專利名稱：吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般而言，涉及基于吡唑并[l，5_a]嘧啶的肝臟X受體(LXRs)的調(diào)節(jié)劑和 相關(guān)方法。
背景技術(shù)：
動脈硬化在發(fā)達(dá)國家是主要死因之一。與動脈硬化相關(guān)的一些獨(dú)立風(fēng)險因素包括 在受影響的患者中存在相對高的血清LDL膽固醇水平和相對低的血清HDL膽固醇水平。由 此，一些抗動脈硬化治療方案包括施用藥劑(例如他汀類)來降低較高的血清LDL膽固醇 水平。增加患者HDL膽固醇水平的藥劑也可用于抗動脈硬化治療方案。人們相信，HDL膽 固醇在將膽固醇從外周組織運(yùn)輸?shù)礁闻K中以代謝和排泄的過程(該過程一些時候被稱為 “反向膽固醇運(yùn)輸”)中具有主要作用。ABCAl是參與HDL生產(chǎn)和反向膽固醇運(yùn)輸?shù)霓D(zhuǎn)運(yùn)蛋 白基因。對ABCAl的上調(diào)因此導(dǎo)致增加的反向膽固醇運(yùn)輸以及對腸中膽固醇吸收的抑制。 此外，還相信HDL能抑制LDL膽固醇的氧化，降低內(nèi)皮細(xì)胞的炎性應(yīng)答，抑制凝血途徑，以及 提升氧化一氮的可利用性。肝臟X受體(LXRs)最初在肝臟中被鑒定為孤兒受體，其是核激素受體超家族的成 員，并被認(rèn)為參與對膽固醇和脂類代謝的調(diào)控。LXRs是配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，其作為與類維 生素A (retinoid) X受體的專性異源二聚體與DNA結(jié)合。LXRa通常被發(fā)現(xiàn)于肝臟、腎臟、 脂肪組織、腸和巨噬細(xì)胞等組織中，而LXRii則顯示出普遍存在的組織分布模式。巨噬細(xì)胞 中氧化型膽固醇(oxysterols)(內(nèi)源配體)對LXRs的活化導(dǎo)致參與脂類代謝和反向膽固 醇運(yùn)輸?shù)娜舾苫?包括前文提到的ABCAl ;ABCG1和ApoE)的表達(dá)。見例如Koldamova， et al.，J. Biol. Chem. 2003，278，13244。已在LXR α敲除(k/o)、LXR β k/o和雙k/o小鼠中進(jìn)行了研究，來確定LXRs在脂 類內(nèi)穩(wěn)態(tài)和動脈硬化中的生理功能。來自這些研究的數(shù)據(jù)表明，在采用正常喂飼膳食(chow diet)的雙k/o小鼠中，在脾臟、肺和動脈壁的巨噬細(xì)胞(泡沫細(xì)胞)中觀察到了增加的膽 固醇積累。增加的膽固醇積累被認(rèn)為與降低的血清HDL膽固醇和增加的LDL膽固醇的存在 相關(guān)，雖然小鼠中的總膽固醇水平是大致正常的。LXRa k/o小鼠沒有表現(xiàn)出顯著的肝細(xì)胞 表達(dá)改變，而LXR β k/o小鼠顯示出肝ABCAl表達(dá)的58%的減少和SREBPIc表達(dá)的208%的 增加，這暗示LXRii可能參與對肝臟SREBPlc表達(dá)的調(diào)節(jié)。從利用兩種不同動脈硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)進(jìn)行的研究獲得的數(shù) 據(jù)表明，LXRa或LXRii的激動劑可能對上調(diào)巨噬細(xì)胞中ABCAl的表達(dá)相對有效。例如，當(dāng) 用LXRa或LXRii激動劑對ApoE k/o和LDLR k/o小鼠處理12周時，可觀察到對動脈硬化
其中
性損傷的抑制。觀察到，被測試的激動劑對血清膽固醇和脂蛋白水平具有變動的作用，其看 起來導(dǎo)致相對顯著的血清HDL膽固醇和甘油三酯水平的增加。已發(fā)現(xiàn)，這些體內(nèi)數(shù)據(jù)與在 巨噬細(xì)胞中使用相同激動劑獲得的體外數(shù)據(jù)一致。除了上文所述的脂類和甘油三酯效果之外，還相信，對LXRs的活化導(dǎo)致對炎癥和 前炎性基因表達(dá)的抑制。該假說基于從利用三種炎癥模型(LPS誘導(dǎo)的敗血癥、耳部急性接 觸性皮炎和動脈壁的慢性動脈硬化性炎癥)的研究獲得的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，LXR調(diào)節(jié) 劑既可介導(dǎo)從巨噬細(xì)胞去除膽固醇又可介導(dǎo)對血管炎癥的抑制。關(guān)于LXR生物學(xué)和LXR調(diào)節(jié)劑的綜述，見例如Goodwin，et al.，Current Topics in Medicinal Chemistry 2008,8, 781禾口Bennett,et al. ,Current Medicinal Chemistry 2008，15，195。關(guān)于與動脈硬化相關(guān)的研究，見例如Scott, J.N.Engl. J.Med. 2007，357，2195 ； Joseph, et al. , PNAS 2002,99,7604 ；Tangirala, et. al. , PNAS，2002，99， 11896 禾口 Bradley, et al. , Journal of Clinical Investigation 2007,117,2337-2346。關(guān)于炎癥相關(guān)的研究，見例如 Fowler，et al. , Journal of Investigative Dermatology 2003，120，246 和 US 2004/0259948。關(guān)于與Alzheimer’ s 癥相關(guān)的研究，見例如 Koldamova，et al.，J. Biol. Chem. 2005,280,4079 ；Sun，et al.，J.Biol. Chem. 2003，278，27688和Riddell，et al.，Mol. Cell Neurosci. 2007,34,621。關(guān)于與糖尿病相關(guān)的研究，見例如Kase, et al.，Diabetologia 2007，50，2171和 Liu, et al. , Endocrinology 2006,147,5061。關(guān)于與皮膚老化相關(guān)的研究，見例如WO 2004/076418 ;W02004/103320和US 2008/0070883。關(guān)于與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的研究，見例如Chintalacharuvu，et. al.，Arthritis a&Rheumatism 2007，56，1365 和 WO 2008/036239。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一般而言涉及基于吡唑并[l，5_a]嘧啶的肝臟X受體(LXRs)的調(diào)節(jié)劑和 相關(guān)方法。在一個方面，本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物
