二氟酯化合物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及以在不生成難溶性副產(chǎn)物的情況下對羰基的a-位選擇性地進(jìn)行二 氟化為特征的二氟酯化合物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 二氟酯化合物作為醫(yī)藥及農(nóng)藥或其中間體是重要的化合物。例如，已知抗腫瘤劑 的中間體（L.W.Hertel等，J.Org.Chem.，53, 2406(1988))、二氟前列腺素類的中間體（日本 專利特表昭 56-501319)、二氟肽類（S.Thaisrivongs等，J.Med.Chem.，29, 2080 (1986))等。
[0003] 作為用于制備氟代化合物的親電子性氟化劑，稍早已知氟氣、氟化氙、過氯 酰氟等，且近年來，還使用N-氟磺酰亞胺、N-氟磺酰胺等親電子性氟化劑，通過例如 D.H.R.Barton等（USP3, 917, 688,J.Chem.Soc.Perkin1,732(1974))等公知。
[0004] 采用這些氟化劑的氟化中，通常用堿奪取吸電子基團(tuán)的a-位的氫，在體系內(nèi)制 成具活性的烯醇化物來進(jìn)行氟化。然而，該反應(yīng)存在若干問題。第一，可例舉能夠二氟化的 底物受到限制。發(fā)生二氟化的底物限于希望二氟化的亞甲基的兩側(cè)具有如羰基、芳香環(huán)、磺 ?；?、磷?；?、碳-碳不飽和鍵等吸電子基團(tuán)的化合物或者如芳基酮等親電子性比通常的 酮高的化合物，二烷基酮或酯的二氟化中作為混合物獲得單氟體和二氟體。這被認(rèn)為是由 于單氟體比起始原料更難以堿奪取氫，且生成的單氟烯醇化物不穩(wěn)定。
[0005] 第二，作為混合物獲得二氟體和單氟體的情況下，兩者在沸點和極性等物理和化 學(xué)性質(zhì)上相似，因此可能會難以通過重結(jié)晶、蒸餾、柱色譜法等分離方法進(jìn)行分離。
[0006] 解決上述問題而對活化不充分的化合物進(jìn)行二氟化的情況下，普遍進(jìn)行 暫時分離單氟體后再次進(jìn)行氟化的2步的二氟化反應(yīng)。例如YanaCen等（J.Org. Chem.，5779(2009))找到了使N-氟苯磺酰亞胺和六甲基二硅基氨基鋰與脫氧核糖酸內(nèi)酯 (deoxyribonolactone)作用而獲得單氟體，再次用同樣的反應(yīng)劑作用而以51%的收率獲 得二氟體的方法。然而，該方法與直接合成二氟體的方法相比，工序數(shù)增加，因此不能說是 優(yōu)選的方法。
[0007] 為了以一步進(jìn)行二氟化反應(yīng)，提出有使N-氟苯磺酰亞胺在堿性化合物和溴化錳 等金屬化合物反應(yīng)劑的存在下與內(nèi)酯類或羰基化合物作用，高收率且選擇性地制造二氟化 合物的方法（專利文獻(xiàn)1和2)。作為金屬化合物反應(yīng)劑，使用如錳、鋯、鈰等重金屬的化合 物時，能以高收率獲得目標(biāo)二氟化合物。然而，該方法中生成來源于重金屬化合物的對有機 溶劑和水均難溶的副產(chǎn)物，因此目標(biāo)物與副產(chǎn)物的分離和反應(yīng)容器的清洗操作變得繁雜， 這一點上還有改良的余地。特別是醫(yī)藥品制造中混入極微量的重金屬在大多數(shù)情況下也不 被允許，因此較好是反應(yīng)中不使用重金屬化合物。此外，在反應(yīng)收率這一點上也還有改良的 余地。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] 專利文獻(xiàn)
[0010] 專利文獻(xiàn)1:日本專利特開平8-143560號公報
[0011] 專利文獻(xiàn)2:日本專利特開平9-110729號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明所要解決的技術(shù)問題
[0013] 本發(fā)明的目的在于提供在不生成難溶性副產(chǎn)物的情況下以高收率且高選擇性地 制造二氟酯化合物的方法。
[0014] 解決技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案
[0015] 本發(fā)明將下述構(gòu)成作為主要技術(shù)內(nèi)容。
[0016] [1]以下式⑵表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在堿性化合物 且不存在金屬化合物反應(yīng)劑的條件下，使以下式（1)表示的酯化合物與親電子性氟化劑反 應(yīng)而氟化；
[0017] [化 1]
【主權(quán)項】
1. 以下式（2)表示的二氟酯化合物的制造方法，其特征在于，在存在堿性化合物且不 存在金屬化合物反應(yīng)劑的條件下，使以下式（1)表示的酯化合物與親電子性氟化劑反應(yīng)而 氟化；
