S(+)布洛芬的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及S-布洛芬的制備方法，尤其涉及采用酶發(fā)酵法制備S (+)布洛芬的方法，屬于s(+)布洛芬的制備領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]布洛芬是新一代重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物[Rieu，J.P.；Boucherle, A.；Cousse, H.；Mouzin, G.Tetrahedronl986,42,4095]。傳統(tǒng)的消炎止痛藥阿司匹林已沿用了近百年，但它存在療效低、用藥量大(通常以克為單位)、有一定副作用等缺點(diǎn)。布洛芬作為阿司匹林的替代品，其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用卻比阿司匹林小得多[Todd，P.A.；Clissold, S.P.Drugsl990, 40, 91] ?因此，自七十年代末上市以來，布洛芬以其療效高，副作用小為特點(diǎn)而獲得迅速發(fā)展。現(xiàn)臨床用布洛芬為外消旋體，而S(+)布洛芬的活性為 R(-)型的 100 倍[Shen, T.Y.Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.1972，6，460]。
[0003]目前，S(+)布洛芬主要是靠通過手性催化劑的不對(duì)稱誘導(dǎo)作用獲得。Stile等[Parrinello, G.；Stille, J.K.J.Am.Chem.Soc.1987，109，7122.]使用配體 BPPM 在 Ptcl2/SnCl2催化體系下，考察了對(duì)異丁基苯乙烯的氫甲酰化反應(yīng)，在60°C，16.SMPa的條件下反應(yīng)9h，IBS轉(zhuǎn)化率為50%，產(chǎn)物醛的ee為78 %，可惜異構(gòu)醛的選擇性不高，產(chǎn)物異構(gòu)醛與正構(gòu)醒的物質(zhì)的量比(b/n)僅為 0.5。后來，Stile 等[Stille, J.K.；Su, H.；Brechot, P.；Parrinello, G.；Hegedus, L.S.0rganometallicsl991,10,1183]對(duì) BPPM 作了修飾，用 DBP代替PPh2所得的DBP-BPPM為配體，在上述催化體系下，并通過加入HC (OEt) 3將生成的醛轉(zhuǎn)化成較穩(wěn)定的縮醛，使結(jié)果有很大改善，ee值提高到96%。但是催化活性降低，反應(yīng)時(shí)間長達(dá) 215h,且底物轉(zhuǎn)化率僅有 7.5%。Takaya 等[Sakai,N.；Mano, S.；Nozaki,K.；Takaya,H.J.Am.Chem.Soc.1993，115,7033]研制出一種含雙手性軸的新型膦配體BINAPH0S，用于不對(duì)稱氫甲?；磻?yīng)，結(jié)果表明這種配體很適合含潛手性的芳基取代烯烴。在IBS/Rh =300，60°C及l(fā)OMPa，以苯為溶劑的反應(yīng)條件下，經(jīng)66h的反應(yīng)即可使底物幾乎全部轉(zhuǎn)化，產(chǎn)物的ee值高達(dá)92%,可惜異構(gòu)醒的選擇性不高，b/n僅為7。Franc1等[Franc1, G.；Leitner, ff.Chem.Commun.1999，1663]在 Takaya 研究的基礎(chǔ)上，用(R，S)-3-H2F6-BINAPH0S與Rh的配合物作催化劑，并以超臨界CO2為溶劑，考察了烯烴的氫甲?；磻?yīng)，發(fā)現(xiàn)不僅催化活性有很大的提高，而且產(chǎn)物有高的異構(gòu)醛選擇性和光學(xué)活性在IBS/Rh = 1000，40°C及4.0MPa的條件下，反應(yīng)只要16h，底物轉(zhuǎn)化率即可> 99%，產(chǎn)物的b/n = 21，ee值為90.1 %。另外有專利報(bào)道[Batteghi, C.；Consigl1, G.；Pino, P.Chimial973, 27 (9)，477]，利用新型配體(1-BHA) 2-(2R,4R)-Pentaned1l與Rh的配合物催化對(duì)異丁基苯乙烯氫甲?；?生成醛的b/n值高達(dá)66，66值達(dá)82%。
