專利名稱：用于治療黃病毒感染的稠合五環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開治療患者的至少部分由黃病毒科病毒介導(dǎo)的病毒感染的化合物和組 合物、其制備方法及其使用方法。參考文獻(xiàn)本申請(qǐng)案中按上標(biāo)編號(hào)引用以下發(fā)表物，以表示1. E.薩博(Szabo, Ε.)等人，病理學(xué)與腫瘤學(xué)研究(Pathol. Oncol. Res. ) 2003，9 215-221。2. J. H.霍夫雷格(Hoofnagle J. H.)，肝臟病學(xué) Ofepatology) 1997，26 15S-20S。3. B. J.托馬森(Thomson B. J.)和R. G.芬齊(Finch R. G.)，臨床微生物學(xué)與感染 學(xué)(ClinMicrobial Infect.) 2005,11 :86_94。4. K.莫瑞希(Moriishi K.)和Y.馬特蘇拉(Matsuura Y.)，抗病毒化學(xué)與化療 (Antivir. Chem. Chemother.)2003,14 :285_297。5. Μ. W.福瑞德(Fried, Μ. W.)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N. Engl. J Med) 2002，347 975-982。6. Ζ. J.尼(Ni，Ζ. J.)和Α. S.瓦格曼(Wagman，Α. S.)藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)最新觀點(diǎn) (Curr. Opin. Drug Discov. Devel.)2004，7，446-459。7. P. L.比利歐(Beaulieu，P. L.)和 Y. S.特杉崔洛斯(Tsantrizos, Y. S.)研究用 藥最新觀點(diǎn)(Curr. Opin. Investig. Drugs) 2004，5，838—850。8.R.C.格雷夫斯(Griffith, R. C.)等人，藥物化學(xué)年度報(bào)告(Ann. Rep. Med. Chem)39，223-237，2004。9. K.瓦塔希(Watashi，K.)等人，分子細(xì)胞生物學(xué)(Molecular Cell)，19， 111-122,2005ο10. Y.霍斯曼(Horsmans, Y.)等人，肝臟病學(xué) Ofepatology)，42，724-731，2005。
背景技術(shù)：
慢性HCV感染是引起肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝衰竭的主要健康問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，全世界 有一億七千萬(wàn)慢性攜帶者有發(fā)展肝病的風(fēng)險(xiǎn)。u僅在美國(guó)，就有270萬(wàn)人遭受HCV慢性感 染，并且據(jù)估計(jì)，在2000年，與HCV相關(guān)的死亡人數(shù)在8，000與10，000之間，預(yù)計(jì)此數(shù)字在 接下來(lái)的數(shù)年中將顯著增加。HCV感染會(huì)在大部分慢性感染(和傳染性)攜帶者體內(nèi)潛伏， 這些攜帶者可能在許多年里都不會(huì)經(jīng)歷臨床癥狀。肝硬化最終可導(dǎo)致肝衰竭?，F(xiàn)公認(rèn)由慢 性HCV感染引起的肝衰竭是進(jìn)行肝移植的主導(dǎo)原因。HCV是影響動(dòng)物和人類的RNA病毒中黃病毒(Flavivirdae)科的成員。基因組是 具有約9. 6千堿基的單鏈RNA，并且是由一個(gè)在5'端和3'端都側(cè)接非翻譯區(qū)(5‘ -UTR和 3' -UTR)的開放閱讀框組成，所述開放閱讀框編碼具有約3000個(gè)氨基酸的多聚蛋白。多 聚蛋白可用作至少10種對(duì)于后代病毒顆粒的復(fù)制和組裝至關(guān)重要的單獨(dú)病毒蛋白質(zhì)的前 體。HCV多聚蛋白中結(jié)構(gòu)蛋白與非結(jié)構(gòu)蛋白的構(gòu)成如下C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由于HCV的復(fù)制周期不涉及任何DNA中間體，而且此病毒并不整合到宿主基因 組中，故在理論上，HCV感染是可以治愈的。盡管HCV感染的病理主要影響肝，但在體內(nèi)其 它細(xì)胞類型(包括外周血淋巴細(xì)胞)中也發(fā)現(xiàn)此病毒。3’4目前，慢性HCV的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是α干擾素(IFN-α )與利巴韋林(ribavirin) 的組合治療，而這需要至少6個(gè)月的治療期。IFN-α屬于具有例如抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和抗腫 瘤活性等特征性生物作用的天然存在的小蛋白質(zhì)家族，這些小蛋白質(zhì)是由大部分動(dòng)物有核 細(xì)胞應(yīng)答若干疾病、尤其是病毒感染而產(chǎn)生和分泌的。IFN-α是一種影響細(xì)胞通訊和免疫 控制的重要的生長(zhǎng)和分化調(diào)節(jié)因子。用干擾素治療HCV通常會(huì)引起不良副作用，例如疲乏、 發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、輕度脫發(fā)、精神病作用和相關(guān)病癥、自身免疫現(xiàn)象以及相關(guān) 病癥和甲狀腺功能異常。利巴韋林是一種肌苷5' _單磷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑，能增 強(qiáng)IFN-α治療HCV的功效。盡管引入利巴韋林，但超過(guò)50%的患者仍無(wú)法通過(guò)當(dāng)前α干 擾素(IFN)和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)療法根除病毒。截至目前，已經(jīng)將慢性丙型肝炎的標(biāo)準(zhǔn)療法 改成聚乙二醇化IFN-α加利巴韋林的組合。然而，許多患者仍具有顯著的副作用，這主要 與利巴韋林有關(guān)。利巴韋林在10-20%經(jīng)過(guò)當(dāng)前推薦劑量治療的患者中引起顯著的溶血作 用，同時(shí)此藥物還具有致畸性與胚胎毒性。即使近來(lái)有所改進(jìn)，仍有相當(dāng)一部分患者沒(méi)有產(chǎn) 生病毒載量持續(xù)降低的反應(yīng)5，因此顯然需要對(duì)HCV感染更有效的抗病毒療法。現(xiàn)正尋求多種方法來(lái)對(duì)抗病毒。例如，這些方法包括應(yīng)用反義低聚核苷酸或核糖 酶來(lái)抑制HCV復(fù)制。此外，人們認(rèn)為直接抑制HCV蛋白質(zhì)并且干擾病毒復(fù)制的低分子量化合 物是引人關(guān)注的控制HCV感染的策略。在眾多病毒標(biāo)靶中，NS3/4a蛋白酶/解旋酶和NS5b RNA依賴性RNA聚合酶被認(rèn)為是新藥的最具前景的病毒標(biāo)靶。6_8除靶向病毒基因以及其轉(zhuǎn)錄和翻譯產(chǎn)物外，還可以通過(guò)靶向病毒復(fù)制必需的宿主 細(xì)胞蛋白質(zhì)，來(lái)獲得抗病毒活性。例如，瓦塔希(Watashi)等人9證實(shí)了如何通過(guò)抑制宿主 細(xì)胞親環(huán)素(cyclophilin)獲得抗病毒活性。另外，已經(jīng)證實(shí)，TLR7強(qiáng)力激動(dòng)劑能降低人 體內(nèi)的HCV血漿含量?！?然而，上述化合物無(wú)一在臨床試驗(yàn)之后取得進(jìn)展。“考慮到HCV和黃病毒科病毒其它成員在全世界范圍內(nèi)的流行程度，同時(shí)也考慮到 有限的治療選擇，因此迫切需要新穎有效的藥物來(lái)治療由這些病毒所引起的感染。

