專利名稱：作為蛋白激酶Cθ抑制劑的[1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-4-基]-苯基或-吡啶-2-基衍生物的制作方法
作為蛋白激酶C θ抑制劑的「1Η-吡唑并「3，4-Bl吡 啶-4-基1-苯基或-吡啶-2-基衍生物對相關(guān)申請的交叉參考根據(jù)35U. S. C. § 119，本申請要求享有2008年9月29日提交的、序號為 61/100,808的美國臨時專利申請、2008年4月14日提交的、序號為61/044，575的臨時專 利申請和2007年11月2日提交的、序號為60/984,875的臨時申請的利益，通過參考將上 述各申請的全部內(nèi)容并入本申請。
背景技術(shù)：
蛋白激酶構(gòu)成一大家族在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶，它們負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)過禾呈(參見 Hardie, G 和 Hanks, S. The ProteinKinase Facts Book, I 和 II, Academic Press, San Diego, CA 1995)。一般而言，蛋白激酶通過實現(xiàn)磷?；鶑娜姿岷塑辙D(zhuǎn)移至參與信號傳遞途徑的蛋 白質(zhì)接受體而介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號傳遞。這些磷酸化事件充當(dāng)分子開關(guān)，能夠調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋 白的生物功能。這些磷酸化事件最終響應(yīng)于多種細(xì)胞外刺激和其它刺激而被激發(fā)。這類刺 激的實例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如休克、熱激、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞 因子(例如白介素-I(IL-I)和腫瘤壞死因子α (TNF-α))和生長因子(例如粒細(xì)胞巨噬 細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可以影響一種或 多種細(xì)胞應(yīng)答，其涉及細(xì)胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、糖代謝、 蛋白質(zhì)合成控制、存活和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)。激酶可以根據(jù)它們磷酸化的底物分為若干家族(例如蛋白質(zhì)_酪氨酸、蛋白 質(zhì)_絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。已經(jīng)鑒別了一般對應(yīng)于這些激酶家族中每一種的序列 基序(例如參見 Hanks，S. K.，Hunter, Τ.，F(xiàn)ASEB J. 1995，9，576-596 ；Knighton 等人， Science 1991，253，407-414 ；Hiles 等人，Celll992，70，419-429 ；Kunz 等人，Cell 1993， 73，585-596 ；Garcia-Bustos 等人，EMBO J 1994，13，2352-2361)。一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，蛋白激酶C- θ (PKC- θ )，是新的不依賴于鈣的PKC子家 族的成員，它選擇地地表達于T細(xì)胞和骨骼肌中。幾個系列的證據(jù)表明PKC-θ在T細(xì)胞活 化中具有關(guān)鍵作用。在T細(xì)胞受抗原剌激時，PKC- θ，而不是其它PKC同工型，從細(xì)胞質(zhì)快 速易位至T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞(APC)間的細(xì)胞接觸位置，在此它與T細(xì)胞受體(TCR)定 位于被稱為中央超分子活化簇(cSMAC)的區(qū)域中(Monks等人，1997，Nature, 385 :83_86 ； Monks 等人，1998，Nature, 395 82-86)。據(jù)報道，PKC- θ選擇性活化轉(zhuǎn)錄因子AP-I和NF- κ B并且整合TCR和⑶28共刺激 信號，它導(dǎo)致IL-2啟動子中的CD28應(yīng)答元件(CD28RE)的活化(Baier-Bitterlich等人， 1996，Mol. Cell.Biol. ,16 1842-1850 ；Coudronniere 等人，2000，PNAS，97 :3394_3399)。 PKC- θ在T細(xì)胞的CD3/CD28共刺激中的特殊作用得到一項研究的強調(diào)，其中激酶死亡 PKC- θ突變體，或者反義PKC- θ的表達劑量依賴性地抑制⑶3/⑶28共刺激的NF- κ B活 化，但不抑制TNF- α -刺激的NF- κ B活化。用其它PKC同工型未發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象(Lin等人， 2000，Mol. Cell. Biol.，20 2933-2940)。據(jù)報道，PKC- θ 向 SMAC 的募集受其 N-端調(diào)節(jié)域介導(dǎo)并且對T細(xì)胞活化來說是必需的，因為過度表達的PKC- θ催化片段不易位從而不能活 化NF-κ B，然而PKC-θ催化域-Lck膜-結(jié)合域嵌合體能夠重建信號傳遞(Bi等人，2001， Nat. Immunol. ,2 :556_563)。PKC- θ向SMAC的易位似乎是由基本上不依賴于PLC- y /DAG的機制介導(dǎo)，它牽涉 Vav 和 PI3-激酶(Villalba 等人，2002，JCB 157 =253-263)，而 PKC- θ 的活化需要幾種信 號傳遞組分的參與，所述信號傳遞組分包括Lck、ZAP-70、SLP-76、PLC- y ,Vav和ΡΙ3-激酶 (Liu 等人，2000，JBC, 275 :3606_3609 ；Herndon 等人，2001，J. Immunol.，166 :5654_5664 ； Dienz 等人，2002，J. Immunol.，169 :365_372 ；Bauer 等人，2001JBC.，276 :31627_31634)。這 些在人類T細(xì)胞中的生物化學(xué)研究從對PKC- θ敲除小鼠的研究中獲得印證，其確認(rèn)了該酶 在T細(xì)胞機能中的關(guān)鍵作用。PKC- θ -/-小鼠是健康的且能生育，具有正常發(fā)育的免疫系 統(tǒng)，但在成熟T細(xì)胞活化方面顯示出明顯缺陷(Sun等人，200，Nature, 404 =402-407)。對 TCR和TCR/CD28共刺激的增殖性反應(yīng)受抑制(> 90% )，體內(nèi)對抗原的反應(yīng)也受抑制。與 對人類T細(xì)胞的研究相一致，廢除轉(zhuǎn)錄因子AP-I和NF-κ B的活化，引起IL-2產(chǎn)生和IL-2R 上調(diào)的嚴(yán)重缺陷(Baier-Bitterlich 等人，1996，MBC, 16，1842 ；Lin 等人，2000， MCB, 20, 2933 ；Courdonniere, 2000,97, 3394)。近來，在 PKC- θ -缺乏型小鼠中的研究顯示 了 PKC-Θ在自身免疫性疾病的小鼠模型的發(fā)展中的作用，所述自身免疫性疾病包括多發(fā) 性硬化(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)和易激性腸病(IBD) (Salek-Ardakani等人，2006 ； Tan 等人，2006 ；Healy等人，2006 ；Anderson等人，2006)。在這些模型中，PKC-Θ-缺乏型小鼠 表現(xiàn)出疾病嚴(yán)重性的顯著降低，這與自反應(yīng)性T細(xì)胞的發(fā)育和效應(yīng)子功能中的嚴(yán)重缺陷有 關(guān)。除了其在T細(xì)胞活化中的作用，據(jù)報道，PKC-Θ介導(dǎo)佛波醇酯觸發(fā)的存活信號， 該信號保護T細(xì)胞免于Fas引起和UV引起的細(xì)胞編程性死亡(Villalba等人，2001， J. Immunol. 166 :5955_5963 ；Berttolotto 等人，2000，275 :37246_37250)。這種促存活作 用是有意義的，因為人類PKC- θ基因定位于染色體10 (10ρ15)，一個與引起T細(xì)胞白血病 和淋巴瘤的突變有關(guān)的區(qū)域(Erdel等人，1995，Genomics 25 :295_297 ；Verma等人，1987， J. Cancer Res. Clin. Oncol. , 113 192-196)。在體內(nèi)，PKC-Θ在對感染的免疫應(yīng)答中的作用依賴于所遭受的病原體的 類型。PKC-Θ缺乏型小鼠引發(fā)對多種病毒感染和原生動物寄生物大型利什曼原 蟲(Leishmaniamajor)的正常Thl和細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，并且有效地清 除這些感染(Marsland 等人，2004 ；Berg-Brown 等人，2004 ；Marsland 等人，2005 ； Giannoni等人，2005)。然而，PKC- θ缺乏型小鼠不能進行正常的針對寄生物巴 西日圓線蟲(Nippostrongylusbrasiliensis)和某些過敏原的Th2 T細(xì)胞應(yīng)答 (Marsland等人，2004 ；Salek-Ardakani等人，2004)并且不能清除產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌 (Listeriamonocytogenes)感染(Sakowicz-Burkiewicz 等人，2008)。很明顯在有些情況 下，可以忽視PKC- θ在T細(xì)胞活化中需要，并且這可能涉及從先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞或直接 從病原體以病原體結(jié)合的分子模式(PAMPs)對T細(xì)胞提供另外的信號(Marsland等人， 2007)。最近，在PKC-Θ-缺乏型小鼠中的研究顯示了 PKC-Θ在自身免疫疾病(包括多 發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸病)的小鼠模型的形成中的作用。在所考察的所有實例中，PKC-θ -缺乏型小鼠表現(xiàn)出疾病嚴(yán)重性的顯著減輕，其與一類新發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞，Thl7 細(xì)胞的發(fā)育中的明顯缺陷有關(guān)(Salek-Ardakani等人，2006 ；Tan等人，2006 ；Healy等人， 2006 ;Anderson等人，2006 ;Nagahama等人，2008)。因此，在自身免疫的范圍內(nèi)，PKC-θ對 病原體自身反應(yīng)性Thl7細(xì)胞的發(fā)育來說似乎是必需的。這些觀察支持了以下概念靶向 PKC-θ將提供一條靶向自身免疫T細(xì)胞反應(yīng)，讓許多T細(xì)胞反應(yīng)(例如，對病毒感染的反 應(yīng))完整的途徑。除了其在T細(xì)胞活化中的作用，PKC-Θ介導(dǎo)佛波醇酯觸發(fā)的存活信號，該信號保 護T細(xì)胞免于Fas引起和UV引起的細(xì)胞編程性死亡(Villalba等人，2001，J. Immunol. 166 5955-5963 ；Berttolotto等人，2000，275 :37246_37250)。這種促存活作用是有意義的，因 為人類PKC- θ基因定位于染色體10 (10ρ15)，一個與引起T細(xì)胞白血病和淋巴瘤的突變 有關(guān)的區(qū)域(Erdel 等人，1995，Genomics 25 :295_297 ；Verma 等人，1987，J. Cancer Res. Clin. Oncol.，113 :192_196)?？傊?，這些數(shù)據(jù)顯示，PKC-Θ是在炎性障礙、免疫障礙、淋巴瘤和T細(xì)胞白血病中 進行治療干預(yù)的有吸引力的靶標(biāo)。因此，迫切需要開發(fā)可用作蛋白激酶抑制劑的化合物。特別是，希望開發(fā)可用作激 酶例如PKC-θ抑制劑的化合物，尤其是在目前可用于與它們的活化有關(guān)的大部分障礙的 治療不足的情況下。發(fā)明概述一般地說，本發(fā)明提供可用作激酶抑制劑的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物由選自I或IA的結(jié)構(gòu)式表示 或其藥學(xué)上可接受的鹽。A 禾Π A，獨立地是-N-或-C (R+)-。B環(huán)是五元或六元飽和碳環(huán)或雜環(huán)。R1 是鹵素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql。
Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的一個或多個亞甲基單元任選和獨立地被 G替代，其中G是-0-、-S(0)p-、-N(R’)_或-C(O)-；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn 取代。Ql不存在或是3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或8-12元飽和的、 部分飽和的或完全不飽和的雙環(huán)，所述單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，所述 雙環(huán)具有0-5個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取 代；其中當(dāng)R1是Tl-Ql時，則TI和Ql不同時不存在。R2 是-H、- (ClT2)nCN、- (CR++2)nN(R)2, - (CR++2)n0R、- (CR++2)nC (0) N(R) 2 或 Cl-IO 脂 族基團，該Cl-io脂族基團任選被一個或多個鹵素、苯基、OR *或N(R * )2取代。各R3和R4獨立地是-H、鹵素、C1-10脂族基團、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10烷基、鹵 素、-^-而2、-則1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(0)0R*,-N(R*)C(0)N(R*)2iP -OR* ；或者RjPR4與它們所連接的碳連在一起形成C = 0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全 不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地 被一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、= S、= N-R\C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂 族基團、鹵素、-CN、-NO2、-N (R * ) 2、-S (0) PR *、-S (0) PNR *、-C (0) N (R * ) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N (R * ) 2、-N (R * ) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2 禾口 -OR * ο各R5和R6獨立地是-H、鹵素、C1-10鹵代脂族基團或C1-10脂族基團。各R7獨立地是C1-10鹵代脂族基團、C1-10脂族基團、鹵素、-NO2、-(CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或兩個 R7 基團與它們所連 接的碳共同形成C = 0。各Jn 獨立地是鹵素、-OR"、-N(IT)2 或-CN。各Jqi獨立地是鹵素、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、-( ”、-則1 ”)2、-^-而2、-5(0)
PR”、-S (0) PNR”、?；?、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。各R+獨立地是-H、鹵素或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵
素基團取代。各R++獨立地是-H或鹵素。各R’獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R"獨立地是-H、C1_10烷基或芳烷基，其中各R"任選和獨立地被至多5個鹵素 基團取代。各R”獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團 取代。各R *獨立地是-H或C-IO烷基，該C-IO烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團 取代。 各R 〃獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η獨立地是0、1、2或3。各ρ獨立地是0、1或2。在一個實施方案中，本發(fā)明是治療或預(yù)防受試者中蛋白激酶介導(dǎo)的病況的方法， 該方法包括將有效量的本發(fā)明化合物或組合物給予所述受試者。在一個實施方案中，本發(fā)明是制造用于治療或預(yù)防受試者中蛋白激酶介導(dǎo)的病況 的本發(fā)明化合物或組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物還可用于研究生物和病理現(xiàn)象中 的激酶；研究這類激酶介導(dǎo)的分子內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；以及比較評價新的激酶抑制劑。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物(例如，藥物組合物)。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物作為PKC θ的抑制劑是有效的。本發(fā)明的化合物包括本申請中一般性描述的化合物和進一步用本申請描述的類、 亞類和具體化合物說明的化合物。除非另有說明，如本申請中所使用的，應(yīng)適用下述定義。 為本發(fā)明的目的，根據(jù)元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed, 鑒另 11化學(xué)兀素。另夕卜，“Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books, Sausalito :1999, VX ^"March' s Advanced Organic Chemistry", 5thEd. , Ed. Smith, M. B.和 March, J.，John ffiley&Sons, New York 2001 中描述了有機化學(xué)的一般原則，通過 參考將它們的全部內(nèi)容并入本申請。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物由選自I或IA的結(jié)構(gòu)式表示 或其藥學(xué)上可接受的鹽。A 禾Π A，獨立地是-N-或-C (R+)-。
B環(huán)是五元或六元飽和碳環(huán)或雜環(huán)。R1 是鹵素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql。Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的一個或多個亞甲基單元任選和獨立地被 G替代，其中G是-0-、-S(0)p-、-N(R’)_或-C(O)-；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn 取代。Ql不存在或是3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或8-12元飽和的、 部分飽和的或完全不飽和的雙環(huán)，所述單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，所述 雙環(huán)具有0-5個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取 代；其中當(dāng)R1是Tl-Ql時，則TI和Ql不同時不存在。 R2 是-H、- (ClT2)nCN、- (CR++2)nN(R)2, - (CR++2)n0R、- (CR++2)nC (0) N(R) 2 或 Cl-IO 脂 族基團，該Cl-io脂族基團任選被一個或多個鹵素，OR *或N(R * )2取代。各R3和R4獨立地是-H、鹵素、C1-10脂族基團、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10烷基、鹵 素、-^-而2、-則1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(0)0R*,-N(R*)C(0)N(R*)2iP -OR* ；或者RjPR4與它們所連接的碳連在一起形成C = 0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全 不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地 被一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、= S、= N-R\C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂 族基團、鹵素、-CN、-NO2、-N (R * ) 2、-S (0) PR *、-S (0) PNR *、-C (0) N (R * ) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N (R * ) 2、-N (R * ) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2 禾口 -OR * ο各R5和R6獨立地是-H、鹵素、C1-10鹵代脂族基團或C1-10脂族基團。各R7獨立地是C1-10鹵代脂族基團、C1-10脂族基團、鹵素、-NO2、- (CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或兩個 R7 基團與它們所連 接的碳共同形成C = 0。各Jn 獨立地是鹵素、-OR"、-N(IT)2 或 _CN。各Jqi獨立地是鹵素、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、-( ”、-則1 ”)2、-^-而2、-5(0)
PR”、-S (0) PNR”、?；?、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。各R+獨立地是-H、鹵素或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵
素基團取代。各R++獨立地是-H或鹵素。各R’獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R"獨立地是-H、C1_10烷基或芳烷基，其中各R~任選和獨立地被至多5個鹵素 基團取代。各R”獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團 取代。各R *獨立地是-H或C-IO烷基，該C-IO烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代。各R 〃獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η獨立地是0、1、2或3。各ρ獨立地是0、1或2。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物由選自I或IA的結(jié)構(gòu)式表示 或其藥學(xué)上可接受的鹽。A 禾Π A，獨立地是-N-或-C (R+)-。B環(huán)是五元或六元飽和碳環(huán)或雜環(huán)。R1 是鹵素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql。Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G 替代，其中G是-0-、-S(O)p-, -N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn 取代。Ql不存在或是3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或8-12元飽和的、 部分飽和的或完全不飽和的雙環(huán)，所述單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，所述 雙環(huán)具有0-5個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取 代；其中當(dāng)R1是Tl-Ql時，則TI和Ql不同時不存在。R2 是-H、C1-10 脂族基團、_ (CR++2) nCN、- (CR++2) nN (R)2,- (CR++2) n0R 或-(CR++2) nC (0) N(R)20各R3和R4獨立地是-H、鹵素、C1-10脂族基團、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10烷基、鹵 素、-^-而2、-則1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2，_N(R*) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成C =0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、 N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10 脂族基團、C1-10 鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-NO2^-N (R*)2,-S(O)pR*, -S (0) PNR *、-C (0) N (R
*) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N (R * ) 2、-N (R * ) C (0) OR *、-N (R * ) C (0) N (R * ) 2 禾口 -OR *。各R5和R6獨立地是-H、鹵素、C1-10鹵代脂族基團或C1-10脂族基團。各R7獨立地是C1-10鹵代脂族基團、C1-10脂族基團、鹵素、-NO2、-(CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或兩個 R7 基團與它們所連 接的碳共同形成C = 0。各Jn 獨立地是鹵素、-OR"、-N(IT)2 或-CN。各Jqi獨立地是鹵素、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、-( ”、-則1 ”)2、-^-而2、-5(0)
PR”、-S (0) PNR”、?；?、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。各R+獨立地是-H、鹵素或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵
素基團取代。各R++獨立地是-H或鹵素。各R’獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R~獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R”獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團 取代。各R *獨立地是-H或C-IO烷基，該C-IO烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團 取代。各R 〃獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η獨立地是0、1、2或3。各ρ獨立地是0、1或2。在一個實施方案中，本發(fā)明關(guān)于由結(jié)構(gòu)式I或IA表示的化合物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽A和Α’獨立地是-N-或-C (R+) _。在一個實施方案中，A是_Ν_或-C (R+)-；以及 Α’是-C(R+)-。在另一個實施方案中，A和Α’都是-C(R+)-。B環(huán)是五元或六元飽和碳環(huán)或雜環(huán)。在一個實施方案中，B環(huán)是五元或六元飽和的 碳環(huán)。在另一個實施方案中，B環(huán)是五元飽和的碳環(huán)。B環(huán)是五元或六元非芳香族碳環(huán)或雜 環(huán)。在一個實施方案中，B環(huán)是五元或六元非芳香族碳環(huán)。在另一個實施方案中，B環(huán)是五 元非芳香族碳環(huán)。B環(huán)是非芳香族的，即B環(huán)以及與它稠合的環(huán)例如不是吲哚基或吲唑基。
21
R1是鹵素、-CN、-NO2或-Tl-Ql。在一個實施方案中，R1是鹵素或-Tl-Ql。Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G 替代，其中G是-0-、-S(O)p-, -N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn 取代。在一個實施方案中，Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元 任選和獨立地被G替代，其中G是-0-、-N(R’)-或-C (0)-；并且Tl任選和獨立地被一個或 多個Jti取代。Ql不存在或是3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或8-12元飽和的、 部分飽和的或完全不飽和的雙環(huán)，所述單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，所述 雙環(huán)具有0-5個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取 代；其中當(dāng)R1是Tl-Ql時，則TI和Ql不同時不存在。在一個實施方案中，Ql不存在或是 3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的 雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取代。R2 是-H、C1-10 脂族基團、“(ClT2) nCN、- (CR++2) nN (R)2,- (CR++2) n0R 或-(CR++2) nC (0) N(R)20 在一個實施方案中，R2 是 C1-10 脂族基團、-(ClT2)nCN、-(CR++2)nN(R)2、-(CR++2)n0R 或-(ClT2)nC (O)N (R)2。各R3和R4獨立地是-H、鹵素、C1-10脂族基團、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基、芳烷 基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10烷基、鹵 素、-CN、-N02、-N(R * ) 2、-S (0)PR *、-S (0)PNR *、-C (0) N(R * ) 2、-NR * C (0)、-OC (0) N(R * ) 2，一 N (R *) C (0) OR *、-N (R *) C (0) N (R *) 2和-OR * ；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成 C = 0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、 N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10 脂族基團、C1-10 鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-NO2^-N (R*)2,-S(O)pR*, -S (0) PNR *、-C (0) N (R *)2、-NR*C(0)、-0C(0)N(R*)2、-N(R *)C(O)OR *、-N(R*)C(0)N(R *)2 禾口 _0R*o 在一個實 施方案中，各R3和R4獨立地是-H、C1-10脂族基團、環(huán)烷基烷基，其中R3和R4任選和獨立地 被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、-CN、-N02、-N(R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4與 它們所連接的碳連在一起形成C = 0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該 單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取 代基取代，該取代基選自C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(R*)2* -OR
