩個(gè)關(guān)鍵絲氨酸殘基被磷酸 化之后才能被降解。IKK-α和IKK-β這兩種主要的酶似乎負(fù)責(zé)IkB的磷酸化。發(fā)現(xiàn)這些 酶中任何一種的顯性失活(DN)形式(此時(shí)關(guān)鍵激酶結(jié)構(gòu)域殘基的突變?cè)斐葾TP無(wú)法結(jié)合) 能抑制TNF- a、IL-I β和LPS激活NF-kB 重要的是，發(fā)現(xiàn)IKK- β DN是比IKK- a DN更有 效的抑制劑(Zandi, E Cell, 1997,91,243) ο
此外，產(chǎn)生IKK- α和IKK- β缺乏小鼠確定促炎性刺激物激活NF_kB需要有 IKK-β并強(qiáng)調(diào)了生化數(shù)據(jù)提示的IKK-β的顯著作用。明確證實(shí)ΙΚΚ-α不是這些刺激物激 活 NF-kB 所必需的(Tanaka，M. ；Immunity 1999，10，421)。因此，對(duì) IKKβ 的抑制代表了調(diào) 節(jié)免疫功能，并因此開(kāi)發(fā)治療自身免疫疾病的藥物的潛在有吸引力靶點(diǎn)。
我們的共同待批國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)PCT/GB2007/004117涉及式(IA)或(IB)的ΙΚΚβ抑制劑或其鹽、N-氧化物、水合物或溶劑合物
權(quán)利要求
1.一種化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自下組(2S, 4E) -2-氨基-5- {3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲?；被?_2_噻吩基]苯基} 戊-4-烯酸環(huán)戊酯；5- {3- [4-氨基甲酰基-5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]苯基} -L-正纈氨酸環(huán)戊酯； (2S, 4E) -2-氨基-5- {3- [4-氨基甲?；鵢5_ (氨基甲?；被?_2_噻吩基]_5_甲基 苯基}戊-4-烯酸環(huán)戊酯；(2S, 4E) -2-氨基-5- {5- [4-氨基甲?；鵢5_ (氨基甲?；被?_2_噻吩基]_2_甲基 苯基}戊-4-烯酸環(huán)戊酯；0- {3- [4-氨基甲?；?5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基} -L-高絲氨酸環(huán)戊酯； N-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]芐基}-L-丙氨酸環(huán)戊酯； N-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]芐基}-L-丙氨酸叔丁酯； (2S, 4E) -2-氨基-5- {3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲?；被?_2_噻吩基]苯基} 戊-4-烯酸；5-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]苯基}-L-正纈氨酸； (2S, 4E) -2-氨基-5- {3- [4-氨基甲酰基_5_ (氨基甲?；被?_2_噻吩基]_5_甲基 苯基}戊-4-烯酸；(2S, 4E) -2-氨基-5- {5- [4-氨基甲酰基_5_ (氨基甲?；被?_2_噻吩基]_2_甲基 苯基}戊-4-烯酸；0-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]苯基}-L-高絲氨酸； N-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]芐基}-L-丙氨酸。
2.一種包含權(quán)利要求1所述化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑 的藥物組合物。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于抑制IKK酶活性的組合物中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，用于離體或體內(nèi)抑制ΙΚΚβ活性。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物在制備用于治療腫瘤性/增生性疾病、免疫性疾病或炎 性疾病的組合物中的應(yīng)用。
6.一種抑制IKK酶活性的方法，所述方法包括使所述酶接觸有效進(jìn)行這種抑制的量的 如權(quán)利要求1所述的化合物。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，用于離體或體內(nèi)抑制IKKβ活性。
8.一種治療腫瘤性/增生性疾病、免疫性疾病或炎性疾病的方法，該方法包括給患有 這種疾病的對(duì)象施用有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物。
9.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，用于治療癌細(xì)胞 增殖。
10.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，用于治療肝細(xì) 胞癌或黑色素瘤。
11.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，用于治療腸癌、 卵巢癌、頭頸癌和宮頸鱗狀細(xì)胞癌、胃癌或肺癌、間變性少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性成膠質(zhì)細(xì) 胞瘤或髓母細(xì)胞瘤。
12.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、多發(fā)性硬 化癥、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、移植物抗宿主病、或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
13.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，用于治療代謝 性疾病或神經(jīng)病。
14.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用或如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，用于治療II型 糖尿病或阿爾茨海默病。
全文摘要
以下化合物被胞內(nèi)羧酸酯酶水解成相應(yīng)羧酸，并用于抑制IKKβ活性(2S，4E)-2-氨基-5-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]苯基}戊-4-烯酸環(huán)戊酯；5-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]苯基}-L-正纈氨酸環(huán)戊酯；(2S，4E)-2-氨基-5-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]-5-甲基苯基}戊-4-烯酸環(huán)戊酯；(2S，4E)-2-氨基-5-{5-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]-2-甲基苯基}戊-4-烯酸環(huán)戊酯；O-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]苯基}-L-高絲氨酸環(huán)戊酯；O-{3-[4-氨基甲酰基-5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]苯基}-L-高絲氨酸環(huán)戊酯；N-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲?；被?-2-噻吩基]芐基}-L-丙氨酸環(huán)戊酯；和N-{3-[4-氨基甲?；?5-(氨基甲酰基氨基)-2-噻吩基]芐基}-L-丙氨酸叔丁酯。
文檔編號(hào)A61P37/00GK102036979SQ200880129402
公開(kāi)日2011年4月27日 申請(qǐng)日期2008年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月23日
發(fā)明者D·F·C·莫法特, J·G·威廉姆斯, M·H·查爾頓, S·C·赫斯特, S·J·戴維斯, S·T·奧尼恩斯 申請(qǐng)人:色品療法有限公司