穩(wěn)定性提高的組合制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了用于治療心血管疾病的口服給藥組合制劑，其包含(a)具有7.5mm或更小直徑的降膽固醇藥小片，其包含降膽固醇藥、其穩(wěn)定劑和藥學(xué)可接受的賦形劑，并且具有在其表面上的包衣層，和(b)具有7.5mm或更小直徑的抗血栓藥小片或小丸，其包含抗血栓藥和藥學(xué)可接受的賦形劑，并且包含在其表面上的腸溶衣膜。所述制劑可根據(jù)組合處方改善治療順應(yīng)性，并且是受控制的，使得所述降膽固醇藥在胃腸道中釋放，并且所述抗血栓藥在腸中釋放，從而抑制藥物間的反應(yīng)和副作用、誘導(dǎo)這些藥物在體內(nèi)的協(xié)同效應(yīng)、并且實(shí)現(xiàn)提高的穩(wěn)定性。
【專利說明】穩(wěn)定性提高的組合制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及口服給藥組合制劑，其可用于心血管疾病的治療。
【背景技術(shù)】
[0002]已知當(dāng)向處于與心血管疾病相關(guān)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)的患者長(zhǎng)期小劑量給藥阿司匹林(乙酰水楊酸)時(shí)，其預(yù)防由于血栓形成導(dǎo)致的中風(fēng)或心肌梗死。為此目的，每天口服給藥一次片劑形式或緩釋膠囊劑形式的IOOmg阿司匹林。還已知通過每天給藥低劑量(約80mg)的阿司匹林，心臟病發(fā)作、中風(fēng)和心血管疾病的死亡率減少至少25%。阿司匹林對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用基于多種機(jī)制，其中血栓的抑制是最關(guān)鍵的藥理機(jī)制。
[0003]阿司匹林不可逆地使環(huán)加氧酶乙?；⑹Щ?。環(huán)加氧酶對(duì)于諸如前列腺素、血栓烷A2和前列環(huán)素的物質(zhì)的合成是必要的。前列腺素是促炎物質(zhì)，并且血栓烷A2在血小板中合成以導(dǎo)致血小 板聚集，并且誘導(dǎo)血栓形成。
[0004]另外，前列環(huán)素表現(xiàn)血小板聚集抑制活性。環(huán)加氧酶不在血小板中生成，而在內(nèi)皮細(xì)胞中生成。低劑量的阿司匹林選擇性抑制血小板中的環(huán)加氧酶，但使內(nèi)皮細(xì)胞中的環(huán)加氧酶和前列環(huán)素能夠繼續(xù)合成。即阿司匹林的主要藥理作用包括抑制炎癥、減少血小板聚集和減弱血管中的血栓形成。
[0005]吸收入血液中的脂肪(即中性脂肪、膽固醇、磷脂、游離脂肪酸等)與蛋白質(zhì)結(jié)合，從而以溶解在水中的脂蛋白形式提供，并且是所謂的血脂(serum lipid)。血清中的此類脂質(zhì)聞?dòng)谡７秶那闆r被稱為聞脂血癥。為了使諸如膽固醇的脂質(zhì)在血液中循環(huán)(因?yàn)橹|(zhì)在水中不能溶解)，它們以用蛋白質(zhì)包裹的狀態(tài)在血液中循環(huán)。該脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的復(fù)合物被稱為脂蛋白，并且所述運(yùn)輸連接其上的膽固醇的脂蛋白的實(shí)例包括高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)。因此，HDL從組織中移除膽固醇最終降低動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)，然而LDL的作用是在血管壁上蓄積膽固醇，從而增加動(dòng)脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)。
[0006]高脂血癥導(dǎo)致血液凝固的變化，包括血小板聚集活動(dòng)過度(plateletaggregation hyperactivity)、血小板凝固時(shí)間減少和纖維蛋白溶解系統(tǒng)行為降低等,從而增加血液粘度，最終引起由血管炎導(dǎo)致的血液性質(zhì)和狀態(tài)的病變以及外周循環(huán)紊亂。另外，動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，其形成隨后阻塞血管的血栓。當(dāng)這種現(xiàn)象在腦部發(fā)生時(shí)，跟著發(fā)生腦梗死，并且當(dāng)這種現(xiàn)象發(fā)生在心臟的冠狀動(dòng)脈時(shí)，其結(jié)果是心肌梗死，直接導(dǎo)致死亡。高脂血癥是諸如心絞痛、心肌梗死、中風(fēng)、脂肪肝和胰腺炎的疾病的主要原因，并且特別與動(dòng)脈硬化的發(fā)生緊密相關(guān)。在膽固醇高時(shí)，可能促使動(dòng)脈硬化的生成并且還使得動(dòng)脈硬化不穩(wěn)定，從而快速發(fā)展為急性心肌梗死。
