專(zhuān)利名稱(chēng)：抗生素和益生元的藥物組合物用于預(yù)防和治療抗生素治療中的微生態(tài)失調(diào)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本組發(fā)明涉及醫(yī)藥，即藥劑學(xué)和包含抗生素與益生元的藥物制劑組合物的研究進(jìn) 展，用于改進(jìn)抗生素治療中的腸內(nèi)微生態(tài)組成。
背景技術(shù)：
應(yīng)用廣譜抗生素治療感染和其他疾病通常伴有胃腸道副作用，這主要和抗生素制 劑對(duì)腸道和其他腔道的負(fù)面影響相關(guān)。當(dāng)口服時(shí)，抗生素消除的不僅有致病原，也包括消化 道的固有微生物，導(dǎo)致自體平衡的紊亂并促成了微生態(tài)失調(diào)的發(fā)展和變態(tài)反應(yīng)。腸道微生 物群落的失衡在許多情況下導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的混亂狀況，以及在大腸粘膜定殖的單細(xì)胞真菌 的活性增殖。已知保持腸道正常菌群的活化狀態(tài)不僅是營(yíng)養(yǎng)消化和同化的必要條件，也是保持 屏障防止腸道致病微生物移生增殖的必要條件。腸道微生物也參與了大量毒性物質(zhì)的代謝 解毒，也參與了礦物質(zhì)同化和維他命的生物合成，并且限制了致病源和寄生在腸道的條件 致病性微生物種類(lèi)的增殖。最有利的活化微生物群的狀況出現(xiàn)在源自小腸末端的腸道，胃部分泌物和胰腺朊 酶以及膽汁成份都不能到達(dá)這里，這里的抑菌和殺菌效果越靠近大腸越弱。在生態(tài)失調(diào)的 環(huán)境下，腸道感染的病原體或進(jìn)入體內(nèi)迅速移生到小腸和大腸粘膜的條件致病性微生物 群，破壞表皮細(xì)胞并且對(duì)固有的微生物群產(chǎn)生顯著的對(duì)抗作用。感染形成，導(dǎo)致已知可用于 抑制致病源微生物群生長(zhǎng)的短鏈脂肪酸的產(chǎn)生減少。這個(gè)進(jìn)程發(fā)生在廣譜抗生素制劑口服 治療的過(guò)程中。眾多研究證實(shí)了甚至部分的腸道正常菌群的喪失都會(huì)導(dǎo)致機(jī)體組織的嚴(yán)重后果 并需要特別的治療。腸道微生態(tài)的恢復(fù)常通過(guò)開(kāi)出不同的益生菌種的處方來(lái)實(shí)現(xiàn)，其并不總是和典型 的個(gè)體正常微生物相容，并且經(jīng)過(guò)一些天可以從腸道中清除掉。至于使用這些制劑時(shí)發(fā)生 的不良反應(yīng)，是由益生素調(diào)整免疫性炎癥的能力引起的。例如，已知在生產(chǎn)細(xì)菌制劑(益生 素)和免疫制劑的工廠有10%的工人在接觸細(xì)菌的若干年后產(chǎn)生變應(yīng)性皮炎。更多的保持腸道正常微生物的活性狀態(tài)的方法是攝入益生元。益生元是食物中不 消化的成份，其通過(guò)選擇性刺激一或多種存在于大腸的優(yōu)勢(shì)細(xì)菌種的生長(zhǎng)和/或代謝活性 來(lái)促進(jìn)健康提升。益生元在胃中不吸收，并且穿過(guò)至大腸，保留在人體中，因?yàn)槿狈μ擒彰?，?們不被同化，但作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被大腸中的微生物運(yùn)用。益生元能夠選擇性地刺激乳酸桿菌 和雙歧桿菌的生長(zhǎng)和增殖，即在正常人體腸微生物群組成中占優(yōu)勢(shì)的品種。目前，數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)的包含糖類(lèi)和低聚糖，特別是乳果糖作為有效益生元的食品 補(bǔ)充劑和功能性食品，出現(xiàn)在藥品市場(chǎng)上，反映了此類(lèi)對(duì)人體腸道微生物菌落紊亂進(jìn)行調(diào) 整的方向的良好前景。
