專利名稱：局部布洛芬制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及局部布洛芬制劑、它們的制備方法以及它們用于疼痛的局部治療的用途。
背景技術(shù)：
布洛芬或2-(4-異丁基苯基)丙酸是非甾體抗炎藥(“NSAID”)的丙酸組的成員。布洛芬最初以口服形式作為Bruf en 銷售，并且從那時(shí)起在各種其他商標(biāo)下銷售，包括Nurofen 、Advil 和Motrin 。布洛芬用于緩解關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性痛經(jīng)、發(fā)熱的癥狀，并且作為鎮(zhèn)痛劑，特別是在有炎癥組分時(shí)。布洛芬作為MS-和[-]R-對(duì)映體以及作為這兩者的外消旋混合物存在。其為白色至灰白色結(jié)晶性粉末，幾乎不溶于水(〈O. lmg/mL)，但是容易地溶于極性有機(jī)溶劑如乙醇和丙酮。目前可用的布洛芬的局部制劑包括例如Ibugel 、IbuleVeTM(5%布洛芬凝膠)、Deep Relief 雙重作用凝膠(5%布洛芬、3%左薄荷腦凝膠),Nurofen (10%布洛芬凝膠)、Booths布洛芬凝膠(5%布洛芬凝膠)以及Sainsbury布洛芬鎮(zhèn)痛凝膠(10%布洛芬凝膠)。各種因素可以影響局部藥物制劑的吸收率和滲透深度，包括活性成分的性質(zhì)、媒介物的性質(zhì)、pH以及媒介物中的活性成分對(duì)皮膚的相對(duì)溶解性[Ostrenga J. etal. , Significance of vehicle composition I!relationship between topical vehiclecomposition, skin penetrability, and clinical efficacy, Journal of PharmaceuticalSciences，60:1175-1179 (1971)]。更具體地，藥物屬性如溶解性、粒徑和電荷，以及媒介物屬性如藥物溶出速率、鋪展性、粘附和改變膜通透性的能力可以各自對(duì)滲透具有顯著影響。制劑中的微小變化看來(lái)可以在其性能中產(chǎn)生顯著改變。例如，Naito等人簡(jiǎn)單地通過(guò)改變組合物中所用的膠凝劑證實(shí)局部NSAID制劑中滲透性的顯著可變性[Naitoet al.，Percutaneous absorption of diclofenac sodium ointment, Int. Jour, ofPharmaceutics, 24:115-124 (1985) ] 0相似地，Ho通過(guò)改變醇、丙二醇和水的比例發(fā)現(xiàn)滲透性的顯著可變性[Ho et al.，The influence of cosolvents on the in-vitropercutaneous penetration of diclofenac sodium from a gel system, [J.Pharm.Pharmacol. ,46:636-642(1994)]。注意到改變影響三個(gè)不同變量(i)媒介物中的藥物的溶解性、(ii)藥物在媒介物與皮膚之間的分配系數(shù)、以及(iii)皮膚結(jié)構(gòu)的改變[Id.]。Ho等人還注意到⑴媒介物的pH、(ii)藥物的溶解性、以及(iii)凝膠基質(zhì)的粘度可以影響從凝膠劑型滲透[Id.]。pH值影響藥物的電離和非電離形式之間的平衡，藥物的電離和非電離形式通常具有不同的滲透特性[Obata, International Journal ofPharmaceutics, 89:191-198 (1993)]。粘度可以影響藥物通過(guò)凝膠基質(zhì)擴(kuò)散以及藥物從媒介物釋放入皮膚。藥物在媒介物中的溶解性會(huì)影響藥物在組合物與受體膜或組織之間的分配系數(shù)[Ho, Id.]。皮膚屏障可以通過(guò)幾種物理方法破壞，例如離子電滲療法、超聲、電穿孔、加熱和顯微操作針。分子滲透促進(jìn)劑(MPE )是可逆地降低皮膚屏障的優(yōu)選方法。至少400種化學(xué)物質(zhì)已鑒定為皮膚通透性促進(jìn)劑。MPE 的一般類別包括吡咯烷酮、脂肪酸、脂肪酸酯、月旨肪酸醇、亞砜、精油、萜、噁唑烷、表面活性劑、多元醇、氮酮(azone)和衍生物、以及表皮酶。尚未完全了解MPE 降低皮膚屏障功能的機(jī)制[參見(jiàn)Williams andBarry “Penetration Enhancers ^Advanced Drug Delivery Reviews 56:603-618 (2004)],雖然提出該機(jī)制可以分為三個(gè)大類脂質(zhì)破壞、增加角質(zhì)層細(xì)胞(corneocyte)通透性和促進(jìn)藥物分配入組織。