專利名稱：增加癌癥患者存活時間的化合物的組合物和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療癌癥和其他醫(yī)學(xué)疾病的新的藥物組合物、方法和藥盒 (kit)。更具體地說，本發(fā)明涉及用于治療肺癌、腺癌和其他醫(yī)學(xué)疾病的新的藥物組合 物、方法和藥盒。此外，本發(fā)明還涉及導(dǎo)致癌癥患者存活時間增加的組合物、治療方法 和藥盒，其中所述癌癥ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對一種或多種化療干預(yù)的耐藥性的證據(jù)。本發(fā)明還涉及給予所述組 合物以適當(dāng)治療癌癥患者的方法和藥盒。另外，本發(fā)明涉及定量測定癌癥患者的癌細胞 中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白表達水平的方法和藥盒、在最初診斷中使用那些測定水平和/ 或計劃隨后治療所述癌癥患者的方法以及確定特定癌癥的潛在生長“侵害性”和特定類 型癌癥治療應(yīng)答的方法。此外，本發(fā)明涉及用于治療具有醫(yī)學(xué)病癥和疾病的患者的新的 藥物組合物、方法和藥盒，在所述醫(yī)學(xué)病癥和疾病中，存在硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋 白的超表達，并且其中這種超表達在患者中產(chǎn)生有害的生理效應(yīng)。
背景技術(shù)：
當(dāng)用于癌癥的藥劑和治療方案數(shù)量增加時，臨床醫(yī)師和研究人員將會探索完全 根除負責(zé)各種不良疾病表現(xiàn)的發(fā)病機制和病理生理學(xué)的生物學(xué)、化學(xué)、藥理學(xué)和細胞機 制以及化療藥如何基于生化和藥理學(xué)發(fā)揮其抗癌和細胞毒性或細胞生長抑制活性。如本 文所述，除本發(fā)明的新理念和實踐以外，不存在目前得到批準的通過靶向治療相互作用 顯著增加癌癥患者存活時間的組合物，所述靶向治療相互作用涉及直接調(diào)節(jié)硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白途徑，由此導(dǎo)致化療藥物在癌細胞內(nèi)的抗癌和細胞毒性效應(yīng)增加。此外， 在本發(fā)明所述的臨床研究之前，沒有使用本文公開的新的治療方法和組合物的臨床研究 以醫(yī)學(xué)顯著性方式觀察到“患者存活時間增加”，而僅是可測定的“患者響應(yīng)”(即腫 瘤響應(yīng)_以放射顯影方式觀察到的腫瘤皺縮)。這些是本發(fā)明極為創(chuàng)創(chuàng)性和新的特征。逐漸認識到，已經(jīng)證實許多不同類型的癌細胞具有增加的硫氧還蛋白和/或谷 氧還蛋白表達和/或活性，包括、但不限于肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巢 癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌(cervical cancer)、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺 癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。硫氧還蛋白和谷氧還蛋白是硫氧還蛋白超家族的成員；它們通過其包含Cys 的催化位點介導(dǎo)二硫化物交換。盡管谷氧還蛋白主要還原包含谷胱甘肽的混合二硫 化物，但是硫氧還蛋白涉及通過二硫鍵還原維持還原態(tài)的蛋白質(zhì)硫氫基。例如參見 Print, W.Α.等人，The role of thethioredoxin and glutaredoxin pathways in reducing proteindisulfidebonds in the Escherichia coli cytoplasm.J.Biol.Chem.272 15661-15667 (1996)。 硫氧還蛋白的還原形式通過硫氧還蛋白還原酶的作用生成；而谷胱甘肽直接為谷氧還 蛋白的還原形式再生提供還原電位。谷氧還蛋白被底物氧化并且被谷胱甘肽以非酶方 式還原。與被硫氧還蛋白還原酶還原的硫氧還蛋白相反，尚無報導(dǎo)非本發(fā)明所述那 些的氧化還原酶或底物特別還原谷氧還蛋白。而氧化谷胱甘肽通過谷胱甘肽還原酶 再生。這些成分共同包含谷胱甘肽系統(tǒng)。例如，參見Holmgren，Α.和Femandes， Α.Ρ., Glutaredoxins glutathione-dependent redox enzymes withfunctions far beyond a simple thioredoxin backup system.Antioxid.Redox.Signal.6 63—74(2004) ； Holmgren, A., Thioredoxin andglutaredoxin systems.J.Biol.Chem.^M 13963-13966 (1989)。硫氧還蛋白系 統(tǒng)與谷胱甘肽系統(tǒng)一起被視為氧化機制的主要調(diào)節(jié)劑，所述氧化機制涉及胞內(nèi)氧化還原 環(huán)境、運用控制細胞氧化還原態(tài)和抗氧化防御以及管理幾種細胞過程的氧化還原調(diào)節(jié)。 該系統(tǒng)涉及直接調(diào)節(jié)ω幾種轉(zhuǎn)錄因子；Gi)細胞凋亡(即程序性細胞死亡)誘導(dǎo)；和 (iii)許多代謝途徑(例如DNA合成、葡萄糖代謝、硒代謝和維生素C重復(fù)利用)。例如， #JAL Amer, E.S.J.等人，Physiolo gical functions of thioredoxin andglutaredoxin reductase.Eur. J.Biochem.267 6102-6109(2000)。簡言之，硫氧還蛋白或谷氧還蛋白在癌細胞中超表達(或活性增加或它們兩者) 介導(dǎo)賦予癌細胞存活優(yōu)勢的多要素和多途徑機制。癌細胞中硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋 白介導(dǎo)的超表達/水平增加或應(yīng)答性導(dǎo)致幾種重要的生物學(xué)改變，包括、但不限于ω 對療法的細胞凋亡敏感性缺失(即藥物或電離輻射耐藥性)；(ii)RNA轉(zhuǎn)化成DNA增加 (涉及核苷酸還原酶)；Gii)基因表達改變；Gv)細胞增殖信號和速率增加；(ν)硫氧還 蛋白過氧化物酶增加；和(vi)生成血管活性增加(即對腫瘤的供血增加)。因此，通過 經(jīng)適當(dāng)有效水平和方案的本發(fā)明組合物的給藥導(dǎo)致硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白藥理學(xué) 失活或調(diào)節(jié)它們，可以導(dǎo)致化療效果增強且由此導(dǎo)致患者存活增加。本發(fā)明的組合物包含醫(yī)藥充分劑量的影響氧化代謝的式⑴化合物。式⑴的化 合物包括這種化合物的藥學(xué)可接受的鹽及其前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑 合物和多晶型物以及這種化合物的立體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。 本發(fā)明式⑴化合物還包含醫(yī)藥充分劑量的2，2' _ 二硫代_雙-乙磺酸二鈉鹽，其在文 獻中稱作Tavocept 、地美司鈉和BNP7787。本發(fā)明的組合物還包含醫(yī)藥充分劑量的2， 2' _ 二硫代_雙-乙磺酸二鈉的代謝物、稱作2-巰基乙磺酸鈉(在文獻中也稱作美司 鈉)和作為二硫化物形式的2-巰基乙磺酸鹽，其與選自如下的取代基結(jié)合-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨
酸-R1;
酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨|其中R1和
R2
R2是任意L-或D-氨基酸。本發(fā)明式⑴化合物在增加癌癥患者存活時間中的潛在機制包括幾種新藥理學(xué)和 生理學(xué)因素中的一種或多種，包括、但不限于預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或降低各種生理細胞硫醇 類的水平、應(yīng)答性或濃度和/或腫瘤防御機制；這些抗氧化劑和酶在癌細胞中的濃度和/或活性相應(yīng)增加，部分原因在于存在于許多癌細胞中的硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白水 平或活性活化和/或超表達，并且這種濃度和/或活性的增加可以進一步因在腫瘤細胞 中接觸細胞毒性化療藥物而得以增強。本發(fā)明式⑴化合物可以通過分子自身的內(nèi)在組 成(即氧化的二硫化物)并且可以通過將游離硫醇類氧化成氧化二硫化物(即通過非酶 SN2介導(dǎo)的反應(yīng)，其中攻擊二硫化物上的硫醇/硫醇鹽導(dǎo)致在先的二硫化物分解，伴隨含 有硫氫基的基團易于分離)發(fā)揮治療的醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)活性。當(dāng)硫醇鹽基團的親核性遠高 于相應(yīng)硫醇時，認為攻擊通過硫醇鹽進行，然而，在一些情況中，攻擊性的游離硫氫基 內(nèi)包含的硫原子可以是親核體)，且由此可以導(dǎo)致還原的生理學(xué)游離硫醇類(例如谷胱甘 肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的藥理學(xué)耗盡和代謝。癌細胞中硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白介導(dǎo)的超表達/水平增加或應(yīng)答性增加 導(dǎo)致對療法的細胞凋亡敏感性缺失(即藥物或電離輻射耐藥性)、RNA轉(zhuǎn)化成DNA增加 (涉及核苷酸還原酶)、基因表達增加、硫氧還蛋白過氧化物酶增加和生成血管活性增加 (即對腫瘤的供血增加)。因此，通過經(jīng)適當(dāng)有效水平和方案的本發(fā)明組合物的給藥導(dǎo)致 硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白藥理學(xué)失活或調(diào)節(jié)它們，可以導(dǎo)致患者存活增加。本發(fā)明申請人認為上述這些作用機制由本發(fā)明式⑴化合物及其代謝物(例如 2-巰基乙磺酸鹽(美司鈉)和美司鈉復(fù)共軛對配位化合物)介導(dǎo)并且直接涉及癌癥患者存 活時間顯著增加，所述癌癥包括、但不限于非小細胞肺癌(NSCLC)或腺癌，這些患者接 受使用本發(fā)明組合物、制劑和方法的治療。這對發(fā)展對癌癥患者的治療方法具有極其重 要的內(nèi)涵?？梢允褂萌缦氯N一般治療方法的任意組合給予包含本發(fā)明式⑴化合物的組合 物和制劑ω以直接抑制或失活方式(即使硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白失活的直接化 學(xué)相互作用)和/或消耗方式(即降低硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白濃度或產(chǎn)生速率)， 由此增加癌細胞對任意隨后任意化療藥物給藥的敏感性，所述化療藥物可以直接或間接 通過硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白介導(dǎo)的途徑起作用，以使患者癌癥敏感且由此增加患 者存活；和/或(ω以協(xié)同作用方式，其中當(dāng)癌癥患者開始任何化療周期時，在給予抗硫 氧還蛋白和/或谷氧還蛋白療法的同時一起給予化療給藥，以增加和優(yōu)化對存在的硫氧 還蛋白和/或谷氧還蛋白介導(dǎo)的機制的藥理學(xué)活性，同時給予化療；和/或Gii)以治療 后方式(即在完成化療劑量給藥或化療周期后)，以便在任何最佳需要時維持存在的藥理 學(xué)誘導(dǎo)的患者癌細胞中硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白耗盡、失活或調(diào)節(jié)。另外，可以以 相同方式給予上述組合物和制劑，以增加接受使用細胞毒性或抑制細胞的抗癌藥通過任 何額外的臨床有益機制治療的患者中的患者存活時間。I.氧化代謝氧化代謝在其最簡單的含義中意指導(dǎo)致氧添加(即氧化)的酶途徑或從該途徑中 的中間體移除電子或氫(即還原)。可以將任何特定生物環(huán)境的氧化還原態(tài)定義為該環(huán)境 內(nèi)出現(xiàn)的氧化和還原過程的總和，由此直接涉及分子在其中被氧化或還原的程度。生物 離子或分子的氧化還原電位是其失去電子(即由此變成被氧化的)趨向的測量值并且表示 為以伏特計的Ε—還原離子或分子的程度越強，則其Etl越顯負值。如上所述，在正常 生理情況下，大部分胞內(nèi)生物系統(tǒng)主要以還原態(tài)被發(fā)現(xiàn)。在細胞內(nèi)，硫醇類(R-SH)例 如谷胱甘肽(GSH)、半胱氨酸、高半胱氨酸等以其還原態(tài)被維持，為煙酰胺核苷酸輔酶NADH和NADPH。在血漿中發(fā)現(xiàn)相反的相關(guān)性，其中高氧分壓(p02)強化了氧化環(huán)境， 由此產(chǎn)生高比例(即大于90%)的生理含硫氨基酸和肽類(例如谷胱甘肽(GSH))，它們 以穩(wěn)定氧化的(二硫化物)形式存在。在血漿中，目前沒有酶顯示它們還原這些含硫氨 基酸和GSH的二硫化物形式；在生理二硫化物與硫醇類的相對比例方面，這進一步促成 了血漿與細胞差異的關(guān)系。然而，生理環(huán)境可以出現(xiàn)，它改變所有的氧化還原平衡并且 在細胞內(nèi)產(chǎn)生更多的氧化環(huán)境。各種復(fù)雜的生理系統(tǒng)已經(jīng)出現(xiàn)以除去、修復(fù)和控制正常 還原環(huán)境。然而，當(dāng)氧化環(huán)境壓倒這些保護性機制時，可能出現(xiàn)氧化損傷和顯著的生物 和毒性活性。在生物系統(tǒng)中，潛在生理有害的活性氧類(ROS)和活性氮類(RNS)形成可以因 各種代謝和/或環(huán)境過程所致。作為非限制性實例，胞內(nèi)ROS (例如過氧化氫H2O2 ； 超氧陰離子02_ ；羥基OH_ ； 一氧化氮NO等)可以因幾種機制生成(i)通過激 發(fā)(例如UV-射線)和電離(例如X-射線)的放射活性；(ii)在異生物和藥物代謝過程 中；和(iii)在相對低氧、局部缺血和分解代謝條件下以及通過接觸高壓氧。防止ROS 和RNS種類的有害生理活性由重疊機制和代謝途徑的復(fù)雜網(wǎng)路介導(dǎo)，所述重疊機制和代 謝途徑使用小氧化還原活性分子與偶合還原當(dāng)量消耗的酶的組合。