專利名稱：Uv穩(wěn)定的透皮硬膏劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的UV穩(wěn)定的透皮治療系統(tǒng)(TransdermalTherapeutic System，TTS)，其由背襯層、至少一層含有活性成分的基質(zhì)層、以及任選的可剝離層組成，且含有UV吸收劑，其中在背襯層與距離皮膚表面最遠(yuǎn)的含有活性成分的基質(zhì)層之間存在至少一層含有UV吸收劑的粘附層，并包括至少一層隔離層，活性成分與位于含有該UV吸收劑的粘附層及距離皮膚表面最遠(yuǎn)的含有活性成分的基質(zhì)層之間的UV吸收劑都不能透過該隔離層。
背景技術(shù)：
如Briscart & Plaizier-Vercammen(Proc.2ndWorld Meeting onPharmaceutics，Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology，APGI/APV，1998，1231-1232)所述，人們?cè)噲D應(yīng)用能吸收UV-A和UV-B射線并通常用于防曬霜(suncream)中的光敏活性成分是已知的。
還已知，可通過以可見的鍍鋁或涂漆的覆蓋層(cover sheet)作為TTS的背襯層來保護(hù)含有光敏活性成分的透皮治療系統(tǒng)。DE-A1-19912623記載了一種保護(hù)治療制劑、系統(tǒng)或其成分的方法，目的是在各種情況下分別保護(hù)它們不受有害因素如空氣中的氧、水分和/或光線分解。吸收或反射電磁波的光保護(hù)(photoprotective)物質(zhì)得以應(yīng)用，并采用其吸收或反射譜能夠覆蓋導(dǎo)致光敏物質(zhì)或其成分不穩(wěn)定的波長(zhǎng)范圍的吸收劑或反射劑。就此而言，如以1，4-二氫吡啶衍生物拉西地平為例，著色的塑料片及其他物質(zhì)被用作覆蓋層。
高度柔韌性的塑料片的著色證明是困難的，并且由于在塑料片的著色層經(jīng)常出現(xiàn)裂紋，因此并不能對(duì)光提供可靠的保護(hù)。
此外，DE-C1-10053375公開了由含有活性成分的聚合物基質(zhì)以及背襯層組成的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其中聚合物基質(zhì)以及背襯層被緊密連接并形成疊層(laminate)，并且聚合物基質(zhì)及背襯層都含有在UV區(qū)域有吸收且本身無藥理作用的無色物質(zhì)。該解決方案存在以下不利因素—在UV區(qū)域有吸收的無色物質(zhì)與活性成分在聚合物基質(zhì)內(nèi)相互作用，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致對(duì)TTS的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響；—聚合物基質(zhì)及活性成分可透過的背襯層之間的緊密連接可能——主要在背襯層由聚丙烯、聚乙烯或聚氨酯組成的情況下——導(dǎo)致活性成分自聚合物基質(zhì)大量地、不能接受地?cái)U(kuò)散至背襯層中，并可能最終出現(xiàn)或析晶于背襯層/覆蓋層的上面；—由于在UV區(qū)域有吸收并存在于背襯層/覆蓋層中的物質(zhì)與皮膚直接接觸，可能會(huì)出現(xiàn)皮膚刺激。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的之一為提供一種具有光敏活性成分并用于透皮給藥的治療制劑，其具有高度穩(wěn)定性，卻不存在前述的不利因素。
根據(jù)本發(fā)明，該目的通過如下的透皮治療系統(tǒng)(TTS)得以實(shí)現(xiàn)，其由背襯層、至少一層含有活性成分的基質(zhì)層、以及任選的可剝離層組成，且含有UV吸收劑，其中在背襯層與距離皮膚表面最遠(yuǎn)的含有活性成分的基質(zhì)層之間存在至少一層含有UV吸收劑的粘附層，并在含有該UV吸收劑的粘附層與所述距離皮膚表面最遠(yuǎn)的含有活性成分的基質(zhì)層之間包括至少一層隔離層，所述活性成分和UV吸收劑都不能透過該隔離層。
具體實(shí)施例方式
依照本發(fā)明，自遠(yuǎn)離皮膚的一邊開始，該透皮治療系統(tǒng)的各層的次序可以為背襯層、含有UV吸收劑的粘附層、隔離層、以及最終的單或雙層含活性成分的基質(zhì)，基質(zhì)的壓敏粘附表面由可剝離的保護(hù)層覆蓋。并且，依照本發(fā)明，透皮治療系統(tǒng)中的隔離層的層厚度可為4-23μm，優(yōu)選為4-10μm，并且由阻滯聚合物(barrier polymer)組成。合適的阻滯聚合物為聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏1，2-二氯乙烯或其共聚物或共疊層(colaminate)。本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)中的基質(zhì)可被設(shè)計(jì)為自粘附型且不具有控制活性成分釋放的膜，并且主要由選自以下組中的聚合物組成聚異丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸鹽/酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯/異戊二烯嵌段共聚物或聚異戊二烯。依照本發(fā)明，基質(zhì)每單位面積的重量可為30-150g/m2，優(yōu)選為50-120g/m2，特別優(yōu)選為約100g/m2。
