專利名稱：一種制備通過外用貼劑給藥的、具有消炎鎮(zhèn)痛活性的藥物組合物的方法,以及用該方法所 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備通過外用貼劑給藥的、具有消炎鎮(zhèn)痛活性的藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的申請(qǐng)人Altergon與Teikoku共同申請(qǐng)的專利EP0621263中，公開了一種 適用于外部皮膚使用的、以消炎鎮(zhèn)痛貼劑給藥的制劑，其基于雙氯芬酸鹽，即含有環(huán)狀有 機(jī)堿的2-[(2，6_ 二氯苯基)氨基]-苯乙酸，通式為
XN — (CHi)n — OH其中，X為分子基團(tuán)-(CH2)m-，m為整數(shù)O或1，η為2，且包括ρΗ調(diào)節(jié)劑以及藥學(xué) 上可接受的成分，例如增稠劑，濕潤(rùn)劑，防腐劑以及交聯(lián)劑。在下文中，含有羥乙基吡咯烷堿基的雙氯芬酸鹽用縮寫DHEP表示，而含有羥乙基 哌啶的雙氯芬酸鹽則用縮寫DHEPP表示。Teikoku/Altergon申請(qǐng)的專利中，實(shí)驗(yàn)性地展示了所討論的貼劑在增加有效成分 的表皮滲透以及抑制水腫方面都有高活性。EP0621263還公開了這種制劑的制備方法，由該專利的實(shí)施例可知，其特點(diǎn)為在 水溶液中，往組分混合物中加入全部DHEP鹽。在這方面，DHEP在水中溶解度高，達(dá)到大約40%，比雙氯芬酸的鈉鹽高20倍。至于剩下的藥學(xué)上可接受的組分，在最后的制備過程中，EP0621263特別涉及到一 種選自甘油，丙二醇，聚乙二醇，1，2_ 丁二醇以及D-山梨糖醇溶液的化合物作為保濕劑。在EP0621263中，只有實(shí)施例3是把丙二醇用作保濕劑的，其中，在全部DHEP，即溶 于水的0. 65% wt/wt，加入至混合物之后，再將10% wt/wt的丙二醇加入混合物中，這與上 述的一般標(biāo)準(zhǔn)是一致的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備EP0621263中制劑的方法，其制劑在工業(yè)生產(chǎn)的 角度上具有特別的優(yōu)勢(shì)，為了長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)溶液的穩(wěn)定性，在制備中需要大量的混合物組分。就 此而言，盡管小體積的溶液就可以快速地進(jìn)行生產(chǎn)，但在工業(yè)生產(chǎn)階段，處理大體積的溶液 需要較長(zhǎng)的溶解時(shí)間，因此在最后生產(chǎn)前需要等待時(shí)間。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于防止組分的沉淀現(xiàn)象，尤其是有效成分的沉淀現(xiàn)象，以 保證待處理溶液在足夠長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，而不依賴于所加入的量，沉淀現(xiàn)象會(huì)造成不完 全溶解，以及隨后最終產(chǎn)物的不均勻性。。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取了以下技術(shù)方案一種制備通過外用貼劑給藥的具 有消炎鎮(zhèn)痛活性的藥物組合物的方法，該藥物組合物包括作為有效成分的雙氯芬酸鹽，即 2- [ (2，6- 二氯苯基)氨基]-苯乙酸，該雙氯芬酸鹽含有選自羥乙基吡咯烷堿或羥乙基哌啶 的環(huán)狀有機(jī)堿，其特點(diǎn)為將所述有效成分加入到一種或多種組分中，所述組分為重量比約 11的水和丙二醇兩種溶劑配制而成的溶液。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的特點(diǎn)以及優(yōu)點(diǎn)通過以下非限制性的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。