權(quán)利要求
具有式(I)的化合物或其N 氧化物和/或可藥用鹽其中R1是(i)氫；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 10個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 10個Rb取代；或(iv)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個原子的雜環(huán)基、包括3 10個原子的雜環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1 10個Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 10個Rd取代；R2是C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個(i)被1個R6取代，并且(ii)任選被1 5個Re取代；其中R6是WA，其中W在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是鍵； O ； NR7 ，其中R7是氫或C1 C6烷基；C1 6亞烷基、C2 6亞烯基或C2 6亞炔基； W1(C1 6亞烷基) 或 (C1 6亞烷基)W1 ；W1在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是 O 或 NR7 ；并且A在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個(i)被1個R8取代，并且(ii)任選還被1 5個Rg取代；R8在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是(i) W2 S(O)nR9或 W2 S(O)nNR10R11；或(ii) W2 C(O)OR12；或(iii) W2 C(O)NR10R11；或(iv) W2 CN；或(v)C1 C12烷基或C1 C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，并且(b)任選還被1 5個Ra取代；或(vi) NR13R14；其中W2在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是鍵；C1 6亞烷基；C2 6亞烯基；C2 6亞炔基；C3 6環(huán)亞烷基； O(C1 6亞烷基) 或 NR7(C1 6亞烷基) ；n在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是1或2；R9在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是(i)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(ii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；或(iii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11個原子的雜芳烷基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或(iv)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 5個Rd取代；R10和R11每個獨(dú)立地是氫；R9或包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或R10和R11與其連接的氮原子一起形成包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；R12在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是氫或R9； NR13R14在每次出現(xiàn)時，R13和R14之一是氫或C1 C3烷基；R13和R14中另一是(i) S(O)nR9；或(ii) C(O)OR12；或(iii) C(O)NR10R11；或(iv)C1 C12烷基或C1 C12鹵代烷基，其中每個(a)被1個Rh取代，并且(b)任選還被1 5個Ra取代；R3和R4每個獨(dú)立地是(i)氫；或(ii)鹵素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 3個Ra取代；R5是(i)氫；或(ii)鹵素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 3個Ra取代；或(iv)硝基；C1 C6烷氧基；C1 C6鹵代烷氧基；C1 C6硫代烷氧基；C1 C6硫代鹵代烷氧基；或氰基；Ra在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是(i)NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10個原子的雜芳氧基，其中每個任選被1 5個Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11個原子的雜芳烷氧基，C3 C11環(huán)烷基氧基，C3 C11環(huán)烯基氧基，包括3 10個原子的雜環(huán)基氧基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或氰基；或(ii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；Rb在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10個原子的雜芳氧基，其中每個任選被1 5個Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11個原子的雜芳烷氧基，C3 C10環(huán)烷基氧基，C3 C10環(huán)烯基氧基，包括3 10個原子的雜環(huán)基氧基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或氰基；或(ii)C3 C10環(huán)烷基、C3 C10環(huán)烯基、包括3 10個原子的雜環(huán)基或包括3 