本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)中的背襯層可為選自以下組中的透明層聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、聚酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物或聚對(duì)苯二甲酸乙二酯或其混合物，且可為活性成分可透過的。
此外，本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)中粘附層中的UV吸收劑可以溶解的形式存在，濃度為0.5-10％(m/m)、優(yōu)選為1.0-5.0％(m/m)、特別優(yōu)選為2.0-4.0％(m/m)；且該粘附層可設(shè)計(jì)為自粘附型并主要由選自以下組中的聚合物組成聚異丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸鹽/酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯/異戊二烯嵌段共聚物或聚異戊二烯。此外，該粘附層每單位面積的重量可為5-50g/m2，優(yōu)選為20-30g/m2。
本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)中的粘附層還可僅含有所述UV吸收劑，該UV吸收劑可為無色或淡黃色。
并且，本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)中粘附層的UV吸收劑成分可由在UV區(qū)域具有吸收的兩種或多種物質(zhì)的混合物組成，該UV吸收劑可選自以下組中對(duì)氨基苯甲酸、氨基苯甲酸衍生物，優(yōu)選為4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯和/或4-雙(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙基酯；肉桂酸、肉桂酸衍生物，優(yōu)選為4-甲氧基肉桂酸異戊酯和/或4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯；3-芐叉莰烷-2-酮、芐叉莰烷-2-酮衍生物，優(yōu)選為3-(4’)-甲基芐叉莰烷-2-酮、3-(4-砜)-芐叉莰烷-2-酮和/或3-(4’-三甲基銨)-芐叉莰烷-2-酮甲基硫酸酯；水楊酸衍生物，優(yōu)選為水楊酸4-異丙基芐基酯、水楊酸2-乙基己基酯、和/或水楊酸3，3，5-三甲基環(huán)己基酯；苯并三唑類，優(yōu)選為2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基酚、2，4，6’-三苯胺-對(duì)-(碳-2’-乙基己基-1’-氧基)-1，3，5-三嗪(2，4，6’-trianiline-p-(carbo-2’-ethylhexyl-1’-oxy)-1，3，5-triazine)；3-咪唑-4-基丙烯酸、3-咪唑-4-基-3-咪唑-4-基丙烯酸酯、2-亞苯基苯并咪唑-5-磺酸和/或其K、Na以及三乙胺(＝TEA)鹽；2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸、對(duì)苯二亞甲基二樟腦磺酸(terephthaloylidenedicamphorsulphonic acid)、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷；二苯甲酮和/或二苯甲酮衍生物，優(yōu)選為二苯甲酮-3和/或二苯甲酮-4。此外，該UV吸收劑可為無色或淡黃色。
本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)另一種可能性為透明或略微不透明。
用于本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)中的活性藥物成分可為至少一種激素，并可為孕激素，優(yōu)選為孕二烯酮或左炔諾孕酮。
相對(duì)于傳統(tǒng)的含有光敏活性成分的系統(tǒng)而言，本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)具有以下優(yōu)點(diǎn)—可通過改變含有UV吸收劑的層的厚度或其中UV吸收劑的濃度來調(diào)節(jié)所需的UV保護(hù)。這比應(yīng)用結(jié)合UV保護(hù)的傳統(tǒng)TTS具有很大的優(yōu)勢(shì)。
—UV吸收劑以及含活性成分的基質(zhì)中的一種或多種活性成分之間的接觸得以排除，從而UV吸收劑以及在光的作用下可能出現(xiàn)的其分解產(chǎn)物都不會(huì)與活性成分反應(yīng)。
—如果應(yīng)用可透過活性成分的覆蓋層，則在系統(tǒng)被儲(chǔ)藏時(shí)活性成分的擴(kuò)散可能達(dá)到不能接受地高的水平，從而活性成分可能出現(xiàn)或析晶于覆蓋層的表面之上。該結(jié)果可在例如覆蓋層由聚丙烯、聚乙烯或聚氨酯組成時(shí)見到。而依照本發(fā)明所提供的位于含有UV吸收劑的層以及含有活性成分的層之間的隔離層可作為屏障，用于防止活性成分透過覆蓋層擴(kuò)散而損失。