下文將完整地討論這 些機制、代謝途徑、小氧化還原分子和酶的復(fù)雜網(wǎng)路。不能充分通過外源性抗氧化劑系統(tǒng)處理的ROS和RNS的濃度可以導(dǎo)致脂質(zhì)、蛋 白質(zhì)、碳水化合物和核酸損害。導(dǎo)致氧化環(huán)境增加和潛在生理有害活性氧類(ROS)和活 性氮類(RNS)形成的氧化代謝改變在文獻中一般稱作“氧化性應(yīng)激”。近期還認識到癌 細胞可以對這種由化療或射線照射、ROS濃度和氧化硫醇類的濃度降低以及硫醇和抗氧 化劑濃度增加誘導(dǎo)的“氧化性應(yīng)激”有應(yīng)答。應(yīng)注意當(dāng)這些機制的任一種或它們兩者運 轉(zhuǎn)時，受試者腫瘤細胞可以變得對化療和放療產(chǎn)生耐藥性，由此代表了對治愈或控制受 試者癌癥進展的重要障礙。在增強化療藥物抗癌活性中起作用的本發(fā)明式⑴組合物的推定機制可能涉及 幾種新的藥理學(xué)和生理學(xué)因素中的一種或多種，包括、但不限于預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或減少 正常增加、應(yīng)答性或濃度和/或谷胱甘肽/半胱氨酸和其他生理細胞硫醇類的腫瘤保護 代謝；這些抗氧化劑和酶的濃度和/或活性相應(yīng)增加，作為對誘導(dǎo)可以因腫瘤細胞中 接觸細胞毒性化療藥物導(dǎo)致的胞內(nèi)氧化性應(yīng)激的響應(yīng)。有關(guān)可以涉及式⑴化合物的 生物活性的一些機制的其他信息公開在2007年3月16日提交的美國專利申請序列號物 USll/724,933中，通過引用將該文獻公開的內(nèi)容完整地并入本文。II.生理細胞硫醇類硫醇基是那些包含保守半胱氨酰殘基內(nèi)的功能性CH2-SH基團的基團。就是這些 含硫醇基的蛋白質(zhì)已經(jīng)被闡明在氧化還原敏感性反應(yīng)中起主要作用。認為其氧化還原敏 感性能力通過經(jīng)過硫氫基側(cè)鏈的電子流而出現(xiàn)。因此，它是由蛋白質(zhì)半胱氨酸(在一些 情況中，可能結(jié)合了螯合的中心金屬離子)中基于硫的化學(xué)提供的獨特特性，其被轉(zhuǎn)錄 因子所利用，這些轉(zhuǎn)錄因子在無活性與活性狀態(tài)之間“切換”，作為對ROS和/或RNS 濃度升高的響應(yīng)。應(yīng)注意大部分細胞蛋白質(zhì)硫醇類被劃分在高度還原環(huán)境內(nèi)且由此“防 止”這種氧化。因此，僅具有易于接近的硫醇部分和較高氧化電位的蛋白質(zhì)可能夠涉及 氧化還原敏感性信號傳導(dǎo)機制。
存在大量天然存在的涉及氧化代謝的硫醇類和二硫化物。豐度最大的生物存在 的氨基酸是半胱氨酸及其二硫化物形式的胱氨酸。另一種重要和高度豐富的胞內(nèi)硫醇是 谷胱甘肽(GSH)，其為由Y-谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸組成的三肽。硫醇類還可以在包 含半胱氨酸殘基這樣的氨基酸中形成，包括、但不限于胱硫醚、?；撬岷透甙腚装彼?。 許多氧化還原酶和轉(zhuǎn)移酶依賴于半胱氨酸殘基的生理催化功能。還存在大量含低分子量 半胱氨酸的化合物，如輔酶A和谷胱甘肽，它們是維持細胞代謝中氧化/還原穩(wěn)態(tài)的極其 重要的酶。還可以將這些化合物分類為非蛋白質(zhì)硫醇類(NPSH)。結(jié)構(gòu)和生化數(shù)據(jù)還證實含硫醇的半胱氨酸殘基和二硫化物胱氨酸在使蛋白質(zhì)對 ROS有響應(yīng)中起遍在的作用。特異性半胱氨酸殘基的氧化還原敏感性將特異性傳遞給 ROS介導(dǎo)的細胞信號傳導(dǎo)。通過與ROS反應(yīng)，半胱氨酸殘基作為氧化還原狀態(tài)的“檢測 劑”起作用；而隨后氧化的半胱氨酸中的化學(xué)改變可以被轉(zhuǎn)化成蛋白質(zhì)構(gòu)象改變，由此 提供活性或響應(yīng)。在生物系統(tǒng)內(nèi)，如下文示例的，硫醇類進行通常由過渡金屬催化的可逆氧化/ 還原反應(yīng)。這些反應(yīng)還可以包括作為中間體的自由基(例如烴硫基(thioyl)RS)。此外， 具有SH/SS基團的蛋白質(zhì)可以與GSH還原形式在硫醇-二硫化物交換中發(fā)生相互作用。 硫醇類及其二硫化物通過特異性酶可逆地與NADP和NADPH的氧化和還原相關(guān)。這種 可逆的氧化/還原反應(yīng)如下表1中所示表 1
氧化
R-SH <—— R-S-S-R <— 次磺酸鹽 _— 亞磺酸鹽 M — 磺酸鹽
還原正在逐步增加的試驗證據(jù)顯示，當(dāng)接觸氧化還原態(tài)中的改變時，含硫醇的蛋白 質(zhì)對硫醇修飾和氧化敏感。認為這種氧化還原電位的傳感出現(xiàn)在廣泛不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途 徑中。此外，這些氧化還原傳感蛋白質(zhì)在介導(dǎo)對胞內(nèi)氧化代謝改變的細胞響應(yīng)(例如細 胞增殖增加)中起作用。涉及細胞硫醇類合成的主要酶之一是半胱氨酸合酶，其廣泛分布于人組織中， 其中它催化由絲氨酸合成半胱氨酸。胱氨酸或結(jié)構(gòu)相關(guān)的氨基酸(例如鳥氨酸、精氨酸 和賴氨酸)的吸收由復(fù)雜轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)介導(dǎo)。Xc轉(zhuǎn)運蛋白和其他酶參與這些細胞攝取機 制。一旦轉(zhuǎn)運入細胞，則在使用還原谷胱甘肽(GSH)的酶反應(yīng)中，胱氨酸被快速還原成 半胱氨酸。在胞外環(huán)境中，胱氨酸的濃度典型地基本上高于半胱氨酸，而在胞內(nèi)環(huán)境中 確切的是出現(xiàn)相反的情況。III.肺癌據(jù)報道肺癌是兩種性別中與吸煙和癌癥相關(guān)的死亡率的主要原因。肺癌的發(fā)生 率在男性中僅次于前列腺癌的發(fā)生率，并且在女性中僅次于乳腺癌的發(fā)生率。在美國，近期據(jù)報道肺癌超過了心臟病而成為與吸煙相關(guān)的死亡率的主要原因。大部分肺癌在晚 期得到診斷，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。據(jù)估計肺癌全世界每年是921,000例死亡的原因，約 占全部與癌癥相關(guān)的死亡的18%。肺癌是高度致命的，其中5年患者存活率在美國僅觀 察到有14%。在美國今年(2008)估計有164,100 (即男性89,500和女性74,600)新肺癌 病例出現(xiàn)。例如，參見 National Cancer Institute_2008Lung Cancer Estimates (www.Cancer, gov)。肺癌表現(xiàn)出由原發(fā)性腫瘤、局部擴散、轉(zhuǎn)移性疾病或異位激素產(chǎn)生所產(chǎn)生的癥 狀。約7-10%的肺癌患者是無癥狀的并且其癌癥在因其他原因而進行的胸部X射線檢查 后偶然被診斷。原發(fā)性腫瘤產(chǎn)生的癥狀依賴于其位置(例如中樞、外周)。在原發(fā)性腫瘤產(chǎn)生的癥狀中，中樞瘤一般是鱗狀細胞癌并且產(chǎn)生咳嗽、呼吸困 難、肺不張、梗阻后肺炎、哮鳴和咯血的癥狀或體征，而外周瘤一般性是腺癌或大細胞 癌，并且除導(dǎo)致咳嗽和呼吸困難外，還可以產(chǎn)生來自作為壁胸膜和胸壁浸潤結(jié)果的胸腔 滲出物和重度痛的癥狀或體征。因局部擴散導(dǎo)致的癥狀可以包括ω上腔靜脈梗阻； ( )左喉返神經(jīng)麻痹和膈神經(jīng)麻痹(導(dǎo)致嘶啞聲和隔膜麻痹)；Gii)頸交感神經(jīng)叢上的壓 力(導(dǎo)致霍納綜合征)；(iv)因食道擠壓導(dǎo)致的吞咽困難；(V)心包滲出物和心包壓塞； 和(Vi)上溝頂部原發(fā)性腫瘤可以導(dǎo)致臂叢根擠壓，因為它們脫離神經(jīng)孔，從而導(dǎo)致身體 同側(cè)上肢內(nèi)劇烈、放射性的神經(jīng)性疼痛(例如潘科斯特瘤)。肺癌與各種腫瘤相關(guān)綜合 征相關(guān)ω大部分這種腫瘤相關(guān)綜合征與小細胞肺癌相關(guān)；( )鱗狀細胞癌因甲狀旁腺 樣激素產(chǎn)生而更可能與血鈣過多相關(guān)；和Gii)腺癌更頻繁地導(dǎo)致指杵狀變和肥大性肺骨 關(guān)節(jié)病和高凝性特魯索綜合征。據(jù)報道伊-蘭肌無力綜合征與小細胞和非小細胞肺癌相 關(guān)。腫瘤相關(guān)綜合征可以在癌癥患者中產(chǎn)生虛弱問題并且可以使對這種患者的醫(yī)療控制 復(fù)雜化。非小細胞肺癌(NSCLC)占全部原發(fā)性肺癌的80%以上，并且可手術(shù)切除的(目 的在于治愈)病例占30%以下?；熀头暖熓遣荒芮谐牟±械闹饕委?，而平均 存活期限僅為15-20個月，且3年存活率在IIIA和IIIB期病例中約為30-40%。預(yù)后 在IV期患者中甚至更差，其平均存活期限為8-10個月，且1年存活率低于30%。在 這些晚期階段，主要治療目的在于增加存活期和保持生活質(zhì)量；這些患者一般被視為無 法治愈的。重要的是將增加觀察到的存活率的重要觀念視為在任意治療干預(yù)中獲得治愈 結(jié)果的必要條件，所述的治療干預(yù)涉及被視為不可治愈的確定的患者群體(例如非小細 胞月市癌患者)。例如，參見 Cortes-Funes H., New Treatment Approaches for Lung Cancer and Impact on Survival.Semin.Oncol.29 26-29(2002) ； Fukuoka, M 禾Π Saijoh, N., Practicalmedicine-Lung cancer, Nannkodo(2001)。NSCLC 在病理學(xué)上還可以表征為腺 癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌和其他通常更少見的形式。在臨床上，在吸煙者和非吸煙者 中可以觀察到NSCLC中還存在重要差異。通過組織學(xué)NSCLC亞型對臨床特征的概述包括·在美國腺癌是最常見的非小細胞肺癌(NSCLC)，代表了全部肺癌的 35%-50%以上，通常在肺內(nèi)的周圍位置出現(xiàn)并且由支氣管粘液腺產(chǎn)生。腺癌是最常見的 組織學(xué)亞型，表現(xiàn)為瘢痕癌。這是在不吸煙的人中最常觀察到的亞型，然而，腺癌也常 見于吸煙者中。這種NSCLC類型還可以表現(xiàn)為支氣管肺泡形式的多病灶腫瘤。支氣管肺泡癌是不同亞型的腺癌，其具有的典型表現(xiàn)為放射攝影成像時的間質(zhì)性肺病。支氣管 肺泡癌由II型肺細胞產(chǎn)生并且沿肺泡隔生長。這種亞型可以表現(xiàn)為獨立的周圍結(jié)節(jié)、多 病灶疾病或快速進展的肺炎形式。在患有晚期疾病的人中的特征發(fā)現(xiàn)是大量水樣痰。在 肺的腺癌中注意到硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白超表達。 鱗狀細胞癌約占全部肺癌的25-30%。典型表現(xiàn)是近端支氣管空洞損害。這 種類型的組織學(xué)特征在于存在角蛋白珠并且可以基于來自細胞學(xué)研究的結(jié)果檢測，因為 它具有剝落的趨向。它是通常與血鈣過多相關(guān)的類型?！ご蠹毎┘s占肺癌的10-15%，典型地表現(xiàn)為在放射攝影成像時的巨大周圍腫 塊。在組織學(xué)上，這種類型具有非常不規(guī)則的具有局灶性壞死的細胞片層，無角化(典 型的是鱗狀細胞癌)或腺形成(典型的是腺癌)的證據(jù)。具有大細胞癌的患者更可能發(fā) 生男子乳腺發(fā)育和乳溢作為腫瘤相關(guān)綜合征。已經(jīng)證實各種類型的肺癌具有增加的氧化代謝和/或增加濃度的硫氧還蛋白和/ 或谷氧還蛋白，并且還可以超表達它們作為對化療的響應(yīng)，由此導(dǎo)致腫瘤介導(dǎo)的對化療 的藥物耐藥性。因此，具有氧化代謝增加和/或硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白濃度增加 的特征的任意腫瘤更依從于治療有益性，包括可以由本發(fā)明組合物或方法干預(yù)介導(dǎo)的存 活效果增加。IV.腺癌腺癌是組織病理學(xué)描述和最初來源于腺組織的癌癥分類。腺組織包括合成用于 釋放這種粘蛋白或激素的物質(zhì)的器官?？梢詫⑾俜诸惓蓛蓚€一般的組ω內(nèi)分泌腺-將 其產(chǎn)物直接分泌在表面上而非通過管的通常進入血流的腺和(ω外分泌腺-將其產(chǎn)物通過 管分泌、通常進入體內(nèi)腔或其外表面的腺。外分泌腺可以進一步分成三類頂泌的、全 泌的和局泌的。然而，應(yīng)注意為了分類為腺癌，細胞不一定需要成為腺的組成部分，只 要它們具有分泌特性。腺癌可以來源于各種組織，包括、但不限于乳、結(jié)腸、肺、前列 腺、唾液腺、食道、胃、肝、膽囊和膽管、胰腺(99%的胰腺癌是導(dǎo)管腺癌)、宮頸、陰 道、卵巢和子宮、前列腺和未知的不常見的原發(fā)性腺癌。腺癌是通常難以區(qū)分該腫瘤從哪里和從哪種類型的腺組織產(chǎn)生的腫瘤。因此， 在肺中鑒定的腺癌具有其來自卵巢腺癌的來源(或可能已經(jīng)轉(zhuǎn)移)。不能發(fā)現(xiàn)原發(fā)性部 位的癌癥稱作未知原發(fā)性癌且未知原發(fā)性腺癌是最常見類型的未知原發(fā)性癌。僅在約 10-20%的患者中在其剩余的壽命過程中鑒定了原發(fā)性部位，并且它通常在尸體解剖檢驗 后才得到鑒定。已經(jīng)報道約60%的診斷為未知原發(fā)性部位癌的患者(即在美國每年度超 過50,000患者)患有腺癌。未進一步描述的腺癌(即未另外指定的腺癌；腺癌NOS)的診斷通常是初步診 斷并且可以通常利用免疫組織化學(xué)或熒光原位雜交(FISH)(例如，參見Dabbs，D.J.和 Silverman, J.F., Immunohistochemical andFluorescent in situ Hybridization Workup of Metastatic Carcinoma ofUnknown Primary.Path.Case Rev.6 (4) 146—153(2005))禾口 / 或各 種成像方法闡明，所述成像方法包括、但不限于計算機化斷層攝影(CT)、磁共振成像 (MRI)和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)。免疫組織化學(xué)意指利用生物組織中特異性結(jié)合抗原的抗體原理的組織切片細胞 中定位蛋白質(zhì)的過程。免疫組織化學(xué)還廣泛應(yīng)用于理解組織不同部分中的生物標記分布和定位的基礎(chǔ)研究。免疫組織化學(xué)染色廣泛應(yīng)用于癌癥診斷和腫瘤分類中的專用技術(shù)。 