發(fā)明內(nèi)容
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種式(I)化合物
權(quán)利要求
一種式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中環(huán)A與B一起含有1到4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N、NRb、S、S(O)和S(O)2的環(huán)雜原子；表示單鍵或雙鍵；e是0或1；f是0或1；L是任選經(jīng)(Ra)n取代的C2到C6亞烷基，其中一個(gè) CH2 基團(tuán)任選經(jīng) NRb 、＞(C＝O)、 S 、 S(O) 、 S(O)2 或 O 置換，并且兩個(gè) CH2 基團(tuán)任選一起形成雙鍵；Ra選自由以下組成的群組鹵基、氨基、經(jīng)取代氨基、酰基、酰氨基、氨基羰基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、羧基酯、羥基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氧代基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或連接到共用碳原子的兩個(gè)Ra一起形成螺環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)；n為0、1或2；Rb獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、?；被驶?、烷基、經(jīng)取代烷基和羧基酯；R1選自由以下組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、鹵烷基、酰基、酰氨基、氨基羰基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氰基、鹵基和羥基；R2與R3獨(dú)立地選自由以下組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、脒基、鹵烷基、?；Ⅴ；?C(O) 、酰氨基、氨基羰基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基氨基、(羧基酯)氨基、羧基、羧基酯、氰基、鹵基、羥基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基和氧代基，或者兩個(gè)R2或兩個(gè)R3一起形成稠合或螺環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基、或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)或稠合芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)；p為0、1、2或3；v和s獨(dú)立地為0、1、2、3、4或5，條件是當(dāng)環(huán)A是芳香族時(shí)，R2或R3中至少一個(gè)選自由以下組成的群組經(jīng)取代烷基、?；Ⅴ；?C(O) 、氨基羰基、酰氨基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、鹵基、羥基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；Q選自由以下組成的群組環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烯基、經(jīng)取代環(huán)烯基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；Z選自由以下組成的群組(a)羧基和羧基酯；(b) C(X4)NR18R19，其中X4是＝O、＝NH或＝N 烷基，R18和R19獨(dú)立地選自由以下組成的群組氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基，或者R18和R19連同其所側(cè)接的氮原子一起形成雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基或經(jīng)取代雜芳基環(huán)基；(c) C(X3)NR21S(O)2R4或 C(X3)NR21S(O)R4，其中X3選自＝O、＝NR24和＝S，其中R24是氫、烷基或經(jīng)取代烷基；R4選自烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基和NR22R23，其中R21、R22和R23獨(dú)立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基；或者R21和R22或R22和R23連同其所結(jié)合的原子連接在一起形成任選取代的雜環(huán)基；(d) C(X2) N(R31)CR32R33C(＝O)R34，其中X2選自＝O、＝S和＝NR11，其中R11為氫或烷基，R34選自 OR17和 NR18R19，其中R17選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；R18和R19如上文所定義；R32和R33獨(dú)立地選自氫、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或者，所定義的R32和R33連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，又或者，R32或R33中的一個(gè)是氫、烷基或經(jīng)取代烷基，而另一個(gè)連同其所側(cè)接的碳原子與R17和其所側(cè)接的氧原子或R18和其所側(cè)接的氮原子連接在一起，形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；R31選自氫和烷基，或當(dāng)R32和R33不在一起形成環(huán)時(shí)并且當(dāng)R32或R33和R17或R18不連接形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基時(shí)，則R31連同其所側(cè)接的氮原子可與R32和R33中的一者一起形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；(e) C(X2) N(R31)CR25R26R27，其中X2和R31如上文所定義，并且R25、R26和R27獨(dú)立地選自由以下組成的群組烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基，或R25和R26連同其所側(cè)接的碳原子一起形成環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基；和(f)羧酸電子等排體，其中所述電子等排體并非如(a)到(e)中所定義。FPA00001206083900011.tif,FPA00001206083900012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(II)，或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式(IIa)，或其藥學(xué)上可接受的鹽
