專利名稱：穩(wěn)定的眼藥制劑的制作方法
技術領域：
此處所述為用于治療眼科問題的合劑和方法。
背景技術：
青光眼是一種眼科疾病，通常表現(xiàn)為眼內(nèi)壓持續(xù)性增高。未經(jīng)治療的青光眼會嚴 重損害眼部組織，尤其是會損壞上端視神經(jīng)，并會致使視野縮小和視力下降。在某些實例 中，其病理與眼內(nèi)房水引流不充分有關。其它因素，諸如房水生成量和鞏膜外靜脈壓均可能 會加劇青光眼的形成。
發(fā)明概要此處所提供的是可用于治療眼科問題，包括眼內(nèi)壓(IOP)高于21mm Hg(“高眼壓”) 等問題的穩(wěn)定的眼藥制劑。此類合劑主要包括(僅例舉)凝膠齊U、軟膏、溶劑、固化溶劑、 滴眼劑、乳劑和凝膠形成劑等。在一些實施例中，此類合劑不呈混懸液狀態(tài)。此類穩(wěn)定的眼 藥制劑用于治療青光眼、高眼壓癥或二者并存的情況。此外，此類制劑還可用于治療由外傷 性前房積血、眶周水腫、術后液體積聚、眼內(nèi)炎癥、使用皮質(zhì)類固醇、瞳孔閉塞和特發(fā)性因素 所導致的高眼壓問題。在一些實施例中，此類制劑至少保持一種穩(wěn)定性，即化學穩(wěn)定性、物 理穩(wěn)定性或生理穩(wěn)定性。在其它實施例中，此類制劑至少保持上述的兩種穩(wěn)定性。在極個 別的實施例中，此類制劑保持上述三種穩(wěn)定性。在某些實施例中，此類制劑的pH值為5. 8 6. 5 ；可供選擇的pH值分別為5. 8、 5.9,6.0,6. 1、6.2、6.3、6.4或6.5;此外還含有可溶性多佐胺(或其藥物相容性鹽)，例如 采用環(huán)糊精與多佐胺混合的方式。在一種實施例中，此類制劑可以在(包括25°C、28°C和 30°C及以上)儲藏溫度下長期保持穩(wěn)定，即使長期治療，患者也可以較好的耐受。在某些實 施例中，環(huán)糊精羥丙基-β-環(huán)糊精。此類制劑主要包括(僅例舉)凝膠劑、軟膏、溶劑、固 化溶劑、滴眼劑、乳劑和凝膠形成劑等。在一些實施例中，此類穩(wěn)定的眼藥制劑不呈混懸液 狀態(tài)。在某些實施例中，此類穩(wěn)定的眼藥制劑中包含有效濃度的多佐胺或其藥物相容性 鹽制劑和拉坦前列素。在一種實施例中，此類制劑可以在20°C及以上(包括25°C、28°C 和30°C及以上)儲藏溫度下長期保持化學、物理和生理穩(wěn)定性，即使長期治療，患者也可 以較好的耐受。此類制劑的穩(wěn)定性和高溶解性簡化了活性劑的給藥方法。環(huán)糊精和特定 PH 值范圍可以保持活性劑的穩(wěn)定性，并使眼睛良好耐受。某些實施例中，環(huán)糊精為羥丙 基-β -環(huán)糊精。在一些實施例中，此類制劑的pH為5. 5 6. 5，可供選擇的pH值為5. 8，、5.9、6.0、6. 1、6. 2、6. 3、6.4或6. 5。此類制劑主要包括(僅例舉)凝膠劑、軟膏、溶劑、固 化溶劑、滴眼劑、乳劑和凝膠形成劑等。在一些實施例中，此類穩(wěn)定的眼藥制劑不呈混懸液 狀態(tài)。在一些實施例中，此處所述用于治療高眼壓(包括青光眼、高眼壓癥或二者并存) 的合劑中包含環(huán)糊精和有效劑量的一些治療性成分，如多佐胺或其藥物相容性鹽制劑和 拉坦前列素， 特定的PH值可使眼睛良好耐受，并保持治療性成分的穩(wěn)定性。在一種實施例 中，此類制劑可以在20°C及以上(包括25°C、28°C和30°C及以上)儲藏溫度中長期保持穩(wěn) 定，即使長期治療，患者也可以較好的耐受。在一些實施例中，此類制劑在25°C下貯存6個 月后，多佐胺至少保持97%的初始量，拉坦前列素至少保持98%的初始量。