專利名稱：一種局部眼用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種局部眼用制劑，具體涉及一種以乙酰唑胺為有效成份的局部眼用制劑。
背景技術(shù)：
青光眼有原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性又分開角型和閉角型兩種。青光眼臨床發(fā)病率比較高，碳酸酐酶抑制劑的應(yīng)用在國內(nèi)正式批準的僅口服制劑。
乙酰唑胺作為口服治療青光眼的碳酸酐酶抑制劑，臨床已使用幾十余年，療效確切。它阻止HCO3-的生成，致使腎內(nèi)H+和Na+的交換受到阻抑，使Na+、K+等隨水份大量排出，房水生成減少，眼壓降低。
乙酰唑胺通?？诜o藥，可出現(xiàn)全身不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率64.1％，常見有四肢發(fā)麻、疼痛，惡心、食欲減退、倦怠、思睡及多尿，長期服用可致低血鉀及尿路結(jié)石。
24版美國藥典、新版馬丁代爾大藥典收載乙酰唑胺的口服、靜脈用劑型，目前未見乙酰唑胺的局部眼用劑型。其主要原因是乙酰唑胺水溶性極低，在眼睛能耐受的生理范圍內(nèi)不易制得相應(yīng)的溶液、混懸液等劑型，因此妨礙了其在眼科的使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題就是現(xiàn)有的以乙酰唑胺為有效成份的用以治療青光眼的藥物只有口服和靜脈用兩種劑型、且副作用較明顯、不良發(fā)生率較高的問題。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明選擇適當?shù)奶幏脚浔?，運用微波超聲，多相固體分散法，在一定的溫度及時間下制備成乙酰唑胺的適宜眼用的制劑。具體如下1、外用水劑，它由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～10％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；調(diào)等滲物質(zhì)0-0.9％；調(diào)PH物質(zhì)0-1.91％；絡(luò)合劑0～2％，其余為水。
其制備工藝如下將乙酰唑胺、增稠劑、表面活性劑、防腐劑加入水混合均勻，再加水下至100ml，經(jīng)加熱、過濾、振搖、靜置、分裝、滅菌即得。
為了使患者在使用本發(fā)明時感覺更加舒適，在制備過程中可加入調(diào)等滲物質(zhì)調(diào)節(jié)本發(fā)明的滲透壓，一般調(diào)至滲透壓相當于濃度為0.7-1.0％的氯化鈉溶液。
同時，還可加入調(diào)PH物質(zhì)調(diào)節(jié)本發(fā)明的PH值，一般調(diào)至6-8。
按上述方法制備的本發(fā)明根據(jù)所用原料濃度的不同，其最終成品有溶液和混懸液兩種。
2、外用膏劑，它由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～10％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；絡(luò)合劑0～2％；羊毛脂1-10％其余為眼膏基質(zhì)。
其制備工藝如下將增稠劑、表面活性劑、防腐劑加入適量水溶解后用羊毛脂吸收，再和乙酰唑胺一起加入眼膏基質(zhì)中，攪拌均勻，經(jīng)滅菌，分裝即可。
3、外用膜劑，它由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～15％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；絡(luò)合劑0～2％；其余為成膜材料。
其制備工藝如下將增稠劑、表面活性劑、絡(luò)合劑加入水中制成漿液，再加入乙酰唑胺，混勻，涂膜。制成長10mm、寬5mm、厚0.15mm的藥膜，滅菌、分裝即得。
在上述三種制備工藝中，增稠劑是可以是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甘露醇、山梨醇、羥乙基淀粉、羥丙甲基纖維素類、羧甲基纖維素鈉、卡泊姆、殼聚糖、甲殼素、甘油中的任意一種或兩種。
表面活性劑可以是吐溫60，吐溫80、普朗尼克中的任意一種；眼膏基質(zhì)是凡士林，包括白凡士林和黃凡士林。
調(diào)滲緩物質(zhì)可以是氯化鈉、羥乙基淀粉、葡萄糖中的任意一種。
調(diào)PH物質(zhì)可以是硼酸、硼酸鹽、磷酸、磷酸鹽，硫酸鹽，枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的任意一種或兩種。