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其具有式(lib)、(lie)、(lid)、(lie)或(IIf)，或 其藥學(xué)上可接受的鹽其中
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(Ilia)、(IIIb)或(IIIc)，或其藥學(xué)上可 接受的鹽
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L是-CH2(CH2)nCH2-，其中 η是0、1或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L是任選經(jīng)Ra取代的C2到 C4亞烷基，其中一個(gè)-CH2-基團(tuán)是-NRb-。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中Rb選自由以下組成的群組
9.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中L經(jīng)Ra取代，并且Ra選自 由以下組成的群組經(jīng)取代烷基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨基羰基、雜環(huán)基、羥基和經(jīng)取代烷氧基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中Ra選自由以下組成的群組
11.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3選自由以下組成的群 組經(jīng)取代烷基、氨基、經(jīng)取代氨基、?；?、酰基-c(o)-、雜環(huán)基、羥基和經(jīng)取代烷氧基，或者 兩個(gè)R3 —起形成螺環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基環(huán)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中R3選自由以下組成的群組
13.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R2選自由經(jīng)取代烷氧基 和雜芳基組成的群組。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R2為
15.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Z是羧基、羧基酯、羧酸電 子等排體、-C(O)NR18R19或-C (O)NHS (O)2R4,其中R18和R19如權(quán)利要求1所定義，并且R4是烷基或芳基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中Z是羧基、羧酸甲酯、羧酸乙酯、6-(β -D-葡 糖醛酸)酯、IH-四唑-5-基、5-氧代-4，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基、Ν-2-氰基-乙酰 胺、Ν-2-(1Η-四唑-5-基)乙酰胺、甲磺酰基氨基羰基、三氟甲磺酰基氨基羰基、環(huán)丙基磺 酰基氨基或苯磺?；被驶?br> 17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中Z為羧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Q是環(huán)烷基或經(jīng)取代環(huán)烷基c
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中Q是環(huán)己基或經(jīng)氟取代的環(huán)己基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中ρ為0。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物是
22.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自表1。
23.一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自表2。
24.一種藥學(xué)組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載劑和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至 23中任一權(quán)利要求所述的化合物。
25.一種根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物的用途，其用于制備供治 療患者的至少部分由黃病毒科(Flaviviridae family)病毒介導(dǎo)的病毒感染的藥劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的用途，其中所述病毒感染是丙型肝炎病毒介導(dǎo)的病毒感^fe ο
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的用途，其中所述藥劑與治療有效量的一種或多種對(duì)丙型肝 炎病毒具活性的藥劑組合使用。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中所述對(duì)丙型肝炎病毒具活性的藥劑是HCV蛋白 酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV組裝、HCV放出、HCV NS5A蛋白 或肌苷5'-單磷酸脫氫酶的抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的用途，其中所述對(duì)丙型肝炎病毒具活性的藥劑是干擾素。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的化合物，其用于治療患者的至少部分 由黃病毒科病毒介導(dǎo)的病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。所述化合物和組合物適用于治療由黃病毒科(Flaviviridae family)病毒引起的病毒感染。
文檔編號(hào)A61P31/14GK101952289SQ200880127279
公開日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者喬舒亞·邁克爾·格拉拉普, 亞當(dāng)·克里斯托弗·維拉, 亞諾什·博詹斯基, 傅繼平, 克里斯托弗·唐·羅伯茨, 弗朗茲·烏爾里?！な┟状? 松·明·范, 約瑟夫·德洛斯安杰利斯, 羅杰·藤本, 羅納德·康拉德·格里菲斯, 莫欣德拉·西珀沙特, 薩爾瓦多·G·阿爾瓦雷斯, 路培超, 鄭曉玲, 鄭銳, 阿雷加哈根·伊弗魯, 頌蓬·瓦達(dá)那信, 魯賓·托馬西 申請(qǐng)人:葛蘭素史密斯克藍(lán)有限責(zé)任公司;諾華公司