乳果糖表現(xiàn)出益生元功效是因?yàn)槠鋬H僅能被GI段較高區(qū)域的酶裂解并且不發(fā)生 改變地達(dá)到大腸。在此其經(jīng)歷雙歧桿菌的發(fā)酵過(guò)程并且充當(dāng)其生長(zhǎng)因子。發(fā)酵經(jīng)由厭氧過(guò) 程發(fā)生。乳果糖通過(guò)細(xì)菌酶的水解形成有機(jī)酸，主要是乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。因此，腸道 內(nèi)容物被酸化并且大腸滲透壓增加。包含乳果糖的組合處方的治療被定向于消除生態(tài)失衡、大腸粘膜的萎縮過(guò)程，以 及改變營(yíng)養(yǎng)不良的上皮組織并恢復(fù)其功能。然而，在至少一半的病例中抗生素和乳果糖在 不同時(shí)間給藥并不能消除抗生素導(dǎo)致的腸道微生物菌落的損傷。大多數(shù)的情況下，益生元 僅僅在微生態(tài)失調(diào)發(fā)展到出現(xiàn)了腹瀉和腸胃氣脹的癥狀時(shí)才采用。作為結(jié)果，乳果糖開(kāi)始 被使用時(shí)是在抗生素治療被實(shí)施后，有用的微生物菌群實(shí)質(zhì)上已被破壞或?qū)嶋H上失去活 性。因此，在抗生素治療中提供選擇性利于有用菌群勝過(guò)致病原或條件致病性細(xì)菌種 類(lèi)的物質(zhì)實(shí)際上是很緊迫的。所以嘗試通過(guò)單一藥物組合物的形式同時(shí)給予抗生素和乳果 糖提供固有腸道菌群的保護(hù)?，F(xiàn)在已知包含藥品和糖類(lèi)(乳果糖)的藥物組合物，其制備方法和其應(yīng)用方法。活 性組分和糖類(lèi)被制備成特定的藥物制劑形式，以可溶解于有機(jī)酸的聚合物材料包衣。此組 合物中糖類(lèi)被腸道菌發(fā)酵形成有機(jī)酸，活化了藥物制劑。組合物的特征在于高度的選擇性 釋放藥物于大腸的遠(yuǎn)端(RU No. 2155605,2000)。所述組合物的缺點(diǎn)包括應(yīng)用范圍窄，有限的藥物制劑的品種僅在大腸有效，缺乏 抗生素活性因此不能用于治療因傳染性物質(zhì)導(dǎo)致或并發(fā)的疾病，對(duì)主要的固有微生物菌落 品種刺激活性的低特異性，非最佳重量比(缺乏平衡)的藥品和乳果糖，非最佳乳果糖分散 度，導(dǎo)致發(fā)酵度減少和組合物的預(yù)防_治療效果降低，以及不充足的鈣吸收和骨礦化作用， 在血凝系統(tǒng)存在副作用(主要是延長(zhǎng)了部分凝血酶原時(shí)間和纖維蛋白原水平的下降)，變 態(tài)反應(yīng)的高發(fā)生率，和制備應(yīng)用過(guò)程中的復(fù)雜性?，F(xiàn)在已知的藥物組合物，其制備方法和其應(yīng)用方法，包括益生元乳果糖和選擇如 下組的抗生素青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(RU No. 2284832，公布于 10. 10. 2006，現(xiàn)有技術(shù))。組合物的缺點(diǎn)是應(yīng)用范圍窄，非最佳組分的組合物的制備涉及抗生素和乳果糖的 非最佳(在所述出版物中列出的不確定的大范圍)重量比(即其缺乏平衡)，所以產(chǎn)品的抗 菌活性減少并且變態(tài)反應(yīng)發(fā)生頻率增加，并且制備和應(yīng)用的復(fù)雜性增加了。消極方面是純 度的不確定性，即目前的大部分本地制造商的乳果糖，混合了(最多40%)乳糖、果糖和半 乳糖，刺激了腸道類(lèi)致病菌和條件致病菌的生長(zhǎng)。