ο各R5和R6獨立地是-H、鹵素、C1-10鹵代脂族基團或Cl_10脂族基團。各R7獨立地是C1-10鹵代脂族基團、C1-10脂族基團、鹵素、-NO2、-(CR++2) nCN、-(ClT2)nN(R 〃)2、-(ClT2)n0RM或-(CR++2)nC(0)N(R** )2,或兩個 R7 基團與它們所連 接的碳共同形成C = 0。在一個實施方案中，各R7獨立地是C1-10烷基、鹵素、-CN、-N(R* *)2或-( 〃 ；或者兩個R7基團與它們所連接的碳共同形成C = 0。在另一個實施方案中， 各R7獨立地是C1-10烷基、鹵素或-OR μ ；或者兩個R7基團與它們所連接的碳共同形成C =0。各Jn獨立地是鹵素、-OR"、-N(IT)2或-CN。在一個實施方案中，各Jn獨立地 是-OR"、-N(IT)2 或-CN。各Jqi獨立地是鹵素、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、-( ”、-則1 ”)2、-^-而2、-5(0)PR”、_S(0)PNR”、?；?、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基。在一個實施方案中，各Jqi獨立地是 (1-10烷基、_( ”、-則1 ”)2或?；８鱎+獨立地是-H、鹵素或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵 素基團取代。在一個實施方案中，各R+是-H。各R++獨立地是-H或鹵素。各R’獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R~獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R”獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。各R獨立地是-H或C1-10烷基，該Cl_10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團 取代。各R *獨立地是-H或C-IO烷基，該C-IO烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團 取代。各R 〃獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代。χ 是 0 或 1。y 是 0、1 或 2。各η獨立地是0、1、2或3。各ρ獨立地是0、1或2。在本發(fā)明的第一實施方案中，本發(fā)明的化合物由式I表示，剩余的變量如上所述。 或者，本發(fā)明的化合物由式IA表示，剩余的變量如上所述。在由式I或IA表示的本發(fā)明化合物的第二實施方案中，A是-N-或-C(R+)-;以及 Α’是-C(R+)-，剩余的變量如上關(guān)于第一實施方案所述。在由式I或IA表示的本發(fā)明化合物的第三實施方案中，R+是-H，剩余的變量如上 關(guān)于第二實施方案所述。在由式I或IA表示的本發(fā)明化合物的第四實施方案中，R1是鹵素或-T1-Q1，剩余 的變量如上關(guān)于第三實施方案所述。在由式I或IA表示的本發(fā)明化合物的第五實施方案中，Tl不存在或 是C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G替代，其中G 是-0-、-N(R’)-或-C(O)-；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn取代，剩余的變量如上 關(guān)于第四實施方案所述。在由式I或IA表示的本發(fā)明化合物的第六實施方案中，Ql不存在或是3-8元飽 和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子， 其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取代，剩余的變量如上關(guān)于第五實施方案所述。在由式I或IA表示的本發(fā)明化合物的第七實施方案中，各Jn獨立地 是-0R~、-N(R~)2或-CN，剩余的變量如上關(guān)于第六實施方案所述。在由式I或IA表示的本發(fā)明化合物的第八實施方案中，各Jqi獨立地是C1-10烷基、-OR”、-N(R”)2、酰基或芳烷基，剩余的變量如上關(guān)于第七實施方案所述。在由式I表示的本發(fā)明化合物的第九實施方案中，R2是C1-10脂族基團、-(ClT2) nCN、_ (ClT2) nN (R) 2、_ (ClT2) n0R或-(CR++2) nC (0) N (R) 2，剩余的變量如上關(guān)于第八實施方案所 述?；蛘撸琑2 是-H、C1-10 脂族基團、-(CR++2)nCN、-(CR++2)nN(R)2 或-(ClT2)nOR,剩余的變量 如上關(guān)于第八實施方案所述。在由式I表示的本發(fā)明化合物的第十實施方案中，各R3和R4獨立地是-H、C1-10 脂族基團、環(huán)烷基烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選 自鹵素、-CN、-NO2, -N(R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成C = O 或3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和 S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10脂 族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(R*)2和-OR*，剩余的變量如上關(guān)于所第九實 施方案述?；蛘?，各R3和R4獨立地是-H、C1-10脂族基團、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷 基、芳基或芳烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵 素、-^-而2、-則02和-OR* ；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成C = 0或3-8 元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原 子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、= S、C1-10脂 族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N (R * ) 2和-OR *。在由式I表示的本發(fā)明化合物的第十一實施方案中，A是-C(R+)-，剩余的變量如 上關(guān)于第十實施方案所述。在由式I表示的本發(fā)明化合物的第十二實施方案中，Jn是-0R~，剩余的變量如上 關(guān)于第十一實施方案所述。在由式I表示的本發(fā)明化合物的第十三實施方案中，各Jqi獨立地是C1-10烷 基、-OR”、-N(R”)2或酰基，剩余的變量如上關(guān)于第十二實施方案所述。在由式I表示的本發(fā)明化合物的第十四實施方案中，R2是-H、C1-10脂族基 團、-(ClT2) nCN、- (ClT2) nN (R) 2或-(ClT2) n0R,剩余的變量如上關(guān)于第十三實施方案所述。第十五實施方案中，本發(fā)明是由式IB表示的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，剩余的變量如上關(guān)于第十四實施方案所述。在式IB中， 如果X是0，則應(yīng)理解(附^被-!!替代。在由式I或IB表示的本發(fā)明化合物的第十六實施方案中，民和禮與它們所連接的 碳連在一起形成3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜 原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、= S、C1-10 脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(R*)2和-OR*，剩余的變量如上關(guān)于第十五 實施方案所述。在由式I或IB表示的本發(fā)明化合物的第十七實施方案中，民和禮與它們所連接的 碳連在一起形成單環(huán)，該單環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷 基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷 基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代， 該取代基選自=0、= S、C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(R*)2* -OR *，剩余的變量如上關(guān)于第十六實施方案所述。在由式I或IB表示的本發(fā)明化合物的第十八實施方案中，R2是-H或C1-10脂 族基團；以及R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成單環(huán)，該單環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡 咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán) 丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基 取代，該取代基選自=0、= S、C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(R*)2 和-OR *，剩余的變量如上關(guān)于第十七實施方案所述?；蛘?，R2是-(ClT2)nCN、_ (ClT2)nN(R)2 或-(ClT2)n0R。R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成單環(huán)，該單環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)己基或環(huán)戊基，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、 = S、C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-^-則1^)2和-0R*，剩余的變量如上關(guān) 于第十七實施方案所述?；蛘撸?amp;是-11、(1-10脂族基團、-(ClT2) nCN、-(CR++2)nN (R)2、-(CR++2) n0R或-(ClT2)nC (O)N(R)2 ；以及各R3和R4獨立地是-H、C1-10脂族基團、環(huán)烷基烷基、雜環(huán) 基、雜環(huán)基烷基、芳基或芳烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、-CN、-NO2、-N (R * ) 2和-OR *，剩余的變量如上關(guān)于第十七實施方案所述。在由式I或IB表示的本發(fā)明化合物的第十九實施方案中，R5是-H、C1、C1_4鹵代 烷基或C1-4烷基；以及R6是-H或C1-4烷基，剩余的變量如上關(guān)于第十八實施方案所述。 在特定的實施方案中，R5是-H、Cl、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基；以及R6是-H，剩余的變 量如上關(guān)于第十八實施方案所述。在第二十實施方案中，本發(fā)明是由式IC表示的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽。在式IC中，如果χ是0，則應(yīng)理解(附^被-!!替代。在由式IA表示的本發(fā)明化合物的第二十一實施方案中，B環(huán)是五元或六元飽和碳 環(huán)，剩余的變量如上關(guān)于第八實施方案所述。在由式IA表示的本發(fā)明化合物的第二十二實施方案中，各&獨立地是1-10脂族 基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-^-則1 〃)2或-( 〃 ；或者兩個R7基團與它們所連接 的碳共同形成C = 0，剩余的變量如上關(guān)于第二十一實施方案所述。在由式IA表示的本發(fā)明化合物的第二十三實施方案中，A是-C(R+)-，剩余的變量 如上關(guān)于第二實施方案所述。在由式IA表示的本發(fā)明化合物的第二十四實施方案中，Jn是-0R~，剩余的變量如 上關(guān)于第二十三實施方案所述。在由式IA表示的本發(fā)明化合物的第二十五實施方案中，各Jqi獨立地是C1-10烷 基、-OR”、-N(R”)2或?；?，剩余的變量如上關(guān)于第二十四實施方案所述。在由式IA表示的本發(fā)明化合物的第二十六實施方案中，B環(huán)是五元飽和碳環(huán)，剩 余的變量如上關(guān)于第二十五實施方案所述。在本發(fā)明的第二十七實施方案中，各R7獨立地是1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族 基團、鹵素、-CN、-N(R〃)2或-OR〃 ；或者兩個R7基團與它們所連接的碳共同形成C = 0， 剩余的變量如上關(guān)于第二十六實施方案所述。
本申請中所使用的“一個或多個”意指，例如，所有可取代的碳原子可以被取代，例 如，至多6個碳原子，至多5個碳原子，至多3個碳原子，至多2個碳原子，或一個碳原子可 以被取代。正如本申請中所述，所指定的原子數(shù)量范圍包括其中的任意整數(shù)。例如，具有1-4 個原子的基團可能具有1、2、3或4個原子。本申請中所用的術(shù)語“不存在”和“鍵”可以相互交換使用，意指變量在所述實施 方案中不存在，也即該變量不代表原子或原子組合。本申請中所用的術(shù)語“穩(wěn)定的”表示在經(jīng)受允許它們制備、檢測、回收、貯藏、純化 和用于一種或多種本申請所公開的目的的條件時實質(zhì)上不發(fā)生變化的化合物。在有些實施 方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)上可行的化合物是在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件的存在 下、在40°C或更低的溫度下保持至少一周而實質(zhì)上不發(fā)生變化的化合物。本申請中所用的術(shù)語“脂族基”或“脂族基團”意指直鏈(即非支化的)、支化的或 環(huán)狀的烴鏈，它是完全飽和的或者包含一個或多個不飽和單元，但它是非芳香族的。除非另 有指定，脂族基團含有1-20個脂族碳原子。在有些實施方案中，脂族基團含有1-10個脂族 碳原子。在其它實施方案中，脂族基團含有1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，脂族基 團含有1-6個脂族碳原子，在其它實施方案中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。在特定的 實施方案中，脂族基團可以是直鏈或支化的。除非顯示，脂族基團包括，但不限于烷基、烯基 或炔基。具體實例包括，但不限于甲基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、甲烯基(= CH2)、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。特別是，實例包括但不限于例如，被C1-6烷基取 代的C1-10脂族基團，包括被環(huán)己基取代的正丁烯。本申請中所用的術(shù)語“烷基”意指飽和的直鏈、支化的或環(huán)狀的烴。本申請中所用 的術(shù)語“烯基”意指直鏈或支化的鏈烴，它包含一個或多個雙鍵。本申請中所用的術(shù)語“炔 基”意指直鏈或支化的鏈烴，它包含一個或多個三鍵。除非另有說明，烷基、烯基和炔基含有 1-20個碳原子。在一些實施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-10個碳原子。在其它實施方 案中，烷基、烯基和炔基含有1-8個碳原子。在其它實施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-6 個碳原子，以及在其它實施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-4個碳原子。術(shù)語“脂環(huán)族基團”(或“碳環(huán)”或“碳環(huán)基團”或“碳環(huán)的”)是指非芳族單環(huán)或 多環(huán)含碳環(huán)，其可以是飽和的或包含一個或多個不飽和單元，具有3-14個環(huán)碳原子。該術(shù) 語包括多環(huán)稠合的、螺環(huán)或橋接的碳環(huán)環(huán)系，其中連接的基團或點在碳環(huán)上。該術(shù)語還包括 多環(huán)環(huán)系，其中所述碳環(huán)可以與一個或多個非芳族碳環(huán)或雜環(huán)或者一個或多個芳族環(huán)或其 組合連接，其中連接的基團或點位于碳環(huán)上。稠合二環(huán)環(huán)系包含兩個環(huán)，其共用兩個鄰接環(huán) 原子，橋接的二環(huán)基團包含兩個環(huán)，其共用三個或四個鄰接環(huán)原子，螺環(huán)二環(huán)環(huán)系共用一個 環(huán)原子。脂環(huán)族基團的實例包括，但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實例包括，但不限于環(huán)己 基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。本申請中所用的術(shù)語“雜環(huán)”(或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”)意指非芳族單環(huán)或多環(huán)， 其可以是飽和的或包含一個或多個不飽和單元，具有3-14個環(huán)原子，其中一個或多個環(huán)碳 被雜原子，例如N、S或0代替。該術(shù)語包括多環(huán)稠合的、螺環(huán)的或橋接的雜環(huán)環(huán)系，其中連 接的基團或點位于雜環(huán)上。該術(shù)語還包括多環(huán)環(huán)系，其中所述雜環(huán)可以與一個或多個非芳 族碳環(huán)或雜環(huán)或者一個或多個芳族環(huán)或其組合連接，其中連接的基團或點位于雜環(huán)上。雜環(huán)的實例包括，但不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、氮雜環(huán)庚烷基、 二氮雜環(huán)庚烷基、三氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丁烷基氮雜環(huán)辛烷基、二氮雜環(huán)辛烷基、三氮雜 環(huán)辛烷基、噁唑烷基、氮雜環(huán)丁烯基、異噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、異噻唑烷基、氧雜氮 雜環(huán)辛烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、硫雜氮雜環(huán)庚烷基、硫雜氮雜環(huán)辛烷基、苯并咪唑酮基、四 氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、嗎啉代(包括例如，3-嗎啉 代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代)、1_吡咯烷基、2-吡咯烷基、
3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶 基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、
4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、
5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊基、苯并二硫雜環(huán)己基、 3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮基和1，3- 二氫-咪唑-2-酮基。術(shù)語“雜原子”意指一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化 形式；任意堿性氮或雜環(huán)可取代氮的季銨化形式，例如N(如在3，4_ 二氫-2H-吡咯基中)、 NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。本申請中所用的術(shù)語“不飽和的”意指某一部分具有一個或多個不飽和單元。本申請中所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”表示通過氧(“烷氧基”，例如-0-烷 基)或硫(“硫代烷基”，例如-S-烷基)原子與分子連接的如前文所定義的烷基。術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”、“鹵代脂族基團”和“鹵代烷氧基”(或“氨基烷基”、 “羥基烷基”等)意指被一個或多個鹵原子(或氨基或羥基)取代的烷基、烯基、脂族基團或 烷氧基。該術(shù)語鹵代烷基等包括一鹵素取代的、二鹵素取代的和三鹵素取代的基團。特別 是，這些術(shù)語包括全氟化烷基，比如-CF3和-CF2CF315術(shù)語“鹵素”、“鹵代”和“鹵”表示F、Cl、Br或I。術(shù)語“酰基”意指-C(O)R,其中R是本申請中所定義的脂族基團，或為本申請中所 定義的芳基。術(shù)語“芳基”，單獨使用或用作更大部分的一部分例如在“雜芳基”、“芳烷基”、“芳 烷氧基”或“芳氧基烷基”中，是指碳環(huán)和或雜環(huán)芳族環(huán)系。術(shù)語“芳基”可以與術(shù)語“芳基 環(huán)”互換使用。碳環(huán)芳族環(huán)基團只具有碳環(huán)原子(一般為6-14個)并且包括單環(huán)芳族環(huán)例如苯 基和稠合的多環(huán)芳族環(huán)系，其中一個碳環(huán)芳族環(huán)與一個或多個芳族環(huán)稠合，其中連接的基 團或點在碳環(huán)芳族環(huán)上。實例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。在本申請中使用 時，術(shù)語“碳環(huán)芳族環(huán)”范圍內(nèi)還包括這樣的基團，其中芳族環(huán)稠合至一個或多個非芳族環(huán) (碳環(huán)或雜環(huán))，例如在茚滿基、酞酰亞胺基、萘酰亞胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氫萘 基，其中連接的基團或點位于碳環(huán)芳族環(huán)上。術(shù)語“雜芳基”、“雜芳族的”、“雜芳基環(huán)”、“雜芳基”和“雜芳族基團”，單獨使用或 用作更大部分的一部分例如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中是指雜芳族環(huán)基團，其具有 5-14個成員，包括單環(huán)雜芳族環(huán)和多環(huán)芳族環(huán)，其中單環(huán)芳族環(huán)稠合至一個或多個其它芳 族環(huán)，其中連接的基團或點位于雜芳基環(huán)上。雜芳基具有一個或多個環(huán)雜原子。在本申請中 使用時，術(shù)語“雜芳基”范圍內(nèi)還包括這樣的基團，其中芳族環(huán)稠合至一個或多個非芳族環(huán) (碳環(huán)或雜環(huán))，其中連接的基團或點位于雜芳基環(huán)上。本申請中所用的二環(huán)6，5雜芳族環(huán)，例如是稠合第二個5元環(huán)的6元雜芳族環(huán)，其中連接的基團或點位于所述6元環(huán)上。雜芳 基的實例包括吡啶基，吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、咪唑基、吡咯基、批唑基、三唑基、四唑基、噁 唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基或噻二唑基，包括例如，2-呋喃基、3-呋喃基、 N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噁二 唑基、5-噁二唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1-吡咯基、2-吡 咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪 基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-三唑基、5-三唑基、四唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、 咔唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑 基、苯并咪唑基、異喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吖啶基、苯并異噁唑基、異噻唑基、1，2，3-噁 二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二 唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉 基、4-喹啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。術(shù)語“芳烷基”、“雜芳烷基”、“脂環(huán)族烷基”和“雜環(huán)基烷基”分別是指被芳基、雜 芳基、脂環(huán)族基團或雜環(huán)基取代的烷基。本申請中所用的術(shù)語“保護基團”和“保護基”是可互換的，并且是指用于暫時封 閉具有多個反應(yīng)位置的化合物中的一個或多個所需官能團的基團。在某些實施方案中，保 護基具有下述特征中的一種或多種或優(yōu)選其全部a)選擇性地加至官能團，收率良好，產(chǎn) 生被保護的底物，b)該底物對在一個或多個其它反應(yīng)性位置上發(fā)生的反應(yīng)是穩(wěn)定的；c)可 用試劑選擇性除去，收率良好，所用試劑不攻擊重新產(chǎn)生的脫保護的官能團。本領(lǐng)域技術(shù)人 員應(yīng)理解，在某些情況下，所述試劑不攻擊化合物中的其它反應(yīng)性基團。在其它情況下，所 述試劑還可以與化合物中的其它反應(yīng)性基團反應(yīng)。保護基團的實例詳細(xì)描述在如下文獻 中Greene, T. W. , Wuts, P. G 在"Protective Groups in OrganicSynthesis，，第三版，John ffiley&Sons, New York : 1999 (和本書的其它版本)，通過參考將其完整內(nèi)容并入本申請。 本申請中所用的術(shù)語“氮保護基團”表示用于暫時封閉多官能化合物中一個或多個所需氮 反應(yīng)性位置的基團。優(yōu)選的氮保護基團還具備對上文關(guān)于保護基團所示例的特征，并且某 些示范性氮保護基團同樣詳細(xì)描述在Greene，Τ. W.，Wuts, P. G在“Protective Groups in Organic Synthesis” 第三版，JohnWiley&Sons，New York 1999 中的第 7 章中，通過參考將 其完整內(nèi)容并入本申請。在某些實施方案中，當(dāng)顯示時，脂族基團或烷基的亞甲基單元任選被其它原子 或基團代替。這類原子或基團的實例包括，但不限于，_N(R’)_、-0-、-C(O)-, -C(= N-CN)-、-C( = NR，)-、-C( = NOR，)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-。這些原子或基團可以組合從 而形成更大的基團。這類更大基團的實例包括，但不限于，-oc(o)-、-c(o)co-、-co2-、-c(o) NR，_、-C ( = N-CN)、-N (R，) C (0) -、-N (R) C (0) 0_、-S (0) xN (R，) -、-N (R，) SO2-, -N (R，) C (0) N(R)-、-OC(O)N(R’)-和-N(R’)S02N(R’)-，其中 R’ 如本申請中所定義。僅考慮那些導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基團的代替和組合。任選的代替可以發(fā)生在鏈內(nèi)和/ 或該鏈的任一末端；也就是既可以在連接點和/或也可以在末端。在鏈內(nèi)兩個任選的代替 也可以彼此相鄰，只要它導(dǎo)致化學(xué)上穩(wěn)定的化合物。任選的代替也可以完全代替鏈中所有 碳原子。例如，(3脂族基團可以任選地被-則1 ’)-、-((0)-和-N(R’)-代替從而形成-N(R’) C(O)N(R' )_(脲)。
除非另有指定，如果代替發(fā)生在末端，代替原子鍵合于末端上的H。例如，如 果-CH2CH2CH3中的亞甲基單元任選地被-0-代替，所得化合物可能是-0CH2CH3、-CH2OCH3 或-CH2CH2OH。除非另有規(guī)定，本申請描述的結(jié)構(gòu)還意在包括所述結(jié)構(gòu)的全部異構(gòu)形式(例如， 對映異構(gòu)形式、非對映異構(gòu)形式、幾何異構(gòu)形式、構(gòu)象異構(gòu)形式和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式)。例如，各 非對稱中心的R和S構(gòu)型、(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體以及(Z)和(E)構(gòu)象異構(gòu)體也包括在本 發(fā)明中。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，取代基可以圍繞任意可旋轉(zhuǎn)的鍵自由旋轉(zhuǎn)。例如，被描繪 因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何 異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體混合物都屬于本發(fā)明的范圍。除非另有規(guī)定，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都屬于本發(fā)明的范圍。另外，除非另有規(guī)定，本申請所描繪的結(jié)構(gòu)也意指包括區(qū)別僅在于存在一個或多 個同位素富集原子的化合物。例如，除了氫被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代 替以外具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物例如可用作生物學(xué)測定 法中的分析工具或探針。正如本申請中所述，當(dāng)顯示時，本發(fā)明的化合物和基團可以任選地被一個或多個 取代基取代，例如本申請中一般性地闡述的，或者通過本發(fā)明的特定類別、小類和具體化合 物所例證的。將被領(lǐng)會到，短語“任選被取代的”與短語“取代或未取代的”是可互換使用 的。一般而言，術(shù)語“被取代的”無論前面有無術(shù)語“任選”，都表示給定結(jié)構(gòu)中的氫原子團 被指定取代基的原子團所代替。除非另有說明，任選被取代的基團可以在該基團的每個可 取代的位置上具有取代基，并且當(dāng)在任意給定結(jié)構(gòu)中的一個以上位置可以被一個以上的選 自指定組的取代基所取代時，在每個位置上該取代基可以相同或不同。因此，當(dāng)沒有顯示化 合物或基團被取代時，應(yīng)理解該基團未被取代。即，如果在化合物或基團的定義的情況下不 存在術(shù)語“任選被取代的”或“被取代的”，應(yīng)理解該化合物或基團在所述情況下未被取代。 例如，Ri是烷基，Rii是任選被取代的烷基，以及Riii是任選被鹵素取代的烷基意指在這種 情況下Rii和Riii任選被取代并且Ri未被取代。僅考慮那些導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的取代基的選擇和組合。這類選擇和組合對本領(lǐng)域技術(shù) 人員是明顯的，并且可以不用過度實驗進行確定。術(shù)語“環(huán)原子”是原子如C、N、0或S，其位于芳族基團、環(huán)烷基基團或非芳族雜環(huán) 的環(huán)上。在芳族基團中的“可取代的環(huán)碳”是結(jié)合氫原子的環(huán)碳或氮原子。所述氫可以任 選地被適宜取代基代替。因此，術(shù)語“可取代的環(huán)原子”不包括當(dāng)兩個環(huán)稠合時共用的氮或 碳原子。此外，“可取代的環(huán)原子”不包括當(dāng)結(jié)構(gòu)描述它們已經(jīng)連接至不是氫的部分時，或當(dāng) 結(jié)構(gòu)描述它們已經(jīng)通過氫結(jié)合時的環(huán)碳或氮原子。如本申請中所定義的任選取代的芳基包含一個或多個可取代的環(huán)原子，其可以任 選地接至一個或多個適宜的取代基。在芳基的可取代環(huán)碳原子上的適宜取代基的實例包括 Rk。Rk 是-Ra、-Br、-C 1、-1、-F、-ORa、-SRa、-O-CORa、-CORa、-CSRa、-CN、-NO2、-NCS、-SO3H、-N (RaRb)、-C00Ra、-NRcNRcC0Ra、-NRcNRcC02Ra、_CH0、-C0N (RaRb)、-OC (O)N (RaRb)、-CSN (RaRb) ,-NRc CORa、-NRcCOORa、-NRcCSRa、-NRcCON(RaRb)、-NRcNRcC(O) N (RaRb)、-NRcCSN(RaRb)、-C(= NRc) -N (RaRb)、-C ( = S) N (RaRb)，-NRd-C ( = NRc) -N (RaRb)、-NRcNRaRb 、-S (O) pNRaRb 、-NRcSO2N(RaRb)、-NRcS (O)pRa 、-S (O)pRa 、-OS (O)pNRaRb 或-OS (O)pRa ；其中 ρ 是 1 或 2。Ra-Rd各自獨立地是-H、脂族基團、芳族基團、非芳族的碳環(huán)或雜環(huán)基團， 或-N(RaRb)共同形成非芳族雜環(huán)基團。由Ra-Rd表示的所述脂族基團、芳族基團和非芳族 雜環(huán)基團和由-N(RaRb)表示的非芳族雜環(huán)基團各自任選和獨立地被一個或多個由Rl表示 的基團取代。優(yōu)選Ra-Rd是未被取代的。Rl 是鹵素，Rm、-0Rm、-SRm，-N02、_CN、-N(Rm)2、-C0Rm、-C00Rm 、-NHCO2Rm 、-NHC(O) Rm 、-NHNHC (O)Rm 、-NHC (O)N(Rm)2, -NHNHC (O)N(Rm)2, -NHNHCO2Rm、-C (0) N (Rm) 2、-OC (0) Rm、-OC (O)N (Rm) 2、-S(0)2Rm、-SO2N (Rm) 2、-S(0)Rm、-NHSO2N (Rm) 2、-NHSO2Rm, -C( = S) N (Rm+) 2 或-C( = NH)-N(Rm)20Rm是-H、C1_C4烷基、單環(huán)芳基、非芳族碳環(huán)或雜環(huán)基團，各自任選被未被取代的烷 基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、-CN、-NO2、胺、烷基胺或二烷基胺取代。優(yōu)選Rm是 未被取代的。本申請中所定義的任選被取代的脂族或非芳族雜環(huán)或碳環(huán)基團可以含有一個或 多個可取代的原子，其可以任選地結(jié)合至一個或多個適宜的取代基。脂族基團或非芳族雜 環(huán)基團的環(huán)碳的適宜取代基的實例是Rn。Rn包括上文對Rk所列的那些取代基以及=0、= S、= NNHRo、= NN (Ro) 2、= NNHC (0) Ro、= NNHC02 (烷基)、=NNHS02 (烷基)、=NRo、螺環(huán) 烷基或稠合環(huán)烷基。各Ro獨立地選自氫、未被取代的烷基或被取代的烷基。由Ro表示的 烷基上的取代基的實例包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、商素、烷基、烷基氨基 羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷 氧羰基、烷基羰基、羥基、商代烷氧基或商代烷基。優(yōu)選，Ro是未被取代的。當(dāng)雜環(huán)基、雜芳基或雜芳烷基包含氮原子時，如本申請中所示，它可以是被取代的 或未被取代的。當(dāng)雜芳基的芳族環(huán)中的氮原子具有取代基時，所述氮可以是季氮。在某些實施方案中，非芳族含氮雜環(huán)基或雜芳基任選在氮環(huán)原子上被取代。非 芳族雜環(huán)基或雜芳基的氮上的適宜取代基包括_Rq、-N(Rq)2, _C(0) Rq、CO2Rq, -C(O)C(O) Rq、-SO2Rq、SO2N (Rq) 2、_C ( = S) N (Rq) 2、-C ( = NH) -N (Rq) 2 和-NRqSO2Rq ；其中 Rq 是氫、脂 族基團、被取代的脂族基團、芳基、被取代的芳基、雜環(huán)或碳環(huán)或被取代的雜環(huán)或碳環(huán)。由R~ 表示的基團上的取代基的實例包括烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷基、烷氧基烷基、磺?；?、烷基 磺酰基、商素、硝基、氰基、羥基、芳基、碳環(huán)或雜環(huán)、氧代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基 羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基或烷基羰基。優(yōu)選，R"為 未被取代的。在環(huán)氮上被取代并且在環(huán)碳原子上連接至分子的其余部分的非芳族含氮雜環(huán)和 雜芳基被認(rèn)為是N取代的。例如，N烷基哌啶基在哌啶基環(huán)的2、3或4位上連接至分子其 余部分并且在環(huán)氮上被烷基取代。在環(huán)氮上被取代并且在第二個環(huán)氮原子上連接至分子其 余部分的非芳族含氮雜環(huán)例如哌嗪基被認(rèn)為是N'取代的-N-雜環(huán)。例如，N'?；鵑-哌 嗪基在一個環(huán)氮原子上連接至分子其余部分，并在第二個環(huán)氮原子上被酰基取代。