在一些實施例 中，此類制劑在40°C下貯存6個月后，多佐胺至少保持97%的初始量，拉坦前列素至少保持 98%的初始量。此類穩(wěn)定的眼藥合劑主要包括(僅例舉)凝膠劑、軟膏、溶劑、固化溶劑、 滴眼劑、乳劑和凝膠形成劑等。在一些實施例中，此類穩(wěn)定的眼藥合劑不呈混懸液狀態(tài)。在某些實施例中，此處所述用于治療高眼壓(包括青光眼、高眼壓癥或二者并存) 的合劑中包含環(huán)糊精和有效劑量的治療性成分，如多佐胺或其藥物相容性鹽制劑和拉坦前 列素，PH值為5. 8 6. 5。在一些實施例中，此類制劑的pH值為5. 8 6. 5，可供選擇的pH 值為5. 8，、5. 9,6. 0,6. 1,6. 2,6. 3,6. 4或6. 5。在一些實施例中，多佐胺的鹽制劑為鹽酸多 佐胺。在某些實施例中，環(huán)糊精為羥丙基環(huán)糊精。在一些具體實施例中，此處所述合 劑中多佐胺、拉坦前列素和羥丙基-β-環(huán)糊精的含量分別為0. 025-5wt%,0. 001-5襯％和 0.01-50wt%。在某些實施例中，此處所述合劑中多佐胺、拉坦前列素和羥丙基-β-環(huán)糊精 的含量分別為 l_3wt%、0. 003-0.2-10wt%。在一些實施例中，此處所述合劑中還包含其它成分(至少包括以下成分之一)粘 膜粘著劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié)劑、張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗氧化劑、螯合劑、抗菌防腐劑、化學防 腐劑或上述成分之組合。在一些實施例中，粘膜粘著劑為透明質(zhì)酸或其藥物相容性鹽制劑 (如，透明質(zhì)酸鈉)、聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖 維素、泊洛沙姆、藻朊酸、殼聚糖、黃原膠、角叉萊膠、丙烯酸、丙烯酸衍生物或上述成分之組 合。在一些實施例中，防腐劑為氯化苯甲烴銨、三氯叔丁醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、聚鹽酸己 雙胍、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、乙二胺四乙酸或上述成分之組合。在一些 實施例中，PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硼酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀或上述成分之組合。在一些實 施例中，張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、丙三醇、山梨醇、木糖醇或上述成分之組合。 在一些實施例中，緩沖劑為硼酸、醋酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽或上述成分之組合。在 一些實施例中，抗氧化劑為焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、乙?；腚装彼帷⑹宥』鶎αu基茴香 醚、二叔丁基對甲酚、維生素E、抗壞血酸、6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸 或上述成分之組合。此類合劑主要包括(僅例舉)凝膠劑、軟膏、溶劑、固化溶劑、滴眼劑、 乳劑和凝膠形成劑等。