專利名稱：：具有優(yōu)異穩(wěn)定性的皮膚外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0001本發(fā)明涉及一種乳劑形式的皮膚外用制劑，更具體地涉及一種改善在惡劣貯存條件下的貯存穩(wěn)定性的方法。
背景技術(shù)：
：0002乳化組合物可以既含有油性組分又含有水性組分，因此作為皮膚外用制劑是很優(yōu)異的。通常，使用表面活性劑制備乳劑，但是一些低分子量表面活性劑可能刺激皮膚或者可能部分分解而產(chǎn)生刺激皮膚的物質(zhì)(專利文獻l)。因此，已經(jīng)研發(fā)了使用具有乳化效果的聚合物，例如丙烯酸烷基酯/曱基丙烯酸烷基酯共聚物來代替低分子量表面活性劑的技術(shù)(專利文獻2和3)。但是，在使用丙烯酸烷基酯/甲基丙烯酸烷基酯共聚物的乳化技術(shù)中，借助羧基的離子排斥作用對乳化組合物進行穩(wěn)定化，并因此可能在貯存過程中有pH隨時間而變化的情況，并且制劑的穩(wěn)定性惡化。0003考慮到這種情況，已經(jīng)研究了既具有安全性又具有穩(wěn)定性的乳化組合物。例如，已經(jīng)研發(fā)了含有褐藻酸多元醇酯、褐藻酸鈉和氯化4丐的乳化組合物(專利文獻4)。在用于化妝品或類似物的常規(guī)貯存穩(wěn)定性試驗中的某些溫度條件下(40。C,約2周)，乳化組合物持續(xù)保持穩(wěn)定。但是，在皮膚外用制劑例如化妝品的情況下，在分配階段和在家中貯存的過程中，在一些長期暴露于難以想象的惡劣高溫或類似條件的情況下，制劑的形式可能發(fā)生變化，且制劑的穩(wěn)定性不足。0004同時，已知4-烷基間苯二酚例如4-正丁基間苯二酚具有抑制黑色素生成的作用，還已知有一種將所述物質(zhì)共混在皮膚外用制劑中以提供皮膚增白效果的技術(shù)(專利文獻5，非專利文獻l,等)。此外，已知加入4-烷基間苯二酚和多元醇的不飽和高級醇醚化合物能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的乳化組合物(專利文獻6)，和使用丙烯酸烷基酯/曱基丙烯酸烷基酯共聚物作為乳化劑獲得穩(wěn)定和低粘度的乳化組合物的技術(shù)(專利文獻7)。另一方面，并不知道在含有褐藻酸多元醇酯例如褐藻酸丙二醇酯的乳化組合物中，4-烷基間苯二酚能夠防止所述組合物的粘度降低，且并未研究組合使用所述組合物的配方。0005專利文獻l:JP07-149621A專利文獻2專利文獻3專利文獻4專利文獻5專利文獻6專利文獻7JP10-265332AJP2003-073281AJP2004-196728AJP02-49715AJP2000-327557AJP2001-10925A非專利文獻1:Takeda等人編輯,"Usabilityofcosmetics,progress,andfutureprospectofevaluationtechnology",YAKUJINIPPOLIMITED,2001年3月31日公開
發(fā)明內(nèi)容0006本發(fā)明的目的是提供一種乳劑形式的皮膚外用制劑，甚至在高溫條件下長時間貯存時其仍然穩(wěn)定。0007考慮到這種情況，本發(fā)明的發(fā)明者進行了廣泛的研究，結(jié)果發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，加入組分(l)酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽，組分(2)多價金屬離子，和組分(3)4-烷基間苯二酚和/或其鹽，提供甚至在惡劣的貯存條件下貯存時也幾乎不降低粘度，并且具有優(yōu)異的穩(wěn)定性的皮膚外用制劑，從而完成了本發(fā)明。也就是，本發(fā)明如下所示。00081一種乳劑形式的皮膚外用制劑，其包括組分(l)酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽，組分(2)多價金屬離子；和組分(3)4-烷基間苯二酚和/或其鹽。2根據(jù)項1的皮膚外用制劑，其中所述組分(3)為4-正丁基間苯二盼和/或其鹽。3根據(jù)項1或2的皮膚外用制劑，其中所述組分(l)為酯化度為75-95%的褐藻酸丙二醇酯和/或其鹽。4根據(jù)項1-3中任一項的皮膚外用制劑，其進一步包括組分(4)褐藻酸和/或其鹽。5根據(jù)項1-5中任一項的皮膚外用制劑，其進一步包括組分(5)二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯。6根據(jù)項5的皮膚外用制劑，其中所述組分(5)為二(植物甾醇基/異硬脂基/鯨蠟基/硬脂基/山崳基)二聚體二亞油酸酯。7根據(jù)項1-6中任一項的皮膚外用制劑，其中所述皮膚外用制劑為水包油的乳劑形式。8根據(jù)項1-7中任一項的皮膚外用制劑，其中所述皮膚外用制劑為化妝品。附圖簡述0009[圖1]該圖顯示試驗樣品2在50。C的貯存條件下貯存時的粘度變化。該圖顯示在將試樣貯存在50'C下，之后返回至2(TC的情況下，試驗樣品2的粘度變化。該圖顯示在50。C的貯存條件下，試驗樣品3的粘度變化。[圖4]該圖顯示在將試樣貯存在5(TC下，之后返回至20。C的情況下，試驗樣品3的粘度變化。