此外，可避免皮膚與UV吸收劑的接觸以及由此可能產(chǎn)生的皮膚刺激。
現(xiàn)將通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明以及其有益的性能更為詳細(xì)地進(jìn)行說明。
實(shí)施例實(shí)施例1生產(chǎn)兩種選自孕激素組中的光敏活性成分的制劑。
制劑I含有粘附層以及隔離層，其中粘附層含有以重量計(jì)3％的UV吸收物質(zhì)。制劑II不含有粘附層和隔離層，并作為參比制劑。
兩種制劑都包含含有光敏孕激素的含有活性成分的基質(zhì)，且具有聚乙烯背襯層，兩種制劑都被制備為TTS。
制劑I組成如下1.含有活性成分的基質(zhì)—1.9％的孕激素—98.1％的聚異丁烯基粘合劑2.粘附層—3％的Tinuvin326-97％的聚異丁烯基粘合劑Tinuvin326(CIBA，Lampertheim)為一種羥基苯基苯并三唑類UV吸收劑。
為了研究光保護(hù)作用，在長(zhǎng)達(dá)14小時(shí)的時(shí)間內(nèi)用具有300-800nmUV譜的光照射兩種制劑。所用的照射源為氙燈。一種濾光器系統(tǒng)(類型Suprax濾光器)被置于照射源以及所要照射的樣品之間，以模擬在TTS應(yīng)用的實(shí)際條件下的照射。然后測(cè)定TTS中的活性成分含量。據(jù)發(fā)現(xiàn)，在14小時(shí)的照射之后，含有具有UV吸收物質(zhì)的粘附層以及隔離層的制劑A的TTS仍然含有原始應(yīng)用量約99％的光敏活性成分，而僅在7小時(shí)的照射之后，制劑B的TTS僅含有原始應(yīng)用量約24％的光敏活性成分(
圖1)。這說明，由于本發(fā)明系統(tǒng)(制劑A)的UV保護(hù)作用比參比系統(tǒng)(制劑B)的大得多，因此在實(shí)際應(yīng)用條件下，本發(fā)明的系統(tǒng)具有更佳的抗日光保護(hù)作用。
實(shí)施例2含有選自孕激素組中的光敏活性成分的制劑，在所有情況下，其含有粘附層以及隔離層，其中隔離層由聚對(duì)苯二甲酸乙二酯組成(Hostaphan，Mitsubishi Polyester，Wiesbaden)。
該制劑組成如下1.含有活性成分的基質(zhì)-1.9％的孕激素-98.1％的聚異丁烯基粘合劑2.粘附層-3％的UvinulMC80
-97％的聚丙烯酸鹽/酯基粘合劑UvinulMC80(BASF，Ludwigshafen)為一種甲氧基肉桂酸衍生物。
實(shí)施例3含有選自孕激素組中的光敏活性成分的制劑，在所有情況下，其含有兩層粘附層及隔離層，其中各隔離層均由聚對(duì)苯二甲酸乙二酯組成(Hostaphan，Mitsubishi Polyester，Wiesbaden)。
制劑I組成如下1.含有活性成分的基質(zhì)-1.9％的孕激素-98.1％的聚異丁烯基粘合劑2.粘附層-3％的UvinulM40-97％的聚丙烯酸鹽/酯基粘合劑UvinulM40(BASF，Ludwigshafen)為一種二苯甲酮衍生物。
實(shí)施例4-12含有選自孕激素組中的光敏活性成分的制劑，在所有情況下，其含有至少一層粘附層及隔離層，其中含有活性成分的基質(zhì)與實(shí)施例1-3中的類似，粘附層含有聚異丁烯基粘合劑且其組分如下表所示
實(shí)施例13-21含有選自孕激素組中的光敏活性成分的制劑，在所有情況下，其含有至少一層粘附層及隔離層，其中含有活性成分的基質(zhì)與實(shí)施例1-3中的類似，粘附層含有聚丙烯酸鹽/酯基粘合劑且其組分如下表所示
實(shí)施例22-30含有選自孕激素組中的光敏活性成分的制劑，在所有情況下，其含有至少一層粘附層及隔離層，其中含有活性成分的基質(zhì)與實(shí)施例1-3中的類似，粘附層的組分如下表所示
權(quán)利要求
1.一種透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其由背襯層、至少一層含有活性成分的基質(zhì)層以及任選的可剝離層組成，且含有UV吸收劑，其特征在于-在背襯層以及距離皮膚表面最遠(yuǎn)的含有活性成分的基質(zhì)層之間具有至少一層含有UV吸收劑的粘附層，-在所述含有UV吸收劑的粘附層以及所述距離皮膚表面最遠(yuǎn)的含有活性成分的基質(zhì)層之間存在至少一層所述活性成分以及UV吸收劑都不能透過的隔離層。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于自遠(yuǎn)離皮膚的一邊開始，系統(tǒng)中各層的順序?yàn)楸骋r層、含有UV吸收劑的粘附層、隔離層以及最后的其壓敏粘附表面被可剝離的保護(hù)層所覆蓋的單或雙層含有活性成分的基質(zhì)層。
3.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述粘附層的單位面積的重量為5-50g/m2，優(yōu)選為20-30g/m2。
4.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述隔離層的層厚度為4-23μm，優(yōu)選為4-10μm。