在一些實施例中，此類合劑不呈混懸液狀態(tài)。在一些實施例中，此處 所述合劑或制劑中不含有緩沖液。在其它實施例中，此處所述合劑或制劑中不含抗氧化劑。 在一些實施例中，此處所述合劑中既不含緩沖劑，也不含抗氧化劑。在一些實施例中，此處 所述合劑或制劑內(nèi)不含抗菌防腐劑。在一些實施例中，此處所述合劑中添加了適量的抗青光眼的有效成分。在某些實 施例中，添加的抗青光眼藥物為β受體阻滯劑。在某些具體的實施例中，此β受體阻滯劑為噻嗎洛爾。接下來要介紹的是一種治療高眼壓的方法，包括青光眼、高眼壓癥或二者并存的 情況，僅需對患者眼部局部給藥。此處所述的方法用于保持多佐胺或其藥物相容性鹽制劑和拉坦前列素合劑的穩(wěn) 定性；具體方法是，向制劑中加入環(huán)糊精，調(diào)節(jié)PH值范圍，使眼睛可以較好的耐受并保持活 性劑的穩(wěn)定性。在一些實施例中，用此方法將制劑在25°C下貯存6個月后，多佐胺有效含量 至少為初始劑量的97%，拉坦前列素有效含量至少為初始劑量的98%。在一些實施例中， 用此方法將制劑在40°C下貯存6個月后，多佐胺有效含量至少為初始劑量的97%，拉坦前 列素有效含量至少為初始劑量的98%。在某些實施例中，此方法中所使用的環(huán)糊精為羥丙 基- β _環(huán)糊精，用于保持多佐胺或其藥物相容性鹽制劑和拉坦前列素的穩(wěn)定性。發(fā)明詳細說明此處所述合劑至少包含2種活性劑。換句話說，此處所述合劑包含第一活性劑和 第二活性劑。在具體的實施例中，第一活性劑為碳酸酐酶抑制劑(例如，多佐胺或其藥物相 容性鹽制劑，比如，鹽酸多佐胺)。在具體的實施例中，第二活性劑為降壓制劑(例如，眼內(nèi) 降壓劑)。在更為具體的實施例中，降壓劑為前列腺素(例如，PGF2a前列腺素，諸如拉坦前 列素)。在其它實施例中，此處所述制劑可選擇性地添加一種或幾種其它活性劑(例如，第 三活性劑，第四活性劑，以此類推)。在一些實施例中，此處所述合劑為藥物成分。在某些實 施例中，此處所述藥物成分按局部給藥方案配制。在其它或替代實施例中，此處所述合劑專 為眼內(nèi)給藥而配制(例如，洗眼液)。在某些實施例中，此處所述眼藥合劑和制劑可使眼睛 良好耐受。在一些實施例中，此處所述眼藥制劑對于治療高眼壓，包括青光眼、高眼壓癥或 二者并存的情況十分有用。此類制劑主要包括(僅例舉)凝膠劑、軟膏、溶劑、固化溶劑、 滴眼劑、乳劑和凝膠形成劑等。在一些實施例中，此類眼藥制劑不呈混懸液狀態(tài)。在某型實例中，此處所述合劑和制劑包含可用于治療高眼壓，包括青光眼、高眼壓 癥或二者并存的情況的第一和第二活性劑。在某些實例中，此處所述成分和制劑簡化了至 少同時施用兩種不同的活性劑，治療高眼壓，包括青光眼、高眼壓癥或二者并存的情況的方 法。在一些實例中，相對于單一和/或分開施用活性劑，同時施用至少兩種活性劑提高或增 加了治療效果。在一些實例中，施用含有多種活性劑的單一制劑可以減小因分開給藥所致 的給藥劑量錯誤或錯誤治療的幾率。因此，在某些實例中，此處所述的單一制劑含有多種活 性劑的給藥方案可以提高患者治療高眼壓，包括青光眼、高眼壓癥或二者并存的情況的順 從性。在某些實施例中，此處所述合劑或制劑中的第一活性劑和/或第二活性劑可共同 溶解于一種液性介質(zhì)中(水性介質(zhì))。在一些實施例中，至少一種可溶性活性劑與絡合劑結(jié) 合，此復合物是可溶解的。在一些實施例中，活性劑可在非絡合狀態(tài)下溶解。在一些實施例 中，絡合劑為環(huán)糊精。在一些實施例中，至少一種活性劑與環(huán)糊精形成包合絡合物。 在一些實施例中，此處所述合劑或制劑包含第一活性劑和第二活性劑，其采取的 配制方式可讓藥劑實現(xiàn)眼內(nèi)和/或局部治療效果(例如，配制成溶液劑、凝膠劑等，將第一 活性劑和第二活性劑作為溶液劑、凝膠劑中的溶質(zhì))。要說明的是此類合劑和制劑中所含 的基本成分、治療性成分以及大部分或所有的第一和第二活性劑必須能夠溶解于液性介質(zhì) 中(例如，水性介質(zhì))。