實施發(fā)明的最佳方式0010<1>作為本發(fā)明的皮膚外用制劑的必要組分的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽本發(fā)明的皮膚外用制劑含有酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯或其鹽(組分1)。構(gòu)成所述褐藻酸多元醇酯的褐藻酸是含有三個嵌段的不均勻直鏈聚合物化合物，所述嵌段包括只有P-D-甘露糖醛酸的嵌段、只有oc-L-古羅糖醛酸的嵌段和二者兼有的嵌段。對于構(gòu)成褐藻酸多元醇酯的多元醇沒有特別限制，只要所述多元醇用在皮膚外用制劑或類似物中即可。尤其，優(yōu)選具有2-4個碳原子的多元醇。具體地說，其優(yōu)選的例子包括丙二醇、甘油、1，3-丁二醇和乙二醇。在那些多元醇中，從親水性和疏水性平衡的角度來看，尤其優(yōu)選丙二醇。所述褐藻酸多元醇酯的鹽可以為用單價陽離子代替褐藻酸多元醇酯的未酯化糖醛酸殘基中的羧基氫離子而獲得的鹽，其尤其優(yōu)選的例子包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽。0011用于本發(fā)明的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽的酯化度為75-95%,并且可以根據(jù)欲制備的皮膚外用制劑的類型而適當(dāng)選擇。尤其，為了通過下述多價金屬離子而充分形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，酯化度優(yōu)選為85-95%?？梢詫τ糜诒景l(fā)明的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽的粘度進行適當(dāng)調(diào)節(jié)，并且根據(jù)欲制備的皮膚外用制劑的類型等對其進行選擇。例如，含有2質(zhì)量％濃度的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽的水溶液在2(TC下的粘度優(yōu)選為10-300mPas。此外，本發(fā)明的制劑可以僅含有一種褐藻酸多元醇酯及其鹽，或者可以含有其中的兩種或多種。可以根據(jù)皮膚外用制劑的類型等適當(dāng)調(diào)節(jié)褐藻酸多元醇酯和/或其鹽的含量。相對于皮膚外用制劑的總量而言，所述含量優(yōu)選為0.1-5質(zhì)量％,更優(yōu)選為0.2-2質(zhì)量％,再更優(yōu)選為0.3-1質(zhì)量％。如果所述含量大大低于上述范圍，則在一些情況下難以實現(xiàn)本發(fā)明的效果，而如果所述含量大大高于上述范圍，則在一些情況下可能削弱可用性。0012可以通過將褐藻酸的羧基加入到與所述羧基等摩爾當(dāng)量的環(huán)氧化合物，例如環(huán)氧丙烷或環(huán)氧乙烷中而獲得用于本發(fā)明的酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯。或者，可以根據(jù)常規(guī)方法，通過褐藻酸和多元醇的脫水縮合酯化來獲得所述的褐藻酸多元醇酯。同時，許多可商購獲得的褐藻酸多元醇酯產(chǎn)品都具有75-95%的酯化度，因此可以使用所述的可商購產(chǎn)品?？缮藤彯a(chǎn)品的優(yōu)選例子包括"KimiloidLLV"、"KimiloidNLS誦K"、"KimiloidLV"、"KimiloidMV，，、"KimiloidHV，，和"KimiloidBF，,其可以商購自KimicaCorporation。在那些產(chǎn)品中，尤其優(yōu)選"KimiloidBF"。0013<2>作為本發(fā)明的皮膚外用制劑的必要組分的多價金屬離子除了上述的必要組分之外，本發(fā)明的皮膚外用制劑還含有多價金屬離子(組分2)。對于所述多價金屬離子的例子沒有特別限制，只要所述多價金屬離子為常用在化妝品等中的金屬離子即可。其優(yōu)選例子包括鈣離子、鎂離子、鋁離子、鋅離子、鎳離子、銅離子和鐵離子。在那些離子中，尤其優(yōu)選鈣離子、鋁離子和鋅離子?？梢詫⒛切┒鄡r金屬離子各自鍵合在褐藻酸多元醇酯的未酯化糖醛酸殘基的羧酸上，用以與另一個糖醛酸殘基形成離子交聯(lián)聯(lián)接?？梢詫⒍鄡r金屬離子以結(jié)合了氯離子、硫酸根離子、硝酸根離子等的多價金屬鹽狀態(tài)加入到本發(fā)明的皮膚外用制劑中。多價金屬離子的含量可以為允許酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽充分交聯(lián)的含量，可以根據(jù)褐藻酸多元醇酯的酯化度或欲制備的皮膚外用制劑的類型確定所述含量。通常，相對于制劑的總量而言，所述含量優(yōu)選為0.001-1質(zhì)量％,更優(yōu)選為0.01-0.1質(zhì)量％。同時，可以按照上述同樣的方式，對多價金屬離子與酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽的含量比進行適當(dāng)調(diào)節(jié)。通常，相對于酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯的質(zhì)量而言，所述含量比優(yōu)選為按質(zhì)量計0.005-0.5倍，更優(yōu)選為按質(zhì)量計0.01-0.1倍。