此外，由于乳果糖和所述抗生素的不平衡 組方導(dǎo)致的組合物的過(guò)度瀉下作用，減少了腸內(nèi)容物的通過(guò)時(shí)間并且相應(yīng)減少了營(yíng)養(yǎng)物的 吸收和同化作用，并且因此可能發(fā)生一些菌群失調(diào)的外部癥狀，例如腹瀉。組合物功效的缺陷也歸結(jié)于組合物推薦使用的抗生素成分，因?yàn)樗鼈?青霉素和 頭孢霉素)更常用于注射劑，其時(shí)它們產(chǎn)生全身性的作用而且并不導(dǎo)致腸道微生物菌群的 可見(jiàn)的損害。然而，這些抗生素(四環(huán)素和青霉素)已被確認(rèn)了超過(guò)五十年的時(shí)間并在很 大程度上失去了臨床意義，這與廣泛的細(xì)菌對(duì)青霉素(產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶)的耐藥性和對(duì) 四環(huán)素(帶有Tc基因的R質(zhì)粒)的耐藥性有關(guān)，但是它們正在導(dǎo)致越來(lái)越多的變態(tài)反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本組發(fā)明的技術(shù)目的，以通常的發(fā)明定義來(lái)界定，是有效的藥物組合物和防止腸 道微生物失衡的方法的發(fā)明，并且擴(kuò)展藥物組合物的內(nèi)容及預(yù)防腸道微生態(tài)失衡的方法。實(shí)現(xiàn)該目的的技術(shù)包含實(shí)質(zhì)上擴(kuò)展乳果糖和抗生素組合物的應(yīng)用范圍，在組合物 中加入更有效的抗生素口服制劑(氟喹諾酮，安沙霉素等)并且消除了副作用。另外，通過(guò) 高均一度(純度)的乳果糖提供組合物的益生元組方在腸道中的有效利用，阻止了致病源 和條件致病性細(xì)菌的生長(zhǎng)，同時(shí)提供了最佳的抗生素和乳果糖比率的應(yīng)用和最佳的組合物 顆粒分散度的應(yīng)用。應(yīng)用該組合物不僅在抗生素治療中創(chuàng)建了固有菌生長(zhǎng)和保護(hù)的環(huán)境，也有效改善 了血液成份、心血管系統(tǒng)狀態(tài)，在腸中產(chǎn)生利于有益微生物生長(zhǎng)并抑制條件致病性菌和致 病菌的選擇性優(yōu)勢(shì)。依照第一實(shí)施方案，就口服應(yīng)用的藥物組合物而言，本發(fā)明實(shí)質(zhì)是，包含抗生素和 乳果糖，抗生素粒徑從20到160 μ m,并且乳果糖粒徑最大至0. 3mm并且純度至少97 %，此 外抗生素和乳果糖的重量比從1 0. 1到1 100。優(yōu)選的，其包含抗生素選自由β -內(nèi)酰胺類(lèi)和細(xì)菌β “內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合、氟 喹諾酮類(lèi)、氮雜內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素類(lèi)(amphenicols)、糖肽類(lèi)、安沙霉素類(lèi)、硝基呋喃類(lèi)、膦酸衍 生物組成的組并進(jìn)一步包括選自填充劑、矯味劑、調(diào)味劑和芳香劑的藥學(xué)可接受量的輔料; 組合物制備成藥學(xué)適宜口服的劑型，選自膠囊、片劑、粉末、丸劑、糖包衣丸、顆粒劑、囊劑、 凝膠劑、糊劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液；藥學(xué)組合物日口服2-3次。依照第二實(shí)施方案，就藥物組合物的口服應(yīng)用而言，本發(fā)明實(shí)質(zhì)是，其含有磺胺制 劑和乳果糖，磺胺制劑粒徑從40到150 μ m，乳果糖粒徑最大至0. 3mm并且純度至少97%， 磺胺制劑和乳果糖重量比是1 12。