使用MPE 的挑戰(zhàn)是僅少數(shù)看來(lái)在可耐受的水平誘導(dǎo)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的顯著或治療增 力口。這是因?yàn)镸PE 破壞皮膚屏障可能引起皮膚刺激、損傷或這兩者。隨著破壞增加，預(yù)期皮膚刺激成為更大的問(wèn)題。當(dāng)目標(biāo)是使活性滲透物深入下層組織或者當(dāng)由于疼痛的性質(zhì)藥物必須長(zhǎng)期使用時(shí)，這對(duì)于局部疼痛治療是特別有問(wèn)題的。鑒于上述情況，迫切需要開(kāi)發(fā)適合用于治療疼痛的局部布洛芬制劑。挑戰(zhàn)在于開(kāi)發(fā)最佳組合物，其將活性物質(zhì)以足夠的濃度遞送至下層組織以治療疼痛，同時(shí)降低或最小化破壞皮膚屏障所引起的皮膚刺激的發(fā)病率，并且同時(shí)提供導(dǎo)致和鼓勵(lì)患者依從性的組合物和劑量。發(fā)明概述本申請(qǐng)中制備一系列基于水醇的組合物，除了水和醇，所述組合物還包含布洛芬、檸檬酸三乙酯和表面活性劑，并且表現(xiàn)出所具有的通量是目前可用的標(biāo)準(zhǔn)布洛芬局部制劑的2-4倍。這些組合物于環(huán)境溫度下在超過(guò)一個(gè)月中表現(xiàn)出物理穩(wěn)定性、無(wú)色、基本上無(wú)味，并且具有在約3-7的范圍中或約6. 5的pH值。因此，本申請(qǐng)包括一種組合物，其包含布洛芬、基于水醇的溶劑、檸檬酸的Cy醇酯和表面活性劑，其中所述組合物配制為用于局部給藥。檸檬酸的Ch醇酯(例如檸檬酸三乙酯)和表面活性劑在所述組合物中一起存在有益于布洛芬遞送。沒(méi)有表面活性劑的組合物在室溫(RT)下約24小時(shí)后沉淀。在檸檬酸三乙酯不存在的情況下，所述組合物不是均質(zhì)的，并且觀察到通過(guò)皮膚的滲透的一些降低。在檸檬酸三乙酯和表面活性劑均不存在的情況下，觀察到沉淀。本申請(qǐng)還包括一種治療疼痛的方法，所述方法包括將有效量的本申請(qǐng)的局部布洛芬組合物施用于有需要的個(gè)體。在一實(shí)施方案中，將所述藥物組合物施用于所述個(gè)體的皮膚或粘膜表面。所述皮膚或粘膜表面可以是完整或擦傷的。本申請(qǐng)還包括本申請(qǐng)的局部布洛芬組合物用于治療疼痛的用途。本申請(qǐng)還包括用于治療疼痛的本申請(qǐng)的局部布洛芬組合物。本申請(qǐng)的組合物可用于減輕急性疼痛、慢性疼痛或這兩者。本申請(qǐng)的組合物特別適合用于治療小拉傷、扭傷和挫傷導(dǎo)致的急性疼痛。在本申請(qǐng)的一實(shí)施方案中，所述疼痛與炎癥有關(guān)。在另一實(shí)施方案中，所述疼痛與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。本申請(qǐng)的其他特征和優(yōu)點(diǎn)由下文的詳細(xì)描述會(huì)變得清楚。但是，應(yīng)當(dāng)理解詳細(xì)描述和具體實(shí)例雖然表明本申請(qǐng)的優(yōu)選實(shí)施方案，但是僅以說(shuō)明的方式給出，因?yàn)楸旧暾?qǐng)的精神和范圍內(nèi)的各種改變和修改由這種詳細(xì)描述對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)變得清楚。


本申請(qǐng)的實(shí)施方案現(xiàn)在參考附圖更詳細(xì)地描述，其中圖I為示出增稠劑對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表3。圖2為示出醇的各種組合對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表4。圖3為示出萜對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表5。 圖4為示出其他溶劑對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表6。圖5為示出其他溶劑對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表7。圖6為示出其他溶劑對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表8。圖7為示出改變的增稠制劑的通量的條形圖，所述制劑代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表10。圖8為示出pH對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表12。