0014<3〉作為本發(fā)明的皮膚外用制劑的必要組分的4-烷基間苯二酚和/或其鹽本發(fā)明的皮膚外用制劑的特征在于含有4-烷基間苯二酚和/或其鹽(組分3)。4-烷基間苯二酚中的烷基優(yōu)選為具有3-10個碳原子的烷基，更優(yōu)選為具有3-6個碳原子的烷基。烷基的具體例子包括正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、環(huán)己基、辛基和異辛基。本發(fā)明的皮膚外用制劑特別優(yōu)選含有4-正丁基間苯二酚。4-烷基間苯二紛，例如4-正丁基間苯二酚是已知的物質(zhì)，并且可以根據(jù)常規(guī)方法，例如Lille,J.;Bitter,L.A.;Peiner,V.Trudy國Nauchono畫Issledovatel'skiiInstitutSlantsev(1969)，No,18，127-34中描述的方法來制備。也就是，制備4-正丁基間苯二酚的方法例如包括包括在氯化鋅存在下縮合間苯二酚和丁酸，和用鋅汞齊/鹽酸還原所得的產(chǎn)物的方法；和包括在200-400。C下縮合間苯二酚和正丁醇的方法。在該方法中，如果用另一種醇，例如正己醇或環(huán)己醇^替正丁醇，則可以合成另一種4-烷基間苯二酚，例如4-正己基間苯二酚或4-環(huán)己基間苯二酚。4-正己基間苯二酚可以商購自AldrichChemicalCompany,Inc.,并且可以購買和4吏用所述產(chǎn)品。0015此外，4-烷基間苯二酚鹽可以為通常#皮用在化妝品中并且生理允許的鹽。所述鹽的例子優(yōu)選包括石咸金屬例如鈉和鉀的鹽，》咸土金屬例如釣和鎂的鹽，銨鹽，有機胺例如三乙胺和三乙醇胺的鹽，和堿性氨基酸例如賴氨酸和精氨酸的鹽。0016本發(fā)明的皮膚外用制劑可以含有單獨的一種4-烷基間苯二酚及其鹽，或者可以結(jié)合含有兩種或多種所述化合物。相對于制劑的總量而言，4-烷基間苯二酚或類似物在皮膚外用制劑中的含量優(yōu)選為0.01-3質(zhì)量％,更優(yōu)選0.05-1質(zhì)量％,進一步優(yōu)選0.1-0.5質(zhì)量％。此外，相對于酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽的質(zhì)量而言，4-烷基間苯二酚或類似物的含量比優(yōu)選為按質(zhì)量計0.01-5倍，更優(yōu)選為按質(zhì)量計0.1-2倍。0017<4〉本發(fā)明的皮膚外用制劑本發(fā)明的皮膚外用制劑含有酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽；多價金屬離子；和上述的4-正烷基間苯二酚。對于本發(fā)明的皮膚外用制劑沒有特別限制，只要所述皮膚外用制劑可以外用于皮膚即可。其例子包括化妝品(包括準(zhǔn)藥物)、用于外用于皮膚的藥物組合物和用于外用于皮膚的各種產(chǎn)品。在那些產(chǎn)品中，尤其優(yōu)選化妝品。應(yīng)該注意，在使用4-正丁基間苯二酚或類似物的情況下，更希望將所述制劑施加至化妝品，尤其是準(zhǔn)藥物中。本發(fā)明的皮膚外用制劑為乳劑形式，優(yōu)選為水包油的乳劑形式。具體地說，其例子包括霜劑、皮膚乳劑、精華乳劑和乳液洗劑。0018除了上述必要組分之外，本發(fā)明的皮膚外用制劑優(yōu)選含有褐藻酸和/或其鹽(組分4)。所述化合物可以進一步改善制劑的穩(wěn)定性。應(yīng)該注意，褐藻酸如上所述。褐藻酸的鹽可以為用單價陽離子代替糖醛酸殘基中的羧基氫離子而獲得的鹽，其優(yōu)選的例子包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽。可以根據(jù)褐藻酸多元醇酯的酯化度、粘度等適當(dāng)調(diào)節(jié)褐藻酸和/或其鹽的含量。通常，相對于制備的總量而言，所述含量優(yōu)選為0.1-2質(zhì)量％,更優(yōu)選為0.2-1質(zhì)量％。原因在于，如果所述含量低于上述范圍，則在一些情況下可能難以實現(xiàn)本發(fā)明的效果，而如果所述含量高于上述范圍，則在一些情況下由于制劑的高硬度可能削弱可用性。這種褐藻酸及其鹽可以萃取自海藻等，或者可以為可商購產(chǎn)品。所述產(chǎn)品的例子包括褐藻酸鈉，例如"SKAT-ONE，，(KIMICACorporation),"SKAT國ULV，，(K腿CACorporation)、"K腿CAALGINI"(KIMICACorporation)、"KIMICAALGINULV，，(KIMICACorporation),這些產(chǎn)品也是優(yōu)選使用的。0019除了上述必要組分之外，本發(fā)明的皮膚外用制劑優(yōu)選含有極性油試劑，例如二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯(組分5)。可以根據(jù)常規(guī)方法，通過用各種醇酯化二聚酸而獲得所述的二聚酸二酯。另一方面，可以通過還原二聚酸以制備二聚二醇，和用脂肪酸酯化所述二聚二醇而獲得所述二聚二醇二酯。應(yīng)該注意，所述二聚酸的酯和二聚二醇的酯同樣包括在二聚酸二酯和二聚二醇二酯的范圍內(nèi)。0020二聚酸是通過不飽和脂肪酸的分子間聚合反應(yīng)而獲得的脂肪族二元酸。構(gòu)成本發(fā)明的二聚酸二酯的二聚酸優(yōu)選為具有36個碳原子的脂肪族二元酸，其為具有18個碳原子的不飽和脂肪酸的二聚物。