優(yōu)選的，其包括磺胺二甲嘧啶(sulfadimezine)/磺胺嘧啶(sulfazine)作為磺胺 制劑并另外包括選自填充劑、矯味劑、調(diào)味劑和芳香劑的藥學(xué)可接受量的輔料，并且制備成 適宜口服的藥劑形式，選自膠囊、片劑、粉末、丸劑、糖包衣丸、顆粒劑、囊劑、凝膠劑、糊劑、 糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液；藥學(xué)組合物日口服2-3次。依照第一實(shí)施方案，藥物組合物的制備方法是通過(guò)混合粉末形式的抗生素和乳果 糖實(shí)現(xiàn)的，所述藥物組合物包括抗生素和乳果糖，抗生素粒徑從20到160 μ m，乳果糖粒徑 最大至0.3mm且純度至少97%，抗生素和乳果糖比例從1 0. 1到1 100 ；此外抗生素為 粉末形式，粒徑從20到160 μ m，乳果糖粉末最大至0. 3mm且純度至少97%，抗生素和乳果 糖重量比從1 0. 1到1 100。優(yōu)選的，方法中進(jìn)一步包括混合選自填充劑、矯味劑、調(diào)味 劑和芳香劑物質(zhì)的輔料。依照第一實(shí)施方案，藥物組合物的制備方法是通過(guò)混合粉末形式的磺胺制劑和乳 果糖實(shí)現(xiàn)的，所述藥物組合物包括磺胺制劑和乳果糖，磺胺制劑粒徑為40到150 μ m，乳果 糖粒徑最大至0.3mm且純度至少97%，磺胺制劑和乳果糖比例為1 12 ；此外粉末狀的磺 胺制劑粒徑從40到150 μ m,粉末狀的乳果糖粒徑最大至0. 3mm且純度至少97 %，磺胺制劑 和乳果糖重量比為1 12。優(yōu)選的，方法進(jìn)一步包括混合選自填充劑、矯味劑、調(diào)味劑和芳 香劑物質(zhì)的輔料。應(yīng)當(dāng)記住人體是多臟器系統(tǒng)，其各部分專(zhuān)門(mén)用于實(shí)現(xiàn)不同功能。復(fù)雜的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)和包括代謝和其他因子的相互調(diào)節(jié)機(jī)制實(shí)現(xiàn)了各個(gè)組織的相互作用。許多單獨(dú)的機(jī)制 調(diào)節(jié)著細(xì)胞內(nèi)外的相互作用并施加相反的影響，它們相互平衡。這保持機(jī)體內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn) 定并使系統(tǒng)作為一個(gè)整體保持相對(duì)的動(dòng)態(tài)的平衡，對(duì)環(huán)境的變化產(chǎn)生反應(yīng)并在活化的進(jìn)程 中發(fā)生轉(zhuǎn)換。生理平衡的干擾，包括了相關(guān)的微生態(tài)平衡的擾亂，可能表現(xiàn)在不同器官的疾 病形式。所提議的組合物的目的是排除或有效減少腸道微生物狀態(tài)被抗生素型破壞因子影 響的狀態(tài)下的任何生理平衡的偏差。糖分解的腸微生物(乳酸桿菌和雙歧桿菌)通過(guò)糖苷酶發(fā)酵乳果糖，導(dǎo)致酶產(chǎn)物 的增加和糖分解活性的增加，呈現(xiàn)出乳果糖劑量依賴(lài)性的益菌保護(hù)效應(yīng)。由于益生元-乳果糖依照本發(fā)明以特定的形式和本發(fā)明組合物中的抗生素按必 需的重量比組合，在抗生素清除了致病源微生物的同時(shí)，大腸固有的微生物不被破壞，但是 同時(shí)獲得的二糖水解(發(fā)酵)后者形成有效量的有機(jī)酸(乳酸、丁酸、乙酸和丙酸)，其酸化 了大腸的內(nèi)容物。大腸滲透壓增加到6. 6-8. Oatm并且pH下降到5.0以下，可靠保持著腸 粘膜生物膜的正常選擇性穿透能力，保留銨離子，并使得氨從血液向大腸的移動(dòng)，因此在大 腸內(nèi)腔創(chuàng)建了一個(gè)完全不適宜致病菌例如沙門(mén)氏菌生長(zhǎng)的環(huán)境。形成的酸產(chǎn)物和其他代謝物抑制蛋白水解微生物群。