10個原子的雜環(huán)烯基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或(iii)C6 C10芳基或包括5 10個原子的雜芳基，其中每個任選被1 5個Rd取代；Rc在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；Rd在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基，其中每個任選被1 5個Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每個任選被1 5個Rb取代；Re在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是C1 C6烷基；C1 C6鹵代烷基；鹵素；羥基；NRmRn；C1 C6烷氧基；C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；Rg在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是(i)鹵素；NRmRn；羥基；C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基；Rh在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是羥基、C1 C6烷氧基或C1 C6鹵代烷氧基；C3 C10環(huán)烷基氧基或C3 C10環(huán)烯基氧基，其中每個任選被1 5個Rc取代；或C6 C10芳氧基或包括5 10個原子的雜芳氧基，其中每個任選被1 5個Rd取代；Rm和Rn中每個在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地是氫；或C1 C6烷基或C1 C6鹵代烷基。FPA00001206675100011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C6-Cltl芳基，其(a)被1個R6取代；并且(b)任選 被1-2個Re取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是苯基，其(a)被1個R6取代；并且(b)任選被1個 Re取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2具有式(A-2)
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R22、R23和R24每個是氫。
6.權(quán)利要求1至5中任意一項所述的化合物，其中W是-0-。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中A是C6-Cltl芳基，其(a)被1個R8 取代；并且(b)任選被1-4個Rg取代。
8.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中A是苯基，其(a)被1個R8取代；并 且(b)任選被1-4個Rg取代。
9.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的化合物，其中A具有式(B-I)其中Ra3和Ra4之一是R8，Ra3和Ra4中另一個是氫；并且 RA2、Ra5和Ra6每個獨(dú)立地是氫或Rg。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項所述的化合物，其中R8是-W2-S(O)nR9。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中W2是鍵，并且η是2。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，其中R9是任選被1-2個Ra取代的C1-C6烷基。
13.權(quán)利要求10或11的化合物，其中R9是C1-C5烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R9是CH3或CH2CH3。
15.權(quán)利要求10或11的化合物，其中R9是被1個Ra取代的C2-C6烷基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ra是羥基。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中R2具有式(C-I)
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R22、R23和R24每個是氫。
19.權(quán)利要求17或18所述的化合物，其中W是-0-。
20.權(quán)利要求17至19中任意一項所述的化合物，其中Ra3和Ra4之一是R8，Ra3和Ra4中 另一是氫；并且，Ra2> Ra5和Ra6中每個獨(dú)立地是氫或Rg。
21.權(quán)利要求17至20中任意一項所述的化合物，其中Ra3是-W2-S(O)nR9。
22.權(quán)利要求21所述的化合物，其中W2是鍵，并且η是2。
23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中R9是任選被1-2個Ra取代的C1-C6烷基。
24.權(quán)利要求21或22的化合物，其中R9是C1-C5烷基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R9是CH3或CH2CH3。
26.權(quán)利要求21或22的化合物，其中R9是被1個Ra取代的C2-C6烷基。
27.權(quán)利要求27的化合物，其中Ra是羥基。
28.權(quán)利要求20至27中任意一項所述的化合物，其中RA2、Ra5和Ra6每個是氫。
29.權(quán)利要求1至28中任意一項所述的化合物，其中R1是C7-C11芳烷基，其任選被1-5 個Re取代。
30.權(quán)利要求29所述的化合物，其中R1是芐基，其任選被1-5個Re取代。
31.權(quán)利要求1至30中任意一項所述的化合物，其中R3和R4每個是氫。
32.權(quán)利要求1至31中任意一項所述的化合物，其中R5是 ( )鹵素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6鹵代烷基，其中每個任選被1-3個Ra取代；或 (iv)氰基。
33.權(quán)利要求1至31中任意一項所述的化合物，其中R5是C1-C6鹵代烷基。
34.權(quán)利要求33所述的化合物，其中R5是C1-C3全氟烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中R5是CF3。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)