所述二聚酸可以為分子中具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的任何化合物，和其中脂肪酸在各脂肪酸的一個碳原子上彼此連接的任何化合物，或者所述二聚酸可以為其兩種或多種的混合物。二聚酸的工業(yè)生產(chǎn)方法幾乎已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化，可以通過這種方法獲得所述二聚酸。聚合產(chǎn)物含有副產(chǎn)物，例如單體酸和三聚酸，聚合產(chǎn)物可以含有副產(chǎn)物或者可以通過薄膜蒸餾等進行純化以使其具有高純度。對于構(gòu)成所述二聚酸的不飽和脂肪酸沒有特別限制，只要所迷不飽和脂肪酸能夠安全地用于皮膚外用制劑即可。所述不飽和脂肪酸優(yōu)選為具有18個碳原子的不飽和脂肪酸，特別優(yōu)選衍生自植物，例如大豆的油酸或亞油酸。所述二聚酸可以商購獲得，可商購獲得的二聚二亞油酸酯的例子包括"Tsunodime"(TSUNOCO.,LTD.)。這種可商購獲得的產(chǎn)物含有含量為約70-100質(zhì)量％的二聚酸。這種產(chǎn)品可以不經(jīng)進一步處理就使用，或者可以對產(chǎn)品進行薄膜蒸餾等以提高二聚酸的含量比并酯化，或者可以將其還原而制備二聚二醇并酯化。在所述二聚酸具有不飽和鍵的情況下，可以將二聚酸的全部或部分不飽和鍵氫化以制備具有部分或完全飽和鍵的氫化產(chǎn)物并酯化；或者可以還原所述二聚酸以制備二聚二醇并酯化。在本發(fā)明中，這種二聚酸的氫化產(chǎn)物(氫化二聚酸)也在二聚酸的范圍內(nèi)。0021通過還原所述二聚酸而獲得的二聚二醇的優(yōu)選例子包括二聚二亞油醇和二聚二油醇。0022對用于獲得所述二聚酸二酯的醇沒有特別限制，只要所述醇能夠安全地用在皮膚外用制劑中即可。其優(yōu)選的例子包括高級醇和通過還原二聚酸而獲得的二聚二醇。高級醇的例子包括鏈醇例如異硬脂醇、亞油醇和山崳醇，和脂肪族環(huán)狀醇例如膽固醇和植物甾醇。通過還原所述二聚酸而獲得的二聚二醇的例子包括二聚二亞油醇和二聚二油醇。在本發(fā)明的二聚酸二酯中，可以使用僅用一種類型的那些醇而得的二酯，或者還可以使用兩種或多種的醇的二酯的混合物。0023對用于獲得所述二聚二醇二酯的脂肪酸沒有特別限制，只要所述脂肪酸可以安全地用在皮膚外用制劑中即可。所述皮膚外用制劑優(yōu)選為具有12-24個碳原子的飽和或不飽和脂肪酸，更優(yōu)選為支鏈飽和脂肪酸，例如異硬脂酸。0024用在本發(fā)明的皮膚外用制劑中的二聚酸二酯和二聚二醇二酯的例子包括二(植物甾醇基/異硬脂基/鯨蠟基/硬脂基/山?；?二聚體二亞油酸酯、二(異硬脂基/植物甾醇基)二聚體二亞油酸酯、二聚二亞油酸二聚二亞油醇酯(dilinoleyl,二亞油醇酯)和氫化的二聚二亞油酸二聚二亞油醇酯。在那些物質(zhì)中，尤其優(yōu)選使用二(植物甾醇基/異硬脂基/鯨蠟基/硬脂基/山?；?二聚體二亞油酸酯。二聚酸二酯和二聚二醇二酯可以為可商購獲得的產(chǎn)品。各種可商購獲得的產(chǎn)品含有作為主要組分的二聚酸二酯，其含量通常為70質(zhì)量°/?；蚋?，優(yōu)選90質(zhì)量％或更大?？缮藤彨@得的產(chǎn)品的例子包括NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"Plandool陽S，，和"Plandool畫H",其為二(植物甾醇基/異硬脂基/鯨蠟基/硬脂基/山崳基)二聚體二亞油酸酯，NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"LUSPLANPI-DA",其為(異硬脂基/植物甾醇基)氬化二聚體二亞油酸酯，NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"LUSPLANDD-DA5"和NIPPONFINECHEMICALCO.，LTD.制造的"LUSPLANDD-DA7"，其為氬化的二聚二亞油酸二聚二亞油醇S旨，和NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制造的"LUSPLANDD-IS",其為二異硬脂酸二聚二亞油醇酯。0025本發(fā)明的皮膚外用制劑可以單獨含有所述二聚酸二酯和所述二聚二醇二酯中的一種，或者可以結(jié)合含有兩種或更多種所述物質(zhì)。相對于制劑的總量而言，本發(fā)明的皮膚外用制劑中的二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯含量優(yōu)選為0.1-5質(zhì)量％,更優(yōu)選0.5-2質(zhì)量％。0026取決于4-烷基間苯二酚或任選的活性成分的各種作用，可以將本發(fā)明的皮膚外用制劑用于治療、預(yù)防或者緩解特定的皮膚疾病或癥狀。例如，所述制劑優(yōu)選為用于抗炎、抑制黑色素形成、抗菌、粉刺護理、抗氧化或皮膚增白的皮膚外用制劑；用于預(yù)防/緩解色素沉積的化妝品(包括準(zhǔn)藥物)；等等，所述制劑含有例如一種或兩種或多種選自下列的試劑抗炎劑，例如維生素E和/或其衍生物、甘草酸、和甘草酸烷基酯及其鹽；和皮膚增白試劑，例如抗壞血酸磷酸酯、抗壞血酸葡萄糖苦和曲酸。