對(duì)比實(shí)施例1為現(xiàn)有技術(shù)的例子用作比較，相應(yīng)于上述專利EP0621263實(shí)施例1 中所描述的方法。對(duì)比實(shí)施例2為現(xiàn)有技術(shù)的另一個(gè)例子用作進(jìn)比較，相應(yīng)于上述專利EP0621263 實(shí)施例3所描述的方法。實(shí)施例1涉及本發(fā)明的方法。對(duì)比實(shí)施例1將14kg明膠和14kg聚乙烯吡咯烷酮加入210kg純凈水中，加熱至60°C溶解。將140kgD-山梨糖醇溶液，35Kg高嶺土，3. 5kg 二氧化鈦，0.7kg對(duì)羥基苯甲酸甲 酯，0. 35kg的尼泊金丙酯和2. Ikg的酒石酸加入上述溶液中，且充分?jǐn)嚢琛⒎稚┘尤胫辽鲜龌旌衔镏?。分散劑包?8kg聚丙烯酸鈉，21kg的羧甲基纖維 素鈉以及5. 6kg的氫氧化鋁，分散到140kg 1，3-丁二醇中。該分散劑通過幾部分來(lái)加入， 每加入一部分后充分?jǐn)嚢?。最后，將溶解到剩?6. 65kg純凈水中的9. Ikg DHEP溶液加入混合物中，攪拌該 混合物直到均勻。以此獲得的混合物以1000g/m2鋪展在無(wú)紡布上。將塑料薄膜置于無(wú)紡布上，將其切成所需尺寸的小片以獲得如專利EP0621263所 述的貼劑。最終PH值為7. 9。對(duì)比實(shí)施例2將14kg明膠和21kg聚乙烯醇加入到210kg純凈水中，加熱至60°C溶解。將210kg D-山梨糖醇溶液，35kg高嶺土以及0. 7kg尼泊金丙酯加入到上述溶液 中，且充分?jǐn)嚢?。將溶于剩余?0. 85kg純凈水中的4. 55kg DHEP溶液，隨后加入到混合物中，進(jìn)一 步攪拌。最后，將包括28kg聚丙烯酸鈉，17. 5kg羧甲基纖維素鈉以及8. 4kg醋酸鋁的、分散 到70kg丙二醇中的分散劑加入混合物中，并攪拌直到該混合物均勻。以此獲得的混合物以1000g/m2鋪展在無(wú)紡織物上。將塑料薄膜置于涂層無(wú)紡布上，將其切成所需尺寸的小片以獲得如專利 EP0621263所述的貼劑。最終pH值為8. 5。實(shí)施例1溶液或者分散劑通過以下步驟制備步驟A 將14kg明膠，14kg聚乙烯吡咯烷酮加入約112kg純凈水中，通過加熱至 50-65 °C來(lái)溶解。
步驟B 將21kg高嶺土分散至120kg D-山梨糖醇溶液中。步驟C 將3. 5kg 二氧化鈦分散至IOkg純凈水中。步驟D 將0. 86kg EDTA分散至5kg純凈水中，必要時(shí)加熱以促進(jìn)溶解。步驟E 將0. 7kg對(duì)羥基苯甲酸甲酯和0. 35kg尼泊金丙酯溶解于10. 5kg丙二醇中。步驟F 3. 5kg酒石酸溶解于5kg水中。步驟G 將21kg羧甲基纖維素鈉，28kg聚丙烯酸鈉以及2. Ikg甘氨酸羥鋁分散至 70kg 丁二醇中。步驟H :105kg丙二醇加入10. 5kg水中，將9. IkgDHEP溶解于以此獲得的混合物 中，加熱到30-500C ο將上述步驟得到的溶液/分散劑按以下順序倒入攪拌器中-步驟A的產(chǎn)物-160kg D-山梨糖醇溶液-步驟B的產(chǎn)物-40kg 純凈水-步驟C的產(chǎn)物-步驟D的產(chǎn)物，用15kg純凈水清洗容器-加入1.4kg聚山梨醇酯80之后的步驟E的產(chǎn)物-0. 14kg 香料-步驟F的產(chǎn)物-攪拌器開始運(yùn)作，加入步驟G的所述產(chǎn)物，且攪拌2分鐘。-加入步驟H的所述產(chǎn)物，用大約10.25kg純凈水清洗容器，然后再攪拌5分30 秒，直到混合物均勻。以此所得的混合物以1000g/m2鋪展在無(wú)紡布上。保護(hù)性的塑料薄膜置于該涂層 無(wú)紡布上，其被切成所需尺寸的小片以獲得本發(fā)明的貼劑。通過比較上述三個(gè)實(shí)施例，可以看到，現(xiàn)有技術(shù)中所有使用的DHEP是加入到所需 組合物的混合物中，其形式為只有水溶液，而在本發(fā)明的方法中，所有使用的DHEP加入所 需組合物的混合物中，其形式為重量比1 1的水和丙二醇的溶液，如實(shí)施例1，步驟H所 述。