所用抗體實際上可以是多克隆或單克隆的并且可以定向于細胞成分或產(chǎn)物，它們可以包 括G)酶(例如前列腺酸性磷酸酶、神經(jīng)元-特異性烯醇化酶(enoenzyme)) ； (ii)正常 組織成分(例如角蛋白、神經(jīng)纖絲)；和(iii)激素或激素受體(例如雌激素受體、癌胚抗 原、S-100蛋白質(zhì))。應(yīng)注意特異性分子標記是特定癌癥類型的特征。例如，腺癌通常產(chǎn) 生甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-I(TTF-I)的陽性免疫組織化學(xué)結(jié)果?？梢园凑赵S多方式使抗體-抗 原相互作用顯影。在最常見的情況中，抗體與酶(例如過氧化物酶)綴合，如采用免疫 過氧化物酶染色，這種酶可以催化生色反應(yīng)?；蛘撸绮捎妹庖邿晒?，抗體還可以被熒 光團例如FITC、若丹明、德克薩斯紅或DyLight Fluor標記。熒光原位雜交(FISH)是可以用于檢測和定位染色體上存在或不存在特異性DNA 序列的細胞遺傳學(xué)技術(shù)。它利用熒光標記的核酸探針，所述探針僅結(jié)合染色體的那些顯 示高度核苷酸序列互補性的部分。熒光顯微鏡檢查可以用于發(fā)現(xiàn)熒光探針結(jié)合染色體的 部位。腺癌是十分常見的并且在各種部位產(chǎn)生。與NSCLC類似，還證實腺癌具有增加 的氧化代謝和/或增加的硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白濃度并且可以進一步超表達它們作 為對化療的響應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤介導(dǎo)的對化療的耐藥性。如上述舉出的，非小細胞肺癌(NSCLC)和腺癌是癌癥的非常普遍的形式并且占 與全世界癌癥相關(guān)的死亡中的較大百分比。由于NSCLC和腺癌對許多療法形式的相對 頑固性質(zhì)，所以仍然存在對研發(fā)一般安全和有效增加接受化療患者的存活時間、減緩其 腫瘤發(fā)展和/或刺激或維持正常(即非癌性)細胞和組織中重要身體過程的有益生理功能 的組合物和治療方法的需求。還認識到NSCLC和腺癌具有增加的氧化代謝和/或增加 的硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白濃度并且可以進一步超表達它們作為對化療的響應(yīng)，從 而導(dǎo)致腫瘤介導(dǎo)的對化療的耐藥性。因此，具有這些特征的任意腫瘤更易于依從治療有 益性，包括可以由本發(fā)明組合物或方法干預(yù)介導(dǎo)的存活效果增加?；诮谂R床試驗結(jié) 果，已經(jīng)觀察到近期令人意外和醫(yī)學(xué)上重要的新發(fā)現(xiàn)和功能，其涉及本發(fā)明中舉出的式 ⑴化合物。這些觀察結(jié)果具有治療癌癥和各種其他醫(yī)學(xué)疾病的極其重要意義。除上述有關(guān)癌癥的考慮以外，許多患者包括接受化療的癌癥患者也需要維持 或刺激血液功能；維持或刺激紅細胞生成素功能或合成；緩解或預(yù)防貧血；和維持或刺 激多潛能、多能和單能正常干細胞功能或合成。發(fā)明概述本文所述和請求保護的本發(fā)明具有許多屬性和實施方案，包括、但不限于本概 述部分中舉出或描述或涉及的那些屬性和實施方案。然而，應(yīng)注意本概述并不預(yù)期是全 包含的，本文所述和請求保護的本發(fā)明也不限于所述概述中確定的特征或?qū)嵤┓桨?。?外，包括本概述的目的僅是示例并且不是限制。如上所述，已經(jīng)證實許多類型的癌細胞具有增加的硫氧還蛋白或谷氧還蛋白表 達和/或活性，包括、但不限于肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、膽道癌、 膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和 腺癌。硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白在癌細胞中超表達(或活性增加或它們兩者)介導(dǎo)對 癌細胞的多成分和多途徑存活優(yōu)勢，其變成作為對細胞凋亡的化療藥耐藥性的表現(xiàn)。這些關(guān)鍵氧化還原酶途徑的這種超表達由此導(dǎo)致缺少或阻礙醫(yī)學(xué)干預(yù)對癌細胞的預(yù)期治療 效應(yīng)，并且進一步產(chǎn)生觀察到的患者存活縮短，認為它由存在硫氧還蛋白或谷氧還蛋白 濃度或表達增加及其持久所介導(dǎo)，由此促進腫瘤介導(dǎo)的對化療誘導(dǎo)的細胞凋亡、氧化過 氧化物酶超表達、RNA轉(zhuǎn)化成DNA增加、核轉(zhuǎn)錄增加、細胞增殖增加和/或血管發(fā)生增 加的耐藥性，它們中的任意一種可以協(xié)同起為癌細胞提供抵抗化療和放療的細胞毒性作 用的能力的作用，由此縮短患者存活時間。本發(fā)明涉及硫氧還蛋白/谷氧還蛋白系統(tǒng)的醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)失活和調(diào)節(jié)，由此使 癌細胞中的抗藥性失活、使其逆轉(zhuǎn)或調(diào)節(jié)它們，這些特性還由所述癌細胞中硫氧還蛋白/ 谷氧還蛋白水平增加或其超表達傳遞。醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)失活涉及給予本發(fā)明的式⑴化合 物。具有增加的硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白表達或濃度的上述類型任一種的癌易感本 發(fā)明基于硫氧還蛋白/谷氧還蛋白的干預(yù)并且得益于這種干預(yù)。本發(fā)明還教導(dǎo)了如何通 過預(yù)先鑒定和自始至終處理分離自個體患者的癌細胞樣品內(nèi)硫氧還蛋白/谷氧還蛋白水 平和代謝狀態(tài)優(yōu)化化療方案在患者中的時間表、劑量和組合。此外，藥盒的應(yīng)用能夠使 本發(fā)明組合物和方法的診斷和治療優(yōu)化，以便例如通過確定所利用的最佳化療藥方案進 一步強化對患者的存活結(jié)果和益處。本發(fā)明還教導(dǎo)了如何預(yù)先通過利用診斷藥盒鑒定那 些不能得益于這種干預(yù)的患者，由此允許可能在臨床上尋求的更有效的其他治療手段。 此外，本發(fā)明的診斷藥盒能夠持續(xù)監(jiān)測患者及其對治療的生化響應(yīng)。簡言之，本發(fā)明公開和請求保護ω導(dǎo)致癌癥患者存活時間增加的組合物；其 中癌癥超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或顯示或具有硫氧還蛋白或谷氧還蛋白介導(dǎo) 的對一種或多種化療藥物或干預(yù)的耐藥性；(ii)導(dǎo)致癌癥患者的存活時間增加的治療方 法；其中癌癥超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或顯示或具有硫氧還蛋白或谷氧還蛋 白介導(dǎo)的對一種或多種化療藥的耐藥性；(iii)用于給予這些組合物以治療癌癥患者的藥 盒；(iv)定量確定癌癥患者中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白表達水平的方法；(V)在初次診 斷中使用癌癥中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白表達水平和模式的方法、計劃隨后治療方法的 方法和/或確定對癌癥患者的具體癌癥的可能治療響應(yīng)性的方法；(Vi)用于定量確定硫 氧還蛋白或谷氧還蛋白在癌癥患者的癌癥中的表達水平的藥盒；(Vii)導(dǎo)致癌癥患者存活 時間增加的治療方法；其中癌癥超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或顯示或具有硫氧 還蛋白或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對一種或多種化療藥的耐藥性，并且治療方法包括給予對硫 氧還蛋白和/或谷氧還蛋白超表達敏感的化療藥物，硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白中的任 一種導(dǎo)致腫瘤介導(dǎo)的抗藥性和血管發(fā)生增強；和(viii)優(yōu)化化療方案在患者中的時間表、 劑量和組合的方法，其通過預(yù)先和自始至終在治療過程中確定來自癌癥患者的樣品中硫 氧還蛋白水平、谷氧還蛋白水平和代謝狀態(tài)來進行。還應(yīng)注意，本發(fā)明中討論和描述的日本III期非小細胞肺癌(NSCLC)臨床試驗和 美國(U.S.)II期NSCLC臨床試驗代表硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白失活或調(diào)節(jié)藥物(在 藥理學(xué)方面以本發(fā)明式⑴化合物影響氧化代謝的方式起作用)導(dǎo)致的受控的存活增加的 臨床證據(jù)。在后面的章節(jié)中將完整地討論上述舉出的這兩種臨床試驗。然而，從這兩種 受控臨床試驗數(shù)據(jù)中觀察到，尤其是在接受本發(fā)明式⑴化合物的非小細胞肺癌、腺癌亞 型患者中，存在患者存活的顯著增加。例如，對分別在日本III期NSCLC臨床試驗和美 國II期NSCLC臨床試驗的Tavocept組中的腺癌患者而言，存在約138天(即4.5個月)和約195天(即6.5個月)的平均存活時間增加。本發(fā)明的組合物包含醫(yī)藥充分劑量的影響氧化代謝的式⑴化合物，包括、但 不限于2，2' -二硫代-雙-乙磺酸二鈉鹽或其藥學(xué)可接受的鹽或類似物。2，2' -二 硫代-雙-乙磺酸二鈉鹽在文獻中也稱作地美司鈉、Tavocept 和BNP7787。作為非 限制性實例，2，2’ -二硫代-雙-乙磺酸二鈉(地美司鈉、Tavocept 和BNP7787) 是已知化合物并且可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。例如，參見J.Org.Chem.巡 1330-1331 (1961) ； J.Org.Chem.59 8239(1994)。此夕卜，2，2，- 二硫代-雙-乙 磺酸的各種鹽和類似物和其他二硫代醚類也可以如美國專利US 5,808,160、美國專利 US6,160,167和美國專利US 6,504,049中所概述的合成，通過引用將這些文獻公開的內(nèi)容 完整地引入本文。另外，本發(fā)明的組合物還包含醫(yī)藥充分劑量的2，2' -二硫代-雙-乙 磺酸二鈉代謝物、稱作2-巰基乙磺酸鈉(文獻中也稱作美司鈉)和與選自如下的取代基 結(jié)合的2-巰基乙磺酸鹽-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高
酸-R1;
半胱氨I其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。這些美司鈉復(fù)共軛對配位化合物
R2
可以如公布的美國專利申請US 2005/0256055所述合成，通過引用將該文獻的公開內(nèi)容 完整地引入本文。影響氧化代謝的本發(fā)明式⑴化合物在增加癌癥患者存活時間中的機制可以涉及 幾種新藥理學(xué)和生理學(xué)因素中的一種或幾種，包括、但不限于預(yù)防、調(diào)節(jié)和/或降低各 種生理細胞硫醇類的正常增加、應(yīng)答性或濃度和/或腫瘤防御機制；這些抗氧化劑和酶 在癌細胞中的濃度和/或活性分別增加，其是對細胞內(nèi)氧化代謝中變化的誘導(dǎo)的響應(yīng)， 所述誘導(dǎo)由在腫瘤細胞中接觸細胞毒性/抑制細胞化療藥物所導(dǎo)致。本發(fā)明式⑴化合 物可以通過分子自身的內(nèi)在組成(即氧化的二硫化物)并且可以通過將游離硫醇類氧化成 氧化二硫化物(即通過非酶SN2介導(dǎo)的反應(yīng)，其中攻擊二硫化物上的硫醇/硫醇鹽導(dǎo)致 在先的二硫化物分解，伴隨含有硫氫基的基團易于分離)發(fā)揮氧化活性。由于硫醇鹽基 團的親核性遠高于相應(yīng)硫醇，認為攻擊通過硫醇鹽進行，然而，在一些情況中，攻擊性 的游離硫氫基內(nèi)包含的硫原子可以是親核體)，且由此可以導(dǎo)致還原的生理學(xué)游離硫醇類 (例如谷胱甘肽、半胱氨酸和高半胱氨酸)的藥理學(xué)消耗和代謝。申請人:已經(jīng)確定控制這些反應(yīng)的一些新機理涉及從反應(yīng)中形成的二硫化物和游 離硫醇產(chǎn)物的溶劑化自由能增加(即較大穩(wěn)定性)；因此，這些反應(yīng)顯示主要由產(chǎn)物形成 的有利熱力學(xué)驅(qū)動(即放熱反應(yīng))。這些藥理學(xué)活性中的一種或多種由此對癌癥患者給予 的化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性具有增加(累加或協(xié)同)效果，其中附加的細胞毒 性或抑制細胞活性因組合給予影響氧化代謝的本發(fā)明式⑴化合物和化療化合物所致，由 此導(dǎo)致ω細胞毒性和細胞減少性抗癌功效增加和腫瘤介導(dǎo)的對各種共同給予的化療藥 物的耐藥性減少，例如基于鉬和烷化劑的藥物功效和腫瘤介導(dǎo)的抗藥性；Gi)本發(fā)明式 ⑴化合物導(dǎo)致硫氧還蛋白失活，由此在癌細胞中增加細胞凋亡敏感性和減少促有絲分裂 /細胞復(fù)制信號傳導(dǎo)；Gii)直接使用在一些腫瘤中具有內(nèi)在細胞毒性或抑制細胞活性(即導(dǎo)致細胞凋亡)的式⑴化合物殺傷癌細胞，所述化合物包括2，2’ -二硫代-雙-乙磺 酸二鈉的關(guān)鍵代謝物(文獻中也稱作地美司鈉、Tavocept 或BNP7787)、2-巰基乙磺酸 鈉(在文獻中也稱作美司鈉)；和/或Gv)促進氧化代謝或調(diào)節(jié)癌性腫瘤細胞的抗氧化 響應(yīng)或它們兩者，由此可以通過使用式⑴化合物促進其氧化性生物學(xué)和生理學(xué)狀態(tài)，包 括2，2’ - 二硫代-雙-乙磺酸二鈉鹽化合物(和可能的美司鈉或美司鈉復(fù)共軛對配位 物)。這可以用于隨后增加接觸化療藥物的腫瘤細胞中氧化損傷的量，由此促進化療藥物 介導(dǎo)的抗癌細胞毒性、抑制細胞和細胞凋亡效果。因此，通過促進氧化代謝和/或減少 或調(diào)節(jié)癌性腫瘤細胞的總體抗氧化能力或響應(yīng)性，可以得到抗癌活性增加_導(dǎo)致患者存 活時間增加。如上所述，可以使用如下三種一般治療方法的任意組合給予包含影響氧化代謝 的本發(fā)明式⑴化合物的組合物和制劑ω對癌癥患者以直接抑制或失活方式(即使硫 氧還蛋白和/或谷氧還蛋白失活的直接化學(xué)相互作用)和/或消耗方式(即降低硫氧還 蛋白和/或谷氧還蛋白濃度或產(chǎn)率)，且由此增加癌細胞對任意隨后給予的任意化療藥物 的敏感性，所述化療藥物可以直接或間接通過硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白介導(dǎo)的途徑 起作用，以使患者癌細胞敏感，且由此促進隨后給予的化療藥物的抗腫瘤細胞毒性；和 /或(ω以協(xié)同作用方式，其中當(dāng)癌癥患者開始任何化療周期時，在給予抗硫氧還蛋白和 /或谷氧還蛋白療法的同時給予化療給藥，以增加和優(yōu)化定向于存在的硫氧還蛋白和/或 谷氧還蛋白介導(dǎo)的機制的藥理學(xué)活性，同時給予化療；和/或Gii)以治療后方式(即在 完成化療劑量給藥或化療周期后)，以維持患者癌細胞中存在的藥理學(xué)誘導(dǎo)的硫氧還蛋白 和/或谷氧還蛋白消耗、失活或調(diào)節(jié)，只要存在最佳需求。