具體地說，所述皮膚外用制劑優(yōu)選為化妝品，例如防曬洗液或防曬乳劑，或者UV-保護性皮膚基礎(chǔ)護理化妝品，化妝前用的化妝品、調(diào)色化妝品或基底。0027本發(fā)明的皮膚外用制劑可以進一步含有常用于皮膚外用制劑中的任選組分。對于這種任選組分沒有特別限制，只要所述組分不抑制本發(fā)明的效果即可。其例子包括油和蠟、烴、高級脂肪酸、高級醇、合成酯油、潤滑劑、表面活性劑、多元醇、潤濕組分、精細(xì)顆粒、無機顏料、有機染料、有機精細(xì)顆粒、紫外線吸收劑、低級醇、維生素、抗菌試劑、增稠劑和各種藥用組分?？梢砸圆蛔阋砸种票景l(fā)明的效果的量來共混那些任選組分。0028所述油和蠟的例子包括澳大利亞堅果油、鱘梨油、玉米油、橄欖油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、紅花油、棉籽油、霍霍巴油、椰子油、棕櫚油、液體羊毛脂、固化椰子油、固化油、漆油、固化荒麻油、蜂蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、ibota蠟、羊毛脂、還原羊毛脂、硬羊毛脂和西蒙得木蠟。0029所述烴的例子包括液體石蠟、角豊烷、姥鮫烷、地蠟、石蠟、孩吏晶蠟(ceresin)、凡士4木和提純地蠟(microcrystallinewax)。0030所述高級脂肪酸的例子包括油酸、異硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸和十一碳烯酸。0031所述高級醇的例子包括鯨蠟醇、硬脂醇、異硬脂醇、山崳醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇和十八十六醇。0032合成酯油的例子包括硬脂酸十八烷S旨、三異硬脂酸甘油酯、異辛酸十六烷酯、肉豆蔻酸異丙酯、異硬脂酸己基癸酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、乳酸十六烷酯、蘋果酸二異十八烷酯、乙二醇二-2-乙基己酸酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羥甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羥曱基丙烷三異硬脂酸酯、四-2-乙基己酸季戊四醇酯和N-?；劝彼岫榛ァ?033潤滑劑的例子為硅油，包括鏈狀聚硅氧烷，例如二曱基聚硅氧烷、曱基苯基聚硅氧烷和二苯基聚硅氧烷；環(huán)狀聚硅氧烷，例如八曱基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷和十二曱基環(huán)六硅氧烷；改性聚硅氧烷，例如氨基改性的聚硅氧烷、聚醚改性的聚硅氧烷、烷基改性的聚硅氧烷和氟改性的聚硅氧烷。0034表面活性劑的例子包括陰離子表面活性劑，例如脂肪族肥皂(包括月桂酸鈉和棕櫚酸鈉)、月桂基硫酸鉀和三乙醇胺醚烷基硫酸鹽；陽離子表面活性劑，例如氯化硬脂?；龝趸@、苯扎氯銨和月桂基胺氧化物；和兩性表面活性劑，例如咪唑啉-基兩性表面活性劑(包括2_椰油基_2_咪唑啉鋪氫氧化物小羧基乙基氧基-2-鈉鹽)、甜菜堿-基表面活性劑(包括烷基甜菜堿、酰胺甜菜堿和磺基甜菜堿)、和酰基曱基?；撬?；非離子表面活性劑，例如脫水山梨醇脂肪酸酯(包括脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯和脫水山梨醇倍半硬脂酸酯)、脂肪酸甘油酯(包括單硬脂酸甘油酯)、脂肪酸丙二醇酯(包括單硬脂酸丙二醇酯)、固化的蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE脫水山梨醇脂肪酸酯(包括POE脫水山梨醇單油酸酯和聚氧化乙烯脫水山梨醇單硬脂酸酯)、POE脫水山梨醇脂肪酸酯(包括POE-脫水山梨醇單月桂酸酯)、POE脂肪酸甘油酯(包括POE單異硬脂酸甘油酯)、POE脂肪酸酯(包括聚乙二醇單油酸酯和POE二硬脂酸酯)、POE烷基醚(包括POE2-辛基十二烷基醚)、POE烷基苯基醚(包括POE壬基苯基醚)、Pluronic(注冊商標(biāo))、POE.POP烷基醚(包括POE.POP2-癸基十四烷基醚)、Tetronic(注冊商標(biāo))、POE蓖麻油.固化蓖麻油衍生物(包括POE蓖麻油和POE固化蓖麻油)、蔗糖脂肪酸酯和烷基葡糖苷。0035多元醇的例子包括聚乙二醇、甘油、1，3-丁二醇、赤蘚醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、丙二醇、二丙二醇、雙甘油、異戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇和1,2-辛二醇。0036潤濕組分的例子包括吡咯烷酮羧酸鈉、乳酸鹽和乳酸鈉。0037精細(xì)顆粒的例子包括云母、滑石、高嶺土、合成云母、碳酸釣、碳酸鎂、硅酸酐(二氧化硅)、氧化鋁和疏酸鋇，其表面可以被處理。0038無機顏料的例子包括氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵黑、氧化鈷、群青藍(lán)、鐵藍(lán)、氧化鈦、氧化鋅、云母鈦和氯氧化鉍，其表面可以#:處理。0039有機染料的例子包括珠光劑，例如魚鱗粉，其表面可以凈皮處理；和No.202紅、No.228紅、No.226紅、No.4黃、No.404藍(lán)、No.5黃、No.505紅、No.230紅、No.223紅、No.201橙、No.213紅、No.204黃、No.203黃、No.1藍(lán)、No.201綠、No,201紫和No.204紅，其可以被色淀。