作為結(jié)果，腸腔中的致病菌 和毒性代謝物(氨、臭糞素、吲哚等)數(shù)量下降。在有效的保持自體平衡的環(huán)境下，沒(méi)有什么會(huì)阻礙被保護(hù)的自然腸道有益微生物 的生長(zhǎng)刺激和足夠的繁殖。隨著環(huán)境酸性的增加，酸通過(guò)捕獲OH離子與蛋白質(zhì)氨基進(jìn)行反 應(yīng)，這促進(jìn)帶正電蛋白質(zhì)產(chǎn)生，抑制因?yàn)橥獠吭蚧蜃鳛闈撛诩膊〉牟l(fā)癥可以在大腸中 發(fā)展的炎癥過(guò)程。提議的組合物的制備過(guò)程涉及其制備特定量的粉末化抗生素和粉末化的供應(yīng)商 擔(dān)保的純度至少97%的乳果糖，預(yù)干燥到水份2-3%并以本發(fā)明特定比例混合。在混合物 中加入抗結(jié)添加劑、矯味劑、調(diào)味劑和芳香劑，去除靜電荷。接下來(lái)，依照劑量和藥物形式進(jìn)行包裝。組合物制備中加入下述組合成分。乳果糖和一種酰胺醇，低聚糖(在下文中乳果糖)為粉末形式，粒徑為 0. 1-0. 3mm,并且抗生素為粉末形式，粒徑在50-150 μ m,所用抗生素和乳果糖重量比為 1 0. 2。乳果糖與一種氟喹諾酮，低聚糖為粉末形式，粒徑為0. 1-0. 3mm,并且抗生素為粉 末形式，粒徑為20-90 μ m，所用抗生素和乳果糖重量比1 3。乳果糖和一種糖肽，低聚糖為粉末形式，粒徑0. 1-0. 3mm，并且抗生素為粉末形式， 粒徑30-100 μ m，所用抗生素和乳果糖重量比1 40。乳果糖和一種安沙霉素，低聚糖為粉末形式，粒徑0. 1-0. 3mm,并且抗生素為粉末 形式，粒徑20-110 μ m，所用抗生素和乳果糖重量比1 60。乳果糖和一種膦酸衍生物(磷霉素)，低聚糖為粉末形式，粒徑0. 1-0. 3mm,并且抗 生素為粉末形式，粒徑20-90 μ m，所用抗生素和乳果糖重量比1 95。乳果糖和一種硝基呋喃，乳果糖粉末粒徑0. 1-0. 3mm,并且抗性素為粉末形式，粒 徑60-160 μ m，所用抗生素和乳果糖重量比1 5.5。乳果糖和一種磺胺制劑(磺胺二甲嘧啶)，乳果糖粉末粒徑0. 2-0. 3mm,并且磺胺制劑粉末粒徑40-150 μ m，所用磺胺制劑和乳果糖重量比1 12。組合物制備成適宜于口服使用的藥物形式，特別是膠囊、片劑、粉末、丸劑、糖包衣 丸、顆粒劑、囊劑、凝膠劑、糊劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液。組合物包括藥學(xué)可接受量的 賦型劑用于改善感官評(píng)定，特別是，填充劑、矯味劑、調(diào)味劑和芳香劑物質(zhì)。為了研究組合物獲得的治療活性并確定其是否適宜作為治療劑或治療_預(yù)防劑， 研究了其對(duì)于患有不同疾病的患者的作用效果。包括評(píng)估制劑對(duì)患者一般條件的作用，生 理活性，心血管系統(tǒng)狀況，神經(jīng)狀況等。在實(shí)驗(yàn)組中，檢測(cè)了 84位年齡從18歲到65歲患者32名男性和52名女性。門(mén) 診病人的診斷評(píng)估基于醫(yī)學(xué)檢查，實(shí)驗(yàn)室室和生化檢查結(jié)果，心電圖數(shù)據(jù)和超聲心動(dòng)圖等。28名患者被診斷為胃炎，十二指腸炎或胃潰瘍；34名患者被診斷為心絞痛和自身 免疫性風(fēng)濕??；25名女性進(jìn)行了婦科診斷。許多患者曾有長(zhǎng)期胃腸道紊亂癥狀(大腸炎、 小腸結(jié)腸炎、IBS等)。在前期治療中，使用的抗生素包括青霉素、頭孢霉素、四環(huán)素、林可胺 類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯都沒(méi)有效果，而且通常導(dǎo)致了變態(tài)反應(yīng)。