37.權(quán)利要求1的化合物，其中，所述化合物選自2-芐基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-7-(三氟甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶；2-芐基-3-(3-(3-(乙基磺?；?苯氧基)苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l，5-a]嘧 啶；和3-(3-(3-(2-芐基-7-(三氟甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基)苯氧基)苯基磺酰 基)丙-1-醇；或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
38.組合物，其包含權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和 /或可藥用鹽以，及可藥用載體。
39.預(yù)防或治療肝臟X受體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向需要此類治療 的患者施用有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/ 或可藥用鹽。
40.預(yù)防或治療動脈硬化的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
41.預(yù)防或治療心血管疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量 的權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式⑴化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
42.權(quán)利要求41的方法，其中所述心血管疾病是急性冠脈綜合征或再狹窄。
43.權(quán)利要求41的方法，其中所述心血管疾病是冠狀動脈疾病。
44.預(yù)防或治療綜合征X的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
45.預(yù)防或治療肥胖的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的權(quán)利 要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
46.預(yù)防或治療選自血脂異常、高脂血、高甘油三酯血、高膽固醇血、低HDL和/或高 LDL的一種或多種脂類病癥的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
47.預(yù)防或治療Alzheimer’s癥的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有 效量的權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
48.預(yù)防或治療I型或II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用 有效量的權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
49.預(yù)防或治療炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的患者施用有效量的 權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述炎性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
51.治療結(jié)締組織疾病的方法，所述方法包括向需要此類治療的哺乳動物施用有效量 的權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式⑴化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述式(I)化合物抑制軟骨退化并且誘導(dǎo)軟骨再生。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述式(I)化合物抑制聚蛋白多糖酶活性。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述式(I)化合物抑制骨關(guān)節(jié)炎損傷中前炎性細(xì)胞因子 的發(fā)展。
55.權(quán)利要求51的方法，其中所述結(jié)締組織疾病是骨關(guān)節(jié)炎或腱炎。
56.權(quán)利要求51的方法，其中所述哺乳動物是人。
57.治療皮膚老化的方法，所述方法包括向需要此類治療的哺乳動物施用有效量的權(quán) 利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽。
58.權(quán)利要求57的方法，其中所述哺乳動物是人。
59.權(quán)利要求57的方法，其中所述式(I)化合物局部施用。
60.權(quán)利要求57的方法，其中所述皮膚老化源于隨時間發(fā)生的老化、光老化、類固醇誘 導(dǎo)的皮膚變薄或其組合。
61.權(quán)利要求1至37中任意一項所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可藥用鹽， 用于在受試者中預(yù)防或治療肝臟X受體介導(dǎo)的疾病或病癥、動脈硬化、心血管疾病、綜合征 X、肥胖、Alzheimer’ S癥、I型或II型糖尿病、炎性疾病或者選自血脂異常、高脂血、高甘油 三酯血、高膽固醇血、低HDL和/或高LDL的一種或多種脂類病癥。8
全文摘要
本發(fā)明一般而言涉及具有式(I)的基于吡唑并[1，5-a]嘧啶的肝臟X受體(LXRs)調(diào)節(jié)劑和相關(guān)方法式(I)，其中R2是C6-C10芳基或包括5-10個原子的雜芳基，其中每個(i)被1個R6取代，以及(ii)任選被1-5個Re取代；以及R1、R3、R4、R5、R6和Re如本文所定義。
文檔編號A61P3/06GK101952293SQ200880127372
公開日2011年1月19日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者羅伯特·雷·小辛浩斯 申請人:惠氏有限責(zé)任公司