[0007]多種方法用于治療高脂血癥。其中，膽固醇合成抑制劑(即，3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A (HMG-CoA)還原酶抑制劑)被認(rèn)為是對(duì)于高脂血癥最有效的治療劑。
[0008]HMG-CoA還原酶抑制劑的藥理作用抑制HMG-CoA還原酶(其參與決定肝細(xì)胞中的膽固醇合成速率)，從而減少合成膽汁酸等所需的膽固醇。因此為了對(duì)其補(bǔ)充，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的LDL受體的數(shù)量增加，這樣使得許多LDL從血液中移除，從而降低血液中LDL濃度，因此發(fā)揮功效。
[0009]因此，已知以下方法(包括給藥抗血栓藥(antithrombotic agent)和對(duì)于高脂血癥的治療劑)在治療心血管疾病中是有用的。
[0010]例如在美國專利5，622，985中，當(dāng)單獨(dú)使用或與ACE (血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)抑制劑共同使用降膽固醇藥(cholesterol lowering agent)特別是普伐他汀時(shí),在膽固醇水平基本正常的患者中，第二次心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)可能降低。然而，該專利是有問題的，因?yàn)閮煞N藥劑應(yīng)共同給藥。
[0011]此外，美國專利5，140，012公開了為了預(yù)防血管成形術(shù)后的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)而單獨(dú)使用或與ACE抑制劑聯(lián)合使用普伐他汀，但給藥不方便，并且沒有進(jìn)行預(yù)防或治療除了上述疾病外的其它心血管疾病的研究，從而揭示了應(yīng)用相關(guān)研究的局限性。
[0012]此外，EP457，514公開了與美國專利5，622，985和5，140, 012相似概念的用途。該專利僅是上述兩個(gè)專利的延伸，并且沒有進(jìn)行將阿司匹林與其它降膽固醇藥混合以引入或擴(kuò)展新的概念的研究，從而限制了研究的范圍。
[0013]此外，美國專利6，248，729公開了 ADP受體阻斷血小板抑制劑和血管緊張素受體的組合及其用途，以及ADP受體阻斷血小板抑制劑和ACE抑制劑的組合及其用途。然而，其中沒有提到降膽固醇藥和阿司匹林的組合及其用途。
[0014]另一方面，韓國專利公開10-2006-0091762公開了包含HMG-CoA還原酶抑制劑和腸溶衣阿司匹林的組合丸劑，其用于預(yù)防高脂血癥患者中的動(dòng)脈硬化。具體而言，上述專利提供具有多層結(jié)構(gòu)的劑型，所述多層結(jié)構(gòu)包含主層(其含有包覆有阿司匹林的惰性糖顆粒)、所述主層外表面上的腸溶衣層、以及施加于所述腸溶衣層外表面的包含HMG-CoA還原酶抑制劑的外層。然而，此類具有多層結(jié)構(gòu)的劑型的大量生產(chǎn)是非常困難的。例如，必須需要昂貴的特定設(shè)備，而且包衣應(yīng)在高溫下持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行，不利地影響藥物的穩(wěn)定性。產(chǎn)率可能比分別將藥物單獨(dú)包覆時(shí)更低。特別是在包衣過程中，基于HMG-CoA還原酶抑制劑和阿司匹林直接接觸的相互物理反應(yīng)可能直接導(dǎo)致溶出度降低，因而大大地降低穩(wěn)定性。作為酸性藥物的阿司匹林可與堿性化合物或堿性酯反應(yīng)，從而導(dǎo)致阿司匹林的水解或其它化合物的分解，并且可與對(duì)酸不穩(wěn)定的化合物(如普伐他汀)反應(yīng)，從而將其分解。
[0015]美國專利6，235，311公開了雙層片劑，其中為了減少阿司匹林與他汀藥物的相互作用，在包含阿司匹林的第一層和包含他汀系藥物的第二層中插入緩沖層。
[0016]然而，上述專利是有問題的，因?yàn)榱硗庑枰嘿F的生產(chǎn)設(shè)備以制備所述雙層片劑，并且即使設(shè)計(jì)了所述雙層片劑，由于藥物間的接觸，對(duì)于如何從根本上阻止異常反應(yīng)仍有局限性。
