左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明左旋奧拉西坦對(duì)酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒(méi)有作用，左旋奧拉西坦的上述促醒效果為混旋奧拉西坦的2倍；左旋奧拉西坦對(duì)外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。
【專(zhuān)利說(shuō)明】左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用
[0001]本發(fā)明申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?011103766076、申請(qǐng)日2011年11月23日，發(fā)明名稱(chēng)“左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用”的分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦、奧拉西坦的醫(yī)藥用途，具體涉及左旋奧拉西坦、奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0003]奧拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智藥，該藥于1987年在意大利上市，奧拉西坦是由兩種異構(gòu)體(S)-奧拉西坦((S) -oxiracetam)和(R)-奧拉西坦((R)-oxiracetam)組成的消旋體；關(guān)于奧拉西坦的報(bào)道，其能促進(jìn)腦內(nèi)ATP，促進(jìn)乙酰膽堿合成并增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，對(duì)缺氧所致的逆行性健忘有改進(jìn)作用，可以增強(qiáng)記憶，提高學(xué)習(xí)能力，是治療阿爾茨海默型癡呆(AD)、腦血管性癡呆(VD)等病癥的有效藥物之一。
[0004]左旋奧拉西坦((S)-4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺)是奧拉西坦(OxiracetamCAS62613-82-5)的左旋體，為白色微晶狀粉末，熔點(diǎn)135~136°C，旋光度為-36.0° (C =1.0Oin water)，左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于混旋體。左旋奧拉西坦目前尚無(wú)單獨(dú)作為藥物應(yīng)用的報(bào)道。
[0005]CN101367757A公開(kāi)了一種(S)_4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。它采用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到左旋奧拉西坦，其中的堿性條件下反應(yīng)是通過(guò)在所述反應(yīng)過(guò)程中分次加堿，滴加氯代物控制反應(yīng)PH的方式，粗品經(jīng)過(guò)陽(yáng)離子交換樹(shù)脂后得到產(chǎn)品的酸性水溶液，再采用陰離子交換樹(shù)脂中和，中和液濃縮后得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品通過(guò)乙醇重結(jié)晶一次，再用甲醇/丙酮混合溶劑結(jié)晶一次或異丙醇重結(jié)晶一次的方法制備左旋奧拉西坦。
[0006]昏迷是由于大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)生高度抑制而造成的最嚴(yán)重的意識(shí)障礙，即意識(shí)持續(xù)中斷或完全喪失最高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)的高度抑制狀態(tài)，是患者意識(shí)完全喪失的一種嚴(yán)重情況。酒 精中毒(alcoholism)是昏迷發(fā)生的三大病因之一，隨著現(xiàn)代化生活節(jié)奏加快和人們精神壓力的加重，酗酒者日益增多，醉酒及酒精性中毒昏迷(alcohol coma)現(xiàn)象的出現(xiàn)越來(lái)越普遍；外傷所致昏迷為昏迷發(fā)生的三大病因之一，當(dāng)今因車(chē)禍、墜落等外傷所致昏迷也較為普遍；手術(shù)麻醉所致昏迷為當(dāng)今常見(jiàn)的醫(yī)療事故，有些病人經(jīng)麻醉后長(zhǎng)睡不醒、沒(méi)有知覺(jué)，麻醉所致昏迷為昏迷三大病因之一。如何進(jìn)一步提高昏迷的促醒治愈率、從而降低死亡率以及改善覺(jué)醒水平和認(rèn)知功能是當(dāng)今面臨的重大課題，解決這一問(wèn)題將具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0007]本發(fā)明的目的在于提供奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制藥領(lǐng)域中的用途，具體在于提供奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用。
[0008]具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦作為制備預(yù)防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療麻醉所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療外傷所致昏迷藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及奧拉西坦作為制備預(yù)防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療麻醉所致昏迷藥物中的應(yīng)用；作為制備預(yù)防或治療外傷所致昏迷藥物中的應(yīng)用。
[0009]奧拉西坦、左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用，具體來(lái)說(shuō)可以制備成活性成分為奧拉西坦或左旋奧拉西坦的藥物組合物，劑型可以是注射劑如注射用粉劑，注射液等劑型；口服制劑，如片劑，滴丸劑，粉劑，顆粒劑，膠囊劑等；以上劑型均可以按照常規(guī)方法制得。
[0010]上述劑型優(yōu)選為口服膠囊劑、片劑或注射劑。
[0011]上述左旋奧拉西坦口服制劑的給藥劑量為5~30mg/kg/天,更優(yōu)選為10~20mg/kg/天，左旋奧拉西坦注射劑的給藥劑量為50~90mg/kg/次。上述奧拉西坦口服制劑的給藥劑量為10~60mg/kg/天,更優(yōu)先為20~40mg/kg/天,奧拉西坦注射劑的給藥劑量為100 ~180mg/kg/ 次。
[0012]最優(yōu)選地，左旋奧拉西坦或奧拉西坦在制備預(yù)防或治療昏迷藥物中的應(yīng)用，最好是采用純度是99.3%以上(光學(xué)純度)的左旋奧拉西坦作為活性成分，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)。
[0013]為了進(jìn)一步驗(yàn)證本發(fā)明藥用效果，發(fā)明人進(jìn)行了以下試驗(yàn)。
[0014](一 )左旋奧拉西坦動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)及絕對(duì)生物利用度研究
[0015]以和混旋體奧拉西坦的藥`代動(dòng)力學(xué)對(duì)比為前提的研究，確定Beagle犬的灌胃和靜注給藥劑量為50mg/kg。
[0016]取成年Beagle犬6條，雄雌各半，體重10.0±0.5kg。隨機(jī)等分成三組，每組2只，雌雄各半。采用拉丁方三交叉實(shí)驗(yàn)(見(jiàn)下表1)，對(duì)Beagle犬的灌胃和靜注給藥，劑量為501^/1^。采用左旋奧拉西坦的純度達(dá)99.3(% (光學(xué)純)的樣品進(jìn)行研究，每種給藥途徑間隔一周。灌胃給藥于動(dòng)物禁食12小時(shí)后給藥，給藥后繼續(xù)禁食3小時(shí)。給藥前取空白血，灌胃給藥后 0.083,0.25,0.5,0.75,1.0,1.5,2.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0 小時(shí)；靜注給藥后 0.083,0.25,0.5,0.75,1.0,1.5,2.0,4.0,6.0,8.0,12.0,24.0 小時(shí)從前肢靜脈取血 ImL于肝素化試管中，離心取血漿,用LC-MS-MS法測(cè)定血漿中藥物濃度。結(jié)果見(jiàn)下表2-7。
[0017]表1三周期三交差拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)Beagle犬分組情況
[0018]
【權(quán)利要求】
1.左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于:所述含左旋奧拉西坦的藥物為注射劑或口服制劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于:所述使用的左旋奧拉西坦原料藥純度為99.3%以上，以重量百分?jǐn)?shù)計(jì)。
4.奧拉西坦在制備預(yù)防或治療酒精中毒所致昏迷藥物中的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于:所述含奧拉西坦的藥物為口服制劑或注射劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/4015GK103751185SQ201410024124
【公開(kāi)日】2014年4月30日 申請(qǐng)日期:2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月23日
【發(fā)明者】葉雷 申請(qǐng)人:重慶潤(rùn)澤醫(yī)藥有限公司