0040有機精細(xì)顆粒的例子包括聚乙烯粉末、聚曱基丙烯酸甲酯、尼龍粉末和有機聚硅氣烷彈性體。0041紫外線吸收劑的例子包括對氨基苯曱酸酯-基紫外線吸收劑、鄰氨基笨甲酸酯-基紫外線吸收劑、水楊酸酯-基紫外線吸收劑、肉桂酸酯基、紫外線吸收劑、二笨甲酮-基紫外線吸收劑、糖-基紫外線吸收劑、2-(2，-羥基-5，-叔辛基苯基)苯并三唑和4-甲氧基-4，-叔丁基二笨曱?；鶗跬?。0042低級醇的例子包括乙醇和異丙醇。維生素的例子包括維生素A或其衍生物，B型維生素例如維生素B6鹽酸鹽、維生素B6三棕櫚酸鹽、維生素B6二辛酸鹽、維生素B2或其衍生物、維生素B12、和維生素B15或其衍生物，E型維生素，例如cc-生育酚、P-生育酚、y-生育酚和維生素E醋酸酯，D型維生素，維生素H，泛酸，泛硫乙胺和吡咯并喹啉苯醌?？咕鷦┑睦影ū綒饣掖?。0043增稠刑的例子包括瓜爾膠、溫梓種子(quinceseed)、角又菜膠、半乳聚糖、阿拉伯膠、果膠、甘露聚糖、淀粉、黃原膠、凝膠多糖、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羧曱基纖維素、曱基羥丙基纖維素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、糖原、硫酸類肝素、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鈉、黃芪膠、硫酸角質(zhì)素、軟骨素、羥乙基瓜爾膠、羧曱基瓜爾膠、葡聚糖、硫酸角質(zhì)、刺槐豆膠、琥珀酸葡聚糖(succinoglucan)、卡隆酸(charoninacid)、曱殼素、曱殼糖、羧甲基甲殼素、瓊脂、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物和/或其鹽、烷基改性的羧基乙烯基聚合物和/或其鹽、聚丙烯酸鈉、聚乙二醇(PEG)和膨潤土。0044各種藥用組分的例子包括崩大碗(centellaasiatica)的皂角普、迷迭香萃取物、白樺萃取物和白樺(Betulaplatyphylla)萃取物。膚外用制劑。;列如，在制備水包油乳刑形式的皮趺外用制劑的情況下，優(yōu)選通過下列方法制備制劑。將油相組分和油溶性的任選組分加入到含有酯化度為75-95%的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽的水相組分和水溶性的任選組分中，攪拌所述混合物并乳化。向其中進一步加入多價金屬鹽的水溶液以形成交聯(lián)結(jié)構(gòu)，從而使所述乳化組合物穩(wěn)定。最后向所述乳化組合物中加入4-烷基間苯二酚的水溶液，從而得到皮膚外用制劑。該方法可以將4-烷基間苯二酚有效地分散在外部水相中并進一步改善制劑的穩(wěn)定性。0046下文中，將以實施例的形式對本發(fā)明進行更詳細(xì)地描述，但是應(yīng)該理解本發(fā)明并不限于實施例。實施例0047<實施例1>根據(jù)下列配方，混合(A)中描述的組分并加熱至70°C,向其中加入被加熱至7(TC的組分(B)的混合物，之后使用均勻混合器攪拌以乳化所述混合物。向其中加入被加熱至7(TC的組分(C)的混合物，并在攪拌下冷卻整個體系。之后，在40。C向其中加入組分(D)的混合物，將整個體系冷卻至室溫，從而制備實施例1的霜劑。在比較例1中，重復(fù)與實施例1同樣的步驟，只是用水代替4-正丁基間苯二酚；在比較例2中，重復(fù)與實施例1同樣的步驟，只是用水代替氯化釣；在比較例3中，重復(fù)與實施例1同樣的步驟，只是用水代替褐藻酸丙二醇酯；在比較例4中，重復(fù)與實施例1同樣的步驟，只是用水代替4-正丁基間苯二酚和褐藻酸丙二醇酯。0048(A)褐藻酸丙二醇酯..."KimiloidBF"(50-175mPa.S(2%)，KimicaCorporation制)1.0質(zhì)量0/0褐藻酸鈉..."SKAT國ONE，，(KimicaCorporation制)1,3-丁二醇甘油苯氧基乙醇純水0.5質(zhì)量％6.0質(zhì)量°/05.0質(zhì)量％0.3質(zhì)量％40.0質(zhì)量°/。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(B)2-乙基己酸甘油三酸酯8.0質(zhì)量2.7質(zhì)量％0.3質(zhì)量％1.0質(zhì)量％異硬脂酸1.0質(zhì)量％二(異硬脂基/植物甾醇基/鯨蠟基/硬脂基/山崳基)二聚體二亞油酸酯..."Plandool-H"(NIPPONFINECHEMICALCO.，LTD.制)1.0質(zhì)量％三(癸?；?capryl)/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油三酸酯…"Saracos334，，(THENISSHINOILLIOGROUP,LTD.制)山崳醇角鯊?fù)槎?植物甾醇基/2-辛基十二烷基)N-月桂?；劝彼嵘?.."ELDEWPS-203"(AjinomotoCo，Inc.制)甲基聚硅氧烷(lOcs:厘沱，Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.