[0017]韓國專利公開10-2008-0052011公開了組合制劑，其包含含有抗血栓藥核心層和腸溶衣層的第一丸劑和含有惰性顆粒核心層、降膽固醇藥中間層和外包衣層的第二丸劑。然而，如瑞舒伐他汀或普伐他汀的對(duì)酸不穩(wěn)定的降膽固醇藥物需要使用穩(wěn)定劑以形成第二丸劑的中間層。在上述制劑中，難以制備包含藥物和穩(wěn)定劑的混合物的中間層，無法確保所制備的中間層的均勻性，并且對(duì)酸不穩(wěn)定的降膽固醇藥的儲(chǔ)存穩(wěn)定性仍然是個(gè)問題。
[0018][現(xiàn)有技術(shù)參考]
[0019][專利文獻(xiàn)]
[0020]韓國專利公開10-2009-0030452[0021]韓國專利10-0870396
[0022][非專利文獻(xiàn)]
[0023]C.M.Lopes 等人，Int.J.Pharm.323 (1-2)，93-100 (2006)
[0024]T.Riis 等人，Eur.J.Pharm.Biopharm.65 (I) ? 78-84 (2007)
[0025]C.M.Lopes 等人，Drug.Dev.1nd.Pharm.32 (I) 95-106.(2006)
[0026]1.Tomuta 和 S.E.Leucuta., Drug.Dev.1nd.Pharm.33 (I) 1070-1077 (2007)
[0027]A.Spadoni, Pharm.Proc.在線公開(2001 年 I 月)，www.thefreelibrary.co m/Evaluation+Of+An+Alternative+Solid+Dosage+Form+To+Entric+Coated..._a074218471,于2010年10月22日訪問。
[0028]M.1shida 等人，Int.J.Pharm, 359 (1-2)，46-52 (2008)
[0029]L.Ho 等人，J.Control.Rel.127 (I)，79-87 (2008) ?

【發(fā)明內(nèi)容】

[0030]技術(shù)問題
[0031]因此，鑒于上述發(fā)生在相關(guān)領(lǐng)域的問題而做出本發(fā)明，并且本發(fā)明的目的是提供用于治療心血管疾病的口服給藥組合制劑，其包含抗血栓藥和降膽固醇藥，從而改善或預(yù)防由于這兩種藥物間的相互作用而引起的不穩(wěn)定的藥物反應(yīng)或水解，因此使療效最大化并且改善儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
[0032]解決問題的技術(shù)方案
[0033]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供用于治療心血管疾病的口服給藥組合制劑，其包含(a)具有7.5mm或更小直徑的降膽固醇藥小片，其包含降膽固醇藥、穩(wěn)定劑和藥學(xué)可接受的賦形劑，并且具有在其表面上的包衣層，和(b)具有7.5mm或更小直徑的抗血栓藥小片或小丸，其包含抗血栓藥和藥學(xué)可接受的賦形劑，并且包含在其表面上的腸溶衣膜。
[0034]本發(fā)明的用于治療心血管疾病的口服給藥組合制劑可改善或預(yù)防由于抗血栓藥和降膽固醇藥的相互作用引起的不穩(wěn)定的藥物反應(yīng)或水解，從而使療效最大化。具體而言，本發(fā)明提供單次劑量形式的組合制劑，所述組合制劑的抗血栓藥(如水楊酸衍生物)和對(duì)酸不穩(wěn)定的降膽固醇藥(例如，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀)的儲(chǔ)存穩(wěn)定性已得到最優(yōu)化。
[0035]有益效果
[0036]根據(jù)本發(fā)明，用于治療心血管疾病的口服給藥組合制劑使抗血栓藥和降膽固醇藥必須分開服用的常見不便得到改善。本發(fā)明的制劑的結(jié)構(gòu)使得在給藥后，所述降膽固醇藥首先溶解，從而降低在血液中過量存在的脂質(zhì)(如膽固醇)的量，并且腸溶衣物質(zhì)包覆的阿司匹林在到達(dá)小腸的上部時(shí)溶解，從而抑制血小板聚集，因而預(yù)防血栓的形成，這樣可防止由于藥物的直接接觸而在體內(nèi)降低這兩種藥物的溶出度和生物利用度。具體而言，盡管包含導(dǎo)致環(huán)境為酸性的抗血栓藥和對(duì)酸不穩(wěn)定的降膽固醇藥的常規(guī)組合制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性是有問題的，但本發(fā)明的劑型改善了這兩種藥物的組合制劑的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0037]圖1圖解顯示了填充有降膽固醇藥小片和抗血栓藥小片或小丸的膠囊劑型?！揪唧w實(shí)施方式】