在一些實施例中，此處所述合劑和制劑含有穩(wěn)定劑。在某些實施例中，穩(wěn)定劑可 以強化合劑或制劑的化學穩(wěn)定性(例如，抑制一種或多種活性劑的降解)、生理穩(wěn)定性(即 給藥后的降解)和/或物理穩(wěn)定性(例如，最大限度地保持液性介質(zhì)中一種或多種活性劑 的濃度)。在具體實施例中，可以使用的穩(wěn)定劑包括(非限制性例舉)一個或多種環(huán)糊精 (例如，羥丙基-β-環(huán)糊精)。在具體的實施例 中，此處所述的穩(wěn)定合劑和制劑中含有碳酸酐酶抑制劑(例如， 多佐胺或其藥物相容性鹽制劑，如鹽酸多佐胺)和一種降壓劑，例如前列腺素，包括PGF2a 前列腺素，如拉坦前列素(非限制性例舉)。在更多具體的實施例中，此處所述的穩(wěn)定合劑 和制劑中含有碳酸酐酶抑制劑(例如，多佐胺或其藥物相容性鹽制劑，如鹽酸多佐胺)、降 壓劑(非限制性例舉，例如，前列腺素，包括PGF2a前列腺素，如拉坦前列素)和水性介質(zhì)。 在更為具體的實施例中，此處所述的穩(wěn)定合劑和制劑中含有碳酸酐酶抑制劑(例如，多佐 胺或其藥物相容性鹽制劑，如鹽酸多佐胺)、降壓劑(非限制性例舉，例如，前列腺素，包括 PGF2a前列腺素，如拉坦前列素)、水性介質(zhì)和穩(wěn)定劑(例如，環(huán)糊精，如羥丙基-β-環(huán)糊 精)。在某些實施例中，眼睛可以較好的耐受這種合劑。在一些實施例中，此處所述的任何一種合劑或制劑都是穩(wěn)定的合劑或制劑。所謂 穩(wěn)定性是指合劑或制劑的化學穩(wěn)定性、生理穩(wěn)定性和/或物理穩(wěn)定性。在一些實施例中，可 以通過添加穩(wěn)定劑和/或?qū)H值調(diào)整于5. 8 6. 5范圍內(nèi)實現(xiàn)穩(wěn)定性。在一些實施例中， 穩(wěn)定劑為環(huán)糊精。在一些實施例中，穩(wěn)定劑為一種活性成分提供一種形態(tài)的穩(wěn)定性(例如， 物理穩(wěn)定性)，為另一種活性劑提供其它形態(tài)的穩(wěn)定性(例如，化學穩(wěn)定性)。在某些實例中，化學穩(wěn)定性是指防止一種或多種活性劑的降解。在一些實施例中， 此處所述合劑或制劑的化學穩(wěn)定性至少包括一種活性劑，即第一活性劑、第二活性劑或所 有活性劑的化學穩(wěn)定性。在某些實例中，化學穩(wěn)定性是指防止合劑、制劑或藥劑的降解。因 此，在一些實例中，通過初次(例如，在配制時)和稍后再次測定藥劑的含量，計算藥劑含量 在初次和再次測定這段時間內(nèi)下降的數(shù)量或百分比來判定該藥劑的化學穩(wěn)定性。在一些實例中，物理穩(wěn)定性是指大體上維持合劑或制劑的結(jié)構(gòu)。在某些實施例中， 此處所述合劑或制劑至少含有2種活性劑和一種液性介質(zhì)(例如，水性介質(zhì))，物理穩(wěn)定性 是指大體上維持溶解于液性介質(zhì)中的活性劑的含量和/或治療性成分的含量不變。因此， 在一些實例中，需要添加穩(wěn)定劑以維持合劑或制劑的穩(wěn)定性。