式中，R表示選自可含取代基的碳數(shù)1~30的烷基、可含取代基的碳數(shù)3~30的環(huán)烷 基、可含取代基的碳數(shù)4~30的環(huán)烯基、可含取代基的碳數(shù)2~30的炔基和可含取代基的 碳數(shù)8~30的環(huán)炔基的基團(tuán)，所述環(huán)烯基中與羰基的α位的碳原子鄰接的碳原子未形成 雙鍵，R 2表示可含取代基的碳數(shù)1~30的烴基，或者R 1與R2兩者結(jié)合而表示亞烷基，該亞 烷基與-C-C(O)-O- -起形成可含取代基的環(huán)的碳數(shù)為3~8的內(nèi)酯環(huán)。
2. 如權(quán)利要求1所述的制造方法，其特征在于，進(jìn)行所述氟化反應(yīng)之后，加入分解殘存 的所述親電子性氟化劑的化合物。
3. 如權(quán)利要求2所述的制造方法，其特征在于，所述分解親電子性氟化劑的化合物為 胺類或鹵素離子的鹽。
4. 如權(quán)利要求1~3中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述親電子性氟化劑為 選自N-氟磺酰胺類和N-氟磺酰亞胺類的親電子性氟化劑。
5. 如權(quán)利要求1~4中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述堿性化合物為選自 氨的堿金屬酰胺化合物、仲胺的堿金屬酰胺化合物、堿金屬的氫化物、有機堿金屬化合物、 堿金屬、堿金屬醇鹽和共軛酸在DMSO中的pKa在25以上的堿性化合物的堿性化合物。
6. 如權(quán)利要求1~5中的任一項所述的制造方法，其特征在于，在-120°C~_50°C進(jìn)行 反應(yīng)。
7. 如權(quán)利要求1~6中的任一項所述的制造方法，其特征在于，由所述親電子性氟化劑 的當(dāng)量數(shù)/所述以式（1)表示的酯化合物的摩爾數(shù)表示的比例為1. 6~12。
8. 如權(quán)利要求1~7中的任一項所述的制造方法，其特征在于，由（所述堿性化合物的 當(dāng)量數(shù)/所述親電子性氟化劑的當(dāng)量數(shù)）表示的比例為〇. 5~2. 0。
9. 如權(quán)利要求1~8中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的酯 化合物為以下式（3)表示的內(nèi)酯化合物；
式中，R3、R4、R5和R6分別獨立地表示選自氫原子、鹵素原子、受保護(hù)的羥基、受保護(hù)的 氨基、受保護(hù)的羧基和可含取代基的碳數(shù)1~20的烴基的一價基團(tuán)，或者R3、R4、R5和R 6中 鄰接的2個基團(tuán)結(jié)合而表示可含取代基的碳數(shù)2~6的亞烷基，而R3、R4、R 5和R 6中所述2 個基團(tuán)以外的基團(tuán)分別獨立地表示所述一價基團(tuán)，η表示1~4的整數(shù)。
10. 如權(quán)利要求1~8中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的 酯化合物為以下式（5)表示的內(nèi)酯化合物；
式中，R7表示可含取代基的碳數(shù)1~14的烴基，R8表示氫原子或保護(hù)基。
11. 如權(quán)利要求1~8中的任一項所述的制造方法，其特征在于，所述以式（1)表示的 酯化合物為以下式（9)表示的化合物；
式中，R12、R13分別獨立地表示四氫吡喃基、苯甲?；?、對苯基苯甲酰基或SiX 3基，X表 不烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基。
12. 以下式（11)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通過權(quán)利要求11所述的方法 獲得二氟酯化合物，再使該二氟酯化合物與（4-(1Η-四唑-5-基）丁基）三苯基溴化鱗反 應(yīng)；
式中，R12、R13分別獨立地表示四氫吡喃基、苯甲?；?、對苯基苯甲?；騍iX 3基，X表 不烷基、芳基、芳烷基或雜環(huán)基。
13.以下式（12)表示的化合物的制造方法，其特征在于，通過權(quán)利要求12所述的方法 獲得所述以上式（11)表示的化合物，再使該以上式（11)表示的化合物的R12和R13脫去而 變?yōu)闅湓樱?br>【專利摘要】本發(fā)明提供不生成難溶性副產(chǎn)物，高收率且高選擇性地制造二氟酯化合物的方法。在存在堿性化合物且不存在金屬化合物反應(yīng)劑的條件下，使以式(1)表示的酯化合物與親電子性氟化劑反應(yīng)而氟化，制造以式(2)表示的二氟酯化合物。式中，R1和R2的含義如權(quán)利要求1記載。
【IPC分類】C07D405-06, C07D307-77
【公開號】CN104755469
【申請?zhí)枴緾N201380055762
【發(fā)明人】石橋雄一郎, 松村靖
【申請人】旭硝子株式會社
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年10月24日
【公告號】CA2884582A1, EP2913329A1, US20150175632, WO2014065382A1