另外，可以以相同方式給予 上述舉出的化合物，以通過任何其他臨床有益的機制增加或促進細胞毒性或細胞抑制劑 的抗癌活性。影響氧化代謝的本發(fā)明式⑴化合物是也能夠增加化療藥、組合物和/或方案的 治療功效(即治療指數(shù))的化合物，由此通過如下方式導(dǎo)致患者存活的總體增加，例如 ω增加腫瘤響應(yīng)率、增加腫瘤進展的時間和延緩/減少轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)作；Gi)導(dǎo)致缺乏 采用給予的化療藥物的抗癌細胞毒性和抑制細胞作用的干擾；和Gii)導(dǎo)致對給予的化療 藥物的細胞毒性和抑制細胞活性的腫瘤降敏作用或耐藥性缺乏。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了增加癌癥患者存活時間的組合物，其中癌 癥ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白 介導(dǎo)的對用于治療所述癌癥患者的化療藥物耐藥性的證據(jù)；在給予化療藥物之前、與之 同時或在其之后對癌癥患者給予醫(yī)藥充分劑量的該組合物，所述化療藥物的細胞毒性或 抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫 氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。應(yīng)注意將顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性描述為因既無 法預(yù)計、又不能證實具有100%確定性這一事實產(chǎn)生的“證據(jù)”，即在治療患者前，癌細 胞顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。作為非限制性實例，目前， 基于在與治療響應(yīng)概率相關(guān)的HER2/neu超表達/濃度增加的概率預(yù)測例如熒光原位雜交 (FISH)或免疫組織化學(xué)(IHC)在指導(dǎo)基于HER2/neu的療法的治療決策中的應(yīng)用。這 種預(yù)測的治療響應(yīng)并非100%確定并且與許多因素相關(guān)，其中并非最小是所用試驗的診斷精確度，由此也受限于腫瘤的采樣和各種其他因素(例如實驗室方法/技術(shù)、試劑質(zhì)量等) ο在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自任意的癌癥，其(i)超表達硫 氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療 所述癌癥患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺 癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了增加非小細胞肺癌患者存活時間的組合 物，其中所述非小細胞肺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示硫氧還 蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性 的證據(jù)；在給予化療藥物之前、與之同時或在其之后對患有非小細胞肺癌的患者給予醫(yī) 藥充分劑量的該組合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影 響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo) 的治療耐藥性。在本發(fā)明的另一個實施方案中，公開了增加患有腺癌的患者存活時間的組合 物，其中所述腺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo) 的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述腺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；在給予化 療藥物之前、與之同時或在其之后對患有腺癌的患者給予醫(yī)藥充分劑量的該組合物，所 述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還 蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了增加癌癥患者存活時間的方法，其中癌 癥ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白 介導(dǎo)的對用于治療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括 在給予化療藥物之前、與之同時或在其之后對所述癌癥患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化 合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自任意的癌癥，其ω超表達硫 氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療 所述癌癥患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺 癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本發(fā)明的另一個實施方案中，公開了增加非小細胞肺癌患者存活時間的方 法，其中所述非小細胞肺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示硫氧還 蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性 的證據(jù)；其中該方法包括在給予化療藥物之前、與之同時或在其之后對所述非小細胞肺 癌患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到 如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。在本發(fā)明的另一個實施方案中，公開了增加腺癌患者存活時間的方法，其中所 述腺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還 蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述腺癌的患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在 給予化療藥物之前、與之同時或在其之后對所述腺癌患者給予醫(yī)藥充分劑量的影響氧化 代謝的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響 ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治 療耐藥性。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了藥盒，其包含用于給藥的影響氧化代謝的 式⑴化合物和用于對癌癥患者給予所述式⑴化合物的說明書，所述化合物的用量足以 導(dǎo)致所述患有癌癥的接受化療藥物的患者存活時間增加，所述化療藥物的細胞毒性或抑 制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧 還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自任意的癌癥，其ω超表達硫 氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療 所述癌癥患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，公開了藥盒，其包含用于給藥的影響氧化代謝 的式⑴化合物和用于對非小細胞肺癌患者給予所述式⑴化合物的說明書，所述化合物 的用量足以導(dǎo)致接受化療藥物的所述患者存活時間增加，所述化療藥物的細胞毒性或抑 制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或Gi)硫氧 還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。在另一個實施方案中，公開了藥盒，其包含用于給藥的式⑴化合物和用于對腺 癌患者給予所述式⑴化合物的說明書，所述化合物的用量足以導(dǎo)致所述接受化療藥物的 患者存活時間增加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響 ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治 療耐藥性。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了定量確定細胞中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白 DNA、mRNA或蛋白質(zhì)水平的方法，所述細胞分離自疑似患有癌癥或已經(jīng)被診斷為患有 癌癥的患者；其中用于鑒定硫氧還蛋白或谷氧還蛋白水平的該方法選自熒光原位雜交 (FISH)、核酸微陣列分析、免疫組織化學(xué)(IHC)和放射免疫測定(RIA)。在另一個實施方案中，該方法用于初次診斷、計劃隨后治療方法和/或確定患 有癌癥類型的患者癌生長的潛在侵害性，在所述類型癌癥中，包含所述癌癥的細胞ω 超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對 已經(jīng)給予癌癥患者的化療藥物的治療耐藥性的證據(jù)。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺 癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了具有說明書的藥盒，其用于定量確定細胞 中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白DNA、mRNA或蛋白質(zhì)水平，所述細胞分離自疑似患有癌癥或已經(jīng)被診斷為患有癌癥的患者；其中該藥盒使用鑒定硫氧還蛋白或谷氧還蛋白的方 法，其選自熒光原位雜交(FISH)、核酸微陣列分析、免疫組織化學(xué)(IHC)和放射免疫 測定(RIA)。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺 癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本發(fā)明的另一個實施方案中，公開了增加癌癥患者存活時間的方法，其中所 述癌癥ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示對用于治療所述癌癥患者的 化療藥物具有硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在 給予化療藥物順鉬和多西他賽之前、與之同時或在其之后對所述癌癥患者給予醫(yī)藥充分 劑量的式⑴化合物；其中化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響 ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或Gi)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治 療耐藥性。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自任意的癌癥，其ω超表達硫 氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對已經(jīng)用于 給予所述癌癥患者的化療藥物的治療耐藥性的證據(jù)。在另一個實施方案中，用本發(fā)明治療的癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、 食道癌、卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺 癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。在本發(fā)明的一個實施方案中，公開了增加非小細胞肺癌癌癥患者存活時間的方 法，其中所述非小細胞肺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示硫氧還 蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性 的證據(jù)；其中該方法包括在給予化療藥物順鉬和多西他賽之前、與之同時或在其之后對 所述非小細胞肺癌患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物；其中所述化療藥物的細胞毒性 或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或( ) 硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。在另一個實施方案中，公開了增加腺癌癌癥患者存活時間的方法，其中所述腺 癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或( )顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白 介導(dǎo)的對用于治療所述腺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在給予化 療藥物順鉬和多西他賽之前、與之同時或在其之后對所述腺癌患者給予醫(yī)藥充分劑量的 式⑴化合物；其中所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響 ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或( )硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治 療耐藥性。