本申請所使用的任選被取代的芳烷基既可以在烷基部分上，又可以在芳基部分上 被取代。在特定的實施方案中，任選被取代的芳烷基在芳基部分上被任選取代。本發(fā)明化合物在本申請中通過它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和/或化學(xué)名稱來定義。當(dāng)通過化 學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱來描述化合物并且該化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱相沖突時，化學(xué)結(jié)構(gòu)決定該化 合物的本質(zhì)。本發(fā)明化合物可以以游離形式存在用于治療，或當(dāng)合適時，以藥學(xué)上可接受的鹽 形式存在。本申請中所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”表示化合物的鹽，其在合理的醫(yī)學(xué)判斷 范圍內(nèi)，它們適合用于與人體和低等動物的組織接觸，沒有過度的副作用，例如毒性、刺激 性、變態(tài)反應(yīng)等，并與合理的利益/風(fēng)險比相稱。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977,66，1_19中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，通過參考將其并入本申請。本 發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括從適合的無機酸與有機酸以及無機堿與有機堿衍生 的那些。這些鹽可以是在化合物的最終分離和純化期間原位制備的。酸加成鹽可以如下制 備1)使游離堿形式的純化的化合物與適合的有機或無機酸反應(yīng)，并且2)分離因此所生成 的鹽。藥學(xué)上可接受的無毒性酸加成鹽的實例是與無機酸或有機酸生成的氨基的鹽，所 述無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石 酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本領(lǐng)域中所用的其它方法，例如離子交換形成的鹽。 其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸 鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸 鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、 羥乙酸鹽、葡糖酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸 鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、 過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀 酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對_甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。堿加成鹽可以如下制備1)使酸形式的純化的化合物與適合的有機或無機堿反 應(yīng)，并且2)分離所生成的鹽。從適當(dāng)?shù)膲A衍生的鹽包括堿金屬(例如鈉、鋰和鉀)、堿土金 屬(例如鎂和鈣)、銨和N^CV4烷基)4鹽。本發(fā)明也涵蓋如本申請所公開的化合物的任意 堿性含氮基團的季銨化作用。借助這種季銨化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或 油中的產(chǎn)物。在適當(dāng)時，其它藥學(xué)上可接受的鹽包括無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子鹽，其利用 抗衡離子生成，例如商化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和 芳基磺酸鹽。其它酸和堿，盡管本身不是藥學(xué)上可接受的，可以用于制備在獲得本發(fā)明化合 物和它們藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽中可用作中間體的鹽。應(yīng)理解本發(fā)明包括不同藥學(xué)上可接受的鹽的混合物/組合以及游離形式的化合 物和藥學(xué)上可接受的鹽的混合物/組合。除了本發(fā)明的化合物以外，在治療或預(yù)防本申請所鑒別的障礙的組合物中也可以采用本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物(例如水合物)和包合物。本申請所使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的溶劑合物”是由一個或多個藥學(xué)上可接受 的溶劑分子與本發(fā)明化合物之一結(jié)合形成的溶劑合物。術(shù)語溶劑合物包括水合物(例如， 半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。本申請所使用的術(shù)語“水合物”意指本發(fā)明化合物或其鹽，它還包括化學(xué)計量或非 化學(xué)計量的量的通過非共價的分子間力結(jié)合水。本申請所使用的術(shù)語“包合物”意指本發(fā)明化合物或其鹽，其形式為包含間隔(例 如通道)的晶格，所述間隔捕獲有客體分子(例如，溶劑或水)。除了本發(fā)明的化合物以外，在治療或預(yù)防本申請所鑒別的障礙的組合物中也可以 采用本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的衍生物或前藥。如本申請所用的并且除非另有規(guī)定，術(shù)語“前藥”意指化合物的衍生物，其可以在 生物學(xué)條件下(體外或體內(nèi))水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)從而提供本發(fā)明化合物。前藥可以 在生物學(xué)條件下發(fā)生上述反應(yīng)時變得有活性，或者它們可以在其未反應(yīng)形式下具有活性。 本發(fā)明中考慮的前藥的實例包括，但不限于，本發(fā)明化合物的類似物或衍生物，其包含可生 物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生 物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物。前藥的其它實例包括 本發(fā)明化合物的衍生物，其包含-NO、-N02、-ONO或-0N02部分。前藥通?？梢允褂檬熘?方法來制備，例如 BURGER' S MEDICINAL CHEMISTRYAND DRUG DISCOVERY(1995) 172-178， 949-982 (Manfred Ε. ffolffed.，第 5 版)中描述的方法?！八帉W(xué)上可接受的衍生物”是加合物或衍生物，在對有需要的患者給藥后，其能夠 直接或間接提供本申請中其它所述的化合物或者其代謝產(chǎn)物或殘余物。藥學(xué)上可接受的衍 生物的實例包括，但不限于酯和這類酯的鹽?！八帉W(xué)上可接受的衍生物或前藥”包括本發(fā)明化合物的任何藥學(xué)上可接受的酯、酯 的鹽或其它衍生物或其鹽，在對接受者給藥后，其能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者 其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。特別有利的衍生物或前藥是如下衍生物或前藥在將這類 化合物給予患者時，它們增加本發(fā)明化合物的生物利用度(例如允許口服給藥的化合物更 容易吸收進入血液)，或者相對于母體化合物，它們增強母體化合物向生物隔室(例如腦或 淋巴系統(tǒng))的遞送。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的前藥非限制性地包括酯、氨基酸酯、磷酸酯、金屬 鹽和磺酸酯。本申請所使用的術(shù)語“副作用”涵蓋治療(例如預(yù)防或治療劑)的不希望和不良 的作用。副作用總是不希望的，但是不希望的作用不一定是不良的。治療(例如預(yù)防或治 療劑)的不良作用可能是有害的或令人不適的或者有風(fēng)險的。副作用包括，但不限于，發(fā) 熱、發(fā)冷、昏睡、胃腸毒性(包括胃部和腸部的潰瘍和糜爛)、惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性、腎中毒 性、腎毒性(包括如乳頭狀壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等病況)、肝毒性(包括血清肝酶水平升 高)、骨髓毒性(包括白細(xì)胞減少、骨髓抑制、血小板減少和貧血)、口腔干燥、金屬味覺、妊 娠延長、虛弱、嗜眠、疼痛(包括肌肉痛、骨痛和頭痛)、脫發(fā)、無力、頭暈、錐體外系癥狀、靜 坐不能、心血管失調(diào)和性功能障礙。在一個實施方案中，本發(fā)明是藥物組合物，它包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、助劑或介質(zhì)。在一個實施方案中，本發(fā)明是藥物組合物，它包含有效量的本 發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、助劑或介質(zhì)。藥學(xué)上可接受的載體包括，例如 藥物稀釋劑、賦形劑或載體，根據(jù)欲給藥的形式適宜地選擇，并且符合常規(guī)藥學(xué)實踐。藥學(xué)上可接受的載體可以包含惰性成分，其不過度地抑制所述化合物的生物活 性。藥學(xué)上可接受的載體應(yīng)是生物相容性的，例如，無毒、非炎性、不致免疫或者在向受試者 給藥時沒有其它不希望的反應(yīng)或副作用。可以使用標(biāo)準(zhǔn)藥物制劑技術(shù)。本申請中所使用的藥學(xué)上可接受的載體、助劑或介質(zhì)包括適合于所需的特定劑型 的任意和所有溶劑、稀釋劑或其它液體介質(zhì)、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑 或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。Remington' s Pharmaceutical Sciences，第 十六版，E. W. Martin (Mack Publishing Co.，Easton, Pa.，1980)公開了用于配制藥學(xué)上可 接受的組合物的各種載體和用于其制備的已知技術(shù)。除非任何常規(guī)載體介質(zhì)與本發(fā)明化合 物不相容，例如產(chǎn)生任何不可取的生物學(xué)效應(yīng)或者其它以有害方式與藥學(xué)上可接受的組合 物的任何其它組分相互作用，否則它的使用涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。能夠充當(dāng)藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些實例包括，但不限于離子交換劑；氧 化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白質(zhì)，例如人血清白蛋白；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽；甘氨酸； 山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋 白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠體二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙 烯酸酯；蠟類；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖； 淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素 和乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如可可脂和栓劑用蠟；油 類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，例如丙二醇或 聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，例如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻 酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖溶液；以及其它無毒的可相容 的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；以及根據(jù)制劑人員的判斷，在組合物中也可以存 在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑和香料、防腐劑和抗氧化劑。所述蛋白激酶抑制劑或其藥物鹽可以被配制成藥物組合物，用于對本申請定義的 受試者給藥。這些藥物組合物包含有效治療或預(yù)防激酶介導(dǎo)的病況的量的蛋白抑制劑和藥 學(xué)上可接受的載體，是本發(fā)明的另一個實施方案。在一個實施方案中，本發(fā)明是在有此需要的受試者中治療或預(yù)防蛋白激酶介導(dǎo)的 障礙的方法，它包括向所述受試者給予有效量的本申請中所述的本發(fā)明化合物、組合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施方案中，本發(fā)明是有效量的本申請中所述的本發(fā)明化 合物、組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于在有此需要的受試者中治療或預(yù)防本申請中所述 的疾病或障礙的用途。在另一個實施方案中，本發(fā)明是有效量的本申請中所述的本發(fā)明化 合物、組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于在有此需要的受試者中治療或預(yù)防本申請中所述 的疾病或障礙的用途。在還另一個實施方案中，本發(fā)明是有效量的本申請中所述的本發(fā)明 化合物、組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在有此需要的受試者中治療或預(yù)防本申 請中所述的疾病或障礙的藥物中的用途。在還另一個實施方案中，本發(fā)明是有效量的本申 請中所述的本發(fā)明化合物、組合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于在有此需要的受試者 中治療或預(yù)防本申請中所述的疾病或障礙的藥物方法中的用途。在一個實施方案中，所述蛋白激酶介導(dǎo)的疾病是蛋白激酶C(PKC)介導(dǎo)的疾病。在另一個實施方案中，所述蛋白激酶 介導(dǎo)的疾病是蛋白激酶C θ (PKC θ)-介導(dǎo)的疾病。本申請所使用的術(shù)語“受試者”、“患者，，和“哺乳動物，，可互換使用。術(shù)語“受試 者”和“患者”是指動物(例如，鳥，例如雞、鵪鶉或火雞，或哺乳動物)，優(yōu)選哺乳動物包括 非靈長類(例如，牛、豬、馬、羊、兔、豚鼠、大鼠、貓、狗和小鼠)和靈長類(例如，猴、黑猩猩 和人)，更優(yōu)選人。在一個實施方案中，受試者是非人類動物，例如飼養(yǎng)動物(例如，馬、牛、 豬或羊)或?qū)櫸?例如，狗、貓、豚鼠或兔)。在優(yōu)選的實施方案中，受試者是人。本申請所使用的“有效量”是指足以引起希望的生物學(xué)響應(yīng)的量。在本發(fā)明中，所 述希望的生物學(xué)響應(yīng)是減少或減輕蛋白激酶介導(dǎo)的病況的嚴(yán)重性、持續(xù)時間、進展或發(fā)作， 阻止蛋白激酶介導(dǎo)的病況的進展，引起蛋白激酶介導(dǎo)的病況的倒退，防止蛋白激酶介導(dǎo)的 病況有關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)、發(fā)展、發(fā)作或進展，或者增強或改進另一種治療的預(yù)防或治療作用。 給予受試者的化合物精確量取決于給藥方式、疾病或病況的類型和嚴(yán)重性以及受試者的特 征，例如一般健康狀況、年齡、性別、體重和對藥物的耐受性。它還取決于蛋白激酶介導(dǎo)的病 況的程度、嚴(yán)重性和類型，以及給藥方式。有經(jīng)驗的醫(yī)師能夠根據(jù)這些因素或者其它因素來 確定合適劑量。當(dāng)與其它藥劑共同給藥時，例如當(dāng)與蛋白激酶介導(dǎo)的病況藥劑共同給藥時， 第二種藥劑的“有效量”取決于所用藥物的類型。適宜劑量對被批準(zhǔn)的藥劑來說是已知的， 并且可以由有經(jīng)驗的醫(yī)師，根據(jù)受試者的狀況、所治療病況的類型和所使用的本發(fā)明化合 物的量進行調(diào)整。在沒有明確指出用量的情況下，應(yīng)假定為有效量。本申請所使用的術(shù)語“治療”是指減少或減輕蛋白激酶介導(dǎo)的病況的進展、嚴(yán)重性 和/或持續(xù)時間，或者減輕蛋白激酶介導(dǎo)的病況的一種或多種癥狀(優(yōu)選一種或多種可分 辨的癥狀)，作為施加一種或多種治療(例如，一種或多種治療劑例如本發(fā)明化合物)的結(jié) 果。在特別的實施方案中，術(shù)語“治療”是指減小蛋白激酶介導(dǎo)的病況的至少一種可度量的 物理參數(shù)。在其它實施方案中，術(shù)語“治療”是指通過在身體上例如穩(wěn)定可分辨的癥狀，在 生理上例如穩(wěn)定身體參數(shù)，或者兩者兼有，抑制蛋白激酶介導(dǎo)的病況的進展。在其它實施方 案中，術(shù)語“治療”是指減輕或穩(wěn)定蛋白激酶介導(dǎo)的病況。本申請所使用的術(shù)語“預(yù)防”、“防治，，和“阻止”是指降低獲得或發(fā)生特定蛋白激 酶介導(dǎo)的病況的風(fēng)險，或者減少或抑制蛋白激酶介導(dǎo)的病況的復(fù)發(fā)。在一個實施方案中，將 本發(fā)明化合物作為預(yù)防措施給予患者，優(yōu)選人，它具有對本申請所描述病況、疾病或障礙中 任一種的遺傳易感性。本申請中所使用的術(shù)語“疾病”、“障礙”和“病況”在本申請中可以互換使用，指蛋 白激酶介導(dǎo)的病況。一方面，本發(fā)明提供治療疾病、病況或障礙或者減輕其嚴(yán)重性的方法，其中蛋白激 酶與該疾病狀態(tài)有關(guān)。另一方面，本發(fā)明提供治療激酶疾病、病況或障礙或者減輕其嚴(yán)重性 的方法，其中酶活性的抑制與該疾病的治療有關(guān)。另一方面，本發(fā)明提供用化合物治療疾 病、病況或障礙或者減輕其嚴(yán)重性的方法，該化合物通過與蛋白激酶結(jié)合而抑制酶活性。另 一方面提供通過用蛋白激酶抑制劑抑制所述激酶的酶活性來治療激酶疾病、病況或障礙或 減輕其嚴(yán)重性的方法。在有些實施方案中，所述蛋白激酶抑制劑是PKCθ抑制劑。本申請中所用的術(shù)語“蛋白激酶介導(dǎo)的病況”意指蛋白激酶在其中發(fā)揮作用的任 意疾病或其它有害狀況。這類病況非限制性地包括自身免疫疾病、炎性疾病、增殖性與過度增殖性疾病、免疫介導(dǎo)的疾病、免疫缺陷性障礙、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制障礙、骨疾病、代謝疾 病、神經(jīng)學(xué)疾病與神經(jīng)變性疾病、心血管疾病、激素相關(guān)疾病、糖尿病、變態(tài)反應(yīng)、哮喘和阿 爾茨海默氏病。在一個實施方案中，所述蛋白激酶介導(dǎo)的病況是PKC介導(dǎo)的病況。本申請中所使用的術(shù)語“PKC介導(dǎo)的病況”意指PKC在其中發(fā)揮作用的任意疾病或 其它有害狀況。這類病況非限制性地包括上文所列出的那些，并且特別是，T細(xì)胞介導(dǎo)的疾 病，非限制性地包括自身免疫疾病、慢性或急性炎性疾病以及增殖性和過度增殖性疾病。在 一個實施方案中，所述PKC介導(dǎo)的病況是PKC θ介導(dǎo)的病況。本申請中所使用的術(shù)語“PKC θ介導(dǎo)的病況”意指PKC θ在其中發(fā)揮作用的任意疾 病或其它有害狀況。這類病況非限制性地包括上文所列出的那些，并且特別是，自身免疫疾 病、慢性或急性炎性疾病以及增殖性和過度增殖性疾病。本申請中所使用的術(shù)語“炎性疾病”或“炎性障礙”是指導(dǎo)致炎癥(通常由白細(xì) 胞侵潤引起)的病理狀態(tài)。這類障礙的實例包括炎性皮膚病，它非限制性地包括銀屑病和 特異性皮炎；全身性硬皮病和硬化癥；與炎性腸病(IBD)有關(guān)的反應(yīng)(例如局限性回腸炎 和潰瘍性結(jié)腸炎)；缺血再灌注障礙(包括手術(shù)組織再灌注損傷)、心肌缺血病況(例如心 肌梗塞、心動停止、心臟手術(shù)后再灌注和經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)后狹窄)、中風(fēng)和腹主動脈瘤； 繼發(fā)于中風(fēng)的腦水腫；顱創(chuàng)傷、低血容量性休克；窒息；成人呼吸窘迫綜合征；急性肺損傷； Behcet病；皮肌炎；多發(fā)性肌炎；多發(fā)性硬化(MS)；皮炎；腦膜炎；腦炎；葡萄膜炎；骨關(guān)節(jié) 炎；狼瘡性腎炎；自身免疫疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) ,Sjorgen綜合征，脈管炎；涉及白 細(xì)胞滲出的疾病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性障礙，繼發(fā)于敗血病或創(chuàng)傷的多器官損傷綜合 征；酒精性肝炎；細(xì)菌性肺炎；抗原抗體復(fù)合物介導(dǎo)的疾病(包括腎小球腎炎)；膿毒?。唤Y(jié) 節(jié)?。粚M織或器官移植的免疫病理反應(yīng)；肺部炎癥，包括胸膜炎，肺泡炎，脈管炎，肺炎， 慢性支氣管炎，支氣管擴張，擴散性全細(xì)支氣管炎，過敏性肺炎，特異性肺纖維化(IPF)，以 及囊性纖維化；等等。增殖性或過度增殖性疾病的特征是過度的或不正常的細(xì)胞增殖。這類疾病包括， 但不限于，癌癥和骨髓增殖性障礙。術(shù)語“癌癥”包括，但不限于下列癌癥口表皮樣瘤心癌肺癌胃腸癌生殖泌尿 道癌肝癌骨癌神經(jīng)系統(tǒng)癌婦科癌血液癌甲狀腺癌以及腎上腺癌。血液癌包括血 液(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓 增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性 淋巴瘤]毛樣細(xì)胞；淋巴樣障礙；皮膚惡性黑色素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉 瘤、角化棘皮瘤、痣發(fā)育不良的痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤和銀屑病。因此，本申 請所提供的術(shù)語“癌性細(xì)胞”包括受上述病況中的任一種影響的細(xì)胞。術(shù)語“骨髓增殖性障礙”包括障礙，例如真性紅細(xì)胞增多、血小板增多、伴有骨髓纖 維變性的髓樣化生、嗜酸細(xì)胞過多綜合征、青少年單核細(xì)胞性白血病、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病和 造血系統(tǒng)障礙，特別是，急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、急性前髓 細(xì)胞性白血病(APL)和急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)。神經(jīng)變性疾病的實例非限制性地包括阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森氏 病、AIDS有關(guān)的癡呆和雙相型精神障礙。在一個實施方案中，所述PKC θ介導(dǎo)的疾病非限制性地包括慢性炎癥，自身免疫性糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)，類風(fēng)濕性脊椎炎，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性病況，多 發(fā)性硬化(MS)，哮喘，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，成人呼吸窘迫綜合征，Behcet病，銀屑病，慢性肺 部炎性疾病，移植物抗宿主反應(yīng)，局限性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，炎性腸病(IBD)，其包括 腹腔病和腸易激綜合征；阿爾茨海默氏病，T細(xì)胞白血病，淋巴瘤，移植排斥，癌癥和發(fā)熱 (pyresis)，以及涉及炎癥的任意疾病或障礙和相關(guān)障礙。在一個實施方案中，所述PKC θ介導(dǎo)的疾病包括疾病例如，但不限于，關(guān)節(jié)炎，類 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)炎癥，狼瘡，多發(fā)性硬化，哮喘，銀屑病，癌癥，T細(xì)胞淋巴瘤， 白血病，I或II型糖尿病，以及炎性腸病，移植排斥，局限性回腸炎和結(jié)腸炎。自身免疫疾病的實例包括，但不限于，多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和易激性腸疾病。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以對人和其它動物經(jīng)口、直腸、腸胃外、腦池 內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(以粉劑、軟膏劑或滴劑)、頰粘膜、以口用或鼻用噴劑等給藥，取 決于被治療的感染的嚴(yán)重性。用于口服給藥的液體劑型包括，但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸 液、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型還可以含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑， 例如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸 芐基酯、丙二醇、1，3_ 丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽油、花生油、玉米油、麥胚油、 橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨醇的脂肪酸酯，以及它們 的混合物。除了惰性稀釋劑以外，口服組合物也可以包括助劑，例如濕潤劑、乳化與懸浮劑、 甜味劑、矯味劑和香料。使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，按照已知技術(shù)可以配制可注射制劑，例如無 菌可注射的水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑 或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液?？梢圆捎玫目?接受的介質(zhì)和溶劑有水、林格氏溶液、U. S. P.和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)采用無菌的固 定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任何溫和的固定油，包括合成的單酸甘油酯或二 脂酸甘油酯。另外，在注射劑的制備中也可以使用脂肪酸，例如油酸?？勺⑸渲苿┛梢酝ㄟ^如下方式進行滅菌例如通過細(xì)菌截留性濾器過濾，或者摻 入無菌固體組合物形式的滅菌劑，可以在使用前將其溶解或分散在無菌的水或其它無菌可 注射介質(zhì)中。為了延長本發(fā)明化合物的作用，經(jīng)常需要延緩化合物在皮下或肌內(nèi)注射后的吸 收。這可以利用水溶性差的結(jié)晶性或無定形物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。然后，化合物的吸 收速率取決于它的溶出速率，而后者又可能取決于晶體大小和晶型?；蛘?，將化合物溶解或 懸浮在油類介質(zhì)中，實現(xiàn)腸胃外給藥化合物形式的延遲吸收。可注射的儲庫形式制備如下 在生物可降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯中，生成化合物的微囊包封基質(zhì)。根據(jù)化 合物與聚合物的比例和所采用的特定聚合物的屬性，可以控制化合物釋放的速率。其它生 物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲庫型可注射制劑也可以通過將 化合物包埋在與機體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備。用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑，它們可以制備如下將本發(fā)明化合物 與適合的無刺激性賦形劑或載體混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟，它們在環(huán)境溫度下是固體，但是在體溫下是液體，因此在直腸或陰道腔中融化，釋放出活性化合物。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。在這類固體劑 型中，將活性化合物與至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，例如檸檬酸鈉 或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增容劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b) 粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)潤濕劑，例 如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e) 溶解延遲劑，例如石蠟，f)吸收促進劑，例如季銨化合物，g)濕潤劑，例如鯨蠟醇和甘油單 硬脂酸酯，h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土，以及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸 鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也 可以包含緩沖劑。也可以采用相似類型的固體組合物作為軟和硬的填充型明膠膠囊劑中的填充劑， 其使用賦形劑例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片劑、錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒 劑等固體劑型可以制備有包衣和外殼，例如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣。它們 可以可選地含有遮光劑，也可以是僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，可 選地為延遲的方式。可以使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。也可以采用相似 類型的固體組合物作為軟和硬的填充型明膠膠囊劑中的填充劑，其使用賦形劑例如乳糖或 奶糖以及高分子量聚乙二醇等?；钚曰衔镆部梢耘c一種或多種上述賦形劑一起被制成微囊包封的形式。片劑、 錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可以制成有包衣和外殼，例如腸溶衣、釋放控制性 包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣。在這類固體劑型中，可以將活性化合物與至少一種 惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作為常規(guī)實踐，這類劑型也可以包含除惰性稀釋 劑以外的其它物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊 劑、片劑和丸劑的情況下，劑型也可以包含緩沖劑。它們可以任選地含有遮光劑，也可以是 僅僅或優(yōu)先在腸道某一部分釋放活性成分的組合物，任選地為延遲的方式?？梢允褂玫陌?埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟類。本發(fā)明化合物的局部或透皮給藥用的劑型包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、 粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任 何必需的防腐劑或緩沖劑(根據(jù)需要而定)混合。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被涵蓋在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋透皮貼劑的使用，它們具有化合物向機體的受控遞送的 附加優(yōu)點。這類劑型可以通過將化合物溶解或分散在恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備。也可以使用吸 收增強劑以增加化合物穿過皮膚的通量?？梢酝ㄟ^提供速率控制膜或者將化合物分散在聚 合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。本發(fā)明組合物的給藥可以經(jīng)口、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經(jīng)由 植入儲庫給藥。本申請中所用的術(shù)語“腸胃外”包括，但不限于，皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、 滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損傷部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，組合物經(jīng)口、腹膜 內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。本發(fā)明組合物的無菌可注射劑型可以是水性或油性懸浮液。可以按照本領(lǐng)域已知 的技術(shù)，使用適合的分散或濕潤劑和懸浮劑，配制這些懸浮液。無菌可注射制劑也可以是在 無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3_ 丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的介質(zhì)和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常 規(guī)采用無菌的固定油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以采用任意溫和的固定油，包括合成的 單酸甘油酯或二脂酸甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物，可用于制備注射劑，因 為它們是天然的藥學(xué)上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙基化形式。 這些油溶液或懸浮液也可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或相似的分散 劑，它們常用于配制藥學(xué)上可接受的劑型，包括乳劑和懸浮液。出于配制的目的，也可以使 用其它常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類和其它乳化劑或生物利用度增強劑，它們常 用于制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物可以經(jīng)口以任意經(jīng)口可接受的劑型給藥，所述劑 型包括，但不限于膠囊劑、片劑、水懸浮液或溶液。在口用片劑的情況下，常用的載體包括， 但不限于乳糖和玉米淀粉。通常也加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就以膠囊劑型口服給藥而 言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口用需要水懸浮液時，將活性成分與乳化 及懸浮劑混合。如果需要的話，也可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑?；蛘撸景l(fā)明的藥物組合物可以以栓劑形式用于給藥，供直腸給藥。它們可以如下 制備將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，后者在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液 體，因此將在直腸內(nèi)熔化，釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發(fā)明的藥物組合物也可以局部給藥，尤其當(dāng)治療目標(biāo)包括局部用藥容易達到的 部位或器官時，包括眼、皮膚或下腸道的疾病。很容易根據(jù)這些部位或器官中的每一個制備 適合的局部用制劑。下腸道的局部應(yīng)用可以利用直腸栓劑(參見上文)或適合的灌腸劑進行。也可以 使用局部透皮貼劑。就局部用藥而言，可以將藥物組合物配制成適合的軟膏，其中含有懸浮或溶解在 一種或多種載體中的活性組分。用于本發(fā)明化合物局部給藥的載體包括，但不限于礦物油、 液狀石蠟、白礦脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘?，可以將藥物組合 物配制成適合的洗劑或霜劑，其中含有懸浮或溶解在一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的 活性組分。適合的載體包括，但不限于礦物油、單硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨酯60、鯨蠟酯 蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。就眼用而言，可以將藥物組合物配制成在等滲的pH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的微粉化 懸浮液或者優(yōu)選地在等滲的PH調(diào)節(jié)的無菌鹽水中的溶液，二者都含有或不含防腐劑，例如 苯扎氯銨?；蛘?，就眼用而言，可以將藥物組合物配制成軟膏，例如配制在凡士林中。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過鼻氣霧劑或吸入法給藥。按照藥物制劑領(lǐng)域熟知 的技術(shù)制備這類組合物，并可以將其制成鹽水溶液，采用苯甲醇或其它適合的防腐劑、提高 生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)的增溶劑或分散劑。應(yīng)用結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物的給藥方案可以根據(jù)多種因素來選擇，所述因素 包括被治療的病況和病況的嚴(yán)重性；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物； 患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時間、給藥的途徑和所采用的具體化 合物的排泄速率；受試者的腎臟和肝臟功能；所采用的特定化合物或其鹽；治療的持續(xù)時 間；與所采用的具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟知的其它因素。有 經(jīng)驗的醫(yī)師可以容易地確定并且開方治療所需的有效量的結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物，從