在依照所述組合物使用抗生素組合乳果糖之前，所有的患者接受一般性的血液檢 查并且進(jìn)行血漿樣品的生化分析AST和ALT-活性，肌氨酸酐濃度、葡萄糖、鈣、總膽紅素、 蛋白質(zhì)、血漿離子、TIBC、鈉、鉀、膽固醇、尿酸、尿素、白蛋白；堿型磷酸酯酶的的活性、GGT、 甘油三酯、脂蛋白，并且還進(jìn)行附加的尿分析、腸內(nèi)容物的微生物分析和糞的微生物研允?；颊呙刻旆?-3次制劑，依照制劑標(biāo)簽上的特定的量和特定感染疾病的標(biāo)準(zhǔn)治 療方案在飲食同時(shí)或餐后服用。通常的，抗生素和乳果糖依照每個(gè)實(shí)施方案分給5-8名患 者組成的實(shí)驗(yàn)小組。每8-10天檢測(cè)試驗(yàn)，共持續(xù)2個(gè)月。另外，第一對(duì)照組-48名相似年齡相似生理狀況的具有相同疾病的患者_(dá)接受抗 生素加安慰劑(代替乳果糖)，第二對(duì)照組-44名相似年齡和生理狀況的具有相同疾病的患 者_(dá)接受抗生素加乳果糖的單獨(dú)給藥，間隔2-2. 5小時(shí)。所有組中的患者，在開(kāi)始服用組合物的數(shù)日期間，他們的評(píng)估狀況不滿意，觀察到 體溫升高、虛弱、抑郁、腸胃脹氣、便秘或腹瀉(后者的發(fā)生是前期抗生素治療的結(jié)果)。大 部分實(shí)驗(yàn)組患者一般狀況的明顯改善出現(xiàn)在服用組合物5-8天后。在開(kāi)始治療后的6-9天， 對(duì)照組有關(guān)基礎(chǔ)疾病的患者的狀況也有改善，但第一組76%的患者和第二組52%的患者 在腸道微生態(tài)(生態(tài)失衡)上具有明顯的抗生素副作用癥狀，表現(xiàn)為不適、沿大腸的輕微疼 痛，便秘和腹瀉。在一些患者中，生態(tài)失衡導(dǎo)致食欲減少和睡眠紊亂。組合物治療的后期，所有試驗(yàn)組患者狀況得到全面改善。43名患者狀況具有戲劇 性的改善，組中其他患者的主要疾病癥狀幾乎消失。在22名患有動(dòng)脈硬化的患者中，12例 有頭痛減少，9例眩暈減少，8例耳鳴減少，14例心臟痛減少，16例動(dòng)脈血壓正常。實(shí)驗(yàn)組的婦產(chǎn)科患者，在開(kāi)始之前和完全完成治療之后評(píng)估治療效果，使用子宮 頸粘膜的活組織切片，細(xì)胞學(xué)和微生物研究。在使用制劑的最初四周，注意到糜爛的邊緣上 皮化的最初位置形成，并且乳酸桿菌和雙歧桿菌在陰道出現(xiàn)微生物共生，分泌物相當(dāng)程度 的減少并且疼痛感完全消失。停止使用藥劑后的形態(tài)學(xué)研究顯示鱗狀上皮幾乎完全替代了 柱狀上皮。涂片顯示炎癥跡象減少。幾乎實(shí)驗(yàn)組所有患者中，胃腸道功能狀態(tài)正常化，并且肌纖維、脂肪、脂肪酸、糞便標(biāo)本中未消化的纖維素的量在正常范圍內(nèi)。生化動(dòng)力學(xué)數(shù)量指標(biāo)分析顯示膽紅素、脂 蛋白、甘油三酯、ALT、AST顯著下降。血漿蛋白結(jié)構(gòu)-功能的改變導(dǎo)致白蛋白結(jié)合能力的提 高，并且增加了補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白和抗體的活性。生化研究的結(jié)果和外圍血的細(xì)胞計(jì)數(shù)也表明 了此進(jìn)程的正相動(dòng)力學(xué)。同時(shí)，尿素合成數(shù)量也增加，表明氨基酸進(jìn)入肝部的再胺化和轉(zhuǎn)氨化進(jìn)程得到改 善，即，解毒代謝過(guò)程正?；？捎^察到幾乎實(shí)驗(yàn)組所有患者生活質(zhì)量得到改善，身體活力增加，情緒和睡眠改 善，食欲和腸功能正常化。在治療或后續(xù)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用抗生素的組合物的不利的副 作用。在第一對(duì)照組中，患者接受抗生素加安慰劑，盡管因?yàn)榭股氐淖饔闷渲饕膊?