[0004]不對(duì)稱氫酯化和氫羧化反應(yīng)的研究相對(duì)于不對(duì)稱氫甲?；磻?yīng)要少得多。Alper等[Alper, H.；Nathalie, H.G.J.Am.Chem.Soc.1990，112，2803]使用一種 P-0 手性配體〔S)-(+) -BNPPA,以Pdci2-CuCl2-O2-HCl作催化劑，在室溫及常壓下進(jìn)行對(duì)異丁基苯乙烯的氫?；磻?yīng)，布洛芬的收率達(dá)89%，光學(xué)收率達(dá)83%。當(dāng)以D-methol作手性配體時(shí)，在同樣的反應(yīng)條件下，布洛芬的收率可達(dá)94%,但光學(xué)收率極低,只有Z^tjCometti等[Cometti,G.；Chiusoli, G.P.J.0rganoment.Chem.1982,236, C31]使用手性配體(S)-BINAP,以 PdCl2/PtCl2為催化劑，對(duì)異丁基苯乙烯氫羧化反應(yīng)產(chǎn)物布洛芬的收率為94%，光學(xué)收率為80%。1996 年，美國專利報(bào)道(ffu, T.C.US5482596,1996[Chem.Abstr.1996,124, 2232053]),在PdCl2存在下，使用PPh3/Ph3P0混合膦配體，可以使對(duì)異丁基苯乙烯氫羧化的轉(zhuǎn)化率和布洛芬的選擇性均高達(dá)98%，而如果單獨(dú)使用PPh3或Ph3PO作為配體，底物的轉(zhuǎn)化率則大大下降。
[0005]盡管不對(duì)稱催化合成高光學(xué)活性的S-布洛芬具有手性增殖、高對(duì)映選擇性、經(jīng)濟(jì)，易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，但昂貴的過渡金屬和比過渡金屬還貴的手性配體卻限制該方法的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的問題是通過一種微生物/酶催化的技術(shù)，利用藥物的非手性前體及獨(dú)特的高效、低成本、無污染的生物手性催化合成體系，經(jīng)生物催化與轉(zhuǎn)化的方法制備s(+)布洛芬。
[0007]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的:
[0008]一種S(+)布洛芬的制備方法，包括:以異布洛芬甲氧基乙酯為底物，三?；视王；饷笧樯镛D(zhuǎn)化催化劑進(jìn)行羧酸酯水解反應(yīng)，生成S(+)布洛芬粗產(chǎn)物。
[0009]為了達(dá)到更好的技術(shù)效果，三?；视王；饷傅馁|(zhì)量用量不超過底物異布洛芬甲氧基乙酯質(zhì)量用量的5% ;優(yōu)選的，三酰基甘油?；饷概c異布洛芬甲氧基乙酯的質(zhì)量比為0.1: 2。
[0010]其中，所述羧酸酯水解反應(yīng)的溫度為19-46°c，優(yōu)選為25_34°C ；
[0011 ] 盡管在pH值6.0-8.5為較寬的pH值范圍內(nèi)，三?；视王；饷妇休^高的酶活，但是pH值較高時(shí)，異布洛芬甲氧基乙酯會(huì)有較高的溶解度會(huì)導(dǎo)致三?；视王；饷甘Щ?，當(dāng)反應(yīng)體系的PH值較低，尤其是為7.0左右時(shí)，異布洛芬甲氧基乙酯的溶解度較低而可以有效防止三酰基甘油?；饷甘Щ睿灰虼?，當(dāng)反應(yīng)體系的pH值為7.0左右時(shí)，異布洛芬甲氧基乙酯的羧酸酯水解反應(yīng)能夠高效進(jìn)行，產(chǎn)物的收率較高。
[0012]此外，當(dāng)羧酸酯水解反應(yīng)進(jìn)行到I小時(shí)以后，通過向反應(yīng)體系補(bǔ)加一定量的異布洛芬甲氧基乙酯能夠有效促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，提高產(chǎn)物的收率；優(yōu)選的，當(dāng)羧酸酯水解反應(yīng)進(jìn)行到2小時(shí)后，向反應(yīng)體系補(bǔ)加異布洛芬甲氧基乙酯能夠有效促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，提高產(chǎn)物的收率，其中，所補(bǔ)加的異布洛芬甲氧基乙酯的用量為初始所加底物異布洛芬甲氧基乙酯的用量的一半，能夠有效提高產(chǎn)物的收率。
[0013]本發(fā)明所述的S(+)布洛芬的制備方法還包括將S (+)布洛芬粗產(chǎn)物進(jìn)行精制的方法，包括:
[0014](I)將生成的S(+)布洛芬粗產(chǎn)物用稀鹽酸進(jìn)行酸化后再進(jìn)行萃取；
[0015](2)用HPLC-MS和HPLC檢測(cè)反應(yīng)，至底物完全轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物；升溫至60°C，1-2小時(shí)后加入硅藻土過濾，得到產(chǎn)物溶液，旋蒸去除雜質(zhì)得到S(+)布洛芬粗晶體；
[0016](3)加入將S(+)布洛芬粗晶體用甲醇洗滌，將甲醇洗滌液蒸干，得到精制S(+)布洛芬。
[0017]其中，所述的稀鹽酸優(yōu)選為0.lmol/L鹽酸。
[0018]為了實(shí)現(xiàn)更好的反應(yīng)效率以及更加高效的分離回收產(chǎn)物，本發(fā)明優(yōu)選在批次膜生物反應(yīng)器中進(jìn)行異布洛芬甲