39而例如阻止、抑制(完全或部分)或遏止疾病的進展。結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物的劑量可以是約0. 01至約100mg/kg體重/日，約 0. 01至約50mg/kg體重/日，約0. 1至約50mg/kg體重/日，或約1至約25mg/kg體重/ 日。應(yīng)理解每日總量可以一個劑量給藥或多次給藥，例如每日兩次、三次或四次?？梢詫⒈景l(fā)明方法中所用的化合物制劑為單位劑型。術(shù)語“單位劑型”是指物理 上分離的單位，適于作為單位劑量用于進行治療的受試者，此時各單位包含預(yù)定量的活性 物質(zhì)，經(jīng)計算產(chǎn)生希望的治療作用，任選與適宜的藥物載體聯(lián)用。所述單位劑型可以用于每 天一次給藥或每日多次給藥之一(例如，每日約1至4次或更多次)。當(dāng)使用每日多次給藥 時，對各次給藥而言單位劑型可以相同或不同。可以單獨采用結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 (例如，水合物)或與其它適宜治療劑例如癌癥治療劑組合，在本發(fā)明的方法或藥物組合物 中達到有效量。當(dāng)采用組合治療時，可以使用第一量的結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物或其藥 學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物(例如，水合物)和第二量的其它適宜治療劑，達到有效量。在一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物和其它治療劑各自以有效量給 藥(也即，各自以單獨給藥時治療有效的量)。在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC 化合物和其它治療劑，各自以單獨不提供治療作用的量(治療不足(sub-therapeutic)的 量)給藥。在另一個實施方案中，結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物可以以有效量給藥，而其它 治療劑以治療不足的量給藥。在又一種實施方案中，結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物可以以治 療不足的量給藥，而其它治療劑，例如，適宜的癌癥治療劑以有效量給藥。本申請所用的術(shù)語“聯(lián)合”或”共同給藥”可以互換使用，是指使用多于一種治療 (例如，一種或多種預(yù)防和/或治療劑)。該術(shù)語的使用并不限制將治療(例如，預(yù)防和/ 或治療劑)給予受試者的順序。共同給藥涵蓋給藥第一和第二量的共同給藥的化合物，以基本上同時的方式，例 如在單一藥物組合物中，例如，具有第一量與第二量的固定比的膠囊或片劑，或者在多種、 各自分開的膠囊或片劑中。此外，這種共同給藥還涵蓋以依次方式以任意順序使用各化合 物。當(dāng)共同投藥涉及單獨給予第一量的結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物和第二量的其它 治療劑時，在時間上足夠接近地給予所述化合物從而具有希望的治療作用。例如，能夠?qū)е?希望的治療作用的每次給藥的時間間隔可以是數(shù)分鐘至數(shù)小時，并且可以根據(jù)各化合物的 性質(zhì)例如效價、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和動力學(xué)特征來確定。例如，結(jié)構(gòu)式I、IA、 IB或IC化合物和第二治療劑可以以任意順序在相互約24小時內(nèi)，相互約16小時內(nèi)，相互 約8小時內(nèi)，相互約4小時內(nèi)，相互約1小時內(nèi)或相互約30分鐘內(nèi)給藥。更具體地說，第一治療(例如，預(yù)防或治療劑例如本發(fā)明化合物)可以在給予第二 治療(例如預(yù)防或治療劑例如抗癌藥)之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小 時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5 周、6周、8周或12周之前)、同時或之后(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2 小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1周、2周、3周、4周、5周、 6周、8周或12周之后)給予受試者。應(yīng)理解，共同給予第一量的結(jié)構(gòu)式I、IA、IB或IC化合物和第二量的其它治療劑的方法可以導(dǎo)致增強或協(xié)同治療作用，其中組合的作用大于單獨給予第一量的結(jié)構(gòu)式I、IA、 IB或IC化合物和第二量的其它治療劑引起的加合作用。本申請所使用的術(shù)語“協(xié)同的”是指本發(fā)明化合物和另一種治療(例如預(yù)防或治 療劑)的組合，其相比所述治療的加合作用更有效。治療組合(例如預(yù)防或治療劑的組合) 的協(xié)同作用使得可以使用較低劑量的一種或多種治療和/或所述治療向受試者給藥的頻 率更低。使用較低治療(例如預(yù)防或治療劑)劑量和/或以較低頻率給予所述治療的能力 降低了向受試者給予所述治療有關(guān)的毒性，不降低所述治療在預(yù)防、處理或治療障礙中的 效力。此外，協(xié)同作用可以導(dǎo)致藥劑在預(yù)防、處理或治療障礙中的功效提高。最后，治療組 合(例如預(yù)防或治療劑的組合)的協(xié)同作用可以避免或者減少與單獨使用各治療有關(guān)的有 害或不希望的副作用。可以使用評價藥物相互作用的適宜方法來確定協(xié)同作用的存在。適宜方法包括， 例如 Sigmoid-Emax 方禾呈(Holford, N. H. G.禾口 Scheiner, L. B. , Clin. Pharmacokinet. 6 429-453(1981))、Loewe 加合性方程(Loewe, S.和 Muischnek, H.，Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114 :313_326 (1926))和中值作用方程(Chou,T. C.和 Talalay，P. , Adv. Enzyme Regul. 22 :27-55 (1984))。可將實驗數(shù)據(jù)應(yīng)用于上述所指的各方程，以產(chǎn)生對應(yīng)的圖從而幫 助評價藥物組合的作用。與上述方程有關(guān)的對應(yīng)圖分別是濃度-作用曲線、等效線圖解法 曲線和組合指數(shù)曲線。在某些實施方案中，所述其它治療劑選自癌癥治療劑，例如，抗癌藥、抗增殖藥或 化療藥。在某些實施方案中，所述其它治療劑選自喜樹堿、MEK抑制劑U0126、KSP(驅(qū)動蛋 白紡錘體蛋白質(zhì))抑制劑、多柔比星、干擾素和鉬衍生物，例如順鉬。在其它實施方案中，所述其它治療劑選自紫杉烷；bcr-abl抑制劑(例如Gleevec、 達沙替尼和尼洛替尼)；EGFR抑制劑(例如Tarceva和Iressa) ；DNA損傷劑(例如順鉬、奧 沙利鉬、卡鉬、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和蒽環(huán)類抗生素)；以及抗代謝物(例如AraC和5-FU)。在其它實施方案中，所述其它治療劑選自喜樹堿、多柔比星、伊達比星、順鉬、紫杉 醇、泰索帝、長春新堿、tarceva、MEK抑制劑、UO126、KSP抑制劑、vorinostat,Gleevec,達沙 替尼和尼洛替尼。在另一個實施方案中，所述其它治療劑選自Her-2抑制劑(例如Here印tin)； HDAC抑制劑(例如vorinostat)、VEGFR抑制劑(例如Avastin)、c-KIT和FLT-3抑制劑 (例如舒尼替尼)、BRAF抑制劑(例如Bayer的BAY 43-9006)、MEK抑制劑(例如Pfizer 的PD0325901)；以及紡錘體毒素(例如埃坡霉素類和紫杉醇蛋白質(zhì)-結(jié)合的粒子(例如 Abraxane ) °可以與本發(fā)明創(chuàng)造性藥劑組合使用的其它治療或抗癌藥包括手術(shù)、放療(例如 Y _輻射、中子束放射療法、電子束放射療法、質(zhì)子療法、近距放療和系統(tǒng)放射性同位素)、 內(nèi)分泌療法、生物學(xué)應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(例如干擾素、白介素和腫瘤壞死因子(TNF))、高熱和冷凍 療法，減輕任何不良作用的藥劑(例如止吐劑)，以及其它被批準(zhǔn)的化療藥，其包括，但不限 于，烷化劑(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝物(甲氨蝶呤)、嘌 呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡錘體毒素(長春 堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼白毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博來霉素、絲裂霉素)、亞硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、無機離子(順鉬、卡鉬)、 酶(門冬酰氨酶)和激素(他莫昔芬、亮丙瑞琳、氟他胺和甲地孕酮hgleevec 、多柔比星、 地塞米松和環(huán)磷酰胺。 本發(fā)明化合物還可以與任意下述治療劑組合用于治療癌癥阿巴瑞克 (Plenaxis depot )；阿地白介素(prokine )；阿地白介素(Proleukin ); Alemtuzumabb (Campath );阿利維 A 酸(Panretin );別嘌醇(Zyloprim ); 六甲蜜胺(Hexalen );氨磷汀(Ethyol );阿納托唑(Arimidex );三氧化 二砷(Trisenox );門冬酰氨酶(Elspar )丨阿扎胞苷(Vidaza )·，貝伐珠單抗 (Avastin )；貝沙羅汀膠囊(Targretin );貝沙羅汀凝膠(Targretin )；博來
霉素(Blenoxane )；硼替佐迷(Velcade );靜脈內(nèi)用白消安(Busulfex ); 口用白消安(Myleran );卡普睪酮(Methosarb );卡培他濱(Xeloda );卡 鉬(Paraplatin );卡莫司汀(BCNU ，BiCNU )；卡莫司汀(Gliadel ); 卡莫司汀與聚苯丙生20植入物(Gliadel Wafer )；塞來考昔(Celebrex )； 西妥昔單抗(Erbitux )；苯丁酸氮芥(Leukeran )；順鉬(Platiuol )；克拉 屈濱(Leustatin ，2-CdA )；氯法拉濱(Clolar )；環(huán)磷酰胺(Cytoxan ， Neosar );環(huán)磷酰胺(Cytoxan注射液 );環(huán)磷酰胺(Cytoxan Tablet );阿糖 胞苷(Cytosar- )；阿糖胞苷脂質(zhì)體(DepoCyt )；達卡巴嗪(DTIC-Dome )； 更生霉素，放線菌素D (Cosmegen );達貝泊汀α (Aranesp );柔紅霉素脂 質(zhì)體(DanuoXome );柔紅霉素，道諾霉素(Daunorubicin );柔紅霉素， 道諾霉素(Cerubidine );地尼白介素(Ontak );右雷佐生(Zinecard ); 多西他奇(Taxotere );多柔比星(Adriamycin PFS )；多柔比星 (Adriamycin , Rubex )；多柔比星(Adriamycin PFS 注射液 ); 多柔比星脂質(zhì)體(Doxil );丙酸屈他雄酮(dromostanolone );丙酸屈他雄酮 (masterone 注射液 ); elliott s b 溶液(Elliott's B Solution )；表 柔比星(Ellence );依泊汀α (epogen );厄洛替尼(Tarceva );雌莫司汀 (Emcyt );磷酸依托泊苷(Etopophos );依托泊苷，vp-16 (Vepesid )；依西美 坦(Aromasin );非格司亭(Neupogen );氟尿苷(動脈內(nèi))(FUDR );氟達 拉濱(Fludara )；氟尿嘧啶，5-fu (Adrucil )；氟維司群(Faslodex );吉非替尼 (Iressa )；吉西他濱(Gemzar )；吉妥珠單抗奧唑米星(My lotarg )；醋酸戈舍 瑞林(Zoladex植入物 )；醋酸戈舍瑞林(Zoladex )；醋酸組氨瑞林(Histrelin植入物 )；輕基尿素(Hydrea )；替伊莫單抗(Zevalin )；伊達比星(Idamycin ); 異環(huán)磷酰胺(IFEX );甲磺酸伊馬替尼(Gleevec )·，干擾素a2a(R0feron Α )； 干擾素《 _2b (lntron A ).；伊立替康(Camptosar )；來那度胺(Revlimid )； 來曲唑(Femara );亞葉酸(Wellcovorin ，Leucovorin )；醋酸亮丙 瑞琳(Eligard );左旋咪唑(Ergamisol );洛莫司汀，ccnu (CeeBU )； meclorethamine,氮芥(Mustargen );醋酸甲地孕酮(Megace );美法侖， l-pam (Alkeran );巰嘌呤，6-mp (Purinethol )；美司鈉(Mesnex )；美司鈉 (Mesnex tabs )；甲氨蝶呤(Methotrexate );甲氧沙林(Uvadex );絲裂霉 素 c (Mutamycin )；米托坦(Lysodren );米托蒽醌(Novantrone );苯 丙酸諾龍(D.urabolin-50 );奈拉濱(Arranon );諾非單抗(Ver丨uma );奧 普瑞白介素(Neumega );奧沙利鉬(Eloxatin );紫杉醇(Paxene );紫杉醇
(Taxol )；紫杉醇蛋白質(zhì)結(jié)合的粒子(Abraxane )；帕利夫明(Kepivance )； 氨羥二磷酸二鈉(Aredia )；培加酶(Adagen (Pegademase Bovine) )；培 門冬酶(Oncaspar );培非司停(Neulasta );培美曲塞二鈉(Alimta )；噴司 他丁(Mpent )；哌泊溴烷(Vercyte )；普卡霉素，普卡霉素(Mithracin )；卟 吩姆鈉(Photofrin )；丙卡巴胼(Matulane )；米帕林(Atabrine )；拉布立酶 (Elitek )；利妥昔單抗(Rituxan )；沙格司亭(Leukine )；沙格司亭(Prokine )； 索拉非尼(Nexavar )；鏈佐星(Zanosar )；馬來酸舒尼替尼(Sutent )；滑石 粉(Sclerosol );他莫昔芬(Nolvadex );替莫唑胺(Temodar );替尼泊苷， vm-26 (Vumon )；睪內(nèi)酯(Teslac );硫鳥嘌呤，6-tg (Thioguanine )；塞替 派(Thioplex );托泊替康(Hycamtin );托瑞米芬(Fareston );托西莫單抗 (Bexxar );托西莫單抗/1-131托西莫單抗(Bexxar );曲妥單抗(Herceptin ); 維 a 酸，atra(Vesanoid );烏拉莫司汀(UracilMustard Capsules );戊柔比星
(Valstar,;長春堿(Velban,;長春新堿(Oncovin );長春瑞濱⑶哪浙収⑧)；唑 來膦酸鹽(Zometa )和伏林司他(Zolinza )。對最新癌癥治療的綜合討論參見http://WWW. nci. nih. gov/, FDA批準(zhǔn)的腫瘤學(xué) 藥物歹Il表見 http://www. fda. gov/cder/cancer/druglistframe. htm,The MerckManual, 17版，1999，通過引用將其全部內(nèi)容并入本申請。還可以與本發(fā)明化合物組合的藥劑的其它實例包括，但不限于對阿爾茨海默氏病的治療例如Aricept 和Exeelon 丨對帕金森氏病的治療例如l-dopa/卡比多巴、恩 他卡朋、羅吡尼洛、普拉克索、溴隱亭、培高利特，苯海索和金剛烷胺；治療多發(fā)性硬化的藥 (MS)例如β干擾素(例如Av()nex 和;Rebif )、Copaxoiie 和米托蒽醌；對哮喘的
治療例如沙丁胺醇和Singulair ·,治療精神分裂癥的藥例如再普樂、維思通、思瑞康和氟 哌啶醇；抗炎癥藥例如類皮質(zhì)激素、TNF阻斷藥、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺吡 啶；免疫調(diào)制和免疫抑制藥例如環(huán)孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、麥考酚酸嗎乙酯、干擾素、 類皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神經(jīng)元營養(yǎng)因子例如乙酰膽堿酯酶抑制 劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷藥、利魯唑和抗帕金森藥；治療心血管疾 病的藥例如β阻斷藥、ACE抑制劑、利尿藥、硝酸鹽、鈣通道阻斷藥和抑制素；治療肝病的藥 例如類皮質(zhì)激素、考來烯胺、干擾素和抗病毒藥；治療血液障礙的藥例如類皮質(zhì)激素、抗白 血病藥和生長因子；以及治療免疫缺乏障礙的藥例如丙種球蛋白。作為蛋白激酶的抑制劑，本發(fā)明的化合物和組合物也可用于生物學(xué)樣品。本發(fā)明 的一個方面涉及抑制生物樣品中的蛋白激酶活性，該方法包含使所述生物樣品接觸式I、 IA、IB或IC化合物或包含所述化合物的組合物。本申請中所用的術(shù)語“生物樣品”表示體 外或離體的樣品，非限制性地包括細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的 活組織檢查材料；以及血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其它體液或者其提取物。抑制生物學(xué)樣品中的蛋白激酶活性可用于各種本領(lǐng)域人員已知的目的。這些目的 的實例包括，但不限于，輸血、器官移植和生物學(xué)標(biāo)本貯藏。本發(fā)明的另一方面涉及生物與病理現(xiàn)象中的蛋白激酶研究；由這類蛋白激酶介導(dǎo) 的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；以及新蛋白激酶抑制劑的對比評價。這類用途的實例包括， 但不限于生物測定法，例如酶測定法和基于細(xì)胞的測定法?？梢栽隗w外、體內(nèi)或細(xì)胞系中測定本發(fā)明作為蛋白激酶抑制劑的化合物的活性。 體外測定法包括測定對活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用。可替代的體外測定 法可量化抑制劑與蛋白激酶結(jié)合的能力并可以如下測定通過在結(jié)合之前放射性標(biāo)記抑制 劑，分離抑制劑/激酶復(fù)合物，再測定所結(jié)合的放射性標(biāo)記的量，或者通過進行競爭實驗， 其中將新抑制劑和與已知放射性配體結(jié)合的激酶共同溫育。測試本發(fā)明中所用化合物的詳 細(xì)條件描述于下文的實施方案中。本發(fā)明的另一方面提供通過使式Ι、ΙΑ、ΙΒ或IC的化合物與蛋白激酶接觸，來調(diào)節(jié) 酶活性的方法。MM使用了下述縮寫DMSO二 甲亞砜TCA三氯乙酸ATP三磷酸腺苷BSA牛血清蛋白DTT二硫蘇糖醇MOPS4-嗎啉丙磺酸匪R核磁共振
44
HPLC高效液相色譜法LCMS液相色譜-質(zhì)譜法TLC薄層色譜法Rt保留時間在某些實施方案中，本發(fā)明化合物表示于表1中。表1
56
在一些實施方案中，本發(fā)明中所用的變量，例如，A，A，，B，R1, Tl，Ql, R2, R3, R4, R5, R6, R7, JT1, Jqi，R+，R++，R，，R~，R，，，R和 R*如表 1 中所定義。一般合成方法可以根據(jù)說明書，使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員一般已知的步驟制備本發(fā)明的化合 物。可以通過已知的方法，包括但不限于LCMS (液相色譜法質(zhì)譜法)HPLC和NMR(核磁共 振)，分析那些化合物。應(yīng)理解，下面顯示的具體調(diào)節(jié)只是實例，并不意欲限制可用于制備本 發(fā)明化合物的條件的范圍。相反，本發(fā)明還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本說明書而顯而易見 的用于制備本發(fā)明化合物的條件。除非另有指定，下列方案中的所有變量如本申請中所定 義。一般性方案方案I 試劑和條件:a)i)LDA,THF ；ii)甲酸乙酯；b)Pd(OAc)2, CuI, Pd(o_tol)3，K2CO3, THF，回流；c)N2H4,160°C，微波。如上方案1顯示了制備本發(fā)明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路徑，其 中A，A’，R2, R3和R6如本申請中所述(應(yīng)理解，R1, R5和R6也可以存在并且被(R7)y取代的 B環(huán)可以替代-CR2R3R4基團)。將中間體2a(通過定向鄰位鋰化la，接著與甲酸乙酯反應(yīng)制 備的)用于Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，得到衍生物4a。在存在胼的條件下環(huán)化，得到 式5a的化合物。方案2 試劑和 條件a) N2H4, THF，90 °C ;b)NaH，PgCl，DMF ;c) K2CO3, [B (OR7)2]2， Pd(dppf)2Cl2.DCM，二氧雜環(huán)己烷，120°C ；d)Na2CO3, Pd[P (tBu3) ]2 二氧雜環(huán)己烷；e)脫保護 條件。如上方案2描述了制備本發(fā)明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路徑，其 中χ，A，A’，R1, R2, R3和R4如本申請中所述(應(yīng)理解，R5和R6也可以存在并且被(R7)y取代 的B環(huán)可以替代-CR2R3R4基團)。在存在胼的條件下環(huán)化6a，得到中間體7a。引入適合的 保護基團(例如對甲苯磺?；?，三苯甲基，Sem)，接著硼化碘衍生物8a，得到9a。將中間體 9a與溴衍生物IOa Suzuki偶聯(lián)[IOa的原料通?？梢陨藤徎蛲ㄟ^本領(lǐng)域中熟知的反應(yīng)制 備(例如Knochel，Buchwald)]，得到11a，其在使用本領(lǐng)域中熟知的條件脫保護后，產(chǎn)生本 發(fā)明的化合物12a。方案3 試劑和條# a) K2CO3, [B (OR7)2I2, Pd(dppf) 2C12. DCM, DME，100 "C ；b) Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME，微波照射，150°C。如上方案3描述了制備本發(fā)明式I、IA、IB或IC的化合物的另一種一般性合成路 徑，其中χ，Α,Α’，!^，!^，R3和R4如本申請中所述(應(yīng)理解，RjPR6也可以存在并且被(R7)y 取代的B環(huán)可以替代CR2R3R4基團)。IOa的原料可商購或能通過本領(lǐng)域中熟知的反應(yīng)制備 (例如Knochel，Buchwald)。硼化衍生物10a，接著與中間體7a進行Suzuki-Miyaura交叉 偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生本發(fā)明的化合物12a。方案4 試劑和條件a)LiAlH4, THF。如上方案4顯示了制備本發(fā)明式I、IB或IC的化合物的一般性合成路徑，其中X， A，A’，R1, R3和R4如本申請中所述并且R2是CH2NH2 (應(yīng)理解，R5和R6也可以存在并且被(R7) y取代的B環(huán)可以替代CR2R3R4基團)。可以通過使用本領(lǐng)域中熟知的條件還原氰基官能度， 制備本發(fā)明的化合物15a。方案5
試劑和條件:a)B (OR7) 2 (OMe)，iPrMgCl. LiCl，THF,-20°C ；b) Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME, 微波照射，1500C ；c) R1B (OH)2, Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME,微波照射，150°C。如上方案5顯示了制備本發(fā)明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路徑，其中 χ，A，A’，R1, R2, R3和R4如本申請中所述(應(yīng)理解，R5和R6也可以存在并且被(R7)y取代的B 環(huán)可以替代CR2R3R4基團)。衍生物17a (通過硼化16a獲得)經(jīng)歷Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián) 反應(yīng)，形成式18a的化合物。通過本領(lǐng)域中熟知的反應(yīng)(例如Knochel或Suzuki-Miyaura) 引入R1取代基后，得到本發(fā)明的化合物19a。方案6
76 試劑和條件:a)Pd (AcO)2, CuI，Pd(o_tol)3，K2CO3, THF,回流；WR1B (OH)2, Na2CO3, Pd(PPh3)4，DME，微波照射，150°C ；c)脫保護條件。如上方案6顯示了制備本發(fā)明式I、IA、IB或IC的化合物的另一種一般性合成路 徑，其中χ,Α,Α’，! 1，! 2，! 3和R4如本申請中所述(應(yīng)理解，RjPR6也可以存在并且被(R7)y取 代的B環(huán)可以替代CR2R3R4基團)。將中間體9a與二溴代衍生物16a Suzuki偶聯(lián)，產(chǎn)生化合 物20a?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中熟知的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(例如Suzuki-Miyaura或Sonogashira)， 引入R1取代基。將中間體21a脫保護后，最終得到本發(fā)明的化合物19a。方案7 試劑和條件a)Pd (AcO)2, CuI，Pd (o_tol)3，K2CO3, THF，回流；b)在自由基條件下溴 化；c)R8R9NH, THF ；d)脫保護條件。如上方案7顯示了制備本發(fā)明式I、IA、IB或IC的化合物的一般性合成路徑， 其中A，A，，R2, R3, R，和R4如本申請中所述并且R1表示為CH2NR' R，(應(yīng)理解，R1, R5和R6 也可以存在并且被(R7)y取代的B環(huán)可以替代CR2R3R4基團)。將中間體9a與衍生物22a Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)，產(chǎn)生化合物23a。溴化23a的甲基取代基，接著用胺HNR’ R’置 換，得到化合物25a。在本領(lǐng)域中熟知的適合條件下脫保護后，制備本發(fā)明的化合物26a。方案8 試劑和條件a)NCS，MeCN,回流；b)Na2CO3, Pd(PPh3)4，二氧雜環(huán)己烷，微波照射， 150°C ；c)脫保護條件。如上方案8顯示了制備本發(fā)明的式I或IA化合物的一般性合成路徑，其中χ，A， A’，R1, R2, R3, RjPR’如本申請中所述(應(yīng)理解，R6也可以存在并且被(R7)y取代的B環(huán) 可以替代CR2R3R4基團)。氯化中間體7a，產(chǎn)生中間體27a。將中間體27a與衍生物28a Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生29a型的化合物。在適合的條件下脫保護后，制備本發(fā) 明的化合物30a。方案9 試劑和條件:a)LDA, THF，乙醛，_78°C ；b)Mn02,甲苯，回流；c)NH2NH2, THF，壓力管， 900C ；d)Na2CO3, Pd(PPh3)4，二氧雜環(huán)己烷，微波照射，150°C ；e)脫保護條件。如上方案9顯示了制備本發(fā)明的式I或IA化合物的另一種一般性合成路徑，其中 χ，A，A’，R1, R2, R3和R5如本申請中所述(應(yīng)理解，R6也可以存在)。將中間體31a轉(zhuǎn)化成 醇32a，然后氧化為酮33a。使用胼環(huán)化該物質(zhì)，產(chǎn)生34a，使用Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反 應(yīng)將其與中間體28a偶聯(lián)，產(chǎn)生化合物35a。脫保護后最終得到本發(fā)明的化合物36a。方案10 試劑和條件化)0^，11冊，2-氟-3-碘-吡啶，-781;13)]\11102，甲苯，回流；c)NH2NH2, 二氧雜環(huán)己烷，壓力管，回流；d)NaH，DMF，PgCl, RT ;e)Na2CO3, [P(tBu3)3]2，二氧雜環(huán)己烷， 600C ；f)脫保護條件。如上方案10顯示了制備本發(fā)明的式I或IA化合物的另一種一般性合成路徑，其 中χ，A，A’，R1, R2和R3如本申請中所述(應(yīng)理解，R6也可以存在)。將中間體37a與吡唆 鋰物質(zhì)反應(yīng)，產(chǎn)生醇38a。然后將該化合物氧化為酮39a，隨后使用胼將其環(huán)化，產(chǎn)生衍生物 40a。保護式40a的化合物，然后與中間體28a進行Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生化 合物42a。脫保護后最終得到本發(fā)明的化合物43a。方案11: 試劑和條件a)乙酸2-三苯基亞磷酰基酯，DCM,0°C -RT ；b) i) 3_溴-苯基硼酸， [Rh(cod)Cl]2，二氧雜環(huán)己烷，K0H，2-(氧雜環(huán)丁烷-3-亞基)乙酸乙酯，ii)NaOH, MeOH, 0°C ;c) DPPA，三乙胺，tBuOH, 80°C ；d) B (OR7) 2 (OMe)，Pd[dppf) ] Cl2. DCM，二氧雜環(huán)己烷，KOAc， 900C ；e)Na2CO3, [P(tBu3)3]2，二氧雜環(huán)己烷，60°C ；f)脫保護條件。如上方案11顯示了制備本發(fā)明的式I或IA化合物的另一種一般性合成路徑，其 中x，A，A’和R1如本申請中所述。應(yīng)理解，R6也可以存在)。在Wittig反應(yīng)條件下，將中 間體44a轉(zhuǎn)化為45a，然后偶聯(lián)形成46a，使用Rh作為催化劑。Curtius反應(yīng)產(chǎn)生47a，將其 轉(zhuǎn)化為烴基硼酸酯48b，然后與中間體41a進行Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生化合物 49a。脫保護后得到最終化合物50a。
因此，本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明化合物的方法。 在一個實施方案中，本發(fā)明是制備本申請中所述化合物的方法。 在一個實施方案中，本發(fā)明是制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括 鄰位鋰化由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
82 產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 b)將式2a表示的化合物與由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物Suzuki-miyaura偶聯(lián) 其中各Rx是-H或兩個Rx共同形成 產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物
(Ri)x
以及 c)在存在胼的條件下，環(huán)化由4a表示的化合物，產(chǎn)生本發(fā)明的化合物，其中所述 變量如本申請中所定義。在特定的實施方案中，用下列試劑和條件進行上述方法a)i)LDA( 二異丙基氨基 鋰)，THF(四氫呋喃)；ii)甲酸乙酯；b)Pd(0Ac)2，CuI, Pd(o-tol)3, K2CO3, THF，回流；c) N2H4(胼)，160°C，微波。在另一個實施方案中，本發(fā)明是制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括a)在存在胼的條件下，環(huán)化由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物
b)保護由7a表示的化合物，產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物

c)硼化由8a表示的化合物，產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 其中 各Rx是-H或兩個Rx共同形成 d)將由式9a表示的化合物與由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物suzuki偶聯(lián)
(Ri)x
(Ri)x
R3 和
(R7)y
IOa 產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物
e)在存在胼的條件下，將由Ila表示的化合物脫保護，產(chǎn)生本發(fā)明的化合物，其中 所述變量如本申請中所定義。在特定的實施方案中，使用下列試劑和條件進行上述反應(yīng)a)N2H4，THF,900C ；b) NaH，PgCl，DMF ； c) K2CO3, [B (OR7)2I2, Pd(dppf)2Cl2. DCM(鈀 1，1，雙(二苯基膦基)二茂鐵 二氯甲烷)，二氧雜環(huán)己烷，120°C ；d) Na2CO3, Pd[P (tBu3) ]2二氧雜環(huán)己烷；e)脫保護條件。在另一個實施方案中，本發(fā)明是制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括a)硼化由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物
產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 其中 各Rx是-H或兩個Rx共同形成
b)將由式17a表示的化合物與由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物suzuki偶聯(lián) 產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 c)通過本領(lǐng)域中熟知的反應(yīng)(例如，Knochel或Suzuki偶聯(lián))引入R1，產(chǎn)生本發(fā) 明的化合物，其中所述變量如本申請中所定義。在特定的實施方案中，使用下列試劑和條件進行上述反應(yīng)a)B(0R7)2(0Me)， iPrMgCl. LiCl，THF、-20°C ；b)Na2CO3, Pd(PPh3)4, DME，微波照射，150°C ；^R1B (OH)2, Na2CO3, Pd (PPh3) 4，DME，微波照射，150°C。
在另一個實施方案中，本發(fā)明是制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括 a)將由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 與由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物suzuki偶聯(lián)
其中
各Rx是-H或兩個Rx共同形成U.