圖9為示出檸檬酸鹽緩沖液中的乳酸水平對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表13。圖10為示出pH未調(diào)整的組合物的通量的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表15。圖11為示出緩沖液調(diào)整的pH( pH 4. 2)對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表16。圖12為示出pH和緩沖液對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表17。圖13為示出成分百分比對(duì)組合物的通量的影響的條形圖，所述組合物代表本申請(qǐng)的實(shí)施方案。所述組合物中的組分的性質(zhì)和量參見(jiàn)表21。發(fā)明詳述I.定義除非另有說(shuō)明，這個(gè)和其他部分所述的定義和實(shí)施方案旨在適用于本文所述申請(qǐng)的所有實(shí)施方案和方面，如本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解的，它們是合適的。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“一個(gè)(a) ”、“一個(gè)(an) ”或“這個(gè)”不僅包括一個(gè)成員的方面，而且還包括超過(guò)一個(gè)成員的方面。例如，包括“一種表面活性劑”的一實(shí)施方案應(yīng)當(dāng)理解為表示具有一種表面活性劑的某些實(shí)施方案或者具有兩種或更多種其他表面活性劑的某個(gè)實(shí)施方案。如本文所用，程度的術(shù)語(yǔ)如“約”、“大約”和“基本上”表示修飾術(shù)語(yǔ)的合理量的偏差，從而最終結(jié)果沒(méi)有顯著改變。程度的這些術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)理解為包括修飾術(shù)語(yǔ)的至少±5%的偏差，只要這個(gè)偏差不會(huì)否定其修飾的詞語(yǔ)的意思。在包含“其他”或“第二”組分的組合物中，如本文所用的第二組分與其他組分或第一組分化學(xué)上不同?！暗谌苯M分與其他、第一和第二組分不同，并且類似地與進(jìn)一步列舉的或“其他”組分不同。如本文所用，除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“抗溶劑”指不溶解特定物質(zhì)的溶劑，并且將所述溶劑直接或通過(guò)氣相擴(kuò)散加入所述物質(zhì)的溶液以弓I起所述物質(zhì)的沉淀。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“物質(zhì)”表示化合物或化合物的混合物，當(dāng)加入組合物時(shí)，其傾向于對(duì)所述組合物的特性產(chǎn)生特定影響。例如，包含增稠劑的組合物可能比缺少所述增稠劑的其他方面相同的比較組合物更粘稠。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“檸檬酸的Cy醇酯”表示下式的化合物
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含布洛芬、基于水醇的溶劑、檸檬酸的Ci_4醇酯和表面活性劑，其中所述組合物配制為用于局部給藥。
2.權(quán)利要求I的組合物，其包含約0.l%(w/w)_約10%(w/w)、約0. 5%(w/w)_約9. 0%(w/w)、約 I. 0% (w/w)-約 8. 0% (w/w)、約 2. 0%(w/w)-約 7. 0% (w/w)、約 3. 0% (w/w)-約 6. 5% (w/w)、約 4. 0% (w/w)-約 6. 0% (w/w)或者約 5% (w/w)的布洛芬。
3.權(quán)利要求I或2的組合物，其中所述布洛芬為外消旋(R/D)-布洛芬或(S)-布洛芬。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中所述檸檬酸的Cy醇酯為下式的化合物