制)(C)氯化4丐純水(D)4-正丁基間苯二酚純水<試驗例1〉乳劑剛制備之后和短時間貯存(20。C和50°C,過夜)之后的穩(wěn)定性用100ml試樣分別填充玻璃容器(直徑40mm(J)x高度120mm)，蓋住玻璃容器并將其用作測量試樣(每個試樣使用兩個容器用于在20。C下貯存的容器和用于在5CTC下貯存的容器)。在20。C的溫控室和50°C的溫控室內(nèi)將試樣貯存過夜并觀察。在將實施例1的各個霜劑于2(TC和50。C下貯存過夜時，兩個霜劑都是穩(wěn)定的。如同實施例l的霜劑一樣，在實施例1的霜劑中用水代替4-正丁基間苯二酚而獲得的比較例1的霜劑在2CTC和5(TC下貯存時都是0.5質(zhì)量％1.0質(zhì)量％0.05質(zhì)量％16.35質(zhì)量％0.3質(zhì)量％15.0質(zhì)量％穩(wěn)定的。比較例2的霜劑在霜劑剛制備之后仍舊為乳劑狀態(tài)，但是在20。C和50。C下貯存過夜之后霜劑分離成兩相(油相和水相)。所述結(jié)果揭示，多價金屬離子，例如鈣離子具有穩(wěn)定乳劑的作用。在霜劑剛制備之后，比較例3和4的霜劑迅速分離為兩相(油相和水相)。所述結(jié)果揭示，如果試樣不含褐藻酸丙二醇酯則不可能制備乳劑。那些結(jié)果揭示，雖然通過褐藻酸多元醇酯，例如褐藻酸丙二醇酯的乳化作用可以暫時制備乳劑，但是為了在制備過程中保持乳劑狀態(tài)，則需要存在多價金屬離子，例如鈣離子?；谀切┙Y(jié)果，使實施例l和比較例1的霜劑在惡劣的條件下進行貯存試驗，而實施例1和比較例1的霜劑已確定具有短時間的貯存穩(wěn)定性。0050<試驗例2〉在高溫下(5(TC,1-3個月)的長期貯存試-驗接下來，按照與上述相同的方式(每個試樣使用兩個容器用于在20。C下貯存的容器和用于在50。C下貯存的容器)，將已在試驗例1中確信過具有短時間貯存穩(wěn)定性的實施例1和比較例1的霜劑用于制備試樣。將那些試樣在20。C的控溫室和5(TC的控溫室內(nèi)貯存過夜，并測量粘度。使用Vismetron粘度計(VD型)(ShibauraSystemsCo.,LTD.)進行粘度的測量。隨后，將用于50。C貯存的試樣在20。C的控溫室內(nèi)貯存過夜，并再次測量粘度。粘度測量之后，將用于5(TC貯存的試樣返回至50。C的控溫室并進一步貯存。一個月之后，測量用于20。C貯存的試樣的粘度、用于50。C貯存的試樣的粘度，和用于5(TC貯存而在2CTC下貯存過夜的試樣的粘度。按照與上述相同的方式，經(jīng)過兩個月和三個月之后，測量粘度。結(jié)果如下所示。0051在將霜劑于20。C下貯存三個月的情況下，未檢測到顯著的粘度變化。圖1顯示用于在5(TC下貯存的試樣的粘度變化，圖2顯示用于在50°C下貯存而在20°C下貯存過夜的試樣的粘度。如圖1所清楚顯示的，甚至于將含有4-正丁基間苯二酚的實施例1的霜劑貯存在50。C下時，粘度變化仍很小。另一方面，當(dāng)用水代替4-正丁基間苯二酚而獲得比較例1的霜劑時，粘度隨時間下降，而且在三個月之后，粘度降低至剛制備的霜劑粘度的大約一半。另一方面，如圖2所清楚顯示的，將霜劑貯存于50。C下并且之后在20。C的控溫室內(nèi)貯存過夜時，實施例1的霜劑的粘度甚至在三個月之后也能恢復(fù)到霜劑剛制備之后的水平，而在比較例1的霜劑的情況下，粘度的恢復(fù)程度隨時間下降。經(jīng)歷兩個月之后，粘度僅恢復(fù)至霜劑剛制備之后的粘度的約三分之二，并且在三個月之后，粘度僅恢復(fù)至霜劑剛制備之后的粘度的約一半。0052此外，將在50。C的控溫室內(nèi)貯存三個月的試樣J!3i存在20。C的控溫室內(nèi)過夜，并測量試樣中油相的高度。結(jié)果示于表l中。0053表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>0054實施例1的霜劑未顯示出油相的分離。另一方面，比較例1的霜劑顯示出少量的油相分離。0055<實施例2-4>根據(jù)下列配方，將被加熱至7(TC的(B)中描述的組分的混合物加入到被加熱至70。C的(A)中描述的組分的混合物中，并且使用均勻混合器攪拌整個體系以乳化所述混合物，之后加入被加熱至70。C的(C)中描述的組分的混合物。在攪拌條件下冷卻所得的混合物，并在40。C加入(D)中描述的組分，從而制備實施例2的霜劑。在實施例3中，重復(fù)實施例2中描述的同樣的步驟，只是用水代替褐藻酸鈉；在實施例4中，重復(fù)實施例2中的同樣的步驟，只是在混合物(D)中用加入的同質(zhì)量的水代替除去的"Plandool-H";在比較例5中，重復(fù)實施例2中的同樣的步驟，只是用水代替4-正丁基間苯二酚。0056(A)褐藻酸丙二醇酯…"KimiloidBF，，(KimicaCorporation制)0.5質(zhì)量％褐藻酸鈉0.5質(zhì)量％13,-丁二醇6.0質(zhì)量％甘油5.0質(zhì)量％苯氧基乙醇純水(B)2-乙基己酸甘油三酸酉l異硬脂酸0.3質(zhì)量％38.0質(zhì)量％8.0質(zhì)量％1.0質(zhì)量％二(異硬脂基/植物甾醇基/鯨蠟基/硬脂基/山?；?二聚體二亞油酸酯"Plandool"(NIPPONFINECHEMICALCO.,LTD.制)2.0質(zhì)量％三(癸酰基/癸酸/肉豆蔻酸/硬脂酸)甘油三酸酯..."Salacos334"(NISSHINOILLIOGROUP,LTD,制)2,7質(zhì)量％山崳醇0.3質(zhì)量％角鯊?fù)?.0質(zhì)量％二(植物甾醇基/山?