對(duì)比實(shí)施例2展示了現(xiàn)有技術(shù)中的丙二醇并非與水作為用于DHEP的共溶劑，而是 用于獲得分散劑，該分散劑包括聚丙烯酸鈉，羧甲基纖維素鈉以及醋酸鋁，其用作最終組 合物的保濕劑。通過實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明的方法可以避免沉淀現(xiàn)象，否則將會(huì)導(dǎo)致混合物的不完全溶解， 從而保證了待處理溶液足夠長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性，不依賴于加入的量。由于該方法適合于處理大量混合物，該混合物基于所討論組合物的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模 要求，本發(fā)明的目的在此得以實(shí)現(xiàn)。
權(quán)利要求
一種制備通過外用貼劑給藥的、具有消炎鎮(zhèn)痛活性的藥物組合物的方法，其特征在于包括作為有效成分的雙氯芬酸鹽，即2 [(2，6 二氯苯基)氨基] 苯乙酸，含有選自羥乙基吡咯烷堿基或羥乙基哌啶的環(huán)狀有機(jī)堿，將所述有效成分加入至一種或多種組分中，所述組分為重量比約1∶1的水和丙二醇兩種溶劑配制而成的溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于通過以下步驟分別制備所述組合物的溶 液或分散劑步驟A 將明膠，聚乙烯吡咯烷酮加入到純凈水中，加熱至50-65°C溶解； 步驟B 將高嶺土分散至D-山梨糖醇溶液中； 步驟C 將二氧化鈦分散至純凈水中； 步驟D 將EDTA溶解于純凈水中；步驟E 將對(duì)羥基苯甲酸甲酯和尼泊金丙酯溶解于丙二醇中； 步驟F 將酒石酸溶解于水中；步驟G 將羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸鈉以及甘氨酸羥鋁分散于丁二醇中； 步驟H:按照1 1的重量比將丙二醇加入至水中，把全部含有選自羥乙基吡咯烷基堿 或羥乙基哌啶的環(huán)狀有機(jī)堿的雙氯芬酸鹽溶解至其中，加熱至30-50°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于將步驟A到H所得到的溶液或者分散劑 按以下順序混合-步驟A的產(chǎn)物； -D-山梨糖醇溶液； -步驟B的產(chǎn)物； -純凈水； -步驟C的產(chǎn)物； -步驟D的產(chǎn)物；-加入聚山梨醇酯80之后的步驟E的產(chǎn)物； -步驟F的產(chǎn)物；-加入步驟G的所述產(chǎn)物，且攪拌；-加入步驟H的所述產(chǎn)物，攪拌直到混合物變均勻，即得所述組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的所述方法，其特征在于將步驟A到H所得到的溶液或者分散劑 按以下順序混合-步驟A的產(chǎn)物； -D-山梨糖醇溶液； -步驟B的產(chǎn)物； -純凈水； -步驟C的產(chǎn)物；-步驟D的產(chǎn)物，且用純凈水進(jìn)行清洗； -，加入聚山梨醇酯80之后的步驟E的產(chǎn)物； -香料；-步驟F的所述產(chǎn)物； -加入步驟G的所述產(chǎn)物，且攪拌；-加入步驟H的所述產(chǎn)物，然后用純凈水清洗，攪拌直到混合物變均勻，即得所述組合 物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備通過外用貼劑給藥的、具有消炎鎮(zhèn)痛活性的藥物組合物的方法，其組合物包括有作為效成分的雙氯芬酸鹽，即2-[(2，6-二氯苯基)氨基]-苯乙酸，含有選自羥乙基吡咯烷堿或羥乙基哌啶的環(huán)狀有機(jī)堿，將所述有效成分加入一種或多種組分中，所述組分為重量比約1∶1的水和丙二醇兩種溶劑配制而成的溶液。
文檔編號(hào)A61K9/70GK101969936SQ200880127840
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者喬治·佐佩蒂, 安吉洛·特羅亞諾 申請(qǐng)人:阿爾特根有限公司