的嚴(yán)重癥狀降低了，但87%的病例的腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示出改善的明顯的趨勢(shì)。在 第二個(gè)對(duì)照組中，患者分別接受抗生素加乳果糖，僅僅有53%的病例的腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡數(shù)據(jù) 與實(shí)驗(yàn)組接近。觀測(cè)接受了所提議制劑的實(shí)驗(yàn)組的大部分患者的狀況，在接下來(lái)的18個(gè)月持續(xù) 進(jìn)行觀測(cè)，確定其急性呼吸病毒性疾病的減少，行為能力增加，睡眠正?；?，基礎(chǔ)疾病復(fù)發(fā) 率降低，生活質(zhì)量穩(wěn)步改善，特別在腸道排泄活性方面。當(dāng)與發(fā)病的平均年齡指數(shù)相比較時(shí)，在實(shí)驗(yàn)組患者中發(fā)現(xiàn)其減少了腫瘤疾病，心 血管疾病，肌與骨骼系統(tǒng)疾病的幾率，同時(shí)減少了韌帶、骨骼和關(guān)節(jié)小損傷的恢復(fù)時(shí)間。從前面所述能夠有理由地得出結(jié)論，所提出的組合物是對(duì)感染劑引起的疾病具有 有效治療作用的安全的制劑，此外，組合物在腸道微生態(tài)方面無(wú)害，對(duì)乳酸桿菌和雙歧桿菌 具有刺激效應(yīng)并且抑制外源微生物的生長(zhǎng)繁殖，從而發(fā)揮預(yù)防作用。因而創(chuàng)建了有效的藥物組合物和預(yù)防腸道微生態(tài)失衡的方法，并且擴(kuò)展了藥物組 合物的內(nèi)容及預(yù)防腸道微生態(tài)失衡的方法。進(jìn)一步，抗生素和乳果糖組合物的應(yīng)用范圍得到擴(kuò)展，其組合物中包括了更有效 的抗生素口服制劑(氟喹諾酮、安沙霉素等)，消除了副作用。此外，通過(guò)使用抗生素和乳果 糖的最佳比例和組合物粒徑的最佳分散度來(lái)提供組合物中益生菌成份在腸道中的有效應(yīng) 用。進(jìn)而，藥物組合物在免疫系統(tǒng)具有刺激效應(yīng)，促進(jìn)炎癥減少，活化礦物質(zhì)代謝和維他命 的合成，使腸道活性正?；?，即，提供了預(yù)防作用。工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明通過(guò)使用工業(yè)廣泛應(yīng)用的普通設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)。
權(quán)利要求
一種預(yù)防抗生素治療中腸內(nèi)生態(tài)失調(diào)的藥物組合物，特征在于其包含抗生素和乳果糖，其中的抗生素粒徑為20 160μm，乳果糖粒徑最大至0.3mm并且純度至少為97％，抗生素和乳果糖的重量比為1∶0.1至1∶100。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，特征在于其中抗生素選自由內(nèi)酰胺和細(xì)菌 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合、氟喹諾酮類(lèi)、氮雜內(nèi)酯類(lèi)、氯霉素類(lèi)、糖肽類(lèi)、安沙霉素類(lèi)、硝基 呋喃類(lèi)和膦酸衍生物組成的組。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，特征在于進(jìn)一步包含了選自填充劑、矯味 劑、調(diào)味劑和芳香劑的藥學(xué)可接受量的輔料。
4.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，特征在于制成適宜口服的藥物形式，所述 藥物形式選自膠囊、片劑、粉劑、丸劑、糖包衣丸、顆粒劑、囊劑、凝膠劑、糊劑、糖漿劑、乳劑、 混懸劑和溶液，該藥物組合物一日口服2-3次。