5.權(quán)利要求4的組合物，其中Ra、Rb和IT相同，且選自甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基和叔丁基，并且Rd選自H和甲基。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其中所述檸檬酸的Cy醇酯為檸檬酸三乙酯。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的組合物，其包含約0.5%(w/w)_約5%(w/w)、約I. 5%(w/w)-約 4. 5%(w/w)、約 2. 0%(w/w)_ 約 4. 0%(w/w)或者約 3%(w/w)的朽1 檬酸的 C1^4 醇酯。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其中所述表面活性劑為陰離子表面活性劑或兩性離子表面活性劑，或者它們的混合物。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述陰離子表面活性劑包含硫酸根陰離子。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述陰離子表面活性劑選自月桂基硫酸鈉、十二烷基硫酸銨和十二烷基硫酸鈉，以及它們的混合物。
11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述兩性離子表面活性劑為N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿，其具有以下通式
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其包含約0.5%(w/w)-約20%(w/w)、約0. 75%(w/w)-約 15%(w/w)、I. 0%(w/w)-約 10%(w/w)、約 I. 5%(w/w)-約 9%(w/w)或者約 2. 0%(w/w)_約8.0%(w/w)的一種或多種表面活性劑。
13.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其包含陰離子表面活性劑作為唯一的表面活性劑。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。
15.權(quán)利要求14的組合物，其包含約0.5%(w/w)-約5%(w/w)、約I. 0%(w/w)-約4. 0%(w/w)、約I. 5%(w/w) -約3. 0%(w/w)或者約2%(w/w)的月桂基硫酸鈉。
16.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其包含兩性離子表面活性劑。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中所述兩性離子表面活性劑為N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿。
18.權(quán)利要求17的組合物，其包含約I.0%(w/w)-約10%(w/w)、約2. 0%(w/w)-約9.0% (w/w)、約 3. 0% (w/w)-約 8. 0% (w/w)或者約 4. 0% (w/w)-約 6. 0% (w/w)的 N-(椰油燒基)酰氨基丙基甜菜堿。
19.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的組合物，其包含陰離子表面活性劑和兩性離子表面活性劑。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述陰離子表面活性劑包含硫酸根陰離子。
21.權(quán)利要求19或20的組合物，其中所述兩性離子表面活性劑為N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜喊。
22.權(quán)利要求19-21中任一項(xiàng)的組合物，其包含約2.0%(w/w)-約10%(w/w)、約3. 0%(w/w)-約9. 0%(w/w)或者約4. 0%(w/w)-約8. 0%(w/w)的組合的總表面活性劑。
23.權(quán)利要求19-22中任一項(xiàng)的組合物，其中兩性離子表面活性劑比陰離子表面活性劑的比例為約10:1-約2:1或者約4: I。
24.權(quán)利要求1-23中任一項(xiàng)的組合物，其還包含非離子型表面活性劑。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中所述非離子型表面活性劑選自烷基聚(環(huán)氧乙烷)、泊洛沙姆、烷基多葡糖苷、脂肪醇、聚山梨酯、甘油酯和烷基-聚(環(huán)氧乙烷)醚，以及它們的混合物。
26.權(quán)利要求24的組合物，其中所述非離子型表面活性劑以約0.l%(w/w)_約20%(w/w)、約I. 0%(w/w)-約15%(w/w)或者約2. 0%(w/w)-約10. 0%(w/w)的量存在于所述組合物中。
27.權(quán)利要求24-26中任一項(xiàng)的組合物，其中所述組合物包含約0.5%(w/w)-約20%(w/w)、約 0. 75% (w/w)-約 15% (w/w)、約 I. 0% (w/w)-約 10% (w/w)、約 2. 0% (w/w)-約 9. 0% (w/w)、約3. 0%(w/w)-約8. 0%(w/w)或者約4. 0%(w/w)-約6. 0%(w/w)的組合的總表面活性劑。