絡(luò)合劑可以是依地酸鈉、枸櫞酸中的任意一種。
防腐劑是指有機汞、季銨鹽、醇、酯、酸中的一種，優(yōu)選的是硝酸苯汞、氯化烴銨、苯氧乙醇、尼泊金乙酯、山梨酸中的任意一種。
成膜材料是指天然或合成高分子物質(zhì)，其中天然高分子物質(zhì)包括淀粉、糊精、纖維\素、明膠、膠元、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、玉米朊等；合成高分子物質(zhì)有纖維素衍生物、聚乙烯胺類、聚乙烯氨基縮醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇等。在具體制備過程中可使用其中任意一種。
由于本發(fā)明的主藥成分乙酰唑胺是以分子狀態(tài)存在在制劑中，克服了乙酰唑胺以離子狀態(tài)存在時局部使用不利于生物轉(zhuǎn)運吸收及局部刺激性大等不良反應(yīng)；同時，由于本發(fā)明是局部使用，因而解決了因全身給藥引起的不良反應(yīng)，眼局部用藥提高臨床效果，本發(fā)明可以降低因全身給藥引起的副作用，解決了大部分患者不能耐受此藥的問題，可達到藥物長久應(yīng)用的目的。
具體實施例方式
實施例1首先，按下述用量準備原料乙酰唑胺 0.1gPVP30(增稠劑) 0.5g依地酸鈉(絡(luò)合劑) 0.1g尼泊金乙酯(防腐劑)0.03g氯化鈉(調(diào)等滲物質(zhì))0.62g水加至100ml然后，按下述步驟進行制備取水80ml，加入乙酰唑胺、PVP30、尼泊金乙酯、依地酸鈉、氯化鈉混合均勻，然后加水至100ml，再經(jīng)加熱40℃、過濾、振搖、靜置、分裝、滅菌即得。
實施例2各原料的用量如下乙酰唑胺 0.3gPVP30(增稠劑)10g磷酸氫二鈉(調(diào)PH物質(zhì)) 0.825g磷酸二氫鈉(調(diào)PH物質(zhì)) 0.08g依地酸鈉(絡(luò)合劑) 0.1g尼泊金乙酯(防腐劑) 0.03g水 加至100ml然后，取磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉加水80ml，溶解后加入乙酰唑胺、PVP30、尼泊金乙酯、依地酸鈉并混合均勻，然后加水至100ml，再經(jīng)加熱80℃、過濾，振搖，靜置，分裝、滅菌即得。
實施例3各原料的用量如下乙酰唑胺 0.5g硼酸(調(diào)PH物質(zhì)) 0.124g硼砂(調(diào)PH物質(zhì)) 1.719gPVP30(增稠劑) 3g甘露醇(增稠劑) 5g枸櫞酸(絡(luò)合劑) 0.1g尼泊金乙酯(防腐劑) 0.03g土溫60(表面活性劑) 0.5g氯化鈉(調(diào)等滲物質(zhì)) 0.432g水 加至100ml然后，按下述步驟進行制備取硼酸、硼砂加水80ml，溶解后加入乙酰唑胺、PVP30、甘露醇、土溫60、尼泊金乙酯、枸櫞酸、氯化鈉混合均勻，然后加水至100ml，再經(jīng)加熱70℃、過濾、振搖、靜置、分裝、滅菌即得。
實施例4首先，按下述用量準備原料乙酰唑胺 0.5g羊毛脂 6g依地酸鈉(絡(luò)合劑) 0.1g氯化烴銨(防腐劑) 0.03g黃凡士林 加至100g然后，按下述步驟進行制備將依地酸鈉、氯化烴銨用適量水溶解，經(jīng)羊毛脂吸收后，再與乙酰唑胺一起加入經(jīng)滅菌并過濾的黃凡士林中攪拌均勻，滅菌、分裝即得。
實施例5乙酰唑胺2.0g羊毛脂 6g
依地酸鈉(絡(luò)合劑)0.1g硝酸苯汞(防腐劑)0.003g白凡士林加至100g將依地酸鈉、硝酸苯汞用適量水溶解，經(jīng)羊毛脂吸收后，再與乙酰唑胺一起加入經(jīng)滅菌并過濾的黃凡士林中攪拌均勻，滅菌、分裝即得。
實施例6首先，按下述用量準備原料乙酰唑胺10gPVP05-88(成膜材料) 6g甘油(增稠劑)2g尼泊金乙酯(防腐劑) 0.03g水 50ml然后，按下述步驟進行制備把PVP05-88、尼泊金乙酯、甘油、水制成漿液，加入乙酰唑胺，混勻，涂膜。制成長10mm、寬5mm、厚0.15mm的藥膜，滅菌、分裝即得。
實施例7乙酰唑胺 15gPVP05-88(成膜材料) 8g甘油(增稠劑) 2g尼泊金乙酯(防腐劑) 0.01g水 50ml本實施例的制備工藝與實施例6相同。
經(jīng)測試，本發(fā)明所述三種劑型的眼用制劑的穩(wěn)定性完全符合眼用制劑的要求，且溶液內(nèi)無結(jié)晶析出；混懸液內(nèi)結(jié)晶不增長、無絮凝，極易搖勻。含量穩(wěn)定，利予臨床應(yīng)用。試驗顯示使用方便，療效顯著，動物實驗表明降低眼壓的起效時間比經(jīng)胃腸給藥快20-30分鐘，且應(yīng)用主藥的量很小，僅為全身給藥的1/200-600，不良反應(yīng)大大下降，動物實驗表明未見全身不良反應(yīng)。
