專利名稱：大環(huán)內(nèi)酯化合物及它們的使用方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及去甲基、羥基、去甲基羥基、環(huán)氧化物、N-氧化物、開放式半酮縮醇環(huán)和開聯(lián)(seco)-大環(huán)內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)，它們的合成、藥物組合物和用于全身性和定位治療應用的應用。
背景技術(shù)：
雷帕霉素(西羅莫司)是用吸濕鏈霉菌(Sti^ptomyces hygroscopicus)生產(chǎn)的 31元天然大環(huán)內(nèi)酯[C51H79N1013 ；MWt = 914. 2]并且發(fā)現(xiàn)于二十世紀七十年代(美國專利第3，929，992,3, 993，749號)。雷帕霉素(結(jié)構(gòu)如下所示)于1999年被食品藥物管理局 (FDA)批準用于預防腎移植排異反應。
權(quán)利要求
1. 一種治療眼科病癥或疾病的方法，該方法包括對需要該治療的對象給予治療有效量的下式化合物，及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物、N-氧化物和前藥，從而治療眼科病癥或疾病
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述眼科病癥或疾病選自下組眼瞼病癥、 淚系統(tǒng)和眼窩病癥，淚小管堵塞，結(jié)膜病癥，鞏膜、角質(zhì)層、虹膜和睫狀體病癥，晶狀體病癥， 脈絡膜和視網(wǎng)膜病癥，與年齡相關的黃斑退行性改變(AMD)，糖尿病黃斑水腫(DME)，青光眼，玻璃體和眼球病癥，視神經(jīng)和視通路病癥，眼外肌病癥，雙目移動，調(diào)節(jié)和曲光病癥，視覺障礙和失明。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述治療方法選自下組抑制細胞增殖，預防炎癥，預防新生血管形成，保護神經(jīng)血管系統(tǒng)，預防移植后免疫反應。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物通過植入體、注射液或滴眼劑給藥。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述給藥是對眼睛的眼體、眼睛的眼內(nèi)體或眼睛的玻璃體內(nèi)體進行。
6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述給藥是通過植入體進行。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述化合物是通過滲透壓或擴散從植入體釋放的。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Μ1、M2、M3、M4、 M5、M6和M7中至少一個是0H。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，R4是0H。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，R1、R6和R8各自是甲基；
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物與至少一種治療劑共給藥。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組抗血小板藥、抗血栓藥、消炎藥、抗血管生成劑、抗增殖藥、免疫抑制劑和抗癌藥。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述治療劑選自下組魯斯特斯、阿瓦斯汀、瑪醋酐、維克昔單抗、奧洛他定、梅地克、地塞米松、毛果蕓香堿、托吡卡胺、喹諾酮、加蘭他敏、氟輕松、曲安奈德、阿托品、硫酸阿托品、鹽酸阿托品、溴甲阿托品、甲硝阿托品、粘酸阿托品、N-氧化阿托品、去氧腎上腺素、鹽酸去氧腎上腺素、羥苯丙胺、氫溴酸羥苯丙胺、鹽酸羥苯丙胺、碘化羥苯丙胺、環(huán)噴托酯、鹽酸環(huán)噴托酯、后馬托品、氫溴酸后馬托品、鹽酸后馬托品、甲溴后馬托品、東莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸東莨菪堿、溴甲東莨菪堿、硝甲東莨菪堿、N-氧化東莨菪堿、托吡卡胺、氫溴酸托吡卡胺、鹽酸托吡卡胺、毛果蕓香堿、異毛果蕓香堿、毒扁豆堿、硬脂酰氯化銨和芐基氯化銨。
14.一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的賦形劑和下式化合物及其鹽、 水合物、異構(gòu)體、代謝物、N-氧化物和前藥其中R1、R2、R3、R5、R6、R8、Μ1、M2、M3、M4、M5、M6 和 M7 各自獨立地選自下組H、C1^6 烷基、OH 和 (V6羥烷基；R4> R7和R9各自獨立地選自下組而_6烷氧基和OH ；？10 ；半白 Τ扭.π -ηπ -πρ (ηλ μω ‘V、 Ν-ΝR10 選自下組H、-OH、-OP(O)Me2,
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述化合物是圖2的化合物。
16.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于， R1、R6和R8各自是甲基； R2、R3和R5各自是H ； R4和Rici各自是0H; R7和R9各自是OMe ； M\ M2, M3, M4 ^P M5 各自是 H ； M6和M7各自是甲基；L1和L4各自是
17.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的賦形劑選自下組 聚合物、溶劑、抗氧化劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、 著色劑、金屬、陶瓷和半金屬。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其特征在于，所述藥學上可接受的賦形劑是聚合物。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述聚合物選自下組聚氨酯、聚乙烯亞胺、乙烯乙烯醇共聚物、硅酮、C-弗樂斯、尼龍、聚酰胺、聚酰亞胺、聚四氟乙烯(PTFE)、聚對二甲苯、帕里拉、聚(甲基丙烯酸酯)、聚(氯乙烯)、聚(二甲基硅氧烷)、聚(乙烯乙酸乙烯酯)、聚碳酸酯、聚丙烯酰胺凝膠、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚 (甲基丙烯酸丁酯)與聚(乙烯乙酸乙烯酯)的共聚物或共混物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、 聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)、聚(甲基丙烯酸乙二醇酯)、聚(碳酸乙二酯)、聚L丙交酯-乙交酯共聚物、聚L丙交酯-碳酸三亞甲基酯共聚物和聚L-丙交酯。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述聚合物是聚(甲基丙烯酸正丁酯)。