產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物
和 c)通過本領(lǐng)域中熟知的交叉偶聯(lián)反應(yīng)(例如，Suzuki或Sonogashira)引入R1取 代基，產(chǎn)生由式21a表示的化合物 d)將由式21a表示的化合物脫保護，產(chǎn)生本發(fā)明的化合物，其中所述變量如本申 請中所定義。在特定的實施方案中，使用下列試劑和條件進行上述反應(yīng)a)Pd(AcO)2，CuI, Pd(o-tol)3，K2CO3, THF,回流；WR1B (OH)2, Na2CO3, Pd(PPh3)4, DME，微波照射，150°C ；c)脫保 護條件。在另一個實施方案中，本發(fā)明是制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括a)將由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 與由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物suzuki偶聯(lián) 其中 各Rx是-H或兩個Rx共同形成
義；
產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物
c)溴化由23a表示的化合物，產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 e)將由式25a表示的化合物脫保護，產(chǎn)生本發(fā)明的化合物，其中所述變量如本申 請中所定義。在特定的實施方案中，使用下列試劑和條件進行上述反應(yīng)a)Pd(AcO)2，CuI, Pd(o-tol)3, K2CO3, THF，回流；b)在自由基條件下溴化；c) R8R9NH, THF ；d)脫保護條件。在另一個實施方案中，本發(fā)明是制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括a)在存在硼化劑和溶劑的情況下，硼化由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物
(Ry)y
和
產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物
和 其中 各Rx是-H或兩個Rx共同形成 b)在存在胼和溶劑的情況下，環(huán)化由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 c)在存在溶劑、催化劑復(fù)合物和堿的條件下，將由式Π或Iia表示的化合物與由 式iv表示的化合物suzuki偶聯(lián)，產(chǎn)生權(quán)利要求1或2的化合物。在一個實施方案中，步驟a)中的硼化劑是雙(頻哪酸根合)二硼、頻哪醇或2-甲 氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷。在另一個實施方案中，步驟a)中使用的溶劑選自四氫呋喃、二甲基醚、二氧雜環(huán) 己烷、二甲亞砜和它們的組合。在另一個實施方案中，催化劑復(fù)合物用于步驟a)中。在一個實施方案中，所述催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種或多種配體。在另一個實施方案中，所述催化劑復(fù)合物是Pd (dppf) Cl2. DCM、Pd (PPh3) 4或氯化異 丙基鎂氯化鋰復(fù)合物。在還另一個實施方案中，步驟b)中的所述溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二 氯甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它們的組合。在另一個實施方案中，步驟C)中的所述溶劑選自二氧雜環(huán)己烷、二甲基醚、甲苯、 乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、水和它們的組合。在另一個實施方案中，步驟C)中使用的催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種 或多種配體。在一個實施方案中，所述金屬是Pd。在一個實施方案中，其中各配體獨立地選自P(tBu)3((三-叔丁基磷鐺 (phosphone))、P (Cyc) 3 (三環(huán)己烷膦)、PPh3> Pph2tBiu BINAP (2，2，雙(二苯基膦基)-1，1， 聯(lián)萘)、dppf、dba( 二亞芐基丙酮)和它們的組合。在一個實施方案中，所述催化劑復(fù)合物選自Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (dppf) 2C12、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。在另一個實施方案中，步驟c)中的所述堿選自Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、 K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 和 CsOH。在另一個實施方案中，本發(fā)明是制備本發(fā)明化合物的方法，該方法包括a)在存在胼和溶劑的情況下，環(huán)化由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 b)保護由iv表示的化合物，產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 c)在存在硼化劑和溶劑的條件下，硼化由ν表示的化合物，產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表 示的化合物 其中各Rx是-H或兩個Rx共同形成 d)在存在溶劑、催化劑復(fù)合物和堿的條件下，將由式Vi表示的化合物與由選自下 組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物SUZUki偶聯(lián) 產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 e)在存在胼的條件下，將由Vii或Viia表示的化合物脫保護，產(chǎn)生權(quán)利要求1或 2的化合物。
在一個實施方案中，步驟a)中的所述溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二氯甲 烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它們的組合。在另一個實施方案中，步驟C)中的所述硼化劑是雙(頻哪酸根合)二硼、頻哪醇 或2-甲氧基_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷。在另一個實施方案中，步驟C)中所用的溶劑選自四氫呋喃、二甲基醚、二氧雜環(huán) 己烷、二甲亞砜和它們的組合。在還另一個實施方案中，催化劑復(fù)合物還用于步驟a)中。在還另一個實施方案 中，所述催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種或多種配體。在另一個實施方案中，所述催 化劑復(fù)合物是Pd (dppf) Cl2. DCM、Pd (PPh3) 4或氯化異丙基鎂氯化鋰復(fù)合物。在另一個實施方案中，步驟d)中的所述溶劑選自二氧雜環(huán)己烷、二甲基醚、甲苯、 乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、水和它們的組合。在另一個實施方案中，步驟d)中使用的催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種 或多種配體。在一個實施方案中，所述金屬是Pd。在另一個實施方案中，其中各配體獨立地 選自P(tBu)3、P(Cyc)3>PPh3>PPh2tBu,BINAP,dppf,dba和它們的組合。在還另一個實施方案 中，所述催化劑復(fù)合物選自 Pd (PPh3) 4、PdCl2 (PPh3)2^Pd (dppf) 2Cl2、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。在一個實施方案中，步驟d)中的所述堿選自Na2CO3、NaHCO3、Cs2CO3、CsF、KF、K2CO3、 KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 禾口 CsOH0
實施例HPLC 方法在MicroMass Quattro Micro質(zhì)譜儀上分析質(zhì)譜樣品，所述質(zhì)譜儀使用電噴霧離 子化以單一 MS模式運行。利用色譜法向質(zhì)譜儀中引入樣品。用于全部質(zhì)譜分析的流動相 由IOmM pH 7的乙酸銨和1 1乙腈-甲醇混合物組成。柱梯度條件是3. 5分鐘梯度時間 內(nèi)5%-100%乙腈-甲醇和在ACE5C83.0x 75mm柱上的4. 8分鐘運行時間。流速為1.2ml/ 分。本文所用的術(shù)語“Rt (分)”表示LCMS保留時間，以分鐘計，與化合物有關(guān)。除非 另有指示，用于獲得所報道的保留時間的LCMS方法如上詳述。在400MHz 使用 Bruker DPX 400 儀器記錄 1H-NMR 光譜。如下制備并分析了下列式I、IA、IB或IC的化合物。實施例1 :2-(6-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)吡啶_2_基)_2_甲基丙腈(化 合物1) 步驟1 :2-(6_溴吡啶-2-基)-2_甲基丙腈 將雙(三甲基硅烷基)氨基鉀(0. 5M在甲苯中，200ml，1 OOmmo 1)緩慢地添加到冷 卻到0°c的異丁腈(8. 55ml,95. 26mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中。完成添加后，在1小 時期間讓反應(yīng)混合物溫至室溫。將反應(yīng)混合物添加到2，6-二溴吡啶(56. 42g，238. 15mmol) 在甲苯(100ml)中的溶液中。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌18小時。將粗制混合物用乙醚稀 釋，用氯化銨的飽和水溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。在 硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為油(14. 04g，65%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 69 (6Η, s)，7. 66 (2H, dd)，7. 85 (1H, t)。步驟2:2-甲基-2-(6_(6-苯基-1，3，6，2-二氧雜氮雜硼辛烷-2-基)吡 啶-2-基)丙腈 將2-(6-溴吡啶-2-基)-2_甲基丙腈(lg，4. 44mmol)和硼酸三異丙酯(1. 23ml，
5.33mmol)在四氫呋喃(IOml)中攪拌的溶液冷卻到-75 °C。添加2. 5M n-BuLi在己烷 (2. 31ml, 5. 77mmol)中的溶液，添加的速度使得溫度不超過_67°C。完成添加后，讓反應(yīng) 溫至室溫并在該溫度下攪拌16小時。此后，添加N-苯基二乙醇胺(805mg，4. 44mmol)在 THF(Sml)中的溶液并且在回流下將得到的混合物加熱4小時。將混合物在真空中濃縮，用 異丙醇(18ml)稀釋并回流1小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并攪拌18小時。將新形成的 固體濾出并在40°C在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(880!1^，59%收率)。1H 匪R (CD3OD, 400ΜΗζ) δ 1. 79 (6Η, s)，3. 54 (4H, t)，3. 73 (4H, t)，6. 63 (1H, t)，
6.75 (2H, d)，7. 17 (2H, t)，7. 32 (1H, d)，7. 50 (1H, d)，7. 60 (1H, t)。步驟3:2-(2 ‘-氯-3'-甲酰基-2，4'-聯(lián)吡啶_6_基)_2_甲基丙腈在氮氣中，在將 2-氯-4-碘煙堿醛(90. 3mg，0. 338mmol)(經(jīng)由 J. Org. Chem.， 1993，58，7832制備)、2_甲基_2-(6-(6_苯基-1,3,6, 2- 二氧雜氮雜硼辛烷_2_基)吡 啶-2-基)丙腈(226mg，0. 675mmol)、三鄰甲苯基膦(21mg，0. 068mmol)、乙酸鈀(5mol%, 3. 8mg，0. 017mmol)、碳酸鉀(93mg，0. 675mmol)和碘化銅(I) (26mg,0. 135mmol)在四氫呋喃 (5ml)中的懸浮液加熱回流75分鐘。將混合物冷卻到室溫，通過硅藻土墊過濾并蒸發(fā)至干 燥。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(71mg，74%收 率)。 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 76 (6Η, s)，7· 58 (1Η, d)，7· 70 (1Η, d)，7· 72 (1Η, d)， 7. 95 (1H, t)，8. 60 (1H, d)，10. 39 (1H, s)。步驟4 :2-(6-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)吡啶_2_基)_2_甲基丙腈 在微波照射下，在140 °C，將2_(2 ‘-氯_3 ‘-甲?；鵢2，4'-聯(lián)吡 啶-6-基)-2_甲基丙腈(71mg，0. 25mmol)和IM胼在四氫呋喃(3ml)中的溶液的混合物加 熱20分鐘。將混合物冷卻到室溫，用乙醇(Iml)稀釋并添加水合胼(1ml)。在微波照射下， 在160°C，將反應(yīng)混合物加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，分配在乙酸乙酯和水之間。將 有機相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)至干燥。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo) 題化合物，為白色固體(14. 6!1^，22%收率)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 83 (6Η, s)，7· 73 (1Η, d)，7· 84 (1Η, d)，8· 12(1H, t)， 8. 27 (1Η, d)，8. 67 (1H, d)，8. 89 (1H, s)，13. 80 (1H, s) ；MS (ES+) 264。下表2描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，這些化合物基本上是通過與實施例1中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表2 實施例2 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈(化合物 4) 雙(三甲基硅烷基)氨基鋰(1M在四氫呋喃中，58. 7ml, 58. 7mmol)緩慢地添加到 冷卻到0°C的2-(3-溴苯基)乙腈(5. 75g,29. 33mmol)在四氫呋喃(60ml)中的溶液中。完 成添加后，在0°C將反應(yīng)混合物攪拌另外20分鐘。然后將甲基碘(9. 14ml, 146. 82mmol)添 加到反應(yīng)混合物中并在室溫將反應(yīng)攪拌1小時。將粗制混合物用水淬滅并用乙酸乙酯萃 取。將有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜 法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為無色油(6. 629g，定量收率)。1H 匪R (MeOH-d4,400ΜΗζ) δ 1. 57 (6Η, s)，7. 19 (1H, t)，7. 33-7. 38 (2H, m)，7. 53 (1H, t) ；MS (ES+) 225。步驟2 :2-甲基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)
丙腈在氮氣中，在100°C，將2-(3-溴苯基)-2_甲基丙腈(6. 33g，28. 25mmol)、雙(頻 哪酸根合(頻哪酸根合))二硼(8.61g，33.90mmol)、乙酸鉀(8. 32g，84. 80mmol)、二氯 1， 1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II) 二氯甲烷絡(luò)合物(692mg，0.85mmol)在乙二醇二甲 醚(120ml)中的懸浮液加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，通過硅藻土墊過濾并蒸發(fā)至干 燥。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(6.39g，83%收 率)。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 1. 37(12H, s), 1. 77 (6Η, s), 7. 42 (1Η, t)，7.61(lH，d)， 7. 79 (1Η, d)，7. 89 (1H, s) ；MS (ES+) 272。步驟3 4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶步驟1 :2-(3_溴苯基)-2_甲基丙腈 在10°C，向冷卻的2-氟-4-碘煙堿醛(19. 75g，78. 7mmol)在無水四氫呋喃 (IOOml)中的溶液中小心地添加在四氫呋喃(100ml，IOOmmol)中的IM胼，其添加速度使得 反應(yīng)混合物的溫度保持低于30°C。完成添加后，開始形成沉淀并且讓其攪拌若干分鐘，然后 將容器密封并在防爆屏蔽后面加熱至90°C持續(xù)2小時。此后，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并 濃縮至干燥。將得到的黃色固體用少量的乙酸乙酯研磨，得到產(chǎn)物，為淡黃色粉末(17. 68g， 92%收率)。1H NMR (DMS0_d6，400ΜΗζ) δ 7. 7 (1Η, d) ,8. 0 (1H, s) ,8. 2 (1H, d)和 12. 0 (1H, br s)； MS (ES+) 246，(ES0 244。步驟4 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈 在微波照射下，在1500C，將 4-碘-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(50mg, 0. 204mmol)、 2-甲基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丙腈(66mg， 0. 245mmol)、2M 碳酸鈉水溶液(0. 31ml，0. 612mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (5mol%,12mg, 0. Olmmol)在乙二醇二甲醚(2.5ml)中的懸浮液加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，通過 硅藻土墊過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。將有機相用硫酸鎂干燥， 過濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固 體(28. 4mg，53% 收率)。1H 匪R (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 1. 79 (6Η, s)，7. 42 (1H, d)，7. 67-7. 72 (2H, m)，7. 86 (1H, d)，7. 95 (1H, s)，8. 31 (1H, s)，8. 61 (1H, d)，13. 85 (1H, br s) ；MS (ES+) 263。下表3描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例2中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表3 實施例3 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙胺(化 合物31) 向 2-(3-(1Η-吡唑并[3,4-b]批啶 _4_基)苯基)-2-甲基丙腈(22mg,0. 084mmol) 中緩慢添加2M氫化鋁鋰(167. 70ml,0. 336mmol)在四氫呋喃(3ml)中的溶液。在室溫，將反 應(yīng)混合物攪拌18小時。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。將有機相 用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物[Waters Sunfire C18,10yM,JOO 人柱，梯度 10% "95% B (溶劑 A :0· 05% TFA 水溶液；溶劑 B =CH3CN)，歷經(jīng)
16分鐘，25mL/min]。將級分冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(12mg，54%收率)。
1H NMR (DMS0_d6，400ΜΗζ) δ 1· 44 (6Η, s)，3. 19 (2H, d)，7· 41 (1Η, d)，7. 59-7. 62 (2H, m)，7. 70 (3H, br s)，7. 78 (1H, s)，7. 85 (1H, s)，8. 33 (1H, s)，8. 60 (1H, d)，13. 81 (1H, br s)； MS (ES+) 267，(ES0 265。下表4描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例3中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表 4 實施例4 :2-(5-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)聯(lián)苯_3_基)_2_甲基丙腈(化合物53) 步驟1 :2-(3-溴-5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)苯
基)-2_甲基丙腈 將氯化異丙基鎂氯化鋰絡(luò)合物(1. 71ml, 1. 65mmol)在四氫呋喃(IOml)中的溶液 冷卻到-20°C。一次性添加2-(3，5-二溴苯基)-2-甲基丙腈(500mg，1.65mmOl，按照實施 例2步驟1中所述進行制備)并在-15至_5°C將反應(yīng)攪拌1. 5小時。添加2-甲氧基-4，4， 5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷(260. 7mg，269. 9 μ L，1. 65謹(jǐn)ol)并讓反應(yīng)溫至室溫。 在室溫，將反應(yīng)混合物攪拌18小時。將混合物分配在氯化銨的稀溶液和乙酸乙酯之間。將 有機相用硫酸鎂干燥并在減壓下除去溶劑，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(551mg，95%收 率)。1H 匪R (CDCl3,400ΜΗζ) δ 1. 36 (12Η, s)，1. 77 (6H, s)，7. 72 (1H, s)，7. 80 (1H, s)， 7. 90 (1H, s) ；MS (ES+) 351。
步驟2 :2-(3_溴-5_(1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈 在微波照射下，在150°C將4-碘-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(116mg，0. 47mmol)、 2-(3-溴-5-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)_2_甲基丙腈 (137mg，0. 39mmol)、2M 碳酸鈉水溶液(0. 79ml，1. 58mmol)、四(三苯基膦)鈀(0) (5mol%, 23mg，0. 02mmol)在乙二醇二甲醚(4ml)中的懸浮液加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，通 過硅藻土墊過濾并蒸發(fā)至干燥。將殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。將有機相用硫酸鎂干 燥，過濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白 色固體(102. 511^，77%收率)。1H 匪R (CDCl3, 400ΜΗζ) δ 1. 84 (6Η, s)，7. 35 (1H, d)，7. 79 (1H, s)，7. 85 (1H, s)， 7. 90 (1H, s)，8. 29 (1H, s)，8. 72 (1H, d) ；MS (ES+) 341。步驟3 :2-(5-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)聯(lián)苯_3_基)_2_甲基丙腈 將2-(3_溴-5_(1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丙腈(50mg, 0. 147mmol)和苯基硼酸(26. 76mg，0. 220mmol)的混合物置于微波瓶中。然后添加乙二醇 二甲醚(1. 5ml)，接著添加碳酸鈉(269. Omg, 243. 9 μ L2M, 0. 488mmol)和四(三苯基膦)鈀 (0) (14. 2mg，0. 012mmol)。在微波照射下，在150°C，將反應(yīng)混合物加熱60分鐘。讓反應(yīng)混 合物冷卻至室溫并用乙酸乙酯和水稀釋。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。通
過反相制備型HPLC純化殘余物[waters Sunfire C18，10 μ M，100人柱，梯度10%-95%
B (溶劑A 0. 05% TFA水溶液；溶劑B =CH3CN)，歷經(jīng)16分鐘，以25mL/min]。將級分收集，通 過碳酸氫鈉筒并冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(17mg，34%收率)。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1. 81 (6Η, s), 7. 30 (1Η, d), 7. 37 (1Η, t) ,7. 45 (2Η, t)， 7. 59 (2Η, d)，7. 74-7. 79 (2H, m)，7. 86 (1H，s)，8. 24 (1H，s)，8. 63 (1H，d) ；MS (ES+) 339， (ES0 337。下表5描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與中實施例4所 概述的途徑類似的途徑制備的。表 5 實施例5 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁腈(化合物
步驟1 4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 將4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(15g，61. 22mmol)溶于二甲基甲酰胺(300mL) 并在冰浴中將溶液冷卻至5°C。分次添加氫化鈉(60%，2.938g，73.46mmol)并在該溫度下 讓其攪拌2小時。此后在30分鐘期間，逐滴添加三苯甲基氯(18. 77g，67. 34mmol)在二甲 基甲酰胺(150mL)中的溶液。攪拌另外2小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物分配在乙 酸乙酯和飽和的碳酸氫鹽(2x 100ml)之間。將有機層進一步用鹽水(IOOml)洗滌，用硫酸 鎂干燥并在真空中濃縮以得到棕色的油。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化該殘余物，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體(極性較小的級分2_區(qū)域異構(gòu)體，13. 71g，46%收率；極性較大的 級分3_區(qū)域異構(gòu)體，淡黃色固體，8. 06g，27%收率)。1H NMR (DMS0-d6，400MHz) δ 7. 16-7. 31 (15Η, m) ,7. 59 (1H, d) ,7. 89 (1H，d)， 8. 10 (1H, s) ；MS (ES+) 488。步驟2 :4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2— 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)-1-三苯甲 基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶 將4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(9. 61g，19. 72mmol)、乙酸鉀 (5. 806g，59. 16mmol)和雙(頻哪醇)二硼(6. 008g, 23. 66mmol)的混合物溶于二氧雜環(huán)己 烷(100mL)。使氮氣通過反應(yīng)混合物鼓泡20分鐘，然后一次性添加二氯1，1’_雙(二苯基 膦基)二茂鐵-鈀(II) 二氯甲烷絡(luò)合物(805. 2mg，0. 99mmol)，將反應(yīng)混合物密封并在防爆 屏蔽后面加熱至120°C持續(xù)24小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過硅藻土墊過濾并用乙 酸乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液并在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合 物，為米色固體(7. 088，74%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 35 (12H，s)，7· 19-7. 32 (16Η, m)，8. 25-8. 29 (2H, m)； 步驟3 2- (3-溴苯基)丙腈 在10分鐘期間，向冷卻到0°C的3-溴苯基乙腈(12g，61.2mm0l)在四氫呋喃 (150ml)中的溶液中逐份添加礦物油中的60%氫化鈉(2. 25g，56. 3mmol)。在0°C，將反應(yīng)混 合物攪拌40分鐘。在0°C，逐滴添加甲基碘(5.71ml，91.8mm0l)并在0°C將反應(yīng)混合物攪拌 另外1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機相用硫酸 鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物(ISC0 Companion, 330g柱，0-20% EtOAc/Petrol)，得到標(biāo)題化合物，為無色油(7. 06g，55%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 55 (3Η, d)，4. 35 (1H, q)，7. 37-7. 46 (2H, m)，7. 56 (1H, d) ,7. 63 (1H, t)。步驟4 2- (3-溴苯基)-2-甲基丁腈 向冷卻到0°C的2-(3-溴苯基)丙腈(600mg,3. 06mmol)在四氫呋喃(15ml)中的 溶液中一次性添加礦物油中的60%氫化鈉(184mg，4. 59mmol)。在0°C，將反應(yīng)混合物攪拌 40分鐘。在0°C，逐滴添加乙基碘(0. 49ml, 6. 12mmol)并在0°C將反應(yīng)混合物攪拌另外2 小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥， 過濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物(ISC0COmpanion，40g柱， 0-10% EtOAc/Petrol)，得到標(biāo)題化合物，為無色粘稠的油(0. 526g，72%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 84 (3Η, t)，1. 67 (3H, s)，1. 98 (2H, q)，7. 41 (1H, t)， 7. 51 (1H, m)，7. 57 (1H, m)，7. 65 (1H, t)。步驟5 :2_甲基-2-(3-(1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁
腈 將4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)三苯甲基-IH-吡唑 并[3，4-b]吡啶(307mg，0. 630mmol)、2-(3_ 溴苯基)-2-甲基丁腈(150mg,0. 630mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0. 945ml，1.89mm0l)在二氧雜環(huán)己烷(4ml)中的懸浮液通過真空/氮氣 循環(huán)脫氣(x5)。添加雙(三叔丁基膦)鈀(0) (16. 10mg，0.032mmol)，將得到的混合物通過 真空/氮氣循環(huán)脫氣(x5)并在室溫攪拌18小時。將混合物分配在乙酸乙酯和飽和的碳酸 鈉水溶液之間。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜 法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為粘性白色固體(0. 240mg，80%純度，59%收率)。MS (ES+) 519。步驟6 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁腈 將2-甲基-2-(3-(l-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁腈 (240mg,0. 46mmol)溶于二氯甲烷(IOml)并在冰浴中冷卻。添加三乙基硅烷(2. 5ml)，接著 添加三氟乙酸(2.5ml)。在0°C，將得到的混合物攪拌2小時，然后在減壓下濃縮。將殘余 物分配在乙酸乙酯和飽和的碳酸鈉水溶液之間。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中 濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(92mg，70%收 率)。1H NMR (DMS0-d6,400MHz) δ 0. 92 (3H，t)，1. 77 (3H，s)，2. 02-2. 13 (2H，m)，7. 42 (1H， d) ,7. 66-7. 68(2H，m)，7· 85-7. 88(lH，m)，7. 92(lH，s)，8. 28(lH，s)，8. 61(lH，d)。13. 87 (1H, s) ；MS (ES+) 277，(ES) 275。下表6描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例5中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表6

實施例6 :4_ (3-(3-(2，2-二氟乙基)氮雜環(huán)丁烷_3_基)苯基)-IH-吡唑并[3， 4-b]吡啶(化合物191) 3-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 向2- 二乙氧基磷?；宜嵋阴?25. 9g，116mmol)在THF(200mL)中的冰冷的溶液 中小心添加NaH(礦物油中的60%分散體，4. 62g，116mmol)在25分鐘期間。除去冰浴并 且在30分鐘后，在5分鐘期間添加在THF(40mL)中的3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯 (9.88g，57.7mmol)。在30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水淬滅并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并 的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過柱色譜法(6/1石油醚/乙酸乙酯) 純化得到所述酯(8. 59g，62% )，為無色油。IH NMR (400MHz, CDC13) 1. 30 (3H, t), 1. 46 (9H, s) ,4. 20 (2H, q)，4. 61-4. 62 (2H， m) ,4. 83-4. 84 (2H, m)。3-(3_溴苯基)-3-(2_乙氧基-2-氧代乙基)氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯 向[RhCl(COD)] 2 (63mg，0. O3ImmOl)在二氧雜環(huán)己烷(IOmL)中的溶液中添加 KOH 水溶液(1. 5M，8. 29mmol，5. 53mL)，接著添加(3-溴苯基)硼酸(1. 67g，8. 29mmol)。然后添 加3-(2-乙氧基-2-氧代亞乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯在二氧雜環(huán)己烷(7. 5mL)中 的溶液。在100°C，以300W將反應(yīng)混合物微波處理5分鐘。添加鹽水并將混合物用乙酸乙 酯萃取兩次。將合并的有機相用鹽水洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過柱色譜法 (4/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到Michael加合物(1. 31g，79% )，為淡黃色油。IH NMR(400MHz, CDC13) :1·14(3Η，t) , 1. 44(9Η, s)，2. 95 (2Η，s) ,4. 02 (2H, q)， 4. 17 (2H, d)，4. 23 (2H, d)，7. 13 (1H, d)，7. 21 (1H, t)，7. 33 (1H, s)，7. 38 (1H, d)。3-(3_溴苯基)-3-(2_氧代乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯
在-78 V，在氮氣中，在5分鐘期間，向3- (3_溴苯基)_3_ (2-乙氧基_2_氧代乙 基)氮雜環(huán)丁烷-I-甲酸叔丁酯(3.85g，9.68mmol)在DCM(30mL)中的溶液中逐滴添加二 異丁基鋁烷(alumane) (DCM中的IM溶液，11. 6mmol, 11. 6mL)。在該溫度下45分鐘后，添加 MeOHdl. 6mmol,0. 476mL)和水(58. Immol, 1. 34mL)并除去冰浴。添加飽和酒石酸鈉鉀溶液 (32mL)并除去冰浴。添加乙醚，將反應(yīng)混合物攪拌并放置過夜。在早晨，乳化消失，得到分 離的兩層。用乙醚萃取水層并將合并的有機物干燥(MgS04)，過濾并濃縮。柱色譜法(4/1 石油醚/乙酸乙酯)得到產(chǎn)物(2. 12g，62%)，為無色油。IH NMR (400MHz, CDC13) 1. 45 (9H, s) ,3. 14 (2H, s), 4. 09 (2H, d) ,4. 27 (2H, d)， 7. 15-7. 40 (4H, m) ,9. 66 (1H, s)。3-(3_溴苯基)-3-(2，2_ 二氟乙基)氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯 向冰冷卻的3- (3-溴苯基)-3- (2-氧代乙基)氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯(408mg， 1. 15mmol)在DCM(8mL)中的溶液中逐滴添加Deoxof Iuor (765mg，3. 46mmol)，然后除去冰 浴。1小時后，將反應(yīng)混合物小心地倒入攪拌中的飽和碳酸氫鈉水溶液中以淬滅。在30分鐘 后，將水層用DCM萃取兩次并將有機物干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過柱色譜法純化(3/1 石油醚/乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物(172mg，40% )，為無色油。IH NMR (400MHz, CDC13) 1. 46 (9H, s)，2. 49 (2H，td) ,4. 13 (2H, d) ,4. 25 (2H, d)， 5. 41 (1H, tt)，7. 10 (1H, d)，7. 26-7. 46 (3H, m)。4-(3-(3-(2，2-二氟乙基)氮雜環(huán)丁烷_3_基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 向3-(3_溴苯基)-3-(2，2_ 二氟乙基)氮雜環(huán)丁烷甲酸叔丁酯(172mg， 0. 457mmol)和4- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)-1-三苯甲基-IH-吡 唑并[3,4-b]吡啶(322mg,0. 594mmol)在DME(5mL)中的混合物中添加碳酸鈉水溶液(2M，1.37mmol，0. 686mL)，接著添加四三苯基膦鈀(21. lmg，18. 3 μ mol)。在150°C，將試劑的混 合物微波處理20分鐘，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物干燥(MgS04)，過濾 并濃縮，得到乳膏狀泡沫。將粗制的Suzuki偶聯(lián)加合物溶于DCM(6mL)和三乙基硅烷(2mL)中，并在室溫逐 滴添加TFA (2mL)。45分鐘后，在< 40°C將反應(yīng)濃縮，然后通過柱色譜法(70/9/1，DCM/MeOH/ aq. NH3)純化，得到所述氮雜環(huán)丁烷(64. 4mg，45% )，為白色固體。IH NMR(400MHz, DMS0) 2. 64 (2H, td), 3. 64 (2H, d), 3. 87 (2H, d), 5. 87 (1H, tt)， 7. 34 (1H, d)，7. 40 (1H, d)，7. 56-7. 61 (2H, m)，7. 74 (1H, d)，8. 27 (1H, s)，8. 59 (1H, d)， 13. 82 (1H, br S)。下表7描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例6中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表 7 實施例7 4-(3-(3-乙烯基吡咯烷_3_基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(化 合物193)
4-(3_ 溴苯基)-5，6_ 在氮氣中，將氯化異丙基鎂_氯化鋰復(fù)合物(18.0mL，14% W/V，17.4mmol)置于 IOOmL 3-頸燒瓶中并在-15至-20°C冷卻。添加1，3-二溴苯(2mL，16. 6mmol)并將反應(yīng)混 合物維持在低于_5°C。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至_25°C，添加THF(20mL)，接著添加 4-氧代哌啶-1-甲酸芐酯(3. 94g，16. 9mmol)。5分鐘后，除去冷浴。1. 5小時后，向反應(yīng)混 合物中添加水，接著添加飽和NH4C1水溶液，然后用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機物干 燥(MgS04)，過濾并濃縮。將無色殘余物溶于DCM(50mL)并在氮氣中、在冰浴冷卻下添加BF3_0Et2 (7. 57mL， 59. 7mmol)。5分鐘后，除去冷浴。2小時后，在冰浴冷卻下用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)。 將混合物用DCM萃取兩次，并將合并的有機物干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過柱色譜法(5/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到期望的烯烴，為無色油。IH NMR(400MHz, CDCl3) 2. 53 (2H, app br s)，3. 74 (2H，t)，4. 19 (2H，t)，5. 20 (2H， s)，6. 03-6. 09 (1H, m)，7. 22 (1H, t)，7. 28-7. 41 (7H, m)，7. 52 (1H, s)。3-(3-溴苯基)-3_甲?；量┩?1-甲酸芐酯 將mCPBA(2. 28g，13. 2mmol) 一 次性添加到 4_(3_ 溴苯基)_5，6_ 二氫吡 啶-1(2H)_甲酸芐酯(2. 94g，7. 90mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中并在40°C加熱混合 物。4小時后，添加另外的mCPBA(lg，5. 79mmol)并繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜。添加飽和碳酸鈉水 溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機物用另外的飽和碳酸鈉水溶液洗滌， 然后干燥(MgS04)，過濾并濃縮。在冰浴冷卻下，將BF3. 0Et2 (3. 95mL, 31. 17mmol)添加到殘余物在DCM(IOOmL)中 的溶液中(無色變?yōu)辄S色)。除去冰浴并在1小時后，用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應(yīng)。分 離層，然后將水層用DCM萃取。將合并的有機物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后干燥，過 濾并濃縮。通過柱色譜法(2/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物，為白色固體。IH NMR (400MHz, CDCl3) :2· 17-2. 28 (1H，m)，2. 77-2. 87 (1H，m)，3. 40 (1H，quin)， 3. 51-3. 73 (2H, m)，4. 43 (1H，dd)，5. 12-5. 22 (2H, m)，7. 14 (1H, t)，7. 27-7. 51 (8H, m)， 9. 46 (1H, d)。3-(3-溴苯基)-3_乙烯基吡咯烷-1-甲酸芐酯 在室溫，將KHMDS(0.5M在甲苯中，6. 536mL，3. 268mmol)添力卩到 Ph3PCH3Br (1. 216g，3. 404mmol)在 THF(15mL)中的懸浮液中。1 小時后，在-20 添加 3- (3-溴 苯基)-3_甲酰基吡咯烷-1-甲酸芐酯，然后除去冷浴。2小時后，用MeOH(2mL)淬滅反應(yīng) 并添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，然后干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過柱色譜法(3/1石油醚/乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物，為無色油。IH NMR (400MHz，CDCl3) :2. 08-2. 11 (2H，m)，3. 32-3. 48 (3H，m)，3. 77 (1H，dd)， 4. 84 (1H, dd)，4. 96-5. 03 (3H, m)，5. 74 (1H, dd)，6. 98-7. 23 (9H, m)。4-(3-(3-乙烯基吡咯烷-3-基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 向3-(3-溴苯基)-3-乙烯基吡咯烷-1-甲酸芐酯(203mg,0. 526mmol)和4-(4， 4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1_三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡 啶(307mg，0. 631mmol)在DME(4mL)中的混合物中添加碳酸鈉水溶液(2M, 1. 58mmol, 0. 789mL)，接著添加四三苯基膦鈀(60. 7mg, 52. 6 μ mol)。在150°C，將試劑的混合物微波處 理40分鐘，然后用水稀釋并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機物干燥(MgS04)，過濾并濃縮。將來自上述步驟的殘余物溶于DCM(6mL)和三乙基硅烷(ImL)中，然后添加 TFA(ImL)。5分鐘后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮，然后通過柱色譜法(1/3石油醚/乙酸乙 酯)純化，得到吡唑并吡啶，將該粗制品用于下一步驟中。將來自上述步驟的氨基甲酸酯產(chǎn)物溶于Et0H(3mL)和濃HCl (4mL)中并加熱至 80°C。2小時后，在< 50°C將反應(yīng)濃縮。添加2M碳酸鈉水溶液和DCM并分離層。用DCM再 次萃取水層并將合并的有機物干燥(MgS04)，過濾并濃縮。通過Fractionlynx制備型HPLC純化殘余物并將得到的級分通過碳酸氫鹽SPE 筒，得到期望的胺(42mg，28% )，濃縮并與乙醚研磨后為白色固體。IH WR(400MHz，DMS0) :2. 10-2. 25 (2H，m)，2. 91-3. 07 (3H，m)，3. 27-3. 35 (1H，m)， 5. 01 (1H, d)，5. 07 (1H, d)，6. 10 (1H, dd)，7. 37 (1H, d)，7. 45 (1H, d)，7. 54 (1H, t)，7. 71 (2H, s)，8. 24 (1H, s)，8. 58 (1H, d)，13. 8 (1H, br s)。下表8描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例7中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表8 實施例8 :4_ (3-亞甲基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(化 合物202)和(6-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基)-2，3-二氫-IH-茚-1-基)甲醇(化 合物203) 6- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷 _2_ 基)-2，3_ 二氫-IH-茚 酮 在110°C，將 6-溴-2，3-二氫-1!1-茚-1-酮(4. 60g，21. 8mmol)、乙酸鉀(6. 42g, 65.4mmol)、雙(頻哪酸根合)二硼(6.64g，26. 2mmol)、二氯[1，1，-雙(二苯基膦)二茂 鐵]鈀(II) 二氯甲烷加合物(690mg,0. 943mmol)在DME(IOOmL)中的混合物加熱。2小時 后，添加水并將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過 濾并濃縮。通過柱色譜法(3/1，石油醚/乙酸乙酯)純化，得到產(chǎn)物(5. 13g，91%)，為灰白 色固體。IH NMR (400MHz, DMSO) :1. 31(12H，s) ,2. 65 (2H, t), 3. 14 (2Η, t) ,7. 62 (1Η, d)， 7. 90-7. 93 (2Η, m)。6-(1Η-吡唑并[3,4-b]吡啶 _4_ 基)_2，3_ 二氫 _1Η_ 茚 酮 向6- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)-2，3_二氫-IH-茚酮 (3g, 11. 6mmol)和 4-碘-IH-吡唑并[3，4_b]批啶(3. 13g, 12. 8mmol)在 DME (20mL)中 的混合物中添加碳酸鈉水溶液(2M，11. 62mL，23. 2mmol)，接著添加四三苯基膦鈀(978mg， 0.846mmol)。在150°C，將混合物微波處理90分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋并 分離層。將有機層濾出，因為它含有黃色沉淀物(期望的產(chǎn)物大約85%純)，然后將其用水 洗滌，然后干燥(MgS04)，過濾并濃縮并添加到上述沉淀物中。將固體從沸騰的MeOH-THF中 重結(jié)晶，得到純酮(1.62g，56%)，為黃色固體。IH NMR(400MHz, DMS0) 2. 74 (2H, br s), 3. 21 (2H, br s), 7. 43 (1H, d), 7. 82 (1H, d)，8. 01 (1H, s)，8. 18 (1H, d)，8. 29 (1H, s)，8. 60 (1H, d)，13. 87 (1H, br s)。(化合物202)4-(3-亞甲基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 在室溫，將KHMDS (0. 5M 在甲苯中，3. 46mL, 1. 73mmol)添加到 Ph3PCH3Br (644mg, 1. 80mmol)在THF(15mL)中的懸浮液中。1小時后，在室溫添加6-(1H-吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)-2，3- 二氫-IH-茚-1-酮(257mg, 103mmol)。1 小時后，添加 MeOH(2mL)，不久后 接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，然后將合并的有機物干燥 (MgS04)，過濾并濃縮。柱色譜法(1Λ石油醚/乙酸乙酯)得到產(chǎn)物(150mg，59% )，為白 色固體。IH NMR(400MHz，DMS0) :2· 10—2. 13 (2H，m)，2. 27—2. 30 (2H，m)，4. 35 (1H，s)， 4. 84 (1H, t)，6. 59 (1H, d)，6. 70 (1H, d)，6. 92 (1H, dd)，7. 15 (1H, s)，7. 47 (1H, s)，7. 77 (1H,d)。(6-(1!1-吡唑并[3，4-13]吡啶-4-基)-2，3-二氫-1!1-茚-1-基)甲醇 在冰浴冷卻下，在3分鐘期間，向4- (3-亞甲基-2，3_ 二氫-IH-茚_5_基)-IH-吡 唑并[3,4-b]吡啶(86mg，0. 348mmol)在 THF(2. 5mL)中的溶液中添加 9-BBN (0. 5M 在 THF， 1. 39mL, 0. 696mmol)，得到稻草色溶液。5分鐘后除去冰浴。3小時后，在室溫添加IM NaOH(ImL)，接著添加30%過氧化氫水溶液(0. 4mL)。15 分鐘后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液并將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機物干燥 (MgS04)，過濾并濃縮。通過Fractionlynx HPLC純化將殘余物純化并將級分通過碳酸氫鹽 SPE筒。濃縮得到醇(36mg，39%)，為白色固體。IH WR(400MHz，DMS0) 1. 82-1. 84 (1H，m)，2. 18-2. 24 (1H，m)，2. 84-3. 01 (2H，m)， 3. 30-3. 34 (1H, m)，3. 57-3. 69 (2H, m)，7. 32 (1H, d)，7. 41 (1H, d)，7. 64 (1H, d)，7. 80 (1H, s)， 8. 30 (1H, s)，8. 55 (1H, d)，13. 75 (1H, br s)。下表9描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例8中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表9 實施例9 :2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁 胺 (化合物204)的制備
[B]-2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁基氨基甲酸 叔丁酯的制備將3-氯-4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(IOOmg, 0. 3578mmol)，叔 丁基 2-甲 基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丁基氨基甲酸 酉旨(139.3mg,0. 3578mmol), Na2C03(536. 5 μ L,2M,1. 073mmol)和 Pd (PPh3)4(41. 35mg, 0. 03578mmol)置于微波管中，并添加二氧雜環(huán)己烷(ImL)。在150°C，將得到的懸浮液在微 波中(使用10小彎曲和氮氣冷卻)攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和鹽水之間。 用EtOAc(3x 20mL)萃取水層并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾，并在減壓下濃縮，產(chǎn) [A]-3-氯-4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶的制備4-碘-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶(lg，4. 081mmol)和 NCS (653. 9mg，4. 897mmol)溶 解/懸浮在無水CH3CN(20mL)中并回流過夜(溫度達到回流點時物質(zhì)溶解，產(chǎn)生輕度絮 狀溶液)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮，產(chǎn)生深黃色固體。將該物質(zhì)分配在 EtOAc ( 300mL)和鹽水之間。將有機層用鹽水(lx 50mL)，飽和Na2S203 (lx 50mL)和鹽水 (lx 50mL)洗滌，然后用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生黃色固體。將得到的固體 通過柱色譜法純化(DCM中的25% EtOAc， IOOmL 二氧化硅)，產(chǎn)生白色固體(641mg，56% 收率)。IH NMR (400. OMHz，DMSO -J. 88 (1H, d) ,8. 23 (1H, d)。 生深黃色膠。將該物質(zhì)通過柱色譜法純化(己烷中的35% EtOAc，加料到DCM中，
二氧化硅)，產(chǎn)生淡黃色膠(68. 4mg，46%收率)。 [C]-2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 _4_ 基)苯基)_2_ 甲基丁 胺(化 合物204)的制備將2-(3-(3-氯-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)_2_甲基丁基氨基甲酸 叔丁酯(60mg，0. 1446mmol)溶于無水DCM(2mL)并在冰浴中冷卻。緩慢逐滴添加TFA (2mL，) 并在0°C將得到的物質(zhì)攪拌 25分鐘并在室溫攪拌 45分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃 縮并分配在EtOAc和飽和Na2C03之間。用EtOAc (3x IOmL)萃取水層并將合并的有機物用 Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生淡黃色的膠。將得到的混合物通過柱色譜法(9% MeOH/DCM中的1 % NH40H， 50mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生白色固體(25. 211^，55%收率)。IH NMR(400. 0MHz, DMS0) 0. 64 (t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 27 (s, 3H), 1. 56 (dd, J = 7. 4, 13. 8Hz, 1H)，1. 79(dd, J = 7. 3，13. 8Hz, 1H)，2. 65(d, J = 12. 9Hz, 1H)，2. 82(d, J = 12. 8Hz, 1H)，7· 22 (d, J = 4. 8Hz, 1H)，7. 40-7. 51(m，4H)和 8. 62 (d, J = 4. 6Hz, 1H) ppm下表10描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例9中所 概述的途徑類似的途徑制備的。表10 實施例10:2-甲基-2-(3-(3-甲基_1Η_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丁-1-胺(化合物212)的制備
[A]-l-(2-氟-4-碘吡啶_3_基)乙醇的制備將二異丙胺(1.623g，2. 267mL, 16. 04mmol)溶于無水 THF(12mL)并冷卻至-700C0 緩慢逐滴添加n-BuLi (6. 140mL，2. 5M，15. 35mmol)，使溫度保持低于_60°C，并在0°C將 得到的混合物攪拌 2分鐘，再冷卻至-70°C。緩慢逐滴添加2-氟-3-碘吡啶(3.11g， 13. 95mmol)在無水THF(9mL)中的溶液。在_70°C，將該溶液攪拌 1小時45分鐘，并在 20分鐘期間緩慢逐滴添加乙醛(3. 073g, 3. 915mL, 69. 75mmol)。在-70°C，將得到的混合物 攪拌 1小時。在_70°C，通過添加水( 12mL)淬滅反應(yīng)。將得到的混合物用EtOAc分配 并用Et0Ac(3x 50mL)萃取水層。將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn) 生橙色/棕色油。將得到的混合物通過柱色譜法(己烷中的30% EtOAc, 300mL 二氧化 硅)純化，產(chǎn)生淡黃色粘性膠(3. 3412g，90%收率)。 [B]-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮的制備將1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醇(3. 25g，12. 17mmol)溶于無水甲苯(40mL) 并一次性添加Mn02 (12. 45g，121. 7mmol)。在回流下將得到的懸浮液攪拌95分鐘。讓反應(yīng) 混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾，用大量EtOAc洗滌。在減壓下將濾液濃縮，產(chǎn)生橙色 /棕色油。該物質(zhì)再溶解在DCM中并放置(vacced down)到二氧化硅( 30mL)上。將得 到的固體通過柱色譜法(己烷中的15% EtOAc, 300mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生淡黃色油， 其在冰浴中冷卻時固化，產(chǎn)生淡黃色固體(1.928，60%收率)。IH NMR (400. OMHz，DMSO 2. 57 (3H, s)，7. 95 (1H, d) ,8. 03 (1H, d)。 [C]-4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶的制備在壓力管中，將1-(2_氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮(1.9g，7. 169mmol)溶于無水 THF(8mL)并緩慢逐滴添加胼(15. 77mL，1M，15. 77mmol)。在90°C，將得到的黃色、不透明的 懸浮液攪拌 45分鐘。讓反應(yīng)冷卻至室溫并分配在EtOAc和飽和Na2C03之間。用EtOAc (3x 50mL)萃取水層并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生淡棕色固體。 將該物質(zhì)與乙醚研磨，聲處理并過濾。將收集的固體用另外的乙醚(3x 5mL)和戊烷(3x 5mL)洗滌，產(chǎn)生棕色粉末。將得到的固體通過柱色譜法(水中的60% CH3CN， 200mL R-P 二氧化硅)純化，產(chǎn)生灰白色固體。將該物質(zhì)再溶于EtOAc/MeOH，用Na2S04干燥，過濾并在 減壓下濃縮產(chǎn)生淡黃色固體。使用超聲波浴將該物質(zhì)在戊烷中研磨并通過過濾收集。將收 集的固體用戊烷(3x 5mL)洗滌，產(chǎn)生橙紅色粉末(532.3!1^，29%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 2. 61 (3H, s), 7. 64 (1H, d) ,8. 04 (1H, d)。 [D]-2-甲基-2-(3-(3-甲基_1H_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁基氨基 甲酸叔丁酯的制備將4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]卩比啶(150mg，0. 5790mmol)、2_ 甲 基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基)丁基氨基甲酸叔 丁 酯(225. 4mg, 0. 5790mmol)、Na2C03 (868. 5 u L, 2M, 1. 737mmol)和 Pd (PPh3) 4 (66. 91mg, 0. 05790mmol)置于微波管中并添加二氧雜環(huán)己烷(1. 500mL)。在150°C，將得到的懸浮液在 微波中(使用10小彎曲和氮氣冷卻)攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和鹽水之 間。用Et0Ac(3x 20mL)萃取水層并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮， 產(chǎn)生黃色膠。將混合物通過柱色譜法(己烷中的75% EtOAc， 75mL 二氧化硅)純化，產(chǎn) 生淡黃色膠(203mg，89%收率)。 [E]-2-甲基-2-(3-(3-甲基 _1H_ 吡唑并[3，4_b]吡啶 _4_ 基)苯基)丁 胺 化合物212的制備將2-甲基-2-(3-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丁基氨基甲酸 叔丁酯(137mg，0. 3473mmol)溶于無水DCM(2mL)并在冰浴中冷卻。緩慢逐滴添加TFA (2mL，) 并在0°C將得到的溶液攪拌 30分鐘，在室溫攪拌 30分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃 縮，產(chǎn)生淡棕色膠。將該物質(zhì)分配在EtOAc和飽和Na2C03之間。用EtOAc (3x 20mL)萃取水 層并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生淡黃色膠。將該物質(zhì)再溶 于EtOAc (不完全溶于DCM)和到二氧化硅( 10mL)上。將得到的固體通過柱色譜法(DCM 中的9% MeOH，l% NH40H， 75mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生灰白色固體(78. 4mg，77%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0) :0.64(t, J = 7. 4Hz，14H)，1. 07 (s，0. 5H)，1. 26 (s， 4. 5H)，1. 55(dd, J = 7. 4，13. 8Hz, 1H)，1. 76-1. 80 (m, 1H)，2. 16(s，3H)，2. 64(d, J = 12. 8Hz, 1H) ,2. 82 (d, J = 12. 8Hz, 1H), 7. 04 (d, J = 4. 8Hz，1H)，7. 35 (dt，J = 7. 1，2. 1Hz，1H)， 7. 40(s，lH)，7. 44-7. 51(m，2H)，8. 49(d，J = 4. 7Hz, 1H)和 13. 4(br s，lH)ppm。下表11描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例10中 所概述的途徑類似的途徑制備的。表11 實施例11 2-甲基-2-(3-(3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯 基)丁-1-胺(化合物213)的制備 [A]-2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醇的制備將二異丙胺(260. 9mg, 364. 4u L,2. 578mmol)溶于無水 THF (1. 900mL)并冷卻 至-70°C。緩慢逐滴添加n-BuLi (986. 4uL,2. 5M，2. 466mmol)，并在0°C將得到的混合物攪 拌 2分鐘，再冷卻至-70°C。緩慢逐滴添加2-氟-3-碘-吡啶(500mg，2. 242mmol)在無水 THF(1. 400mL)中的溶液并在_70°C將得到的物質(zhì)攪拌 2. 5小時。經(jīng)由導(dǎo)管添加2，2，2-三 氟乙醛(熔點 -20°C)并在-70°C將得到的混合物攪拌 1.5小時。在-70°C，通過快速添 加水( 2mL)淬滅反應(yīng)和將得到的混合物用EtOAc分配。用EtOAc (3x 20mL)萃取水相并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生可流動的淡棕色油(581. 7mg)。 將得到的混合物通過柱色譜法(DCM中的5% EtOAc, 100mL 二氧化硅，加料到DCM中)純 化，產(chǎn)生淡黃色膠，其在高真空下固化，產(chǎn)生淡黃色固體(225. 2mg, 31 %收率)。
[B]-2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮的制備將2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(216. 5mg,0. 6744mmol)溶于無 水PhMe (5mL)并一次性添加Mn02 (689. 8mg, 6. 744mmol)。在回流下將得到的懸浮液攪拌 35分鐘。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫并通過硅藻土過濾。用大量EtOAc洗滌硅藻土并將合并 的濾液在減壓下濃縮，產(chǎn)生黃色/橙色膠。將得到的混合物通過柱色譜法(己烷中的10% EtOAc， 100mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生淡黃色、可流動的油(106. 8mg，50%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 8. 16 (1H, d) ,8. 24 (1H, d) [(]-4-碘-3-(三氟甲基)_111-吡唑并[3，4_b]吡啶的制備將2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙酮(1.0717g,3. 360mmol)溶于無 水二氧雜環(huán)己烷(10mL)并一次性添加一水合胼(504. 6mg,490. 4u L, 10. 08mmol)。在90°C， 將得到的混合物攪拌 分鐘，讓其冷卻至室溫并分配在EtOAc和鹽水之間。用EtOAc (3x 50mL)萃取水層并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生亮黃色固體。 將得到的固體通過柱色譜法(己烷中的30% EtOAc, 200mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生灰白色 固體(801. 4mg，76%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 7. 97 (1H, d)，8. 27 (1H, d)，14. 85 (1H, brs)。
[D]-4-碘-3_(三氟甲基)-l_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶的制備