[0038]在下文中將給出本發(fā)明的詳細(xì)說明。[0039](I)降膽固醇藥小片
[0040]根據(jù)本發(fā)明，降膽固醇藥小片包含作為藥物活性成分的降膽固醇藥，還包含其穩(wěn)定劑和藥學(xué)可接受的賦形劑，并且具有在其表面上的包衣層，其直徑為7.5mm或更小。
[0041]欲優(yōu)化儲(chǔ)存穩(wěn)定性的本發(fā)明的降膽固醇藥為在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定的那些，并且其代表性實(shí)例包括瑞舒伐他汀、瑞舒伐他汀鈣、阿托伐他汀、阿托伐他汀鈣、匹伐他汀、普伐他汀、及它們的藥學(xué)可接受的鹽。這些藥物包括溶劑合物(包括水合物)、晶體和無定型形式，其可單獨(dú)使用或以兩種或更多種的混合物使用。因?yàn)樯鲜鏊幬镌谒嵝原h(huán)境中不穩(wěn)定，所以必須使用堿化劑作為穩(wěn)定劑。
[0042]本發(fā)明的降膽固醇藥小片中使用的穩(wěn)定劑(功能是穩(wěn)定對(duì)酸不穩(wěn)定的藥物)可包括在制藥工業(yè)中常用的藥學(xué)可接受的堿化劑。這樣的堿化劑可包括丁羥甲苯(BHT)、二丁基羥基甲苯(DHT)、丁羥茴醚(BHA)、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯、磷酸鈣等。其中，優(yōu)選使用磷酸鈣。
[0043]以I重量份的降膽固醇藥(藥物活性成分)計(jì)，所述穩(wěn)定劑的量可為0.00001-5重量份，優(yōu)選為0.00002-3重量份。如果以I重量份的所述活性成分計(jì)，所述穩(wěn)定劑的量少于0.00001重量份，則無法預(yù)期藥物穩(wěn)定效果。與此相反，如果其量大于上述上限，則可能超過每日可接受的穩(wěn)定劑的量，這樣可能使得不期望地出現(xiàn)安全性的問題。
[0044]除了降膽固醇藥和穩(wěn)定劑外，本發(fā)明的降膽固醇藥小片還可包含藥學(xué)可接受的賦形劑、載體和其它添加劑。這樣的賦形劑、載體和其它添加劑可包括在制藥工業(yè)中常用的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑等。
[0045]所述稀釋劑可包括任何在制藥工業(yè)中常用的稀釋劑，例如乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇等是代表性的，并且還可使用白糖、山梨醇、以及諸如磷酸氫鈣、磷酸三鈣、硅酸鋁、硫酸鈣等無機(jī)鹽，但本發(fā)明不限于此。特別有用的是微晶纖維素。所述稀釋劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員合適地確定，例如以I重量份的所述活性成分計(jì)，所述稀釋劑的量可適當(dāng)?shù)卦O(shè)為0.0001-200重量份。
[0046]所述粘合劑可包括任何在制藥工業(yè)中常用的粘合劑，并且例如包括但不限于淀粉、微晶纖維素、高度可分散的二氧化硅、甘露醇、蔗糖、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、預(yù)膠化淀粉、天然樹膠、合成樹膠、聚乙烯吡咯烷酮共聚物、聚維酮、共聚維酮(copovidone)、明膠、或它們的混合物。特別有用的為無水乳糖、聚維酮、共聚維酮或羥丙基纖維素。所述粘合劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員合適地確定，例如以I重量份的所述活性成分計(jì)，所述粘合劑的量可適當(dāng)?shù)卦O(shè)為0.0001-200重量份。
[0047]所述潤(rùn)滑劑可包括任何在制藥工業(yè)中常用的潤(rùn)滑劑，并且例如包括但不限于滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、苯甲酸鈉、硬脂酰醇富馬酸鈉、山崳酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、聚乙二醇或其混合物、月桂基硫酸鎂、苯甲酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、三乙酸甘油酯、蔗糖單月桂酸酯、硬脂酸鋅、硬化植物油、輕質(zhì)液體石蠟、石蠟和蠟。特別有用的為硬脂酸鎂。所述潤(rùn)滑劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員合適地確定，例如以I重量份的所述活性成分計(jì)，所述潤(rùn)滑劑的量可適當(dāng)?shù)卦O(shè)為0.0001-100重量份。