5.一種預(yù)防抗生素治療中腸內(nèi)生態(tài)失調(diào)的藥物組合物，特征在于包含磺胺制劑和乳果 糖，磺胺制劑的粒徑為40-150 μ m，乳果糖粒徑最大至0. 3mm并且純度至少為97%，磺胺制 劑和乳果糖的重量比為1 12。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物，特征在于包含磺胺二甲嘧啶作為磺胺制劑。
7.如權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，特征在于進(jìn)一步包含了選自填充劑、矯味劑、 調(diào)味劑和芳香劑的藥學(xué)可接受量的輔料。
8.如權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，特征在于制成適宜口服的藥物形式，選自膠 囊、片劑、粉劑、丸劑、糖包衣丸、顆粒劑、囊劑、凝膠劑、糊劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑和溶液， 該藥物組合物一日口服2-3次。
9.一種制備如權(quán)利要求1所述的藥物組合物的方法，包括混合全部是粉末形式的抗生 素和乳果糖；另外，該粉末形式抗生素的粒徑為20-160 μ m,并且乳果糖粒徑最大至0. 3mm 并且純度至少為97%，抗生素和乳果糖的重量比為1 0. 1至1 100。
10.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物的制備方法，進(jìn)一步包括混合選自填充劑、矯味 劑、調(diào)味劑和芳香劑的輔料。
11.一種制備如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的方法，包括混合全部是粉末形式的磺 胺制劑和乳果糖；另外，粉末形式磺胺制劑的粒徑為40-150 μ m，并且乳果糖粒徑最大至 0. 3mm并且純度至少為97%，磺胺制劑和乳果糖的重量比為1 12。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物的制備方法，進(jìn)一步包括混合選自填充劑、矯味 劑、調(diào)味劑和芳香劑的輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)，尤其涉及包含下述抗微生物制劑的藥物組合物抗生素和磺胺類(lèi)藥物，與乳果糖形式的益生元組合。該組合物用于預(yù)防在用各種各樣制劑進(jìn)行抗生素治療期間產(chǎn)生的腸內(nèi)生態(tài)失調(diào)。本發(fā)明藥物組合物包含抗生素或磺胺制劑和乳果糖，其中所述抗生素粒徑為20至160微米，磺胺制劑粒徑為40至150微米而乳果糖的粒徑小于等于0.3mm并且純度為至少97％，其中所述抗生素和乳果糖的重量比為1∶0.1至1∶100，而所述磺胺制劑與乳果糖的重量比為1∶12，所述組合物用于內(nèi)服。本發(fā)明制劑通過(guò)對(duì)大腸內(nèi)主要類(lèi)型的微生物群比如乳酸桿菌和雙歧桿菌的生長(zhǎng)產(chǎn)生選擇性益生作用來(lái)幫助維護(hù)被抗生素?fù)p傷的腸內(nèi)菌群。
文檔編號(hào)A61K31/7016GK101998858SQ200880128128
公開(kāi)日2011年3月30日 申請(qǐng)日期2008年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日
發(fā)明者亞歷山大·弗拉基米羅維奇·季科夫斯基, 奧列格·瓦連京諾維奇·多羅日科, 鮑里施·阿納托利耶維奇·魯多伊 申請(qǐng)人:亞歷山大·弗拉基米羅維奇·季科夫斯基