0769]將4-碘-3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[5,4-b]吡啶(100mg,0. 3195mmol)溶于無水DMF(lmL)并在冰浴中冷卻。一次性添加氫化鈉(14.06mg，0. 3515mmol)并在0°C將得到 的混合物攪拌 15分鐘。一次性添加三苯甲基氯(93. 53mg，0. 3355mmol)并在室溫將得到 的淡黃色溶液攪拌 2小時，此時它是淡黃色、粘性懸浮液。將該物質(zhì)在減壓下濃縮以除去 DMF，產(chǎn)生乳膏狀固體/膠。將該物質(zhì)分配在EtOAc和鹽水之間。將有機層用鹽水(3x 2mL) 洗滌，用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生乳膏狀固體(186. 3mg)。將得到的固體通 過柱色譜法(己烷中的5-10% EtOAc， 75mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生白色固體(164. 3mg, 93%收率)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0 7. 21 (6H, m)，7. 32 (9H, m)，7. 93 (1H, d)，8. 00 (1H, d)。 [E] -2-甲基-2- (3- (3-(三氟甲基)-1-三苯甲基_1H_吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯的制備將4-碘_3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶(135mg， 0. 2431mmol)和 2-甲基-2-(3-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2-二 氧雜環(huán)戊硼烷-2-基) 苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯(94.65mg，0. 2431mmol)溶于無水二氧雜環(huán)己烷(lmL)并 添加Na2C03 (364. 6 u L, 2M，0. 7293mmol)。將溶液脫氣(真空/氮氣循環(huán)x 5)，添加 Pd [P (tBu) 3] 2 (12. 42mg, 0. 02431mmol)并在60°C攪拌過夜。讓反應(yīng)冷卻至室溫并分配 在EtOAc和飽和Na2C03之間。用另外的Et0Ac(3x 10mL)萃取水層并將合并的有機物用 Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生深紫色固體。將得到的固體通過柱色譜法(己烷中 的15% EtOAc， 75mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生淡棕色膠(164. 711^，98%收率)。 [G]-2-甲基-2-(3-(3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丁-1-胺(化合物213)的制備將2-甲基_2-(3-(3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基) 苯基)丁基氨基甲酸叔丁酯(148mg，0. 2142mmol)溶于無水DCM(2mL)并在冰浴中冷卻。添 加三乙基硅烷(99. 63mg, 136. 9u L,0. 8568mmol)，接著緩慢逐滴添加TFA(2mL，)。在0°C將 得到的混合物攪拌 1小時50分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，產(chǎn)生淡棕色固體/膠。將 該物質(zhì)用乙醚和鹽水分配。用1M HC1 (2x 10mL)洗滌乙醚層并將合并的水層用飽和NaHC03 堿化，用EtOAc (3x 10mL)萃取。將合并的EtOAc用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn) 生無色膠(56. 5mg)。將該物質(zhì)通過柱色譜法(DCM中的4. 5% Me0H/0. 5% NH40H, 75mL 二氧化硅，加料到DCM中)純化，產(chǎn)生白色粉末(1511^，20%收率)。1H NMR(400. 0MHz,DMS0) :0. 70 (t，J = 7. 3Hz，3H)，1. 31 (s，3H)，1. 60 (dd，J = 7. 2， 13. 8Hz, 1H)，1. 83(dd, J = 7. 2，13. 7Hz, 1H)，2. 71(d，J = 12. 8Hz, 1H)，2. 87(d, J = 12. 7Hz, 1H), 7. 30-7. 35(m，2H)，7. 40 (s, 1H)，7. 51-7. 55 (m, 2H)和 8. 74 (d, J = 4. 6Hz, 1H) ppm下表12描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例11中 所概述的途徑類似的途徑制備的。表12 實施例121-(3-(3_氨基丙基)-5-(3_(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)苯基)環(huán)丙烷甲腈(化合物283)的制備 1-(3，5-二溴苯基)環(huán)丙烷-1-甲腈的制備在室溫，在10分鐘期間，將氫化鈉(1. 601g，40. 02mmol)分次添加到2_(3，5_ 二溴 苯基)乙腈(5. 0g,18. 19mmol)在DMS0(40mL)中的溶液中。在室溫，將反應(yīng)攪拌40分鐘， 然后在冰浴中冷卻，同時逐滴添加1，2-二溴乙烷(3. 588g，1. 646mL, 19. lOmmol)。然后將反 應(yīng)溫至室溫并攪拌過夜。水添加(100mL)并用乙酸乙酯/甲苯(3x 150mL,2 1)萃取混 合物。將有機物合并，用1M HC1、水和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥，過濾并在減壓下除去溶 劑。在二氧化硅(Companion，120g)上用l_20%Et0Ac 石油醚洗脫，純化粗制的產(chǎn)物，產(chǎn)生 1_(3，5- 二溴苯基)環(huán)丙烷-1-甲腈，為淺黃色固體(4. 56g，83% )0 l-(3-溴-5-甲?；鵢苯基)環(huán)丙烷-1-甲腈的制備在氮氣中，將iPrMgCl. LiCl 在 THF(5. 429mL，14% w/v，5. 233mmol)置于烘箱干 燥的3-頸燒瓶中。將燒瓶冷卻至-20°C并一次性添加1-(3，5_ 二溴苯基)環(huán)丙烷-1-甲 腈(1. 5g，4. 984mmol)。將溫度維持在-20至_10°C持續(xù)90分鐘。然后添加DMF(400. 7mg, 424. 5uL,5. 482mmol)并將反應(yīng)溫至室溫過夜。添加NH4C1 (飽和水溶液)，接著添加乙酸 乙酯和水。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機物用MgS04干燥并在減壓下除去溶 劑。在二氧化硅(Companion，24g)上用2_30 % EtOAc 石油醚洗脫，純化粗制的產(chǎn)物，產(chǎn)生 1-(3_溴-5-甲?；?苯基)環(huán)丙烷-1-甲腈，為白色固體(1.037g，83% )。 (E)-3-[3-溴-5-(1-氰基環(huán)丙基)苯基]丙_2_烯酸酯的制備在室溫，在氮氣中，向溴化(2-甲氧基-2-氧代-乙基)_三苯基-磷「(1. 502g, 3. 618mmol)在 THF(15mL)中的懸浮液中逐滴添加在 THF(3. 358mL，1M，3. 358mmol)中的 LHMDS。將混合物攪拌10分鐘，然后冷卻至-25。C。將1_(3_溴-5-甲?；?苯基)環(huán)丙 烷-1-甲腈(500mg, 1. 999mmol)溶于lmL的THF中并添加到反應(yīng)中。在1小時期間，讓反應(yīng) 溫至室溫。用Me0H(2mL)淬滅反應(yīng)，然后分配在乙酸乙酯和鹽水之間。將水層用乙酸乙酯 萃取并干燥，過濾并濃縮。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，24g)上用1-20% EtOAc 石油醚洗脫，進行純化，產(chǎn)生(E)-3-[3-溴-5-(1-氰基環(huán)丙基)苯基]丙-2-烯酸甲酯，為 黃色固體(594mg,97% )。1-[3-溴-5-(3-羥基丙基)苯基]環(huán)丙烷-1-甲腈的制備在0°C，向在THF(15mL)中的(E)-3_[3_溴_5-(1_氰基環(huán)丙基)苯基]丙_2_烯
酸甲酯(590mg, 1. 927mmol)中添加硼氫化鋰(125. 9mg，5. 781mmol)。讓反應(yīng)溫至室溫并攪 拌過夜。添加HC1(2M，水溶液)并將反應(yīng)攪拌5分鐘，直到嘶嘶聲消退。添加NaHC03(飽和 水溶液)并將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過 濾并在減壓下除去溶劑。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，40g)上用10-80% EtOAc 石油醚洗脫，進行純化，產(chǎn)生1- [3-溴-5- (3-羥基丙基)苯基]環(huán)丙烷-1-甲腈，為黃色油 (64mg,67% )。
N_[3-[3-溴-5-(1-氰基環(huán)丙基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制備在0 °C，向1-[3_溴-5-(3_羥基丙基)苯基]環(huán)丙烷-1-甲腈(364mg， 1. 299mmol)和三乙胺(394. 3mg，543. 1 ii L，3. 897mmol)在 DCM(6mL)中的溶液中逐滴添加 MsCl (223. lmg, 150. 7 u L, 1. 948mmol)。在0°C將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后傾倒入5mL 水中。將混合物用乙酸乙酯萃取三次，合并的有機物用水和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥， 過濾并在減壓下除去溶劑。將該粗制混合物用于下一步驟中。向粗制甲磺酸酯在DMF(3mL)中的溶液中添加疊氮化鈉(101. 4mg, 1. 559mmol)。 在80°C將混合物攪拌1小時，讓其冷卻，然后傾倒入水中。將混合物用乙酸乙酯萃取三次， 合并的有機物用水和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥，過濾并在減壓下除去溶劑，不要完全濃 縮，將粗制品用于 下一步驟中。在室溫，向1-[3-(3_疊氮基丙基)_5_溴-苯基]環(huán)丙烷-1-甲腈(396mg， 1. 298mmol)在 THF(5mL)和水(0. 5mL)中的溶液中添加 PPh3 (347. 3mg, 1. 324mmol)。攪 拌24小時。將反應(yīng)在減壓下濃縮并直接用于下一步驟中。將殘余物再溶于二氧雜環(huán)己烷 (12mL)和水(4mL)中并添加碳酸鉀(179. 4mg，1. 298mmol)，接著在室溫添加二碳酸二叔丁 酯(283. 3mg，1. 298mmol)。將反應(yīng)攪拌1小時。在減壓下除去二氧雜環(huán)己烷并將水相用乙 酸乙酯萃取三次。將合并的有機物用水和鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并在減壓下除去溶 劑。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，24g)上用2. 5-50% EtOAc 石油醚洗脫，進行純 化，產(chǎn)生N-[3-[3-溴-5-(l-氰基環(huán)丙基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，為無色油(315mg， 64%，4 步)。 N-[3-[3- (1-氰基環(huán)丙基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基) 苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯的制備將N-[3_[3-溴-5-(1_氰基環(huán)丙基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(315mg， 0. 8305mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(5mL)中并添加雙(頻哪酸根合)二硼(253. lmg， 0. 9966mmol)，接著添加乙酸鉀(244. 6mg, 2. 492mmol)。將反應(yīng)混合物脫氣并用氮氣填充5 次，然后添加Pd (dppf) C12. DCM(33. 91mg, 0. 04152mmol)。在90°C，將反應(yīng)回流4小時，然后 讓其冷卻并用乙酸乙酯稀釋。將有機物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并在減壓下除去溶 劑。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，24g)上用2. 5-40% EtOAc 石油醚洗脫，進行純 化，產(chǎn)生N-[3-[3- (1-氰基環(huán)丙基)-5- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基) 苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯，為白色泡沫(250mg，71%)。 3-(3-(1-氰基環(huán)丙基)-5-(3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-111-吡唑并[3，4_b]吡 啶-4-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯的制備將N-[3-[3-(l-氰基環(huán)丙基)-5-(4，4，5，5_四甲基_1，3，2_ 二氧雜環(huán)戊硼 烷-2-基)苯基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0. 1173mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(2mL)并 添加4-碘-3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[5,4-b]吡啶(65. 14mg，0. 1173mmol)，接 著添加碳酸鈉(176. 0 u L，2M，0. 3519mmol)。將反應(yīng)混合物脫氣并用氮氣填充5次，然后添 加Pd[P (tBu) 3] 2 (8. 994mg, 0. 01760mmol)并在60°C加熱反應(yīng)過夜。冷卻后，添加水和乙酸 乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并在
減壓下除去溶劑。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，12g)上用2. 5-50% EtOAc 石油 醚洗脫，進行純化，產(chǎn)生3- (3- (1-氰基環(huán)丙基)-5- (3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑 并[3，4-b]吡啶-4-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯，為粘性油(72mg，84%)。
1-(3-(3-氨基丙基)-5-(3-(三氟甲基)-111-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 環(huán)丙烷甲腈的制備將3-(3-(1_氰基環(huán)丙基)-5-(3_(三氟甲基)-1_三苯甲基-1H-吡唑并[3，4_b] 吡啶-4-基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(72mg,0. 09893mmol)溶于DCM(3mL)并冷卻至 0°C。添加三乙基硅烷(46. 01mg，63. 20u L,0. 3957mmol)，接著添加 TFA(0. 5mL)。在 0°C將 反應(yīng)攪拌1小時，然后在減壓下除去溶劑。將粗制的產(chǎn)物溶于DMS0并通過FractionLynx 純化。將級分通過碳酸氫鹽筒，得到游離堿并凍干，產(chǎn)生1- (3- (3-氨基丙基)-5- (3-(三氟 甲基)-lH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)苯基)環(huán)丙烷甲腈，為白色固體(22mg，57%)。1H NMR(400. 0MHz, DMS0) d 1. 53-1. 59 (m，2H)，1. 70-1. 79 (m，4H)，2. 60-2. 65 (m， 2H)，2. 67-2. 71 (m, 2H)，7. 08-7. 17 (m, 2H)，7. 20-7. 29 (m, 2H)和 8. 54-8. 58 (m, 1H) ppm。下表13描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例12中 所概述的途徑類似的途徑制備的。表 13 實施例13 (3-(3-(3-(三氟甲基)-lH_吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)氧雜 環(huán)丁烷-3-基)甲胺(化合物305)的制備 2-(氧雜環(huán)丁烷-3-亞基)乙酸乙酯的制備在0°C，向氧雜環(huán)丁烷-3-酮(500mg，6. 938mmol)在 DCM(15. OOmL)中的溶液中添 加2-三苯基亞磷基乙酸乙酯(2. 659g，7. 632mmol)。讓該溶液冷卻至室溫并攪拌15分鐘。 然后通過二氧化硅墊過濾反應(yīng)混合物(用30% EtOAc 石油醚洗滌)。并在減壓下除去溶 劑，產(chǎn)生2-(氧雜環(huán)丁烷-3-亞基)乙酸乙酯，為無色粘性的油(815mg，79%)。1H NMR (400MHz, CDC13) 1. 29(t，3H) , 4. 18(q，2H) , 5. 32-5. 34 (m, 2H)， 5. 52-5. 54 (m, 2H)，5. 64-5. 66 (m, 1H) ppm。
2-[3-(3-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸乙酯的制備
向[Rh(cod) CI] 2 (171. 3mg, 0. 3518mmol)在 30mL 二氧雜環(huán)己烷中的溶液中添加 K0H水溶液(6. 097mL, 1. 5M，9. 145mmol)，接著添加2-(氧雜環(huán)丁烷_3_亞基)乙酸乙酯(lg， 7. 035mmol)和(3-溴苯基)硼酸(2. 119g，10. 55mmol)在10mL 二氧雜環(huán)己烷中的溶液。在 室溫將反應(yīng)攪拌30分鐘，然后添加另外的(3-溴苯基)硼酸(706mg，0. 5eq)并將反應(yīng)攪拌 過夜。添加鹽水并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機相用鹽水洗滌，然后干燥，過 濾并在減壓下濃縮。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，80g)上，用l_20%Et0Ac 石油 醚洗脫，進行純化，產(chǎn)生2-[3-(3_溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸乙酯，為黃色油(1.50g， 71% )。1H NMR (400MHz，CDC13) 1. 15 (t，3H)，3. 13 (s，2H)，4. 05 (q，2H)，4. 86 (d，2H)， 5. 00 (d, 2H)，7. 19-7. 42 (m, 4H) ppm。
2-[3-(3-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸的制備將2-[3-(3_溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸乙酯(1. 5g，4. 513mmol)溶于 Me0H(25mL)并冷卻至0°C。添加Na0H(9. 026mL, 1M，9. 026mmol)并讓反應(yīng)溫至室溫過夜。在 減壓下除去溶劑，將溶液用2eq的HC1(1M溶液，9. 026mL)中和，并用乙酸乙酯萃取。將合并 的有機相用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并在減壓下除去溶劑，產(chǎn)生2- [3- (3-溴苯基)氧 雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸，為粘性黃色油(1.287g，95%)。1H NMR(400MHz，CDC13) :3. 18 (s，2H)，4. 84 (d，2H)，4. 99 (d，2H)，7. 11-7. 14 (m， 1H)，7. 23 (t, 1H)，7. 34-7. 35 (m, 1H)，7. 41-7. 43 (m, 1H) ppm。
N_[[3-(3-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制備將2-[3-(3_溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]乙酸(840mg，2. 789mmol)溶于叔丁 醇(8mL)并添加三乙胺(310. 5mg，427. 7iiL，3.068mmOl)，接著添加疊氮化磷酸二苯酯 (844. 3mg, 661. 2 u L, 3. 068mmol) 在80°C加熱4小時。讓反應(yīng)冷卻并在減壓下除去溶劑。 添加乙酸乙酯并將有機層用5%檸檬酸溶液，NaHC03(飽和水溶液)和鹽水洗滌。將有機物 用MgS04干燥，過濾并在減壓下除去溶劑。將粗制的產(chǎn)物預(yù)吸附到二氧化硅(Companion， 40g)上，并用2. 5-50%Et0Ac:石油醚洗脫，進行純化，產(chǎn)生N-[[3-(3-溴苯基)氧雜環(huán)丁 烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，為白色固體(433mg，45%)。
1H NMR (400MHz，CDC 13) 1. 43 (s，9H)，3. 68 (d，2H)，4. 72 (bs，1H，NH)，4. 75 (2H)， 4. 92 (d, 2H)，7. 00 (d, 1H)，7. 20 (s, 1H)，7. 24-7. 28 (m, 1H)，7. 42-7. 45 (m, 1H) ppm。 N-[[3-[3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]氧雜環(huán)丁 烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制備將N-[[3_(3-溴苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(151mg， 0. 4412mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(3mL)并添加雙(頻哪酸根合)二硼(168. lmg， 0. 6618mmol)，接著添加KOAc (129. 9mg, 1. 324mmol)。將反應(yīng)混合物脫氣并用氮氣填充5次， 然后添加Pd (dppf) C12. DCM(18. 02mg, 0. 02206mmol)并將反應(yīng)加熱至90°C，持續(xù)4小時。讓 反應(yīng)冷卻并用乙酸乙酯稀釋。將有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并在減壓下除去溶 劑。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，12g)上，用2. 5%至50% EtOAc 石油醚洗脫， 進行純化，產(chǎn)生N-[ [3-[3- (4，4，5，5-四甲基-1，3，2- 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)苯基]氧雜 環(huán)丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，為粘性油(132mg，77%)。1H NMR (400MHz，CDC13) 1. 26 (s，12H)，1. 37 (s，9H)，3. 70 (d，2H)，4. 60 (bs，1H， NH)，4. 77 (d, 2H)，5. 00 (d, 2H)，7. 15 (d, 1H)，7. 40 (t, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 73-7. 76 (m, 1H) N-[[3-[3-[3-(三氟甲基)-l_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基]苯基]氧 雜環(huán)丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的制備將N_[ [3-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯基]氧雜環(huán) 丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0. 1670mmol)溶于二氧雜環(huán)己烷(3mL)并 添加4-碘-3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶(92. 74mg，0. 1670mmol), 接著添加碳酸鈉(250.5iiL，2M，0.5010mmOl)。將反應(yīng)脫氣并用氮氣填充5次，然后添加
ppm。Pd[P(tBu)3]2(12. 80mg,0. 02505mmol)。在60°C將反應(yīng)加熱過夜。冷卻后，添加水，接著添加 乙酸乙酯。將水層用乙酸乙酯萃取三次，將合并的有機物用鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾 并在減壓下除去溶劑。將粗制的產(chǎn)物在二氧化硅(Companion，12g)上，用2. 5-50% EtOAc 石油醚洗脫，進行純化，產(chǎn)生N-[[3-[3-[3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡 啶-4-基]苯基]氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，為白色泡沫(58mg，50% )。1H NMR(400MHz, CDC13) 1. 34 (s，9H)，3. 75 (d，2H)，4. 60 (bs，1H，NH)，4. 77 (d，2H)， 5. 00 (d, 2H)，7. 03 (d, 1H)，7. 14-7. 20 (m, 2H)，7. 25-7. 31 (m, 15H)，7. 38 (d, 1H)，7. 49 (t, 1H)， 8. 31(d，lH)ppm。 (3- (3- (3-(三氟甲基)-1H-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)氧雜環(huán)丁 烷-3-基)甲胺的制備將^[[3-[3-[3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基]苯基] 氧雜環(huán)丁烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(58mg，0.08397mmol)溶于DCM(2mL)并冷卻至 0°C。添加三乙基硅烷(39. 06mg，53. 65ii L，0. 3359mmol)，接著添加 TFA(0. 5mL)。在 0°C將 反應(yīng)攪拌1小時，然后在減壓下除去溶劑。將粗制的產(chǎn)物溶于DMS0并通過FractionLynx 純化。將級分通過碳酸氫鹽筒，得到游離堿并凍干，產(chǎn)生(3-(3-(3-(三氟甲基)-lH-吡唑 并[3，4-b]吡啶-4-基)苯基)氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲胺(7.8mg，25%)。1H NMR (400. 0MHz, DMS0) d 3. 02 (s，2H)，4. 66 (d，2H)，4. 77 (d，2H)，7. 18 (s，1H)， 7. 23-7. 29(m，2H)，7. 35 (d, J = 7. 6Hz, 1H)，7. 50 (t, 1H)和 8. 69 (d, lH)ppm。下表14描述了某些典型化合物的數(shù)據(jù)，所述化合物基本上是通過與實施例13中 所概述的途徑類似的途徑制備的。表 14 總的說來，本發(fā)明的化合物，包括表1中的化合物用于抑制PKC θ是有效的。測試 了本發(fā)明的化合物抑制PKC θ的選擇性并將結(jié)果顯示在下文的實施例中。所得到的數(shù)據(jù)通 過顯示對于PKC θ、PKC δ和PKC α的Ki效價，顯示了對于PKC θ同工型選擇性的數(shù)值。實施例14:2-甲基-2-(3_(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丙-1-胺(化合物237)的制備 [A]-2-氟-3-碘-5-甲基吡啶的制備將二異丙胺(910.7mg, 1. 261mL，9. OOOmmol)溶于無水THF(20mL)并冷卻至_78°C， 緩慢逐滴添加n-Buli (3. 600mL, 2. 5M，9. OOOmmol)，然后在40分鐘期間讓得到的混合物溫 至-20°C，然后冷回至_78°C。
逐滴添加2-氟-5-甲基-吡啶(1. Og, 9. OOOmmol)在無水THF (IOmL)中的溶液并 在該溫度下將該溶液攪拌2小時。然后添加碘(2. 284g，463. 3μ L，9. OOOmmol)在THF(IOmL) 中的溶液并在該溫度下將得到的混合物攪拌另外1小時，然后用水淬滅。將得到的混合物 分配在硫代硫酸鈉溶液和Et2O之間，將有機物分離并進一步用飽和NaCl洗滌。將合并的有 機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生無色的油。將得到的混合物通過柱色譜法 (己烷中的30% EtOAc， 200mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生無色的泡沫(1. 4o9g，66%收率)。IH NMR(400. 0MHz, DMS0) d 1. 42 (s, 1H)和 7. 07-7. 12(s，2H)ppm[B] -2-氟-4-碘-5-甲基煙堿醛的制備將二異丙胺(597. 7mg，827. 8μ L，5. 907mmol)溶于無水 THF(20mL)并冷卻 至-780C，緩慢逐滴添加 n-Buli (1. 607g, 2. 363mL, 2. 5M，5. 907mmol)，然后在 40 分鐘期間讓 得到的混合物溫至_20°C，然后冷回至_78°C。逐滴添加2-氟-3-碘-5-甲基-吡啶(1. 4g，5. 907mmol)在無水THF (IOmL)中的 溶液并在該溫度下將該溶液攪拌2小時。然后添加DMF(431. 8mg，457. 4μ L，5. 907mmol)并 在該溫度下得到的混合物攪拌另外3小時，然后用水淬滅。將得到的混合物用Et2O稀釋，將 有機物分離并進一步用飽和NaCl洗滌。將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下 濃縮，產(chǎn)生油。將得到的混合物通過柱色譜法(己烷中的30% EtOAc， 200mL 二氧化硅) 純化，得到產(chǎn)物，為固體(1. 565g，33%收率)。IH NMR (400. OMHz，CDCl3) d 2. 43 (s，3H)，8. 07 (s，1H)和 10. 10 (s，1H) ppm[C]-4-碘-5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶的制備將2-氟-4-碘-5-甲基-吡啶-3-甲醛(510mg，1. 924mmol)溶于無水二氧雜環(huán) 己烷(IOmL)并一次性添加一水合胼(288. 9mg, 280. 8 μ L, 5. 772mmol)在室溫將得到的混合物攪拌30分鐘，然后讓其溫至90°C。將該溫度保持3. 5小 時。然后將混合物濃縮并將得到的殘余物分配在EtOAc和飽和Na2C03之間。將有機物分 離并用飽和NaCl洗滌。將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生固體， 將其用DCM和己烷研磨，產(chǎn)生淡橙紅色固體(237mg，48%收率)。IH NMR(400. 0MHz, DMS0) d 2. 46(s,3H) ,7. 87 (s, 1H)禾口 13. 87(brs, lH)ppm ； MS (ES+) 260 [D]-2-甲基-2-(3-(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丙腈的制 備將硼酸酯-2-甲基-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯 基]丙腈(200mg，0. 7376mmol)、碘化物_4_碘-5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶(191. Img, 0. 7376mmol)、Na2C03(l. 106mL,2M,2. 213mmol)和 Pd (PPh3) 4 (85. 23mg，0. 07376mmol)置于 微波管中并添加無水二氧雜環(huán)己烷(5. OOOmL)。在150°C，在微波中將得到的懸浮液攪拌 (使用10小彎曲和氮氣冷卻)60分鐘。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和鹽水之間。用EtOAc (3x 20mL)萃取水層并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生油。將混合物 通過柱色譜法(己烷中的10-100% EtOAc， IOOmL 二氧化硅，加料到DCM中)純化，產(chǎn)生 油，將其從MeCN/1120中凍干，產(chǎn)生固體(217mg，57%收率)。IH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 1. 83 (s，6H)，2. 40 (s，3H)，7. 72-7. 40 (m，4H)，7. 87 (s， 1H)，8· 56 (s，1Η)和 13. 69 (s, 1H) ppm ；MS (ES+) 277[E]-2-甲基-2-(3-(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)丙胺 的制備 在0°C，向冷卻的2-甲基-2-(3-(5-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丙腈(108mg，0. 3908mmol)在THF(20mL)中的溶液中緩慢添加氫化鋁鋰溶液(781. 5μ L，2M， 1. 563mmol)。在0°C讓反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后讓其溫至室溫并攪拌16小時。然后將 混合物冷卻至0°C并用水淬滅。添加EtOAc并使混合物通過硅藻土墊。將有機物分離，用飽 和NaCl洗滌，用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生半固體，將其從MeCN/H20中凍干 (34mg，收率=31% ) οIH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 1. 28-1. 24(m,6H) ,2. 34(s,3H) ,3. 26-3. 14(m, 2H)，7. 37-7. 34(m，1H)，7. 54-7. 38(m，3H)，7. 78(s，1H)和 8. 43 (d, J = 4. OHz, lH)ppm ； MS (ES+) 281表15實施例15 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)-N，N，2_三甲基丁胺 (化合物138)的制備 步驟1 4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 將4-碘-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(15g，61. 22mmol)溶于二甲基甲酰胺(300mL) 并在冰浴中將溶液冷卻至5°C。分次添加氫化鈉(60%，2.938g，73.46mmol)并在該溫度下 讓其攪拌2小時。此后，在30分鐘期間，逐滴添加三苯甲基氯(18.77g，67.34mm0l)在二甲 基甲酰胺(150mL)中的溶液。攪拌另外2小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，并將殘余物分配在乙 酸乙酯和飽和的碳酸氫鹽(2x 100ml)之間。將有機層進一步用鹽水(IOOml)洗滌，用硫酸 鎂干燥并在真空中濃縮以得到棕色的油。在硅膠上通過急驟柱色譜法純化該殘余物，得到 標(biāo)題化合物，為白色固體(極性較小的級分2_區(qū)域異構(gòu)體，13. 71g，46%收率；極性較大的級分3_區(qū)域異構(gòu)體，淡黃色固體，8. 06g，27%收率)。1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ 7. 16-7. 31 (15Η, m), 7. 59 (1Η, d) ,7. 89 (1H, d)和 8. 10 (1H, s)ppm ；MS (ES+) 488。步驟2 :4-(4，4，5，5-四甲基_1，3，2_ 二氧雜環(huán)戊硼烷_2_基)三苯甲 基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶 將4-碘-1-三苯甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶(9. 61g，19. 72mmol)、乙酸鉀 (5. 806g，59. 16mmol)和雙(頻哪醇)二硼(6. 008g, 23. 66mmol)的混合物溶于二氧雜環(huán)己 烷(100mL)。使氮氣通過反應(yīng)混合物鼓泡20分鐘，然后一次性添加二氯1，1’_雙(二苯基 膦基)二茂鐵-鈀(II) 二氯甲烷絡(luò)合物(805. 2mg，0. 99mmol)，將反應(yīng)混合物密封并在防爆 屏蔽后加熱至120°C持續(xù)24小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，通過硅藻土墊過濾并用乙酸 乙酯洗滌。在真空中濃縮濾液并在硅膠上通過急驟柱色譜法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物， 為米色固體(7. 088，74%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 35 (12H，s)，7. 19-7. 32 (16H, m)和 8. 25-8. 29 (2H, m) ppm ；MS (ES+) 488。步驟3 2- (3-溴苯基)丙腈 在10分鐘期間，向冷卻到0°C的3-溴苯基乙腈(12g，61.2mm0l)在四氫呋喃 (150ml)中的溶液中逐份添加礦物油中的60%氫化鈉(2. 25g，56. 3mmol)。在0°C，將反應(yīng) 混合物攪拌40分鐘。在0°C，逐滴添加甲基碘(5. 71ml, 91. 8mmol)并在0°C將反應(yīng)混合物 攪拌另外1小時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機相用 硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜法(ISC0COmpanion，330g柱， 0-20% EtOAc/Petrol)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為無色油(7. 