5.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述隔離層由阻滯聚合物組成，優(yōu)選由聚對(duì)苯二甲酸乙二酯、聚丙烯腈、聚氯乙烯、聚偏1，2-二氯乙烯或其共聚物或共疊層組成。
6.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述基質(zhì)層和/或粘附層設(shè)計(jì)為自粘附型，且由/主要由選自以下組中的聚合物組成聚異丁烯、聚丁烯、聚丙烯酸鹽/酯、聚二甲基硅氧烷、苯乙烯/異戊二烯嵌段共聚物或聚異戊二烯。
7.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述基質(zhì)層單位面積的重量為30-150g/m2，優(yōu)選為50-120g/m2。
8.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述背襯層為活性成分可透過的，且優(yōu)選地由聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、或這些材料彼此或與其它材料的多層復(fù)合物組成。
9.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述UV吸收劑以溶解的形式存在于粘附層中，濃度為0.5-10重量％、優(yōu)選為1.0-5.0重量％。
10.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述粘附層僅含有UV吸收劑。
11.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述UV吸收劑是選自以下組中的一種物質(zhì)或多種物質(zhì)的混合物對(duì)氨基苯甲酸、氨基苯甲酸衍生物，優(yōu)選為4-二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯和/或4-雙(聚乙氧基)氨基苯甲酸聚乙氧基乙基酯；肉桂酸、肉桂酸衍生物，優(yōu)選為4-甲氧基肉桂酸異戊酯和/或4-甲氧基肉桂酸2-乙基己基酯；3-芐叉莰烷-2-酮、芐叉莰烷-2-酮衍生物，優(yōu)選為3-(4’)-甲基芐叉莰烷-2-酮、3-(4-砜)-芐叉莰烷-2-酮和/或3-(4’-三甲基銨)-芐叉莰烷-2-酮甲基硫酸鹽；水楊酸衍生物，優(yōu)選為水楊酸4-異丙基芐基酯、水楊酸2-乙基己基酯、和/或水楊酸3，3，5-三甲基環(huán)己基酯；苯并三唑類，優(yōu)選為2-(5-氯-2H-苯并三唑-2-基)-6-(1，1-二甲基乙基)-4-甲基酚、2，4，6’-三苯胺-對(duì)-(碳-2’-乙基己基-1’-氧代)-1，3，5-三嗪、3-咪唑-4-基丙烯酸、3-咪唑-4-基-3-咪唑-4-基丙烯酸酯、2-亞苯基苯并咪唑-5-磺酸和/或其K、Na以及三乙胺(＝TEA)鹽；2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸、對(duì)苯二亞甲基二樟腦磺酸、丁基甲氧基二苯甲?；淄?；二苯甲酮和/或二苯甲酮衍生物，優(yōu)選為二苯甲酮-3和/或二苯甲酮-4。
12.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述UV吸收劑為無色或淡黃色。
13.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述系統(tǒng)為透明或略微不透明。
14.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于至少一種激素作為活性成分。
15.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述活性藥物成分為孕激素，優(yōu)選為孕二烯酮或左炔諾孕酮。
16.如至少前述權(quán)利要求之一所述的透皮治療系統(tǒng)，其特征在于所述透皮治療系統(tǒng)不含有控制活性成分釋放的膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及UV穩(wěn)定的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其由背襯層、至少一層含有活性物質(zhì)的基質(zhì)以及任選地一層可剝離層以及UV照射吸收劑組成。含有所述UV照射吸收劑的粘附層位于背襯層以及與表面距離盡可能遠(yuǎn)的含有活性物質(zhì)的基質(zhì)層之間，隔離層位于含有所述UV照射吸收劑的粘附層以及盡可能地遠(yuǎn)離所述表面的含有活性物質(zhì)的基質(zhì)之間，且為活性成分及UV照射吸收劑都不能透過的。本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)具有高度穩(wěn)定性，并且不存在現(xiàn)有的含有光敏物質(zhì)的TTS的不便之處。
文檔編號(hào)A61K9/70GK1753659SQ200480004846
公開日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月21日
發(fā)明者約亨·舒馬赫, 曼弗雷德·聚塞, 米夏埃爾·迪特根, 斯特凡·姆萊特基科, 揚(yáng)-彼得·英沃森, 托馬斯·朗古特, 迪爾克·申克, 胡貝特·卡夫爾 申請(qǐng)人:舍林股份公司