21.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，在所述化合物和所述聚合物的混合物中所述化合物的含量為至少25% (w/w) 0
22.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述化合物的含量為至少50%(w/w) 0
23.如權(quán)利要求21所述的組合物，其特征在于，所述化合物的含量為至少75%(w/w) 0
24.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，少于約5%的所述化合物被代謝成雷帕毒素。
25.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，少于約的所述化合物被代謝成雷帕毒素。
26.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，少于約0.的所述化合物被代謝成雷帕霉素。
27.如權(quán)利要求14所述的組合物，所述組合物的劑型是所述化合物的每日全身劑量為約 0. lmg-20mg。
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于，所述化合物的每日全身劑量為約 0. 5mg_10mgo
29.如權(quán)利要求27所述的組合物，其特征在于，所述化合物的每日全身劑量為約 lmg_5mg0
30.一種用于體內(nèi)應用的裝置，所述裝置包括 植入體；和至少一個權(quán)利要求14所述化合物的來源。
31.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，所述裝置設計成向體內(nèi)的體腔或器官釋放所述化合物以便抑制細胞增殖。
32.如權(quán)利要求31所述的裝置，其特征在于，所述裝置設計成向體內(nèi)的體腔或器官釋放所述化合物以便抑制平滑肌細胞增殖和發(fā)炎。
33.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，所述植入體是人造血管。
34.如權(quán)利要求33所述的裝置，其特征在于，所述人造血管包含可擴張結(jié)構(gòu)。
35.如權(quán)利要求33所述的裝置，其特征在于，所述人造血管包括至少部分由開放網(wǎng)絡形成的支架、移植物或構(gòu)架。
36.如權(quán)利要求35所述的裝置，其特征在于，所述人造血管是支架。
37.如權(quán)利要求34所述的裝置，其特征在于，所述人造血管具有內(nèi)腔表面和面對組織的表面，所述化合物與內(nèi)腔表面和面對組織的表面中至少一個相結(jié)合。
38.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，所述裝置上所述化合物的量約是1納克/ 厘米2_1000微克/厘米2。
39.如權(quán)利要求38所述的裝置，其特征在于，所述裝置上所述化合物的量約是1微克/ 厘米2-500微克/厘米2。
40.如權(quán)利要求38所述的裝置，其特征在于，所述裝置上所述化合物的量約是10微克 /厘米2-400微克/厘米2。
41.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，鄰近組織中所述化合物的濃度約是 0. 001ng/gm 組織-1000 μ g/gm 組織。
42.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，鄰近組織中所述化合物的濃度約是Ing/gm組織-500 μ g/gm組織。
43.如權(quán)利要求41所述的裝置，其特征在于，鄰近組織中所述化合物的濃度約是 100ng/gm 組織-100 μ g/gm 組織。
44.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，在約1天至2年的時期內(nèi)至少75%所述化合物從所述裝置釋放。
45.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，在約3天至6個月的時期內(nèi)至少90%所述化合物從所述裝置釋放。
46.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，在約1周至3個月的時期內(nèi)至少90%所述化合物從所述裝置釋放。
47.如權(quán)利要求30所述的裝置，其特征在于，所述裝置還包括治療劑。
48.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于，所述治療劑選自下組抗血小板藥、抗血栓藥、消炎藥、抗血管生成劑、抗增殖藥、免疫抑制劑、抗癌藥。
49.如權(quán)利要求47所述的裝置，其特征在于，所述治療劑在所述化合物釋放之前、同時或之后釋放。
50.如權(quán)利要求49所述的裝置，其特征在于，所述化合物從第一來源釋放并且所述治療劑從第二來源釋放。
51.如權(quán)利要求49所述的裝置，其特征在于，所述化合物和所述治療劑從單一來源釋放。
52.一種通過給予需要的對象治療有效量的權(quán)利要求14所述的化合物來抑制細胞增殖的方法。
53.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，權(quán)利要求14所述的化合物通過全身、局部或其組合途徑給藥。
54.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，權(quán)利要求14所述的化合物的給藥途徑是口服給藥、作為栓劑給藥，經(jīng)局部接觸、胃腸道外、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、肌內(nèi)、病損內(nèi)、鼻內(nèi)、肺、粘膜、經(jīng)皮、眼部、皮下給藥或鞘內(nèi)給藥。
55.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，權(quán)利要求14所述的化合物經(jīng)臨時裝置或植入體遞送給藥。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述臨時裝置選自導管和多孔氣球。