28.權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的組合物，其包含約10%(w/w)60%(w/w)、約15%(w/w)-約 55% (w/w)或者約 20% (w/w)-約 50% (w/w)的水以及約 10% (w/w)-約 60% (w/w)、約15% (w/w)_ 約 55% (w/w)或者約 20% (w/w)_ 約 50% (w/w)的醇。
29.權(quán)利要求28的組合物，其中所述醇為低級(jí)烷基醇或低級(jí)烷基醇的混合物。
30.權(quán)利要求28的組合物，其中所述醇為一元醇。
31.權(quán)利要求30的組合物，其中所述醇為乙醇、異丙醇或2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(卡必醇)，或者它們的混合物。
32.權(quán)利要求29的組合物，其中所述低級(jí)醇為二醇或二醇的混合物。
33.權(quán)利要求30或31的組合物，其額外地包含二醇。
34.權(quán)利要求32或33的組合物，其中所述二醇選自丙二醇、丁二醇、丁炔二醇、戊二醇、己二醇、辛二醇、新戊二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、二丙二醇和二丁二醇，以及它們的混合物。
35.權(quán)利要求34的組合物，其中所述二醇為丙二醇。
36.權(quán)利要求35的組合物,其包含約0%(w/w)-約20%(w/w)、約I.0%(w/w)-約15%(w/w)或者約4% (w/w)_約15% (w/w)的丙二醇。
37.權(quán)利要求1-36中任一項(xiàng)的組合物，其包含其他溶劑。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中所述其他溶劑選自D-泛醇、二甲亞砜(DMSO)和二甲基乙酰胺(DMA)，以及它們的混合物。
39.權(quán)利要求37或38的組合物，其包含約0%(w/w)20%(w/w)、約I.0%(w/w)_約15%(w/w)或者約4%(w/w)_約15%(w/w)的其他溶劑。
40.權(quán)利要求1-39中任一項(xiàng)的組合物，其包含pH調(diào)節(jié)劑。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為乳酸。
42.權(quán)利要求40或41的組合物,其包含約0.l%(w/w)-約5%(w/w)、約0. 25%(w/w)-約4%(w/w)、約 0. 5%(w/w)_ 約 3. 0%(w/w)、約 0. 75%(w/w)-約 2. 0%(w/w)或者約 I. 0%(w/w)的pH調(diào)節(jié)劑。
43.權(quán)利要求1-42中任一項(xiàng)的組合物，其包含至少一種增稠劑。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中所述增稠劑為纖維素增稠劑。
45.權(quán)利要求44的組合物，其中所述纖維素增稠劑選自各種等級(jí)的羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、葡聚糖、瓜爾膠、果膠、淀粉和纖維素，以及它們的混合物。
46.權(quán)利要求45的組合物，其中所述纖維素增稠劑為HPC。
47.權(quán)利要求43-46中任一項(xiàng)的組合物，其包含0.0%(w/w)_約5%(w/w)、約0. l%(w/w)-約 4% (w/w)、約 0. 5% (w/w)-約 3. 0% (w/w)、約 0. 75% (w/w)-約 2. 0% (w/w)或者約 1. 0% (w/w)的增稠劑。
48.權(quán)利要求1-47中任一項(xiàng)的組合物，其包含0.0%(w/w)_約10%(w/w)、約I. 0%(w/w)-約 9% (w/w)、約 2. 0% (w/w)-約 8. 0% (w/w)、約 3. 0% (w/w)-約 7. 0% (w/w)、約 4. 0% (w/w)-約 6. 0% (w/w)或者約 5% (w/w)的 D-泛醇。
49.權(quán)利要求1-48中任一項(xiàng)的組合物，其還包含萜。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中所述萜為單萜，所述單萜選自苧烯和a-萜品醇及它們的混合物。