[0048]所述崩解劑可包括任何在制藥エ業(yè)中常用的崩解劑，例如包括但不限于淀粉或變性淀粉(如淀粉羥こ酸鈉、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或預(yù)膠化淀粉)、粘土(如膨潤(rùn)土、蒙脫石或硅酸鎂鋁)、纖維素(如微晶纖維素、羥丙基纖維素或羧甲基纖維素)、褐藻膠(algin)(如海藻酸鈉或海藻酸)、交聯(lián)纖維素(如交聯(lián)羧甲纖維素鈉等)、樹膠(如瓜爾膠、黃原膠等)、交聯(lián)聚合物(如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)等)、發(fā)泡劑(如碳酸氫鈉、檸檬酸等)、或它們的混合物。特別有用的為交聚維酮。所述崩解劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員合適地確定，例如以I重量份的所述活性成分計(jì)，所述崩解劑的量可適當(dāng)?shù)卦O(shè)為0.0001-200重量份。
[0049]在本發(fā)明中，所述小片包含藥物活性成分和任選存在的適合的賦形劑，并且以通過包括加壓塑型的方法得到的藥學(xué)可ロ服給藥的固體形式提供，并具有7.5mm或更小、5mm或更小、4.5mm或更小、4.0mm或更小、3.5mm或更小、3.0mm或更小、2.5mm或更小，或者 1.0-7.5mm>1.0_5mm、1.0-4.5mm>1.0-4.0mm>1.0-3.5mm>1.0-3.0mm>1.0-2.5mm>
1.5-7.5mm、1.5_5mm、1.5-4.5mm> 1.5-4.0mm> 1.5-3.5mm> 1.5-3.0mm> 1.5-2.5mm 的直徑(其意指片劑的最大長(zhǎng)度(l ongitudinal dimension))。小片的優(yōu)選直徑為1.5-7.5mm,并且更優(yōu)選1.5-2.5_。所述小片的形狀可為對(duì)于技術(shù)人員方便的任意形狀，例如可為球形的或圓柱形的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述小片具有圓的凸形。
[0050]本發(fā)明的小片可由本領(lǐng)域常用的小片制備方法制備，例如，濕法造粒壓片(wetgranule compression)、干法造粒壓片(dry granule compression)、直接壓片等。優(yōu)選地，可通過將各成分混合，并且使用裝備有多頭沖壓機(jī)(mult1-tip punch)的壓片機(jī)壓制所述混合物來直接制備小片。或者，可在一個(gè)或多個(gè)步驟中將各成分混合、造粒、干燥、碾磨并且壓制為片劑，從而得到小片。在一個(gè)實(shí)施方案中，可應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的濕法造粒方法。例如，將藥物活性成分、填充劑、聚合物和足量的造粒液體(如水)混合、造粒、干燥并碾磨，從而形成顆粒。將干燥的顆粒碾磨至合適的D50粒度(中間粒度)，例如50-300 iim、100-300 u m、或者100-200 u m，然后將該顆粒與其它成分在高剪切速率下混合，并且使用裝備有多頭沖壓機(jī)的壓片機(jī)將混合物壓制為小片。本發(fā)明的小片可通過在0.5-1.5KN壓カ下壓制來制備。如果施加不在上述范圍的壓力，則難以制備這樣的小片。
[0051 ] 本發(fā)明的降膽固醇藥小片具有外包衣層。
[0052]可使用可在制藥エ業(yè)中使用的已知物質(zhì)形成外包衣層以包覆降膽固醇藥。所述外包衣層可使用包括聚合物、增塑劑、防粘劑、色素和光屏蔽劑(light-shielding agent)的包衣層形成物質(zhì)形成，并且如果需要可另外添加其它物質(zhì)，如芳香劑或甜味劑。
[0053]所述聚合物可為選自纖維素醚(如羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素等)、乙烯基聚合物(如聚乙烯醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酷、聚乙烯吡咯烷酮等)和丙烯酸類聚合物(如甲基丙烯酸共聚物等)中的ー種或多種。
[0054]所述增塑劑可包括水溶性增塑劑如聚乙二醇、甘油、丙二醇、鄰苯二甲酸酷、三こ酸甘油酯(triacetin)、こ酰單酸甘油こ酯(acetylated monoglyceride)、檸檬酸酯等,和水不溶性增塑劑如卵磷脂等。
[0055]所述防粘劑可包括任何藥學(xué)可接受的防粘劑，例如滑石等。[0056]所述色素和所述光屏蔽劑可為選自水溶性染料、合成色素(如鋁色淀(aluminumlakes)、二氧化鈦、鐵氧化物、滑石、硫酸鈣、碳酸鈣、碳酸鎂等)和天然色素(如核黃素、類胡蘿卜素、花色苷、洋紅、姜黃素、葉綠素等)中的ー種或多種。