在另一個實施方案中，該方法包括如下步驟(i)給予75mg/m2劑量的多西他 賽，其在約ι小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；( )在給予步驟ω中的多西他賽之后即刻 給予約40克劑量的2，2' -二硫代-雙-乙磺酸二鈉(Tavocept )，其在約30分鐘期 限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；和(iii)在給予步驟(ii)中的2，2' -二硫代-雙-乙磺酸二鈉 (Tavocept )之后即刻給予75mg/m2劑量的順鉬，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予， 同時采用充分靜脈內(nèi)補液；其中步驟(i)-(iii)構(gòu)成單一化療周期，可以將其每兩周重復(fù)一次，至多持續(xù)總計6個周期。在另一個實施方案中，公開了藥盒，其包含用于給藥的式⑴化合物和用于對患 有任意醫(yī)學(xué)病癥或疾病的患者給予所述式⑴化合物的說明書，在所述病癥或疾病中存在 硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達，其中所述藥盒包含給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物， 并且其中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達在所述患者中產(chǎn)生有害生理效應(yīng)。在本發(fā)明不同的實施方案中，所述組合物是具有如下結(jié)構(gòu)式的式⑴化合物及其 藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立體異構(gòu) 體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體X-S-S-R1-R2 其中；R1是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥 基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或
R5.R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯；R5是氫、羥基或硫氫基；m 是 0、1、2、3、4、5 或 6;且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成 員低級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸 酯、低級烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸 鹽、低級烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰 基、烷硫基或羥基、相應(yīng)氫原子。在本發(fā)明的其他實施方案中，該組合物是式⑴化合物藥學(xué)可接受的二鈉鹽。在 其他實施方案中，本發(fā)明的組合物是式⑴化合物的藥學(xué)可接受的鹽，包括，例如ω 一鈉鹽；(ii)鈉鉀鹽；(iii) 二鉀鹽；(iv)鈣鹽；(ν)鎂鹽；(Vi)錳鹽；(Vii) —鉀鹽；和 (viii)銨鹽。應(yīng)注意對受試者給予2，2’ - 二硫代-雙-乙磺酸的一和二鉀鹽和/或其 類似物，條件是在任意指定時間點所給予的鉀總劑量不超過lOOMeq，并且受試者不是血 鉀過多的受試者并且不具有可能使受試者易感高鉀血癥的疾病(例如腎衰竭)。在本發(fā)明的實施方案中，該組合物是2，2’ -二硫代-雙-乙磺酸二鈉(文獻中 也稱作Tavocept 、BNP7787和地美司鈉)。在其他實施方案中，該組合物是2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰 基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的二硫化物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙 磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-G ly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨
權(quán)利要求
1 增加癌癥患者的存活時間的組合物，其中所述癌癥ω超表達硫氧還蛋白或谷氧 還蛋白和/或(ii)顯示對用于治療所述癌癥患者的化療藥物具有硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧 還蛋白介導(dǎo)的耐藥性的證據(jù)；其中所述組合物包含在給予化療藥物之前、與之同時或在 其之后以醫(yī)藥充分劑量給予的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受 到如下因素的不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo) 的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
2.權(quán)利要求ι的組合物，其中所述癌癥選自任意的癌癥，其ω超表達硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述癌癥 患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。
3.權(quán)利要求ι的組合物，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
4.增加非小細胞肺癌患者存活時間的組合物，其中所述非小細胞肺癌ω超表達硫 氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治 療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中所述組合物包含在給予化療 藥物前、與之同時或在其之后以醫(yī)藥充分劑量給予的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞 毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或 ( )硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
5.增加腺癌患者存活時間的組合物，其中所述腺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還 蛋白和/或( )顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述腺癌的化療藥 物的耐藥性的證據(jù)；其中所述組合物是在給予化療藥物前、與之同時或在其之后以醫(yī)藥 充分劑量給予的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不 良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或( )硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白 介導(dǎo)的治療耐藥性。
6.權(quán)利要求1、權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的組合物，其中所述式⑴化合物具有如下 結(jié)構(gòu)式X-S-S-R1-R2 R1是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥基、烷 氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯； R5是氫、羥基或硫氫基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級其中；烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
9.權(quán)利要求1、權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的組合物，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
10.權(quán)利要求1、權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的組合物，其中所述式⑴化合物包括2-巰 基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的二硫化 物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、-高半胱氨 酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨酸-Gly、-高酸-R1;半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨|R2其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
11.權(quán)利要求1、權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的組合物，其中所述化療藥物選自氟嘧啶 類；嘧啶核苷類；嘌呤核苷類；抗葉酸劑、鉬藥劑；蒽環(huán)類/蒽醌類；表鬼臼毒素類； 喜樹堿類；激素類；激素復(fù)合物類；抗激素藥；酶、蛋白質(zhì)、肽類和多克隆和/或單克 隆抗體；長春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管劑；烷化劑；抗代謝藥； 拓撲異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；和各種其他細胞毒類藥物和細胞生長抑制劑。
12.權(quán)利要求1、權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的組合物，其中所述化療藥物選自順鉬、 卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬、吡鉬、四鉬、鉬-DACH及其類似物和衍生物。
13.權(quán)利要求1、權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的組合物，其中所述化療藥物選自多西 他賽、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨?；问?、脂質(zhì)體紫杉醇及其類似物和衍生物。
14.權(quán)利要求1、權(quán)利要求4或權(quán)利要求5的組合物，其中化療藥物是多西他賽和順鉬。
15.增加癌癥患者的存活時間的方法，其中所述癌癥(i)超表達硫氧還蛋白或谷氧 還蛋白和/或Gi)顯示對用于治療所述癌癥患者的化療藥物具有硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧 還蛋白介導(dǎo)的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在給予化療藥物之前、與之同時或在其之 后對所述癌癥患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細 胞活性受到如下因素的不良影響(i)硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或Gi)硫氧還 蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥選自任意的癌癥，其(i)超表達硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述癌癥 患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。
17.權(quán)利要求15的方法，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
18.增加非小細胞肺癌患者存活時間的方法，其中所述非小細胞肺癌(i)超表達硫 氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治 療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在給予化療藥物 前、與之同時或在其之后對所述患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，所述化療藥物的 細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響(i)硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和 /或Gi)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
19.增加腺癌患者的存活時間的方法，其中所述腺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧 還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述腺癌患者的 化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在給予化療藥物前、與之同時或在其之后對 所述患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受 到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的 或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
20.權(quán)利要求15、權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中所述式⑴化合物具有如 下結(jié)構(gòu)式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯； R5是氫、羥基或硫氫基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級 烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