57.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述植入體是人造血管。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述人造血管包含可擴張結(jié)構(gòu)。
59.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述人造血管包含至少部分由開放網(wǎng)絡形成的支架、移植物、或構(gòu)架。
60.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，所述化合物的IC5tl為約0.InM-I μ Μ。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述化合物的IC5tl為約InM-O.5 μ Μ。
62.如權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于，所述化合物的IC5tl為約5ηΜ-100ηΜ。
63.如權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于，所述化合物的有效劑量為約0.lmg-20mg。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述化合物的有效劑量為約0.5mg-10mg。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，所述化合物的有效劑量為約lmg-5mg。
66.一種下式的化合物，及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物、N-氧化物和前藥
67.如權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，R10是
68.如權(quán)利要求67所述的化合物，其特征在于，IMR3、! 4、! 5、R6、R7、R8、R9J1J2J3、 Μ4、Μ5、M6和M7中至少一個是OH。
69.如權(quán)利要求68所述的化合物，其特征在于，R4是0H。
70.如權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，R10是
71.如權(quán)利要求70所述的化合物，其特征在于，R1HmUUJ2J3、 Μ4、M5、M6和M7中至少一個是0H。
72.如權(quán)利要求71所述的化合物，其特征在于，R4是0H。
73.如權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，R10是-0P(0)ife2。
74.如權(quán)利要求73所述的化合物，其特征在于，R1HmUUJ2J3、 Μ4、M5、M6和M7中至少一個是0H。
75.如權(quán)利要求74所述的化合物，其特征在于，R4是0H。
76.如權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，R10是
77.如權(quán)利要求76所述的化合物，其特征在于，R1HmUUJ2J3、 Μ4、M5、M6和M7中至少一個是0H。
78.如權(quán)利要求77所述的化合物，其特征在于，R4是0H。
79.如權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，R10是
80.如權(quán)利要求79所述的化合物，其特征在于，R1HmUUJ2J3、 Μ4、M5、M6和M7中至少一個是0H。
81.如權(quán)利要求80所述的化合物，其特征在于，R4是0H。
82.如權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，所述化合物是圖2的化合物。
83.如權(quán)利要求66所述的化合物，其特征在于，IMR3、! 4、! 5、R6、R7、R8、R9J1J2J3、 Μ4、Μ5、M6和M7中至少一個是OH。
84.如權(quán)利要求83所述的化合物，其特征在于，R4是0H。
85.一種制備權(quán)利要求66所述的化合物的方法，所述方法包括使大環(huán)內(nèi)酯與酸接觸以便用親核試劑取代烷氧基，由此制備權(quán)利要求66所述的化合物
86.如權(quán)利要求85所述的方法，其特征在于，所述大環(huán)內(nèi)酯是雷帕霉素。
87.如權(quán)利要求86所述的方法，其特征在于，所述親核試劑選自下組-0H、-SH和富電子方基。
88.一種制備權(quán)利要求66所述的化合物的方法，所述方法包括使大環(huán)內(nèi)酯與環(huán)氧化試劑接觸以便將烯基改性為環(huán)氧基，由此制備權(quán)利要求66所述的化合物。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其特征在于，所述大環(huán)內(nèi)酯是雷帕霉素。
90.如權(quán)利要求88所述的方法，其特征在于，所述環(huán)氧化試劑選自下組過酸和過氧化物。
91.如權(quán)利要求90所述的方法，其特征在于，所述環(huán)氧化試劑選自下組間氯過氧苯甲酸和過氧化氫.
92.一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的賦形劑和下式化合物及其鹽、 水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥
93. 一種藥物組合物，該藥物組合物包含藥學上可接受的賦形劑和下式化合物及其鹽、 水合物、異構(gòu)體、代謝物和前藥
全文摘要
本發(fā)明提供一種藥物組合物，其包含藥學上可接受的賦形劑和式(I)的化合物及其鹽、水合物、異構(gòu)體、代謝物、N-氧化物和前藥，其中R1、R2、R3、R5、R6、R8、M1、M2、M3、M4、M5、M6和M7各自獨立地選自H、C1-6烷基、OH和C1-6羥烷基；R4、R7和R9各自獨立地選自C1-6烷氧基和OH；R10選自H、-OH、-OP(O)Me2、(II)、(III)、-O-(CH2)n-OH和-O-(CH2)m-O-(CH2)o-CH3，其中下標n和m各自獨立的是2-8，下標o是1-6；L1和L4各自獨立地選自(IV)和(V)，其中各M8獨立地選自C1-6烷基、OH和C1-6羥烷基；L2和L3各自獨立地選自(VI)、(VII)和(VIII)。
文檔編號A61K31/70GK102215682SQ200880128027
公開日2011年10月12日 申請日期2008年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月11日
發(fā)明者J·嚴, V·D·巴塔, 鄭小霞 申請人:萬能醫(yī)藥公司