[0057]所述其它物質(zhì)可包括芳香劑(如香草醛)、甜味劑等。
[0058]上述包衣層形成物質(zhì)可與溶劑混合，從而制備包衣液，所述溶劑例如在制藥エ業(yè)常用的純凈水、こ醇(發(fā)酵酒精)、二氯甲烷(MC)、異丙醇(IPA)等。
[0059]優(yōu)選用作包衣層的為Opadry(Colorcon;415Moyer Blvd., P.0.Box4, WestPoint,PA19486-0024, USA)。
[0060]另外，可施加任何常用的防潮屏障包衣，例如，可使用適用于防潮屏障包衣的包衣底物，如單獨(dú)的Opadry AMB(防潮屏障)、Opadry AMB和Eudragit的組合、OpadryAcryl-EZE 等。[0061]以I重量份的所述降膽固醇藥計(jì)，所述包衣層形成物質(zhì)可以0.01-5.0重量份，優(yōu)選0.05-2.5重量份的量使用。
[0062]可使用在制藥エ業(yè)中常用的包衣方法進(jìn)行外包衣。
[0063]本發(fā)明的小片優(yōu)選具有2_50mg的重量。
[0064](2)抗血栓藥小片或小丸
[0065]根據(jù)本發(fā)明，抗血栓藥小片或小丸包含作為藥物活性成份的抗血栓藥，并且具有在其表面上的腸溶衣層，其直徑為7.5mm或更小。
[0066]本發(fā)明的組合制劑為適合維持對(duì)酸和酸性抗血栓藥不穩(wěn)定的降膽固醇藥的穩(wěn)定性的劑型，因而本發(fā)明中使用的抗血栓藥為酸性藥物。這樣的藥物可包括水楊酸衍生物。所述水楊酸衍生物可為選自水楊酸鈉、水楊酸鎂(包括四水合物)、水楊酰水楊酸(雙水楊酷)和阿司匹林(こ酰水楊酸)中的ー種或多種。所述藥物還包括溶劑合物(包括水合物)、結(jié)晶和無定型形式。本發(fā)明中特別有用的為阿司匹林。
[0067]除了上述抗血栓藥外，本發(fā)明的抗血栓藥小片或小丸還可包含藥學(xué)可接受的賦形劑、載體和其它添加剤。這樣的賦形劑、載體和其它添加劑可包括在制藥エ業(yè)中常用的稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑剤、崩解劑等，并且其具體實(shí)例可包括以上提到的那些。
[0068]在抗血栓藥小片中，可應(yīng)用以上提到的關(guān)于降膽固醇藥小片的制備、直徑等內(nèi)容并進(jìn)行適當(dāng)修改。在本發(fā)明的抗血栓藥小片中，所述直徑可為7.5_或更小、5mm或更小、
4.5mm或更小、4.0mm或更小、3.5mm或更小、3.0mm或更小、2.5mm或更小，或者1.0-7.5mm、1.0_5mm、1.0-4.5mm、1.0-4.0mm、1.0-3.5mm、1.0-3.0mm、1.0-2.5mm、1.5-7.5mm、1.5_5mm、
1.5-4.5mm、1.5-4.0mm、1.5-3.5mm、1.5-3.0mm、1.5-2.5mm。優(yōu)選直徑為 1.5-7.5mm，更優(yōu)選為 1.5-2.5mm。
[0069]在本發(fā)明中，所述小丸包含藥物活性成分和任選存在的適合的賦形劑，并且為一堆通過包括擠出和滾圓的方法配制的球形顆粒，并且其直徑(所述丸劑的最大長(zhǎng)度)為7.5mm或更小、5mm或更小、4.5mm或更小、4.0mm或更小、3.5mm或更小、3.0mm或更小、
2.5mm 或更小、2.0mm 或更小，或者 0.5-7.5mm、0.5_5mm、0.5-4.5mm、0.5-4.0mm、0.5-3.5mm、
0.5-3.0mm、0.5-2.5mm、0.5-2.0mm。所述直徑優(yōu)選為 0.5-7.5mm，更優(yōu)選為 0.5-2.0mm。
[0070]所述抗血栓藥小丸可通過本領(lǐng)域常用的丸劑制備方法(例如擠出-滾圓技術(shù)等)制備。[0071]本發(fā)明的抗血栓藥小片或小丸具有腸溶衣膜。
[0072]所述腸溶衣意指延遲藥物從小片或小丸的釋放，直到藥物到達(dá)十二指腸、回腸和/或盲腸/結(jié)腸，井向其釋放。已知本領(lǐng)域中的大多數(shù)腸溶衣為PH-敏感型，但本發(fā)明中使用的腸溶衣包括pH-敏感型和非pH-依賴型包衣。[0073]在本發(fā)明中，所述抗血栓藥小片或小丸的腸溶衣膜可包含賦形劑、粘合劑和崩解劑。