23.權(quán)利要求15、權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中所述式⑴化合物是2， 2，-二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
24.權(quán)利要求15、權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中所述式⑴化合物包括 2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的 二硫化物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys > _ 高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、_Cys_ 高半胱氨 酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和 酸 一 R1;-高半胱氨I其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
25.權(quán)利要求15、權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中所述化療藥物選自氟 嘧啶類；嘧啶核苷類；嘌呤核苷類；抗葉酸劑、鉬藥劑；蒽環(huán)類/蒽醌類；表鬼臼毒素 類；喜樹堿類；激素類；激素復(fù)合物類；抗激素藥；酶、蛋白質(zhì)、肽類和多克隆和/或 單克隆抗體；長春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管劑；烷化劑；抗代謝 藥；拓撲異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；和各種其他細胞毒類藥物和細胞生長抑制劑。
26.權(quán)利要求15、權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中所述化療藥物選自順 鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬、吡鉬、四鉬、鉬-DACH及其類似物和衍生物。
27.權(quán)利要求15、權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中所述化療藥物選自多西 他賽、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨?；问健⒅|(zhì)體紫杉醇及其類似物和衍生物。
28.權(quán)利要求15、權(quán)利要求18或權(quán)利要求19的方法，其中化療藥物是多西他賽和順鉬。
29.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對癌癥患者給予所述式⑴化合物 的說明書，所述化合物的用量足以導(dǎo)致所述患有癌癥的接受化療藥物的患者存活時間增 加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響(i)顯示硫氧還蛋 白或谷氧還蛋白超表達和/或(ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性的證 據(jù)。
30.權(quán)利要求29的藥盒，其中所述癌癥選自任意的癌癥，其(i)超表達硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述癌癥 患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。
31.權(quán)利要求29的藥盒，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
32.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對非小細胞肺癌患者給予所述式⑴ 化合物的說明書，所述化合物的用量足以導(dǎo)致所述接受化療藥物的患者存活時間增加， 所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響G)硫氧還蛋白或谷氧 還蛋白超表達和/或(ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
33.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對腺癌患者給予所述式⑴化合物 的說明書，所述化合物的用量足以導(dǎo)致所述接受化療藥物的患者存活時間增加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白 超表達和/或(ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
34.權(quán)利要求29、權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的藥盒，其中所述式⑴化合物具有如 下結(jié)構(gòu)式X-S-S-R1-R2 其中；R1是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、 芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯；R5是氫、羥基或硫氫基；m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級 烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
35.權(quán)利要求34的藥盒，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
36.權(quán)利要求34的藥盒，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
37.權(quán)利要求29、權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的藥盒，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
38.權(quán)利要求29、權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的藥盒，其中所述式⑴化合物包括 2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的 二硫化物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨 酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和
39.權(quán)利要求29、權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的藥盒，其中所述化療藥物選自氟 嘧啶類；嘧啶核苷類；嘌呤核苷類；抗葉酸劑、鉬藥劑；蒽環(huán)類/蒽醌類；表鬼臼毒素 類；喜樹堿類；激素類；激素復(fù)合物類；抗激素藥；酶、蛋白質(zhì)、肽類和多克隆和/或酸一R1;高半胱氨其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。單克隆抗體；長春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管劑；烷化劑；抗代謝 藥；拓撲異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；和各種其他細胞毒類藥物和細胞生長抑制劑。
40.權(quán)利要求29、權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的藥盒，其中所述化療藥物選自順 鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬、吡鉬、四鉬、鉬-DACH及其類似物和衍生物。
41.權(quán)利要求29、權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的藥盒，其中所述化療藥物選自多西 他賽、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨?；问?、脂質(zhì)體紫杉醇及其類似物和衍生物。
42.權(quán)利要求29、權(quán)利要求32或權(quán)利要求33的藥盒，其中化療藥物是多西他賽和順鉬。
43.定量確定細胞中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白DNA、mRNA或蛋白質(zhì)水平的方法， 所述細胞分離自懷疑患有癌癥或已經(jīng)診斷為患有癌癥的患者；其中用于鑒定硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白水平的方法選自熒光原位雜交(FISH)、核酸微陣列分析、免疫組織化學(xué) (IHC)和放射免疫測定(RIA)。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述癌癥(i)超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或 (ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對已經(jīng)給予所述癌癥患者的化療藥物的耐 藥性。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
46.具有用于定量確定細胞中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白DNA、mRNA或蛋白質(zhì)水平的 說明書的藥盒，所述細胞分離自懷疑患有癌癥或已經(jīng)診斷為患有癌癥的患者；其中所述 藥盒使用鑒定硫氧還蛋白或谷氧還蛋白水平的方法，其選自熒光原位雜交(FISH)、核 酸微陣列分析、免疫組織化學(xué)(IHC)和放射免疫測定(RIA)。
47.權(quán)利要求46的藥盒，其中所述癌癥(i)超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或 (ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對已經(jīng)給予所述癌癥患者的化療藥物的耐 藥性。
48.權(quán)利要求47的藥盒，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
49.增加癌癥患者的存活時間的方法，其中所述癌癥(i)超表達硫氧還蛋白或谷氧 還蛋白和/或(ii)顯示對用于治療所述癌癥患者的化療藥物具有硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧 還蛋白介導(dǎo)的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在給予鉬和紫杉烷化療藥物之前、與之同 時或在其之后對所述癌癥患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，其中所述化療藥物的細 胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響(i)硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/ 或(ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述癌癥(i)超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或 (ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對已經(jīng)給予所述癌癥患者的化療藥物的耐 藥性。
51.權(quán)利要求49的方法，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
52.增加患有非小細胞肺癌的癌癥患者存活時間的方法，其中所述非小細胞肺癌 (i)超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo) 的對用于治療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在給 予鉬和紫杉烷化療藥物之前、與之同時或在其之后對所述非小細胞肺癌患者給予醫(yī)藥充 分劑量的式⑴化合物；其中所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良 影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介 導(dǎo)的治療耐藥性。
53.增加患有腺癌的癌癥患者存活時間的方法，其中所述腺癌ω超表達硫氧還蛋 白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述腺 癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中該方法包括在給予鉬和紫杉烷化療藥物之前、 與之同時或在其之后對所述腺癌患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物；其中所述化療藥 物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表 達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
54.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52或權(quán)利要求53的方法，其中所述式⑴化合物具有如 下結(jié)構(gòu)式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯； R5是氫、羥基或硫氫基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級 烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
56.權(quán)利要求54的方法，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
57.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52或權(quán)利要求53的方法，其中所述式⑴化合物是2， 2，-二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