在一些實例中，生理穩(wěn)定性是指眼內(nèi)給藥后大體上維持多佐胺和/或拉坦前列素 的治療活性；即活性劑生理降解的穩(wěn)定性。在一些實施例中，穩(wěn)定的合劑或制劑需要將ρΗ值調(diào)節(jié)至5. 8 6. 5，可選ρΗ值包 括5. 8、5. 9、6. 0、6. 1、6. 2、6. 3、6. 4或6. 5。在某些實施例中，穩(wěn)定性包括化學穩(wěn)定性、生理 穩(wěn)定性和/或物理穩(wěn)定性。在某些實施例中，合劑或制劑在20可長期保持穩(wěn)定，即使長期 施藥，眼睛也可以較好的耐受。在某些實施例中，此處所提供的治療青光眼的方法是根據(jù)個體需求，確定用藥的 有效劑量。在一些實施例中，此處所提供的治療高眼壓癥的方法是根據(jù)個體需求，確定用藥 的有效劑量。活性物在某些實施例中，合劑和制劑至少包含2種活性劑。在一些實施例中，至少有2種可治療高眼壓，包括青光眼、高眼壓癥或二者并存的情況的活性劑。在某些實施例中，至少 有2種活性劑是從碳酸酐酶抑制劑、前列腺素和β受體阻滯劑中選取的。在一些實施例中，此處所述合劑或制劑中至少包含2種活性劑(即第一活性劑和 第二活性劑)。在一些實例中，至少有2種可治療高眼壓，包括青光眼、高眼壓癥或二者并存 的情況的活性劑。在一些實施例中，第一活性劑(即兩種以上活性劑中的一種)為碳酸酐 酶抑制劑。在某些實施例中，碳酸酐酶抑制劑為多佐胺或其藥物相容性鹽制劑。在具體實 施例中，藥物相容性鹽制劑為鹽酸多佐胺。
權利要求
1.一種眼藥制劑，適用于治療青光眼、高眼壓癥或二者共存的情況，制劑包括環(huán)糊精 及有效劑量的治療性成分；制劑的PH為5. 8 6. 5，制劑中的治療性成分包括多佐胺或其 藥物相容性鹽和拉坦前列素。
2.根據(jù)權利要求1所述的制劑，其中所述制劑中還包括粘膜粘著劑、防腐劑、PH調(diào)節(jié) 齊IJ、張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、抗氧化劑或其組合。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的制劑，其中所述制劑中還含有有效劑量的附加的抗青光 眼成分。
4.根據(jù)權利要求3所述的制劑，所述附加的抗青光眼成分為β受體阻滯劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的制劑，所述制劑中的β受體阻滯劑為噻嗎洛爾。
6.根據(jù)權利要求1 5之任一項所述的制劑，所述多佐胺的藥物相容性鹽為鹽酸多佐胺。
7.根據(jù)權利要求1 6之任一項所述的制劑，所述環(huán)糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精。
8.根據(jù)權利要求2 7之任一項所述的制劑，所述粘膜粘著劑為透明質(zhì)酸或其藥物相 容性鹽、聚乙烯乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、 泊洛沙姆、藻朊酸、殼聚糖、黃原膠、角叉萊膠、丙烯酸、丙烯酸衍生物或它們的組合。
9.根據(jù)權利要求2 7之任一項所述的制劑，所述防腐劑為氯化苯甲烴銨、三氯叔丁 醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、聚鹽酸己雙胍、溴化十六烷基三甲銨、氯化十六烷基吡啶、乙二胺 四乙酸或它們的組合。
10.根據(jù)權利要求2 7之任一項所述的制劑，所述ρΗ調(diào)節(jié)劑為鹽酸、硼酸、乙酸、氫氧 化鈉、氫氧化鉀或它們的組合。
