專利名稱：N-雜環(huán)基-6-雜環(huán)基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制備方法和其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺衍生物、其制備方法及其在治療或預(yù) 防涉及Nurr-I細胞核受體(也稱為NR4A2、NOT、TINUR、RNR-I和HZF3)的疾病中的治療用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一個主題是堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物
權(quán)利要求
堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物其中X表示雜環(huán)基，其任選取代有一個或多個基團，所述基團彼此獨立地選自下述基團或原子鹵素、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基、NRaRb、氰基、氧代基團、COOR8，所述烷基和烷氧基任選取代有一個或多個鹵素原子；R1表示氫原子、鹵素原子、(C1 C6)烷氧基、(C1 C6)烷基、氨基或NRaRb；所述烷基和烷氧基任選取代有一個或多個以下基團或原子鹵素原子、羥基、氨基或(C1 C6)烷氧基；R2表示雜環(huán)基，該基團任選取代有一個或多個基團，所述基團彼此獨立地選自下述基團或原子羥基、(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基、鹵素、氰基、NRaRb、 CO R5、 CO NR6R7、 CO O R8、 NR9 CO R10，所述(C1 C6)烷基和(C1 C6)烷氧基任選取代有一個或多個以下基團或原子鹵素原子、羥基、NRaRb或氧代基團；R3表示氫原子、(C1 C6)烷基、(C1 C6)烷氧基或鹵素原子；R4表示氫原子、(C1 C4)烷基、(C1 C4)烷氧基或氟原子；R5表示氫原子、苯基或(C1 C6)烷基；R6和R7可相同或不同，且表示氫原子或(C1 C6)烷基，或R6和R7與它們所連接的氮原子形成4至7元環(huán)，所述環(huán)任選包含選自N、O和S的另外雜原子；R8表示(C1 C6)烷基；R9和R10可相同或不同，且表示氫原子或(C1 C6)烷基；Ra和Rb彼此獨立地表示氫原子、(C1 C6)烷基，或Ra和Rb與它們所連接的氮原子形成4至7元環(huán)，所述環(huán)任選包含選自N、O和S的另外雜原子。FPA00001213365400011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中X表示雜環(huán)基，其任選取代有一個或多個基團，所述基團彼此獨立地選自鹵素原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中 R^R3和R4表示氫原子。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中R2表示雜環(huán)基，該基團任選取代有一個或多個基團，所述基團彼此獨立地選自下述基 團或原子=(C1-C6)烷基、NRaRb，所述(C1-C6)烷基任選取代有一個或多個以下基團或原子 鹵素原子或羥基，Ra和Rb彼此獨立地表示氫原子或(C1-C6)烷基。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中X表示吡啶基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噻吩基或噁唑基，這些基團任選取 代有氟原子，R2表示吡啶基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噁唑基、三唑基或吡唑基，這些基團任選取代有NH2或羥基甲基， R1^R3和R4表示氫原子。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的式(I)化合物，其中所述化合物選自 6- (6-氨基吡啶-2-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其鹽 酸鹽(1 2) 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N，6- 二(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(吡啶-2-基)-6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(異噁唑-4-基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(吡啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(異噁唑-3-基)-6-(卩比啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(吡啶-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(1H-吡唑-3-基)-6-(批啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡咯-3-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(異噁唑-4-基)-6-(1Η-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(異噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(異噁唑-3-基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(異噁唑-4-基)-6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(異噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]-N-(異噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]-N-(異噁唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(異噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(噻唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡咯-3-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(異噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(1，3-噁唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(6-氟吡啶-2-基)-6-(呋喃-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(異噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 ^(噻吩-3-基)-6-(1!1-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a] 口比啶_2_甲酰胺 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及 其鹽酸鹽(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其鹽 酸鹽(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(異噁唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其 鹽酸鹽(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-2-甲酰 胺及其鹽酸鹽(1 2) 6-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(異噁唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其 鹽酸鹽(1 2) ^(卩比啶-2-基)-6-(1!1-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其三氟 乙酸鹽(1 1) N-(異噁唑-3-基)-6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1H-吡咯-3-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶-2-甲酰胺 N-(噁唑-2-基)-6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 N-(異噁唑-4-基)-6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡唑-3-基)-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-吡唑-3-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺及其三氟 乙酸鹽(1 1) 6-(1Η-吡唑-3-基)-N-(l，3-噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺及其 三氟乙酸鹽(1 1) ^(異噁唑-3-基)-6-(1!1-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1H-吡唑-3-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺 及其三氟乙酸鹽(1 1) N，6-二 (1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a] 口比啶_2_甲酰胺 6-(呋喃-2-基)-N-(1，3-噁唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其三氟乙酸鹽(1 1) 6-(噁唑-2-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(噁唑-2-基)-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(呋喃-3-基)-N-(1，3-噁唑-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺及其三氟 乙酸鹽(1 1) 6-[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]-N-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(噻吩-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-(1Η-咪唑-4-基)-N-(l，3-噻唑-2-基)咪唑并[l，2_a]吡啶_2_甲酰胺 ^(卩比啶-2-基)-6-(1!1-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[l，2_a] 口比啶_2_甲酰胺 ^(噻吩-3-基)-6-(1!1-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_甲酰胺和 它們的酸加成鹽。
7.藥物，其中所述藥物包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物或該化合物 與藥用酸的加成鹽。
8.藥物組合物，其中所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合 物或該化合物的藥用鹽和至少一種藥用賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病 的藥物中的用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防腦損傷和癲 癇的藥物中的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防精神病的藥 物中的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防炎性疾病的 藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥 的藥物中的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物 中的用途。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防帕金森病、阿 爾茨海默病、τ病變和多發(fā)性硬化的藥物中的用途。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)化合物在制備用于治療或預(yù)防精神分裂癥、 抑郁、精神活性物質(zhì)依賴和注意力缺陷伴多動癥的藥物中的用途。
17.化合物，其中所述化合物選自6-(6-{[(1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨基}吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸6_ (吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸6-(1-三苯基甲基-IH-咪唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸6-(2-{[(1，1_ 二甲基乙氧基)羰基]氨基}噻唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸6-(1Η-吡咯-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6-(1Η-吡唑-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6-(1Η-吡唑-4-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6_(呋喃-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸 6_(呋喃-3-基)咪唑并[l，2-a]吡啶-2-羧酸 6_[5-(羥基甲基)呋喃-2-基]咪唑并[l，2-a]吡啶_2_羧酸 6-(噻吩-3-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸 6-(噁唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸 6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸 6-(1Η-1，2，3-三唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧酸 6-碘-N-(異噁唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-碘-N-(噻唑-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-碘-N-(吡啶-2-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺 6-三甲基甲錫烷基-N-(吡啶-2-基)咪唑并[l，2-a]吡啶_2_甲酰胺 6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶_2_羧 酸乙酯氫溴酸鹽(1 1)2-乙氧基羰基咪唑并[l，2-a]吡啶-6-硼酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物在合成如權(quán)利要求1中定義的通式(I)產(chǎn)物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及堿形式或酸加成鹽形式的式(I)化合物，其中X表示任選取代的雜環(huán)基；R1表示氫原子、鹵素原子、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氨基或NRaRb；R2表示任選取代的雜環(huán)基或雜芳基；R3表示氫原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素原子；R4表示氫原子、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或氟原子。本發(fā)明可用于治療。
文檔編號A61P9/00GK101959885SQ200880127767
公開日2011年1月26日 申請日期2008年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月2日
發(fā)明者讓-弗朗索瓦·佩羅內(nèi)爾 申請人:賽諾菲-安萬特