58.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52或權(quán)利要求53的方法，其中所述式⑴化合物包括 2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的 二硫化物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、-Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨 酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和
59.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52或權(quán)利要求53的方法，其中該方法包括如下步驟(i)給予紫杉烷化療藥物，該化療藥物在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；(ii)在給予步驟(i)中的紫杉烷化療藥物之后即刻給予2，2'- 二硫代-雙-乙磺酸 二鈉(Tavocept )，其在約30分鐘期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；和(iii)在給予步驟(ii)中的2，2'- 二硫代-雙-乙磺酸二鈉(Tavocept )之后即刻 給予鉬化療藥物，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予，同時采用充分靜脈內(nèi)補液；其中步驟(i)-Gii)構(gòu)成單一化療周期，可以將其每兩周重復(fù)一次，至多持續(xù)總計6個 周期。
60.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52、權(quán)利要求53或權(quán)利要求59的方法，其中所述鉬化 療藥物選自順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬、吡鉬、四鉬、鉬-DACH及其類似物和衍生 物。
61.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52、權(quán)利要求53或權(quán)利要求59的方法，其中所述化療藥 物選自多西他賽、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨?；问健⒅|(zhì)體紫杉醇及其類似物和衍 生物。
62.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52、權(quán)利要求53或權(quán)利要求59的方法，其中化療藥物是 多西他賽和順鉬。
63.權(quán)利要求49、權(quán)利要求52或權(quán)利要求53的方法，其中該方法包括如下步驟(i)以75mg/m2的劑量給予多西他賽，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；(ii)在步驟(i)中給予多西他賽后，即刻以約40克的劑量給予2，2'-二硫 代-雙-乙磺酸二鈉(Tavocept )，其在約30分鐘期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；和(iii)在步驟(ii)中給予2，2'-二硫代-雙-乙磺酸二鈉(Tavocept )后，即刻以 75mg/m2的劑量給予順鉬，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予，同時采用充分靜脈內(nèi)補 液；其中步驟ω-Gii)構(gòu)成單一化療周期，可以將其每兩周重復(fù)一次，至多持續(xù)總計6個 周期。
64.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對癌癥患者給予所述式⑴化合物 的說明書，所述化合物的用量足以導(dǎo)致所述接受鉬和紫杉烷化療藥物的患者存活時間增 加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或 谷氧還蛋白超表達和/或( )硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
65.權(quán)利要求64的藥盒，其中所述癌癥(i)超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或( )顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對已經(jīng)給予所述癌癥患者的化療藥物的耐 藥性。
66.權(quán)利要求64的藥盒，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮 癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
67.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對非小細胞肺癌患者給予所述式⑴ 化合物的說明書，所述化合物的用量足以導(dǎo)致所述接受鉬和紫杉烷化療藥物的患者存活 時間增加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響(i)硫氧還 蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
68.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對腺癌患者給予所述式⑴化合物 的說明書，所述化合物的用量足以導(dǎo)致所述接受鉬和紫杉烷化療藥物的患者存活時間增 加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響(i)硫氧還蛋白或 谷氧還蛋白超表達和/或Gi)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
69.權(quán)利要求64、權(quán)利要求67或權(quán)利要求68的藥盒，其中所述式⑴化合物具有如 下結(jié)構(gòu)式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或
70.權(quán)利要求69的藥盒，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
71.權(quán)利要求69的藥盒，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
72.權(quán)利要求64、權(quán)利要求67或權(quán)利要求68的藥盒，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
73.權(quán)利要求64、權(quán)利要求67或權(quán)利要求68的藥盒，其中所述式⑴化合物包括2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的 二硫化物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨 酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨 酸一R1;R2其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
74.權(quán)利要求64、權(quán)利要求67或權(quán)利要求68的藥盒，其中該方法包括如下步驟(i)給予紫杉烷化療藥物，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；(ii)在步驟(i)中給予紫杉烷化療藥物后，即刻給予2，2'_ 二硫代-雙-乙磺酸二 鈉(Tavocept )，其在約30分鐘期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；和(iii)在步驟(ii)中給予2，2'-二硫代-雙-乙磺酸二鈉(Tavocept )后，即刻給 予鉬化療藥物，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予，同時采用充分靜脈內(nèi)補液；其中步驟(i)-Gii)構(gòu)成單一化療周期，可以將其每兩周重復(fù)一次，至多持續(xù)總計6個 周期。
75.權(quán)利要求64、權(quán)利要求67、權(quán)利要求68或權(quán)利要求74的藥盒，其中所述鉬化療藥 物選自順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬、吡鉬、四鉬、鉬-DACH及其類似物和衍生物。
76.權(quán)利要求64、權(quán)利要求67、權(quán)利要求68或權(quán)利要求74的藥盒，其中所述紫杉烷 化療藥物選自多西他賽、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨?；问?、脂質(zhì)體紫杉醇及其類似 物和衍生物。
77.權(quán)利要求64、權(quán)利要求67或權(quán)利要求68的藥盒，其中所述方法包括如下步驟(i)以75mg/m2的劑量給予多西他賽，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；(ii)在步驟(i)中給予多西他賽后，即刻以約40克的劑量給予2，2'-二硫 代-雙-乙磺酸二鈉(Tavocept )，其在約30分鐘期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予；和(iii)在步驟(ii)中給予2，2'-二硫代-雙-乙磺酸二鈉(Tavocept )后，即刻以 75mg/m2的劑量給予順鉬，其在約1小時期限內(nèi)通過靜脈內(nèi)給予，同時采用充分靜脈內(nèi)補 液；其中步驟ω-Gii)構(gòu)成單一化療周期，可以將其每兩周重復(fù)一次，至多持續(xù)總計6個 周期。
78.治療其中存在硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達的任意醫(yī)學(xué)病癥或疾病的方法，其 中所述方法包括對有此需要的患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，并且其中硫氧還蛋 白或谷氧還蛋白超表達與所述患者中有害生理效應(yīng)相關(guān)。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述式⑴化合物具有如下結(jié)構(gòu)式X-S-S-R1-R2 其中；1^是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯； R5是氫、羥基或硫氫基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級 烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
80.權(quán)利要求79的方法，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
81.權(quán)利要求79的方法，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
82.權(quán)利要求78的方法，其中所述式⑴化合物是2，2’_ 二硫代_雙-乙磺酸二鈉。
83.權(quán)利要求78的方法，其中所述式⑴化合物包括2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙 磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的二硫化物形式的2-巰基-乙磺 酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-G lu、-Cys-Glu-Gly、-Cys_高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半酸-Glu-Gly胱氨I和-高半胱氨酸-R1 ；其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
84.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對患有任意醫(yī)學(xué)病癥或疾病的患者給 予所述式⑴化合物的說明書，在所述醫(yī)學(xué)病癥或疾病中存在硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超 表達，其中所述藥盒包含對所述患者給予的醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，并且其中硫氧 還蛋白或谷氧還蛋白超表達與所述患者中有害生理效應(yīng)相關(guān)。
85.權(quán)利要求84的藥盒，其中所述式⑴化合物具有如下結(jié)構(gòu)式 X-S-S-R1-R2 其中；r1是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、 芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯； R5是氫、羥基或硫氫基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級 烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
86.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
87.權(quán)利要求85的藥盒，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
88.權(quán)利要求84的藥盒，其中所述式⑴化合物是2，2’- 二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
89.權(quán)利要求84的藥盒，其中所述式⑴化合物包括2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙 磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的二硫化物形式的2-巰基-乙磺 酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、_高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-G lu、-Cys-Glu-Gly、-Cys_高半胱氨酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸_Glu、-高半酸-Glu-Gly胱氨I和-高半胱氨酸-R1 ；其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。R2