11.根據(jù)權利要求2 7之任一項所述的制劑，所述張力調(diào)節(jié)劑為氯化鈉、氯化鉀、甘露 醇、丙三醇、山梨醇、木糖醇或它們的組合。
12.根據(jù)權利要求2 7之任一項所述的制劑，所述緩沖劑為硼酸、醋酸鹽、檸檬酸鹽、 磷酸鹽、硼酸鹽或它們的組合。
13.根據(jù)權利要求2 7之任一項所述的制劑，所述抗氧化劑為焦亞硫酸鈉、硫代硫 酸鈉、乙?；腚装彼帷⑹宥』鶎αu基茴香醚、二叔丁基對甲酚、維生素Ε、抗壞血酸、6-羥 基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-羧酸或它們的組合。
14.根據(jù)權利要求1 13之任一項所述的制劑，所述制劑包含以下重量百分比的下述 成分鹽酸多佐胺0.025-5%;拉坦前列素0.001-5%;羥丙基-β-環(huán)糊精0.01-50%。
15.根據(jù)權利要求14所述的制劑，制劑中含有下列成分，各成分的重量百分比如下鹽酸多佐胺1-3% ；拉坦前列素0.003-0.01%;羥丙基-β-環(huán)糊精 2-10%。
16.一種眼藥制劑，其含有多佐胺和有效劑量的治療性成分；制劑的PH范圍可維持治 療性成分的化學穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性和/或生理穩(wěn)定性，并可使眼睛良好耐受；制劑中的治 療性成分包括多佐胺或其藥物相容性鹽和拉坦前列素。
17.根據(jù)權利要求16所述的制劑，制劑在25°C下貯存6個月后，多佐胺至少保持初始 劑量的97%，拉坦前列素至少保持初始劑量的98%。
18.根據(jù)權利要求16所述的制劑，制劑在40°C下貯存6個月后，多佐胺至少保持初始 劑量的97%，拉坦前列素至少保持初始劑量的98%。
19.一種治療青光眼的方法，包括將根據(jù)權利要求1 18任一項所述的制劑根據(jù)患者 需要局部給藥至眼睛。
20.一種治療高眼壓癥的方法，包括將根據(jù)權利要求1 18任一項所述的制劑根據(jù)患 者需要局部給藥至眼睛。
21.一種使含有多佐胺或其藥物相容性鹽和拉坦前列素的眼藥制劑穩(wěn)定的方法，該方 法包括向制劑添加環(huán)糊精并且調(diào)節(jié)制劑的PH范圍以維持每一種活性劑的穩(wěn)定性，并使眼 睛良好耐受。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其中所述制劑在25°C下貯存6個月后，多佐胺至少 保持初始劑量的97%，拉坦前列素至少保持初始劑量的98%。
23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中所述制劑在40°C下貯存6個月后，多佐胺至少 保持初始劑量的97%，拉坦前列素至少保持初始劑量的98%。
24.根據(jù)權利要求21 23之任一項所述的方法，所述環(huán)糊精為羥丙基-β -環(huán)糊精。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種為適用于治療青光眼和高眼壓癥的穩(wěn)定的制劑。
文檔編號A61K9/08GK102046149SQ200880129674
公開日2011年5月4日 申請日期2008年11月7日 優(yōu)先權日2008年4月7日
發(fā)明者塞爾吉奧·曼吉亞菲戈, 瑪麗亞·格拉西亞·安圖涅塔·財田, 達尼洛·阿萊奧 申請人:技術制藥有限公司