；?2-辛基十二烷基)N-月桂酰基谷氨酸酯..."EldewPS-203"(AjinomotoCo.,Inc.制)0.5質(zhì)量％曱基聚硅氧烷1.0質(zhì)量％0057<試驗例3〉高溫下(50°(:,1-3個月)的長期貯存試驗按照與試驗例2相同的方式，對實施例2-4和比較例5中的霜劑進行2(TC和50。C的貯存穩(wěn)定性試驗，和溫度從50。C降低至20。C時的粘度恢復(fù)試驗。結(jié)果如下所示。0058在將霜劑于20。C下貯存三個月的情況下，在實施例2-4和比較例5的所有霜劑中均未觀察到顯著的粘度變化。圖3顯示用于在50。C下貯存的試樣的粘度變化，圖4顯示用于在50°C下貯存而在20°C下貯存過夜的試樣的粘度變化。如圖3所清楚顯示的，甚至于將含有4-正丁基間苯二酚的實施例2的霜劑貯存在50。C下時，粘度變化仍很小。同時，在實施例3和4的霜劑的情況下，與實施例2的霜劑相比粘度有一定程度的降低。另一方面，(C)氯化鈣純水(D)0.05質(zhì)量％17.85質(zhì)量％4-正丁基間苯二酚純水0.3質(zhì)量％15.0質(zhì)量％對于用水代替4-正丁基間苯二酚而獲得的比較例5的霜劑，粘度隨時間下降，而且在經(jīng)過三個月之后，粘度降低至剛制備的霜劑粘度的一半。另一方面，如圖4所清楚顯示的，在將實施例2的霜劑貯存在50。C下，之后在溫控室內(nèi)于2(TC下貯存過夜時，甚至在三個月之后粘度仍恢復(fù)至霜劑剛制備之后的類似水平。同時，與實施例2的霜劑相比，實施例3和4的霜劑的粘度恢復(fù)程度稍微小一些，但是粘度仍恢復(fù)至霜劑剛制備之后的類似水平。同時，在比較例5的霜劑的情況下，粘度的恢復(fù)程度隨時間降低，而經(jīng)過三個月之后，粘度僅恢復(fù)至霜劑剛制備之后的粘度的約一半。所述結(jié)果揭示，抑制粘度的降低并不總是需要褐藻酸或二聚酸的二酯，但是其各自都能提高抑制粘度降低的效果。0059此外，對于在50。C的控溫室內(nèi)貯存三個月的實施例2-4和比較例5的霜劑而言，以與試驗例2相同的方式觀察到了油相的分離。結(jié)果示于表2中。0060表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>0061實施例2-4的霜劑沒有顯示出油相的分離。另一方面，比較例5的霜劑顯示出少量的油相分離。0062上述結(jié)果揭示，使用褐藻酸多元醇酯和多價金屬離子以及4-正烷基間苯二酚作為皮膚外用制劑的組分時，可以實現(xiàn)乳.劑形式的皮膚外用制劑在約1-3個月的長時間內(nèi)的穩(wěn)定貯存。工業(yè)實用性0063即使在極端高溫的條件下，將本發(fā)明的乳劑形式的皮膚外用制劑貯存約1-3個月的長時間，仍可以防止粘度的降低，而不會引起其形式的變化，例如發(fā)生分離。此外，由于如果在惡劣條件下長期貯存之后將制劑返回至室溫，則粘度可以恢復(fù)至霜劑剛制備之后的類似粘度水平，因此所述制劑具有非常優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性。權(quán)利要求1、一種乳劑形式的皮膚外用制劑，其包括組分(1)酯化度為75-95％的褐藻酸多元醇酯和/或其鹽；組分(2)多價金屬離子；和組分(3)4-烷基間苯二酚和/或其鹽。2、根據(jù)權(quán)利要求1的皮膚外用制劑，其中所述組分(3)為4-正丁基間苯二酚和/或其鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2的皮膚外用制劑，其中所述組分(l)為酯化度為75-95%的褐藻酸丙二醇酯和/或其鹽。4、根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的皮膚外用制劑，其進一步包括組分(4)褐藻酸和/或其鹽。5、根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的皮膚外用制劑，其進一步包括組分(5)二聚酸二酯和/或二聚二醇二酯。6、根據(jù)權(quán)利要求5的皮膚外用制劑，其中所述組分(5)為二(植物甾醇基/異硬脂基/鯨蠟基/硬脂基/山?；?二聚體二亞油酸酯。7、根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的皮膚外用制劑，其中所述皮膚外用制劑為水包油的乳劑形式。8、根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一項的皮膚外用制劑，其中所述皮膚外用制劑為化妝品。全文摘要公開了一種皮膚外用制劑，其甚至在極端高溫的貯存條件下長時期貯存時粘度也幾乎不降低，因此其是穩(wěn)定的。所述制劑是乳劑形式，并且包含(1)酯化度為75-95％的褐藻酸多元醇酯(例如，褐藻酸丙二醇酯)和/或其鹽；(2)多價金屬離子(例如，鈣離子)；和(3)4-烷基間苯二酚(例如，4-正丁基間苯二酚)和/或其鹽。文檔編號A61K8/37GK101528189SQ20078002302公開日2009年9月9日申請日期2007年4月24日優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日發(fā)明者赤松尚,酒井裕二,鈴木將史申請人:可東麗股份有限公司;寶麗化學(xué)工業(yè)有限公司