90.增加患有癌癥和具有不同人種背景的患者存活時間的方法，其中所述人種背景選 自亞洲人、高加索人、非洲人、美洲人或一般對特定類型的化療具有較小響應(yīng)的人種背 景，其中所述癌癥G)超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或Gi)顯示對用于治療所述癌 癥患者的化療藥物具有硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的耐藥性的證據(jù)；其中該方法 包括在給予化療藥物之前、與之同時或在其之后對所述患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化 合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響(i)硫氧還蛋白或 谷氧還蛋白超表達和/或Gi)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
91.權(quán)利要求90的方法，其中所述癌癥選自任意的癌癥，其ω超表達硫氧還蛋白 或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述癌癥 患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。
92.權(quán)利要求90的方法，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道癌、 卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
93.增加患有非小細胞肺癌和具有不同人種背景的患者群體存活時間的方法，其中所 述非小細胞肺癌ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的 或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述非小細胞肺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其 中該方法包括在給予化療藥物之前、與之同時或在其之后對所述患者給予醫(yī)藥充分劑量 的式⑴化合物，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω 硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐 藥性。
94.增加患有腺癌和具有不同人種背景的患者群體存活時間的方法，其中所述腺癌 ω超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ω顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo) 的對用于治療所述腺癌患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)；其中所述方法包括在給予化療 藥物之前、與之同時或在其之后對所述患者給予醫(yī)藥充分劑量的式⑴化合物，所述化療 藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超 表達和/或(ω硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
95.權(quán)利要求90、權(quán)利要求93或權(quán)利要求94的方法，其中所述式⑴化合物具有如 下結(jié)構(gòu)式X-S-S-R1-R2 其中；1是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或芳硫基、相應(yīng)氫原子或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯； R5是氫、羥基或硫氫基； m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級 烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
96.權(quán)利要求95的方法，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、二 鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
97.權(quán)利要求95的方法，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
98.權(quán)利要求90、權(quán)利要求93或權(quán)利要求94的方法，其中所述式⑴化合物是2， 2，- 二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
99.權(quán)利要求90、權(quán)利要求93或權(quán)利要求94的方法，其中所述式⑴化合物包括 2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的 二硫化物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys> _ 高半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly、_Cys_ 高半胱氨 酸、-高半胱氨酸_Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨 酸-R1;I其中R1和R2是任意L-或D-氨基酸。
100.權(quán)利要求90、權(quán)利要求93或權(quán)利要求94的方法，其中所述化療藥物選自氟 嘧啶類；嘧啶核苷類；嘌呤核苷類；抗葉酸劑、鉬藥劑；蒽環(huán)類/蒽醌類；表鬼臼毒素 類；喜樹堿類；激素類；激素復(fù)合物類；抗激素藥；酶、蛋白質(zhì)、肽類和多克隆和/或 單克隆抗體；長春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管劑；烷化劑；抗代謝 藥；拓撲異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；和各種其他細胞毒類藥物和細胞生長抑制劑。
101.權(quán)利要求90、權(quán)利要求93或權(quán)利要求94的方法，其中所述化療藥物選自順 鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬、吡鉬、四鉬、鉬-DACH及其類似物和衍生物。
102.權(quán)利要求90、權(quán)利要求93或權(quán)利要求94的方法，其中所述化療藥物選自多 西他賽、紫杉醇、紫杉醇的多谷氨?；问健⒅|(zhì)體紫杉醇及其類似物和衍生物。
103.權(quán)利要求90、權(quán)利要求93或權(quán)利要求94的方法，其中化療藥物是多西他賽和順鉬。
104.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對患有癌癥和具有不同人種背景的患 者給予所述式⑴化合物的說明書，其中所述人種背景選自亞洲人、高加索人、非洲 人、美洲人或一般對特定類型的化療具有較小響應(yīng)的人種背景，其中以足以導(dǎo)致所述接 受化療藥物的癌癥患者存活時間增加的用量給予所述式⑴化合物，所述化療藥物的細胞 毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響ω硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或 (ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
105.權(quán)利要求104的藥盒，其中所述癌癥選自任意的癌癥，其(i)超表達硫氧還蛋 白或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介導(dǎo)的對用于治療所述癌 癥患者的化療藥物的耐藥性的證據(jù)。
106.權(quán)利要求104的藥盒，其中所述癌癥選自肺癌、結(jié)腸直腸癌、胃癌、食道 癌、卵巢癌、膽道癌、膽囊癌、宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、前列腺癌、子 宮癌、肝癌、胰腺癌和腺癌。
107.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對患有非小細胞肺癌和具有不同人種 背景的患者群體給予所述式⑴化合物的說明書，所述式⑴化合物的用量足以導(dǎo)致所述 接受化療藥物的患者存活時間增加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下 因素不良影響⑴硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或(ii)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧 還蛋白介導(dǎo)的治療耐藥性。
108.藥盒，包含用于給藥的式⑴化合物和用于對患有腺癌和具有不同人種背景的患 者群體給予所述式⑴化合物的說明書，所述式⑴化合物的用量足以導(dǎo)致所述接受化療 藥物的患者存活時間增加，所述化療藥物的細胞毒性或抑制細胞活性受到如下因素不良影響⑴硫氧還蛋白或谷氧還蛋白超表達和/或Gi)硫氧還蛋白介導(dǎo)的或谷氧還蛋白介 導(dǎo)的治療耐藥性。
109.權(quán)利要求104、權(quán)利要求107或權(quán)利要求108的藥盒，其中所述式⑴化合物具 有如下結(jié)構(gòu)式 X-S-S-R1-R2 其中；R1是低級亞烷基，其中R1任選被選自如下的成員取代低級烷基、芳基、羥基、烷 氧基、芳氧基、巰基、烷硫基或 芳硫基、相應(yīng)氫原子或R2和R4是磺酸、磺酸鹽、磺酸酯或膦酸、膦酸鹽、膦酸酯；R5是氫、羥基或硫氫基；m 是 0、1、2、3、4、5 或 6 ；且X是包含硫的氨基酸或由2-10個氨基酸組成的肽；或其中X是選自如下的成員低 級硫代烷基(低級巰基烷基)、低級烷基磺酸、低級烷基磺酸鹽、低級烷基磺酸酯、低級 烷基膦酸、低級烷基膦酸鹽、低級烷基膦酸酯、低級烯基磺酸、低級烯基磺酸鹽、低級 烯基磺酸酯、低級烷基、低級烯基、低級炔基、芳基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基 或羥基、相應(yīng)氫原子；及其藥學(xué)可接受的鹽、前體藥物、類似物、綴合物、水合物、溶劑合物、多晶型、立 體異構(gòu)體(包括非對映異構(gòu)體和對映體)和互變體。
110.權(quán)利要求109的藥盒，其中所述式⑴化合物選自二鈉鹽、一鈉鹽、鈉鉀鹽、 二鉀鹽、一鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽或錳鹽。
111.權(quán)利要求109的藥盒，其中所述式⑴化合物是二鈉鹽。
112.權(quán)利要求104、權(quán)利要求107或權(quán)利要求108的藥盒，其中所述式⑴化合物是 2，2，- 二硫代-雙-乙磺酸二鈉。
113.權(quán)利要求104、權(quán)利要求107或權(quán)利要求108的藥盒，其中所述式⑴化合物包括 2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯或與選自如下的取代基結(jié)合的 二硫化物形式的2-巰基-乙磺酸、2-巰基-乙磺酸鹽、2-巰基-乙磺酸酯-Cys、-高 半胱氨酸、-Cys-Gly、-Cys-Glu、-Cys-Glu-Gly> -Cys-高半胱氨酸、-高半胱氨R2是任意L-或D-氨基酸。
114.權(quán)利要求104、權(quán)利要求107或權(quán)利要求108的藥盒，其中所述化療藥物選自 氟嘧啶類；嘧啶核苷類；嘌呤核苷類；抗葉酸劑、鉬藥劑；蒽環(huán)類/蒽醌類；表鬼臼毒酸-R1;酸-Gly、-高半胱氨酸-Glu、-高半胱氨酸-Glu-Gly和-高半胱氨其中R1和素類；喜樹堿類；激素類；激素復(fù)合物類；抗激素藥；酶、蛋白質(zhì)、肽類和多克隆和/ 或單克隆抗體；長春花生物堿類；紫杉烷類；埃坡霉素類；抗微管劑；烷化劑；抗代 謝藥；拓撲異構(gòu)酶抑制劑；抗病毒藥；和各種其他細胞毒類藥物和細胞生長抑制劑。
115.權(quán)利要求104、權(quán)利要求107或權(quán)利要求108的藥盒，其中所述化療藥物選自 順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、沙鉬、吡鉬、四鉬、鉬-DACH及其類似物和衍生物。
116.權(quán)利要求104、權(quán)利要求107或權(quán)利要求108的藥盒，其中所述化療藥物選自 多西他賽，紫杉醇，紫杉醇的多谷氨?；问剑|(zhì)體紫杉醇及其類似物和衍生物。
117.權(quán)利要求104、權(quán)利要求107或權(quán)利要求108的藥盒，其中化療藥物是多西他賽 和順鉬。
全文摘要
本發(fā)明公開并且請求保護導(dǎo)致癌癥患者存活時間增加的組合物、治療方法和藥盒，其中所述癌癥(i)超表達硫氧還蛋白或谷氧還蛋白和/或(ii)顯示對一種或多種化療干預(yù)的硫氧還蛋白-或谷氧還蛋白介導(dǎo)的耐藥性的證據(jù)。本發(fā)明還公開并且請求保護給予所述組合物以適當(dāng)治療癌癥患者的方法和藥盒。另外，本發(fā)明公開并且請求保護定量測定癌癥患者癌細胞中硫氧還蛋白或谷氧還蛋白表達水平的方法和藥盒、那些測定的水平在最初診斷使用和/或?qū)λ霭┌Y患者隨后治療方法制定計劃以及確定特定患者潛在生長“侵害性”和特定類型癌癥的治療應(yīng)答性的方法。本發(fā)明還公開并且請求保護用于治療具有醫(yī)學(xué)病癥和疾病的患者的新的藥物組合物、方法和藥盒，在所述病癥和疾病中，存在硫氧還蛋白和/或谷氧還蛋白的超表達，并且其中這種超表達在患者中產(chǎn)生有害的生理效應(yīng)。
文檔編號A61K31/255GK102014891SQ200880128889
公開日2011年4月13日 申請日期2008年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月14日
發(fā)明者F·H·豪希爾 申請人:比奧紐默里克藥物公司