51.權(quán)利要求49或50的組合物，其中所述職以0.0%(w/w)-約10%(w/w)、約I. 0%(w/w)-約 9% (w/w)、約 2. 0% (w/w)-約 8. 0% (w/w)、約 3. 0% (w/w)-約 7. 0% (w/w)、約 4. 0% (w/w)-約6. 0%(w/w)或者約5%(w/w)的量存在于所述組合物中。
52.權(quán)利要求1-49中任一項(xiàng)的組合物，其還包含約0.0% (w/w)-約10% (w/w)、約I.0%(w/w)-約 9%(w/w)、約 2. 0%(w/w)-約 8. 0%(w/w)、約 3. 0%(w/w)-約 7. 0%(w/w)、約4.0% (w/w)-約 6. 0% (w/w)或者約 5% (w/w)的尿素。
53.權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的組合物，其為噴霧劑、凝膠、霜?jiǎng)?、乳劑、微乳劑、洗劑、有機(jī)凝膠、軟膏劑、溶液劑或透皮貼劑的形式。
54.權(quán)利要求1-52中任一項(xiàng)的組合物，其布洛芬通量是比較組合物的布洛芬通量的至少 2. 0,3. 0 或 4. 0 倍。
55.權(quán)利要求54的組合物，其中所述比較溶液為局部水/醇凝膠，其包含布洛芬(5%wt/wt)、乙醇、卡波姆、丙二醇、二乙胺和凈化水。
56.權(quán)利要求I的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成布洛芬、乙醇、水、檸檬酸三乙酯、乳酸和月桂基硫酸鈉。
57.權(quán)利要求56的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成 約l%(w/w)_約10% (w/w)的布洛芬； 約 40% (w/w)_ 約 50% (w/w)的乙醇； 約 40% (w/w)_ 約 50% (w/w)的水； 約2% (w/w)_約5% (w/w)的朽1檬酸三乙酯； 約0. 5% (w/w)_約2. 5% (w/w)的乳酸；以及 約1% (w/w)-約3% (w/w)的月桂基硫酸鈉。
58.權(quán)利要求56或57的組合物，其中用醇的混合物代替乙醇。
59.權(quán)利要求58的組合物，其中所述醇的混合物包含選自乙醇、聚乙二醇和卡必醇以及它們的混合物的醇。
60.權(quán)利要求59的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成 約l%(w/w)_約10% (w/w)的布洛芬； 約 15% (w/w)-約 25% (w/w)的乙醇； 約10% (w/w)-約20% (w/w)的卡必醇； 約 5% (w/w)_ 約 15% (w/w)的丙二醇； 約 25% (w/w)-約 45% (w/w)的水； 約l%(w/w)_約5% (w/w)的朽1檬酸三乙酯； 約0. 5% (w/w)_約2. 5% (w/w)的乳酸；以及 約1% (w/w)-約3% (w/w)的月桂基硫酸鈉。
61.權(quán)利要求I的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成布洛芬、乙醇、水、檸檬酸三乙酯、乳酸、丙二醇、N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿和月桂基硫酸納。
62.權(quán)利要求61的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成 約l%(w/w)_約10% (w/w)的布洛芬； 約 25% (w/w)-約 35% (w/w)的乙醇； 約 10% (w/w)-約 20% (w/w)的丙二醇； 約 35% (w/w)-約 45% (w/w)的水； 約2% (w/w)_約5% (w/w)的朽1檬酸三乙酯；約 0. 5% (w/w)_ 約 2. 5% (w/w)的乳酸； 約1% (w/w)-約3% (w/w)的月桂基硫酸鈉；以及 約2%(w/w)-約10%(w/w)的N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿。
63.權(quán)利要求I的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成布洛芬、乙醇、水、檸檬酸三乙酯、乳酸、卡必醇、丙二醇和N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿。
64.權(quán)利要求63的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成 約l%(w/w)_約10% (w/w)的布洛芬；約 25% (w/w)_ 約 35% (w/w)的乙醇； 約15% (w/w)_約25% (w/w)的卡必醇； 約 l%(w/w)_ 約 10% (w/w)的丙二醇； 約 25% (w/w)_ 約 35% (w/w)的水； 約2% (w/w)_約5% (w/w)的朽1檬酸三乙酯； 約0. 5% (w/w)_約2. 5% (w/w)的乳酸；以及 約2%(w/w)-約10%(w/w)的N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿。