用于腸溶衣膜的包衣底物可包括任意一種在制藥エ業(yè)中有用的底物，例如乙基纖維素、こ酸纖維素、聚こ酸乙烯酯、鄰苯二甲酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸氫纖維素(cellulosehydrogen phthalate)、鄰苯二甲酸丙酸纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酷、鄰苯二甲酸こ酸纖維素(CAP)、こ酸-1，2，4_ 苯三酸纖維素(cellulose acetate trimellitate)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、甲基丙烯酸(Eudragit)、聚こ酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素こ酸酯(hydroxypropyl methylacetate)、琥拍酸二氧基丙基甲基纖維素(dioxypropyImethyIceIlulose succinate)、羧甲基乙基纖維素、こ酸玻拍酸輕丙基甲基纖維素及其混合物，以及由它們的聚合物和丙烯酸、甲基丙烯酸或其酯形成的共聚物。
[0074]更具體地，可包括pH依賴型聚合物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，如甲基丙烯酸共聚物(如在高于pH5.5時(shí)可溶的Eudragit產(chǎn)品(如Eudragit L30D55))。其它 Eudragit 產(chǎn)品可包括 Eudragit L100-55 (在高于 pH5.5 時(shí)可溶)、Eudragit LlOO (在高于pH6.0時(shí)可溶)和Eudragit S100 (在高于pH7.0時(shí)可溶)。
[0075]所述腸溶衣膜還可包含增塑劑。在膜包衣方法中，可另外包含有助于膜形成的增塑劑，例如こ?；鶛幟仕崛初セ驒幟仕崛初?如檸檬酸三こ酯(Citroflex))。
[0076]另外，所述腸溶衣膜還可包含潤(rùn)滑剤。本發(fā)明的藥物組合物還可包含在膜包衣操作期間防止粘合的潤(rùn)滑劑，例如滑石、高嶺土或單硬脂酸甘油酯(如單硬脂酸甘油酯(I麗itor900K))。
[0077]另外，所述腸溶衣膜還可包含表面活性剤。本發(fā)明的藥物組合物還可包含使得能夠形成均勻膜混合物的表面活性剤，例如月桂基硫酸鈉、聚乙二醇或聚山梨酯(如聚山梨酯 80(Crillet4HP))。
[0078]以I重量份的阿司匹林計(jì)，所述腸溶衣膜形成物質(zhì)的量可為0.01-0.7重量份，優(yōu)選為0.05-0.5重量份。
[0079]可通過將上述腸溶衣膜形成物質(zhì)噴射到小片或小丸上來形成腸溶衣膜。
[0080]本發(fā)明的小片或小丸優(yōu)選具有0.5-30mg的重量。
[0081](3)組合制劑
[0082]本發(fā)明的組合制劑可通過分別制備如上所述的降膽固醇藥小片和抗血栓藥小片或小丸，并且用它們共同填充硬膠囊來制備。
[0083]在本發(fā)明中，所述制劑可為硬膠囊劑或軟膠囊劑。
[0084]所述膠囊可為硬明膠膠囊或羥甲基纖維素(HPMC)膠囊。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述膠囊可包含粒狀填充劑，例如微晶纖維素。本發(fā)明的每個(gè)膠囊可填充有1-50個(gè)降膽固醇藥小片和1-50個(gè)抗血栓藥小片或小丸，或者2-30個(gè)降膽固醇藥小片和2-30個(gè)抗血栓藥小片或小丸，或者3-20個(gè)降膽固醇藥小片和3-20個(gè)抗血栓藥小片或小丸，但本發(fā)明不限于此。
[0085]姆個(gè)膠囊劑中的所述抗血栓藥的量可為0.5_500mg,優(yōu)選30_300mg。具體地,阿司匹林的量?jī)?yōu)選為每個(gè)膠囊劑75-120mg。
[0086]每個(gè)膠囊劑中的所述降膽固醇藥的量可為l_300mg，優(yōu)選為2-lOOmg，更優(yōu)選為3_50mg。
[0087]可根據(jù)患者的疾病嚴(yán)重性、年齡、性別、并發(fā)癥等改變制劑的單次劑量。
[0088]本發(fā)明的組合制劑可用于治療或預(yù)防心血管疾病，所述心血管疾病的種類為本領(lǐng)域熟知的，并且其代表性實(shí)例包括但不限于高血壓、中風(fēng)、心絞痛、高脂血癥、心肌梗死、動(dòng)脈硬化等。
[0089]提供下列實(shí)施例、測(cè)試?yán)捅容^例是為了舉例說明本發(fā)明，但不應(yīng)解釋為限制本發(fā)明的范圍，其可提供對(duì)本發(fā)明更好的理解。
[0090][制備例]
[0091]為了制備本發(fā)明的劑型，按照下述方法制備用于膠囊劑的抗血栓藥小片或小丸和用于膠囊劑的降膽固醇藥小片。
[0092]制備例A-1 (阿司匹林小片的制備)
[0093]用于本發(fā)明的藥物劑型的阿司匹林小片的成分和量如下表1所示。
[0094][表 I]
[0095]阿司匹林小片的組成.
