一種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地講是涉及一種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組 合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 布洛腎素那敏片用于緩解普通感冒、流行性感冒、急性鼻炎或急性鼻竇炎引起的 發(fā)熱、頭痛、咽喉痛、四肢酸痛、關(guān)節(jié)痛、鼻塞、流涕、打噴嚏等癥狀。其中，布洛芬是目前美國(guó) FDA唯一建議用于臨床的非留體類抗炎藥和兒童退燒藥；鹽酸去氧腎上腺素具有選擇性的 收縮血管作用，能緩解鼻咽部粘膜充血、腫脹，減輕鼻塞、流涕等癥狀；馬來酸氯苯那敏，可 收縮鼻粘膜血管，減輕炎性滲出，緩解鼻塞，流涕，打噴嚏等癥狀。三者組合可分別針對(duì)感冒 的多種癥狀共同起效，劑量小、見效快、安全性好、副作用小，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，代表了復(fù)方感冒藥 的發(fā)展趨勢(shì)。由布洛芬、鹽酸去氧腎上腺素與馬來酸氯苯那敏組合的復(fù)方抗感冒藥于2011 年12月21日在美國(guó)首先上市，商品名Advil%劑型為片劑，生產(chǎn)商為美國(guó)輝瑞（PFIZER) 制藥公司，我國(guó)未進(jìn)口或國(guó)產(chǎn)化。
[0003] 目前，我國(guó)抗感冒藥仍以第二代偽麻黃堿類抗感冒藥為主，然而，偽麻黃堿屬于 "興奮劑類管制品種"、"易制毒類化學(xué)品"，生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)偽麻黃堿類抗感冒藥，受到許多法律、 法規(guī)的嚴(yán)格約束。與國(guó)外特別是美國(guó)相比，美國(guó)已基本上用第三代去氧腎上腺素類抗感冒 藥取代了偽麻黃堿類抗感冒藥。布洛腎素那敏片不含管制成分，強(qiáng)效、安全、副作用小，代表 了復(fù)方抗感冒藥的發(fā)展趨勢(shì)，是國(guó)內(nèi)現(xiàn)用抗感冒藥的良好替代品，有著廣闊的市場(chǎng)空間。
[0004] 一般情況下，布洛芬性質(zhì)穩(wěn)定，鹽酸去氧腎上腺素與馬來酸氯苯那敏在避光條件 下也較為穩(wěn)定。然而，我們?cè)谙嗳菪匝绣持邪l(fā)現(xiàn)，布洛芬與鹽酸去氧腎上腺素組合物、布洛 芬與馬來酸氯苯那敏組合物性質(zhì)保持穩(wěn)定，而鹽酸去氧腎上腺素與馬來酸氯苯那敏組合物 則發(fā)生降解，尤其以馬來酸氯苯那敏降解最為明顯。通過對(duì)原研藥品AdviTl的檢測(cè)，馬來 酸氯苯那敏降解達(dá)到4%左右，這為臨床用藥的安全性帶來隱患。因此，AdviT;藥品的穩(wěn) 定性急需進(jìn)一步改善，降低臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服以上技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種改善復(fù)方布洛芬制劑 穩(wěn)定性的組合物，該組合物可直接或與適量添加劑混合，通過壓片、或膠囊填充、或分裝等 工序分別制備復(fù)方布洛芬的片劑、或膠囊劑或顆粒劑，它能顯著改善布洛芬、鹽酸去氧腎上 腺素及馬來酸氯苯那敏的穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品質(zhì)量，延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期，降低臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物制備方法。
[0007] 本發(fā)明解決問題采用的技術(shù)方案為：
[0008] -種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于該組合物按重量份比由以 下組分組成：
[0009] 布洛芬 200份， 鹽酸去氧腎上腺素 ?ο份， 馬來酸氯苯那敏 4份， 山崳酸甘油酯 14-56份， 添加劑 50-800份。
[0010] 所述添加劑選自藥學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、矯味劑、香味劑 中的一種或幾種。
[0011] 所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇中的一 種或幾種。
[0012] 所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、淀粉、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。
[0013] 所述潤(rùn)滑劑選自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸中的一種或幾種。
[0014] 所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮、糊精中的一 種或幾種。
[0015] 所述矯味劑選自蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜中的一種或幾種。
[0016] 所述香味劑選自橘子香精、蘋果香精、香蘭素中的一種或幾種。
[0017] 一種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物制備方法，具體工藝步驟如下：
[0018] (a)將10重量份的鹽酸去氧腎上腺素與10 - 40重量份的山崳酸甘油酯均勻混 合；
[0019] (b)將步驟（a)得到的混合物置于80-90°C恒溫烘箱中加熱10-15分鐘，使混合 物熔融；
[0020] (C)將步驟（b)得到的熔融物冷卻至室溫，粉碎過40-100目篩分，備用；
[0021] (d)將4重量份的馬來酸氯苯那敏與4一 16重量份的山崳酸甘油酯均勻混合；
[0022] (e)將步驟（d)得到的混合物置于80-90°C恒溫烘箱中加熱10-15分鐘，使混合 物熔融；
[0023] (f)將步驟（e)得到的熔融物冷卻至室溫，粉碎過40-100目篩分，備用；
[0024] (g)將200重量份的布洛芬與50- 800重量份的添加劑均勻混合，潤(rùn)濕后制粒、干 燥、整粒；
[0025] (h)將步驟（c) (f) (g)制備的物料充分混合得到組合物，加入0-250重量份的添 加劑，混合均勻，通過壓片、或膠囊填充、或分裝工序分別制備復(fù)方布洛芬的片劑、或膠囊劑 或顆粒劑固體制劑。