本發(fā)明的保護范圍并不局限于上述7個實施例。
權(quán)利要求
1.一種局部眼用制劑，它以乙酰唑胺為有效成份，其特征在于它由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～10％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；調(diào)等滲物質(zhì)0-0.9％；調(diào)PH物質(zhì)0-1.91％；絡(luò)合劑0～2％，其余為水。
2.一種局部眼用制劑，它以乙酰唑胺為有效成份，其特征在于它由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～10％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；絡(luò)合劑0～2％；羊毛脂1-10％；其余為眼膏基質(zhì)。
3.一種局部眼用制劑，它以乙酰唑胺為有效成份，其特征在于它由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～15％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；絡(luò)合劑0～2％；其余為成膜材料。
4.如權(quán)利要求1所述的局部眼用制劑，其特征在于其劑型為溶液或混懸液；
5.如權(quán)利要求2所述的局剖眼用制劑，其特征在于其劑型為膏劑。
6.如權(quán)利要求3所述的局部眼用制劑，其特征在于其劑型為膜劑。
7.如權(quán)利要求1或2或3所述的局部眼用制劑，其特征在于增稠劑是可以是聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、山梨醇、羥乙基淀粉、羥丙甲基纖維素類、羧甲基纖維素鈉、卡泊姆、殼聚糖、甲殼素、甘油中的任意一種或兩種。
8.如權(quán)利要求1或2或3所述的局部眼用制劑，其特征在于表面活性劑可以是吐溫60，吐溫80、普朗尼克中的任意一種；
9.如權(quán)利要求2所述的局部眼用制劑，其特征在于眼膏基質(zhì)是凡士林。
10.如權(quán)利要求1所述的局部眼用制劑，其特征在于調(diào)等滲物質(zhì)可以是氯化鈉、羥乙基淀粉、葡萄糖中的任意一種。
11.如權(quán)利要求1所述的局部眼用制劑，其特征在于調(diào)PH物質(zhì)可以是硼酸、硼酸鹽、磷酸、磷酸鹽，硫酸鹽，枸櫞酸、枸櫞酸鹽中的任意一種或兩種。
12.如權(quán)利要求1或2或3所述的局部眼用制劑，其特征在于絡(luò)合劑可以是依地酸鈉、枸櫞酸中的任意一種。
13.如權(quán)利要求1所述的局部眼用制劑，其特征在于防腐劑是指有機汞、季銨鹽、醇、酯、酸中的一種。
14.如權(quán)利要求13所述的局部眼用制劑，其特征在于防腐劑優(yōu)先選用硝酸苯汞、氯化烴銨、苯氧乙醇、尼泊金乙酯、山梨酸中的任意一種。
15.如權(quán)利要求3所述的局部眼用制劑，其特征在于成膜材料是指天然或合成高分子物質(zhì)。
全文摘要
一種局部眼用制劑，它以乙酰唑胺為有效成份，包括三種劑型。1.水劑由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～10％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；調(diào)等滲物質(zhì)0－0.9％；調(diào)pH物質(zhì)0－1.91％；絡(luò)合劑0～2％，其余為水。2.膏劑由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～10％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；絡(luò)合劑0～2％；羊毛脂1－10％；其余為眼膏基質(zhì)。3.膜劑由下述組份按下列重量比制成乙酰唑胺0.01～15％；增稠劑0～20％；表面活性劑0～2％；防腐劑0～0.8％；絡(luò)合劑0～2％；其余為成膜材料。本發(fā)明克服了乙酰唑胺以離子狀態(tài)存在時局部使用不利于生物轉(zhuǎn)運吸收及局部刺激性大等不良反應(yīng)，解決了大部分患者不能耐受此藥的問題。
文檔編號A61K9/06GK1481795SQ03131768
公開日2004年3月17日 申請日期2003年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月28日
發(fā)明者晁如海, 徐立 申請人:南京華匯醫(yī)藥技術(shù)有限公司