65.權(quán)利要求I的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成布洛芬、乙醇、水、檸檬酸三乙酯、乳酸、DMSO和N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿。
66.權(quán)利要求65的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成 約l%(w/w)_約10% (w/w)的布洛芬； 約 30% (w/w)-約 40% (w/w)的乙醇； 約 35% (w/w)-約 45% (w/w)的水； 約2% (w/w)_約5% (w/w)的朽1檬酸三乙酯；約 0. 5% (w/w)_ 約 2. 5% (w/w)的乳酸； 約2% (w/w)-約10% (w/w)的N-(椰油烷基)酰氨基丙基甜菜堿；以及 約 5% (w/w)_ 約 15% (w/w)的 DMSO。
67.權(quán)利要求56-66中任一項(xiàng)的組合物，其中所述水組分是經(jīng)緩沖的。
68.權(quán)利要求I的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成布洛芬、乙醇、磷酸緩沖鹽水(PBS)、檸檬酸三乙酯、乳酸、丙二醇、amphosol和卡必醇，其中將PH調(diào)節(jié)至約6. 5。
69.權(quán)利要求68的組合物，其包含以下物質(zhì)、基本上由以下物質(zhì)組成、或者由以下物質(zhì)組成 約l%(w/w)_約10% (w/w)的布洛芬； 約 25% (w/w)-約 35% (w/w)的乙醇； 約15% (w/w)-約25% (w/w)的卡必醇； 約 l%(w/w)_ 約 10% (w/w)的丙二醇；約 25% (w/w)_ 約 35% (w/w)的 PBS ； 約l%(w/w)_約5% (w/w)的朽1檬酸三乙酯； 約0. 5% (w/w)_約2. 5% (w/w)的乳酸；以及 約 2%(w/w)_ 約 10%(w/w)的 amphosol, 其中將pH調(diào)節(jié)至約6. 5。
70.權(quán)利要求56-69中任一項(xiàng)的組合物，其額外地包含約0.5%(w/w)_約2. 0%(w/w)的量的纖維素增稠劑，例如HPC。
71.權(quán)利要求56-70中任一項(xiàng)的組合物，其額外地包含至少一種防腐劑。
72.—種治療疼痛的方法,所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-71中任一項(xiàng)的局部布洛芬組合物施用于有需要的個(gè)體。
73.權(quán)利要求1-71中任一項(xiàng)的組合物用于治療疼痛的用途。
74.權(quán)利要求1-71中任一項(xiàng)的組合物，其用于治療疼痛。
75.權(quán)利要求72的方法，權(quán)利要求73的用途或者權(quán)利要求74的組合物，其中所述疼痛為小拉傷、扭傷和挫傷導(dǎo)致的急性疼痛。
76.權(quán)利要求72的方法，權(quán)利要求73的用途或者權(quán)利要求74的組合物，其中所述疼痛與炎癥有關(guān)。
77.權(quán)利要求72的方法，權(quán)利要求73的用途或者權(quán)利要求74的組合物，其中所述疼痛與骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種局部制劑，其包含布洛芬、基于水醇的溶劑系統(tǒng)、檸檬酸的C1-4醇酯和表面活性劑。所述制劑于環(huán)境溫度下在超過(guò)一個(gè)月中表現(xiàn)出物理穩(wěn)定性、無(wú)色、基本上無(wú)味，并且具有約6.5的pH值。本發(fā)明的制劑與標(biāo)準(zhǔn)組合物相比表現(xiàn)出2-4倍改進(jìn)的布洛芬局通量。
文檔編號(hào)A61K47/14GK102711835SQ201080062311
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2010年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月27日
發(fā)明者B·蓋勒, D·金-史密斯, E·T·吉薩卡, J·M·紐薩姆, J·辛格, N·比于克蒂姆克恩, S·比于克蒂姆克恩 申請(qǐng)人:努沃研究股份有限公司