[0026] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明制備復(fù)方布洛芬制劑的組合物可顯著改善布洛芬、 鹽酸去氧腎上腺素及馬來酸氯苯那敏的穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品質(zhì)量，延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期，降低臨床 用藥的風(fēng)險(xiǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，以下采用具體的實(shí)施例加以說明，需要說明的是，以下實(shí) 施例僅僅作為本發(fā)明的列舉，不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
[0028] 一.本發(fā)明測(cè)定方法
[0029] 1.溶出度的測(cè)定方法
[0030] 照溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版附錄X C第二法），以pH6. 8磷酸鹽緩沖液 500ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾 液作為供試品溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)色譜條件測(cè)定，記錄色譜圖。精密稱取布洛芬、鹽酸去氧 腎上腺素、馬來酸氯苯那敏對(duì)照品各l〇mg，分置IOml量瓶中，分別用流動(dòng)相溶解并稀釋制 成lmg/ml的溶液，分別精密吸取適量，用流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含布洛芬0. 4mg、鹽酸去 氧腎上腺素20ug、馬來酸氯苯那敏Sug的對(duì)照品溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算布 洛芬、鹽酸去氧腎上腺素和馬來酸氯苯那敏的溶出度。
[0031] 2.布洛芬有關(guān)物質(zhì)
[0032] 照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2010年版附錄V D)測(cè)定。色譜條件為：用十八烷 基硅烷鍵合硅膠為填充劑（0DS柱，5um，4. 6 X 250mm);流動(dòng)相A為pH2. 5磷酸溶液，流動(dòng)相 B為乙腈，按下表進(jìn)行梯度洗脫；流速為每分鐘Iml ;檢測(cè)波長(zhǎng)為214nm ;柱溫為30°C。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于該組合物按重量份比由以下 組分組成：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于：所述添加 劑選自藥學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、矯味劑、香味劑中的一種或幾種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于：所述填充 劑選自預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素102、淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于：所述崩解 劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、羥丙基纖 維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于：所述潤(rùn)滑 劑選自二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸中的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于：所述粘合 劑選自羥丙基甲基纖維素、淀粉漿、糖漿、聚乙烯吡咯烷酮、糊精中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于：所述矯味 劑選自蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、阿斯巴甜中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，其特征在于：所述香味 劑選自橘子香精、蘋果香精、香蘭素中的一種或幾種。
9. 一種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物制備方法，具體工藝步驟如下： (a) 將10重量份的鹽酸去氧腎上腺素與10 - 40重量份的山崳酸甘油酯均勻混合； (b) 將步驟（a)得到的混合物置于80-90°C恒溫烘箱中加熱10 -15分鐘，使混合物熔 融； (c) 將步驟（b)得到的熔融物冷卻至室溫，粉碎過40-100目篩分，備用； (d) 將4重量份的馬來酸氯苯那敏與4一 16重量份的山崳酸甘油酯均勻混合； (e) 將步驟（d)得到的混合物置于80-90°C恒溫烘箱中加熱10 -15分鐘，使混合物熔 融； (f) 將步驟（e)得到的熔融物冷卻至室溫，粉碎過40-100目篩分，備用； (g) 將200重量份的布洛芬與50- 800重量份的添加劑均勻混合，潤(rùn)濕后制粒、干燥、 整粒； (h) 將步驟（c) (f) (g)制備的物料充分混合得到組合物，加入0- 250重量份的添加 劑，混合均勻，通過壓片、或膠囊填充、或分裝工序分別制備復(fù)方布洛芬的片劑、或膠囊劑或 顆粒劑固體制劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種改善復(fù)方布洛芬制劑穩(wěn)定性的組合物，由200重量份的布洛芬，10重量份的鹽酸去氧腎上腺素，4重量份的馬來酸氯苯那敏，14—56重量份的山崳酸甘油酯，50—800重量份的添加劑組成；本發(fā)明的復(fù)方布洛芬制劑組合物可直接或與適量添加劑混合，通過壓片、或膠囊填充、或分裝等工序分別制備復(fù)方布洛芬的片劑、或膠囊劑、或顆粒劑等固體制劑。本發(fā)明復(fù)方布洛芬制劑的組合物具有可顯著改善布洛芬、鹽酸去氧腎上腺素及馬來酸氯苯那敏的穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品質(zhì)量，延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期，降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】A61K31-4402, A61P11-00, A61K9-48, A61P29-00, A61P11-02, A61K31-137, A61K31-192, A61K47-14, A61K9-14, A61K9-20
【公開號(hào)】CN104758935
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510167620
【發(fā)明人】侯軍旗
【申請(qǐng)人】?？谑揽邓幬镅芯坑邢薰?br>【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年4月10日