【權(quán)利要求】
1.用于治療心血管疾病的口服給藥組合制劑，其包含(a)具有7.5mm或更小直徑的降膽固醇藥小片，其包含降膽固醇藥、其穩(wěn)定劑和藥學(xué)可接受的賦形劑，并且具有在其表面上的包衣層，和(b)具有7.5mm或更小直徑的抗血栓藥小片或小丸，其包含抗血栓藥和藥學(xué)可接受的賦形劑，并且包含在其表面上的腸溶衣膜。
2.權(quán)利要求1的組合制劑，其中所述抗血栓藥為水楊酸衍生物，所述水楊酸衍生物為選自水楊酸鈉、水楊酸鎂(包括四水合物)、水楊酰水楊酸(雙水楊酯)和阿司匹林中的一種或多種。
3.權(quán)利要求2的組合制劑，其中所述水楊酸衍生物為阿司匹林。
4.權(quán)利要求1的組合制劑，其中所述降膽固醇藥為一種或多種選自瑞舒伐他汀、瑞舒伐他汀鈣、阿托伐他汀、阿托伐他汀鈣、匹伐他汀、及它們的藥學(xué)可接受鹽的藥學(xué)可接受的HMG-CoA (3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A)還原酶抑制劑。
5.權(quán)利要求1的組合制劑，其中所述穩(wěn)定劑為選自丁羥甲苯(BHT)、二丁基羥基甲苯(DHT)、丁羥茴醚(BHA)、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、沒食子酸丙酯和磷酸鈣中的一種或多種。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述降膽固醇藥小片中包含的藥學(xué)可接受的賦形劑為選自稀釋劑、粘合劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑中的一種或多種。
7.權(quán)利要求6的組合制劑，其中所述稀釋劑為微晶纖維素，所述穩(wěn)定劑為磷酸鈣，所述粘合劑為選自無水乳糖、 聚維酮和共聚維酮中的一種或多種，所述崩解劑為交聚維酮，并且所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述抗血栓藥小片或小丸中包含的藥學(xué)可接受的賦形劑為選自稀釋劑和粘合劑中的一種或多種。
9.權(quán)利要求8的組合制劑，其中所述稀釋劑為微晶纖維素，并且所述粘合劑為選自羥丙基纖維素和共聚維酮中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述降膽固醇藥小片的直徑為1.5-7.5mm。
11.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述抗血栓藥小片的直徑為1.5-7.5mm。
12.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述小片是通過使用裝備有多頭沖壓機(jī)的壓片機(jī)壓制來形成的。
13.權(quán)利要求12的組合制劑，其中所述壓制是在0.5-1.5KN的壓力下進(jìn)行的。
14.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述抗血栓藥小丸的直徑為0.5-7.5mm。
15.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中所述腸溶衣膜是由腸溶衣膜形成物質(zhì)形成的，所述腸溶衣膜形成物質(zhì)選自羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酯、及它們的混合物。
16.權(quán)利要求15的組合制劑，其中以I重量份的所述抗血栓藥計(jì)，所述腸溶衣膜形成物質(zhì)的量為0.01-0.7重量份。
17.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中單次劑量中所述抗血栓藥的量為0.5-500mgo
18.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的組合制劑，其中單次劑量中所述降膽固醇藥的量為l-300mgo
19.權(quán)利要求1-5中任一`項(xiàng)的組合制劑，其中所述口服給藥組合制劑的劑型為膠囊劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/60GK103533925SQ201280023159
【公開日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2012年3月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月15日
【發(fā)明者】金濟(jì)學(xué), 南京完, 樸柱垣 申請(qǐng)人:保寧制藥株式會(huì)社