06g，55%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 1. 55 (3Η, d)，4. 35 (1H, q)，7. 37-7. 46 (2H, m)，7. 56 (1H, d)和 7. 63 (1H, t)ppm。步驟4 2- (3-溴苯基)-2-甲基丁腈 向冷卻到0°C的2-(3-溴苯基)丙腈(600mg,3. 06mmol)在四氫呋喃(15ml)中的 溶液中一次性添加礦物油中的60%氫化鈉(184mg，4. 59mmol)。在0°C，將反應(yīng)混合物攪拌 40分鐘。在0°C，逐滴添加乙基碘(0. 49ml, 6. 12mmol)并在0°C將反應(yīng)混合物攪拌另外2小 時。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(250ml)稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過 濾并在真空中濃縮。在硅膠上通過急驟柱色譜法(ISC0COmpanion，40g柱，0-10% EtOAc/ Petrol)純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為無色粘稠的油(0.5268，72%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 84 (3Η, t)，1. 67 (3H, s)，1. 98 (2H, q)，7. 41 (1H, t)， 7. 51 (1H, m)，7. 57 (1H, m)和 7. 65 (1H, t) ppm。步驟5 :2-(3-溴苯基)-2_甲基丁 胺 將2- (3-溴苯基)-2-甲基丁腈(1678. 5mg, 7. 049mmol)在無水 THF (28mL)中的溶 液在冰浴中冷卻。緩慢逐滴添加PhMe中的A1H3 (Me) 2EtN復(fù)合物，0. 5M(28. 20mL，0. 5M， 14. lOmmol)并在0°C將得到的溶液攪拌30分鐘。讓混合物溫至室溫并攪拌4. 5小時。通 過逐滴添加1 1THF:水( 30mL)，小心地淬滅反應(yīng)。將得到的懸浮液劇烈攪拌并通過 硅膠墊過濾。將收集的固體分配在EtOAc和鹽水之間，將水層進一步用EtOAc (3x 50mL)萃 取并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在減壓下濃縮，產(chǎn)生淡棕色油。在硅膠上通過 急驟柱色譜法(DCM中的5 % MeOH,加料到DCM中， 200mL 二氧化硅)純化殘余物，得到產(chǎn) 物，為黃色油(1137.8!1^，67%收率)。 1H NMR (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 60 (3Η, t)，1· 12 (2H, m)，1. 49 (1H，m)，1. 67 (1H, m)， 2. 59 (1H, m)，2. 75 (1H, m)和 7. 25-7. 42 (4H, m) ppm ；MS (ES+) 244步驟6 2-(3-溴苯基)-N，N，2-三甲基丁-1-胺 將2-(3-溴苯基)-2_ 甲基丁 -1-胺(200mg，0. 8259mmol)和甲酸(311. 7mg, 255. 5 μ L，6. 772mmol)的混合物置于2. 5mL Wheaton小瓶中并用水中的37wt %甲醛 (232. 3mg,214. 5yL,37% w/v,2. 643mmol)處理。在室溫，將得到的混合物攪拌30分鐘，然 后在100°C攪拌60分鐘。將反應(yīng)混合物分配在EtOAc和飽和Na2C03之間。用EtOAc (3x 20mL)萃取水層并將合并的有機相用鹽水(3x IOmL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾并在真空 中濃縮，產(chǎn)生黃色粘性的油。將該油在二氧化硅凝膠上通過急驟柱色譜法(DCM中的5% MeOH, 75mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生無色膠，通過柱色譜法(MeOH， 75mL R-P 二氧化硅，裝 載在MeOH中)將其進一步純化，產(chǎn)生不透明的白色油(68.6!1^，31%收率)。1H 匪R(DMS0-d6，400MHz) δ 0. 53 (3Η, t)，1· 21 (3Η，m)，1· 45 (1Η，m)，1· 71 (1Η，m)， 1. 92 (6H, m)，2. 39 (2H, m)和 7. 21-7. 41 (4H, m) ppm ；MS (ES+) 272步驟7 :N，N，2-三甲基-2-(3-(1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯 將2- (3-溴苯基)-N，N，2-三甲基丁 -1-胺(62mg，0. 2295mmol)、1-三苯甲 基-4-硼酸根氮雜吲唑(111. 9mg，0. 2295mmol)、Na2C03 (344. 2 μ L，2M，0. 6885mmol)在二氧 雜環(huán)己烷(2mL)中的懸浮液用？(1[ &811)3]2(5.86711^，0.01148讓01)處理，并在60°C將得 到的混合物攪拌4小時。讓混合物冷卻至室溫并分配在EtOAc和鹽水之間。用EtOAc (3x 20mL)萃取水層并將合并的有機物用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮，產(chǎn)生橙色/棕 色膠。將該膠通過柱色譜法(DCM中的5% MeOH， 75mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生淡橙色膠 (91.411^，72%收率)。1H 匪R (DMS0-d6,400ΜΗζ) δ 0. 60 (3Η, t)，1. 12 (2H, m)，1. 41 (3H, m)，1. 55 (1H, m)， 1. 92 (1H, m)，2. 01 (6H, m)，7. 25 (17H, m)，7. 60 (2H, m)，7. 71 (1H, m)，7. 83 (1H, m)和 8. 31 (2H, m)ppm ；MS (ES+) 551步驟8 :2-(3-(1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)-N，N，2_三甲基丁 胺 將N，N，2-三甲基-2-(3-(1-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基) 丁-1-胺(89. 3mg，0. 1621mmol)溶于無水DCM(2mL)并在冰浴中冷卻。添加三乙基硅烷 (75. 39mg, 103. 6 μ L，0. 6484mmol)，接著添加TFA (2mL)。在0°C，將得到的混合物攪拌85分 鐘，然后在真空中濃縮。將殘余物分配在EtOAc和1 1濃HCl/水之間。進一步用1 1 濃HCl/水(3x 20mL)萃取有機層并，將合并的含水物質(zhì)在冰浴中冷卻并小心地用5MNa0H 堿化。用EtOAc (3x 20mL)萃取堿性含水混合物并將合并的有機相用鹽水(3x IOmL)洗滌， 用Na2S04干燥，過濾并在真空中濃縮，產(chǎn)生黃色膠。將該膠通過柱色譜法(DCM中的10% MeOH， 75mL 二氧化硅)純化，產(chǎn)生無色膠，將其與戊烷一起研磨，產(chǎn)生白色粉末(12. 3mg, 24%收率)。1H 匪R(DMS0-d6，400MHz) δ 0. 67(t，J = 7. 3Hz，3H)，1. 35 (s，3H)，1. 57 (dd，J = 7. 2，13. 8Hz, 1H)，1. 88-1. 94 (m, 1H)，2. 00 (s, 6H)，7. 37 (d, J = 4. 7Hz, 1H)，7. 53 (t，J = 7. 6Ηζ，2Η)，7· 68 (d, J = 6. 9Hz, 1H)，7· 77 (s, 1Η)，8· 24 (s，1Η)，8· 58 (d, J = 4. 7Hz, 1Η)和 13. 82 (s，1Η) ppm ；MS (ES+) 309表 16
實施例16，4-甲基-3-(三氟甲基)-1_三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶 步驟1 :2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙醇將2-氟-4-碘-吡啶-3-甲醛(50g, 199. 2讓ol)溶于無水THF (600. OmL)并將混 合物冷卻至3. 5°C。添加三甲基_(三氟甲基)硅烷(102. Og, 106. OmL, 717. Immol)并將混合 物攪拌10分鐘(溫度保持在3. 60C )，然后逐滴添加氟化四丁銨(9. 960mL, 1Μ，9· 960mmol) (在THF中)。添加約0. 5ml，溫度快速升高至23. 6°C。在10分鐘期間，緩慢添加溶液的剩 余部分_反應(yīng)溫度沒有進一步升高。反應(yīng)混合物的顏色變成深棕色并在就地仍有冰浴的條 件下，通過緩慢添加6M HCl (500ml)將其稀釋。將溫度升高至最高溫度27. 8°C。將混合物 攪拌10分鐘，然后在冰浴中再冷卻并部分添加固體形式的氫氧化鈉(共120g)，然后添加濃 水溶液形式的氫氧化鈉。終混合物的PH為6-7。將混合物用EtOAc (500ml)稀釋和除去有 機層。用EtOAc (2x500ml)萃取水層并將合并的有機物用鹽水(250ml)洗滌，干燥(MgSO4), 過濾并濃縮成深棕色油，通過二氧化硅塞過濾將其純化，用15% -30% EtOAc/己烷溶劑系 統(tǒng)洗脫。收集產(chǎn)物，為米色固體(45g，71%收率)。IH NMR (400. OMHz，CDCl3) d 3. 47 (m, 1H)，5. 34 (m, 1H)，7. 60 (m, 1H)，7. 72 (m, 1H) ppm ；MS (ES+) 322步驟2 :2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘吡啶-3-基)乙酮將2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙醇(45g，140. 2mmol)溶于無水甲 苯(IL)。在快速攪拌下，分次添加二氧化錳(IV) (143. 4g，1.402mol)?；旌衔锛訜嶂粱亓?持續(xù)3小時，然后讓其冷卻并通過硅藻土塞過濾。將固體殘余物用EtOAc洗滌并將濾液濃 縮成深紅色油，將該油在石油溶劑油中成漿液，然后過濾，產(chǎn)生白色固體雜質(zhì)。將濾液濃縮， 得到產(chǎn)物，為紅色油(4(^，89%收率)。IH NMR (400. OMHz，CDCl3) d 7. 65 (m, 1H), 7. 91 (m, 1H) ppm ；MS (ES+) 319步驟3 :4_甲基-3-(三氟甲基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶將2，2，2-三氟-1-(2-氟-4-碘-3-吡啶基)乙酮(40g，125. 4mmol)溶于 1，4_ 二 氧雜環(huán)己烷(300mL)。逐滴添加一水合胼(18. 83g，18. 30mL,376. 2mmol)并將混合物加熱至 90°C持續(xù)90分鐘。將混合物冷卻并傾入EtOAc (800ml)和3 1飽和NaHCO3/鹽水(500ml) 中。分離有機層并將水層用EtOAc (3x50ml)萃取。將合并的有機相用鹽水(IOOml)洗滌， 干燥(MgSO4),過濾并濃縮。殘余物在DCM(50ml)中漿化并將所得到的白色固體通過過濾分 離，用DCM洗滌并干燥(28. 78，73%收率)。IH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 7. 97 (m, 1H), 8. 30 (m, 1H), 14. 85 (br s，NH) ppm; MS (ES+) 314步驟4 :4-甲基-3-(三氟甲基)-l-三苯甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶將4-碘-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑并[5,4-b]吡啶(28. 7g,91. 69mmol)溶于 無水DMF(300mL)。在冰浴中將混合物冷卻并在10分鐘期間分次添加氫化鈉(4. 036g, 100. 9mmol)。在0°C，將混合物攪拌30分鐘，然后用三苯甲基氯(26. 84g，96. 27mmol) — 次性處理。允許該反應(yīng)溫至室溫并攪拌16小時。在冰浴中冷卻反應(yīng)混合物并緩慢添加水(500ml)。讓得到的固體攪拌30分鐘，然后過濾，用水洗滌并在高真空中在50°C干燥 (50. 5g，99%收率)。IH NMR (400. 0MHz, DMSO) d 7. 15-7. 17 (m，6H)，7. 23-7. 32 (m，9H)，7. 89 (d，J = 4. 7Hz, 1H)和 7. 95 (d, J = 4. 8Hz, 1H) ppm實施例17 PKC θ制備測定緩沖液，其由IOOmM HEPES(ρΗ 7. 5) UOmM MgCl2,25mM NaCl、0. ImM EDTA和0. 01% Brij組成。在測定緩沖液中制備包含試劑的酶緩沖液，最終測定濃度為 0. 00001% Triton Χ_100、200 μ g/mL 磷脂酰絲氨酸、20 μ g/mL 二?；视?、360 μ M NADH、 3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μ g/mL丙酮酸激酶、24μ g/mL乳酸脫氫酶、2mM DTTUOOyM底物 肽(ERMRPRKRQGSVRRRV)和18nMPKC θ激酶。在384孔板中，向60 μ 1這種酶緩沖液中加入 2μ 1 VRT的DMSO儲備溶液。讓混合物在30°C下平衡10分鐘。通過加入5μ1在測定緩 沖液中制得的儲備ATP溶液至240 μ M的最終測定濃度，引發(fā)酶反應(yīng)。在30°C下，在15分 鐘期間，使用 Molecular DevicesSpectramax 讀板儀(Sunnyvale，CA)，由在 340nM 的吸光 度(對應(yīng)于NADH的化學(xué)計量消耗)的變化速率，測定初始速率數(shù)據(jù)。對各個Ki測定，一 式兩份地獲得包括0-20 μ M VRT濃度范圍的12個數(shù)據(jù)點(DMS0儲備液制備自最初的IOmM VRT儲備液，隨后以1 2系列稀釋)。通過非線性回歸，使用Prism軟件包(Prism 4. 0a, GraphpadSoftware, San Diego, CA)，由初始速率數(shù)據(jù)計算Ki值。表2-6中的Ki值表示為 A < 0. 05 μ Μ, A * > 0. 21 μ M, B < 0. 5 μ M, B * > 0. 7 μ M, BB * > 0. 39 μ M, C < 2. 8 μ M, C * > 1· 2μΜ，D*> 2· ΟμΜ，D > 2· 8μΜ。A 類化合物是1，2，3，4，5，18，31，32，34，41，45，46，47，48，49，50，51，57，62，78， 85,88,98,101，103，110，111，114，122，123，129，130，131，133，134，135，136，139，141，144， 145，146，148，149，150，151，152，153，154，155，156，157，159，160，162，164，165，166，167， 168，169，170，171，172，173，174，177，178，179，184，185，188，189，191，192，194，195，196， 197，198，199，200，201，204，205，206，207，208，209，210，211，212，213，214，215，227，228， 229，232，234，235，241，249，254，255，256，257，258，259，260，261，262，263，264，265，266， 267，268，271，272，273，274，275，276，277，278，279，280，281，282，283，284，285，286，287， 288，290，291，292，293，296，297，301，302，303，304，305，306. 307，309，310，311，312，312， 314,316,317,318,319,324,328,329,以及 330。Α*類化合物是100。B 類化合物是6，8，10，11，13，14，17，19，20，21，22，23，24，25，28，30，36，38，39， 40，42，44，52，54，55，59，61，63，64，65，66，67，68，70，73，74，79，80，86，87，89，90，91，92， 93，94，95，97，99，102，104，105，106，107，108，109，113，120，121，125，126，127，128，132， 137，138，140，142，143，147，158，161，163，175，176，181，182，183，186，190，193，216，218，220，224，225， 231，233，236，238，240，242，243，245，246，247，248，250，251，294，308，321，323，325，326 和 327。B * 類化合物是:112，115，116，117，118，119，124，180，219，221，222，226，239， 244，252，253，269，270，289，295，298，320 和 322。
201
C 類化合物是9，12，15，16，26，27，35，37，43，53，58，60，69，71，72，75，76，77，81， 82，83，84，96，187，203，217，223，230，237 和 315。D 類化合物是7，29，33，56 和 202。沒有數(shù)據(jù)的化合物是299和300。PKC δ制備測定緩沖液，其由IOOmM HEPES(ρΗ 7. 5) UOmM MgCl2,25mM NaCl、0. ImM EDTA和0. 01% Brij組成。在測定緩沖液中制備包含試劑的酶緩沖液，最終測定濃度為 0. 002% Triton Χ_100、200 μ g/mL 磷脂酰絲氨酸、20 μ g/mL 二?；视?、360 μ M NADH、3mM 磷酸烯醇丙酮酸酯、70 μ g/mL丙酮酸激酶、24 μ g/mL乳酸脫氫酶、2mM DTT、150 μ M底物肽 (ERMRPRKRQGSVRRRV SEQ IDN0. 2)和 46nM PKC δ 激酶。在 384 孔板中，向 16 μ 1 這種酶緩 沖液中加入ι μ 1 VRT的DMSO儲備溶液。讓混合物在30°C下平衡10分鐘。通過加入16 μ 1 在測定緩沖液中制得的儲備ATP溶液至最終測定濃度為150 μ Μ，引發(fā)酶反應(yīng)。在30°C下，在 15 分鐘期間,使用 MolecularDevices Spectramax 讀板儀(Sunnyvale, CA)，由 340nM 處的 吸光度(對應(yīng)于NADH的化學(xué)計量消耗)的變化速率，測定初始速率數(shù)據(jù)。對各個Ki測定， 一式兩份獲得包括0-20 μ M VRT濃度范圍的12個數(shù)據(jù)點(DMS0儲備液制備自最初的IOmM VRT儲備液，隨后以1 2系列稀釋)。通過非線性回歸，使用Prism軟件包(Prism 4. 0a, GraphpadSoftware, San Diego, CA)，由初始速率數(shù)據(jù)計算 Ki 值。A 類化合物是41，51，129，135，148，151，155，185，204，205，212，213，234，255， 258，260，261，264，266，277，281和 318。B 類化合物是1，2，3，31，32，34，40，45，46，47，48，49，50，98，133，134，139，141， 143，144，146，149，150，152，154，162，165，167，168，169，171，172，173，174，177，178，179， 184，191，192，193，194，195，197，198，199，200，201，206，207，208，209，214，215，229，232， 235，254，256，257，259，262，263，265，267，268，271，273，274，275，278，280，282，284，285， 286，290，293，301，302，305，306，308，311，314，319 和 330。C 類化合物是4，5，6，13，18，30，36，42，44，52，55，64，66，70，71，73，74，78，87， 88，89，90，91，93，99，104，111，122，123，130，131，132，136，138，140，142，145，153，156， 157，159，160，164，166，170，176，181，182，183，186，188，196，210，211，216，225，227，228， 230，231，233，237，238，241，246，248，249，250，272，276，279，283，287，288，291，297，303， 309，312，323 和 328。C * 類化合物是:226，244，245，247，251，252，253，269，270，292，294，295，296， 298，304，307，310，313，315，316，317，320，321，322，324，325，326，327 和 329。D 類化合物是7，8，10，11，17，19，21，22，39，54，57，59，62，67，69，72，75，76，77， 79，80，84，85，86，92，94，95，96，97，100，101，137，147,202 和 203。D * 類化合物是:102，103，105，106，107，108，109，110，112，113，114，115，116， 117，118，119，120，121，124，125，126，127，128，158，161，163，175，180，187，190，217，218， 219，220，221，222，223，224，236，239，240，242，243 和 289。沒有數(shù)據(jù)的化合物是9，12，14，15，16，20，23，24，25，26，27，28，29，33，35，37，38， 43，53，56，58，60，61，63，65，68，81，82，83，189,299 和 300。PKC α
202
制備測定緩沖液，其由IOOmM HEPES(pH 7. 5) UOmM MgCl2,25mM NaCl,0. ImM EDTAU00 μ M CaCl2和0. 01% Brij組成。在測定緩沖液中制備包含試劑的酶緩沖液，試劑 的最終測定濃度為0.002% Triton X-100、100 μ g/mL磷脂酰絲氨酸、20 μ g/mL 二?；?油、360 μ M NADH、3mM磷酸烯醇丙酮酸酯、70μ g/mL丙酮酸激酶、24μ g/mL乳酸脫氫酶、2mM DTT、150yM 底物肽(RRRRRKGSFKRKA SEQ ID NO. 1)和 4. 5nM PKC α 激酶。在 384 孔板中， 向16 μ 1這種酶緩沖液中加入1 μ 1 VRT的DMSO儲備溶液。讓混合物在30°C下平衡10分 鐘。通過加入16 μ 1在測定緩沖液中制得的儲備ATP溶液至最終測定濃度為130 μ Μ，引發(fā)酶 反應(yīng)。在 30°C下，15 分鐘期間，使用 Molecular Devices Spectramax 讀板儀(Sunnyvale， CA)，由340nM處的吸光度(對應(yīng)于NADH的化學(xué)計量消耗)的變化速率，測定初始速率數(shù)據(jù)。 對各個Ki測定，一式兩份獲得包括0-20 μ M VRT濃度范圍的12個數(shù)據(jù)點(DMS0儲備液制 備自最初的IOmMVRT儲備液，隨后以1 2系列稀釋)。通過非線性回歸，使用Prism軟件 包(Prism 4. 0a, Graphpad Software, San Diego, CA)，由初始速率數(shù)據(jù)計算 Ki 值。A 類化合物是135，185，204，212，213，255，256，258，261，263，264，266，274 和 277。B 類化合物是1, 32,41,45,46,47,48, 51,91,110，111，129，131，133，134，139， 141，144，148，149，151，152，154，155，156，160，162，164，165，166，167，168，171，173，174， 178，179，184，188，191，192，193，194，197，198，199，200，201，205，206，207，208，209，210， 211，214，215，227，228，229，232，234，237，241，249，250，254，257，259，260，262，265，267， 268，271，272，273，275，276，278，280，281，282，283，285，286，287，288，292，293，296，297， 303，307，311，312，318，319，323，324，325 和 330。BB*類化合物是100。C 類化合物是13，18，30，31，34，36，40，42，44，49，50，52，55，57，62，64，66，67， 68，69，70，71，73，74，78，80，85，86，87，88，89，90，92，93，95，98，99，101，102，103，104，105， 106，107，109，122，123，130，132，136，138，140，142，143，145，146，150，153，157，158，159， 161，169，170，172，177，181，186，189，195，196，216，218，225，230，231，238，248，279，284， 290，301，302，304，305，309，310，314，327 和 328。C * 類化合物是:108，112，113，114，115，116，117，118，119，120，121，124，125， 126，127，128，163，175，176，180，182，183，187，190，217，219，220，221，222，223，224，226， 233，235，236，239，240，242，243，244，245，246，247，251，252，253，269，270，289，291，294， 295，298，306，308，313，315，316，317，320，321，322，326 和 329。D 類化合物是11，17，19，21，22，39，54，59，72，75，76，77，79，84，94，96，97，137， 147,202 和 203。沒有數(shù)據(jù)的化合物是2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，14，15，16，20，23，24，25，26，27， 28，29，33，35，37，38，43，53，56，58，60，61，63，65，81，82，83，299 和 300。盡管我們已經(jīng)描述了本發(fā)明的大量實施方案，不過顯然可以改變我們的基本實 例，以提供其它采用或涵蓋本發(fā)明化合物、方法和過程的實施方案。因此，將被領(lǐng)會到，本發(fā) 明的范圍受權(quán)利要求而非借助實例所表示的具體實施方案限制。
權(quán)利要求
結(jié)構(gòu)式I或IA表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A和A’獨立地是 N 或 C(R+) ；B環(huán)是五元或六元飽和碳環(huán)或雜環(huán)；R1是鹵素、 CN、 NO2或 T1 Q1；T1不存在或是C1 10脂族基團，其中T1的一個或多個亞甲基單元任選和獨立地被G替代，其中G是 O 、 S(O)p 、 N(R’) 或 C(O) ；并且T1任選和獨立地被一個或多個JT1取代；Q1不存在或是3 8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或8 12元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雙環(huán)，所述單環(huán)具有0 3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，所述雙環(huán)具有0 5個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中Q1任選和獨立地被一個或多個JQ1取代；其中當(dāng)R1是T1 Q1時，則TI和Q1不同時不存在；R2是 H、 (CR++2)nCN、 (CR++2)nN(R)2、 (CR++2)nOR、 (CR++2)nC(O)N(R)2或C1 10脂族基團，該C1 10脂族基團任選被一個或多個鹵素、苯基、OR＊或N(R＊)2取代；各R3和R4獨立地是 H、鹵素、C1 10脂族基團、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基或芳烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1 10烷基、鹵素、 CN、 NO2、 N(R＊)2、 S(O)pR＊、 S(O)pNR＊、 C(O)N(R＊)2、 NR＊C(O)、 OC(O)N(R＊)2、 N(R＊)C(O)OR＊、 N(R＊)C(O)N(R＊)2和 OR＊；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成C＝O或3 8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0 3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自＝O、＝S、＝N R＊、C1 10脂族基團、C1 10鹵代脂族基團、鹵素、 CN、 NO2、 N(R＊)2、 S(O)pR＊、 S(O)pNR＊、 C(O)N(R＊)2、 NR＊C(O)、 OC(O)N(R＊)2、 N(R＊)C(O)OR＊、 N(R＊)C(O)N(R＊)2和 OR＊；各R5和R6獨立地是 H、鹵素、C1 10鹵代脂族基團或C1 10脂族基團；各R7獨立地是C1 10鹵代脂族基團、C1 10脂族基團、鹵素、 NO2、 (CR++2)nCN、 (CR++2)nN(R＊＊)2、 (CR++2)nOR＊＊或 (CR++2)nC(O)N(R＊＊)2，或兩個R7基團與它們所連接的碳共同形成C＝O；各JT1獨立地是鹵素、 OR^、 N(R^)2或 CN；各JQ1獨立地是鹵素、C1 10烷基、C1 10鹵代烷基、 OR”、 N(R”)2、 CN、 NO2、 S(O)pR”、 S(O)pNR”、?；?、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基；各R+獨立地是 H、鹵素或C1 10烷基，該C1 10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R++獨立地是 H或鹵素；各R’獨立地是 H或C1 10烷基，該C1 10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R^獨立地是 H、C1 10烷基或芳烷基，其中各R^任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R”獨立地是 H或C1 10烷基，該C1 10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R獨立地是 H或C1 10烷基，該C1 10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R＊獨立地是 H或C 10烷基，該C 10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R＊＊獨立地是 H或C1 10烷基，該C1 10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；x是0或1；y是0、1或2；各n獨立地是0、1、2或3；以及各p獨立地是0、1或2。FPA00001161126400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2 是-H、- (ClT2) nCN、-(ClT2)nN (R) 2、- (CR++2)n0R、- (CR++2) nC (0) N (R) 2 或 C1-10 脂族基 團，該C1-10脂族基團任選被一個或多個鹵素、OR *或N(R * )2取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其由結(jié)構(gòu)式I或IA表示 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 A和A，獨立地是-N-或-C (R+)-； B環(huán)是五元或六元飽和碳環(huán)或雜環(huán)； R1 是鹵素、-CN、-NO2 或-Tl-Ql ；Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G替 代，其中G是-0-、-S(O)p-, -N(R’)-或-C(O)-；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn取 代；Ql不存在或是3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，或8-12元飽和的、部 分飽和的或完全不飽和的雙環(huán)，所述單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，所述雙 環(huán)具有0-5個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取代； 其中當(dāng)R1是Tl-Ql時，則TI和Ql不同時不存在；R2 是-H、C1-10 脂族基團、-(ClT2)nCN、-(ClT2)nN(R)2、-(ClT2)nOR 或-(ClT2)nC(O) N(R)2 ；各R3和R4獨立地是-H、鹵素、C1-10脂族基團、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳基或芳烷 基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10烷基、鹵 素、-^-而2、-則1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(0)0R*,-N(R*)C(0)N(R*)2iP -OR* ；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成C = 0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全 不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨 立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵 素、-^-吣2、州(1 *)2、-5(O)pR*,-S(O)pNR*,-C(0)N(R*)2、-NR*C(0)、-OC(0)N(R*)2、_N(R *)C(O)OR *、-N(R*)C(0)N(R*)2 禾口 -OR* ；各R5和R6獨立地是-H、鹵素、C1-10鹵代脂族基團或C1-10脂族基團； 各R7獨立地是C1-10鹵代脂族基團、C1-10脂族基團、鹵素、-NO2、-(ClT2) nCN、_ (ClT2) nN(R〃)2、-(ClT2)nOR〃或-(ClT2)nC(0)N(R〃)2，或兩個R7S團與它們所連接的碳共同形成C = 0 ；各Jti獨立地是鹵素、-OR"、-NOO2或-CN ；各 Jqi 獨立地是鹵素、Cl-IO 烷基、Cl-IO 鹵代烷基、-OR”、-N(R”)2、-CN, -NO2, -S(O) PR”、-S(O)PNR”、?；?、烷氧羰基烷基或乙酰氧烷基；各R+獨立地是-H、鹵素或Cl-IO烷基，該Cl-IO烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基 團取代；各R++獨立地是-H或鹵素；各R’獨立地是-H或Cl-IO烷基，該Cl-IO烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R~獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R”獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；各R *獨立地是-H或C-IO烷基，該C-IO烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代； 各R μ獨立地是-H或C1-10烷基，該C1-10烷基任選和獨立地被至多5個鹵素基團取代；χ是 或1 ； y是0、1或2 ；各η獨立地是0、1、2或3 ；以及 各P獨立地是0、1或2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)式由式I表示。
5.權(quán)利要求1、2、3或4任一項的化合物，其中 A 是-N-或-C (R+)-；并且 Α’ 是-C (R+)-。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中 R+ 是-H。
7.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中 R1是鹵素或-Tl-Ql。
8.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，其中Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G替 代，其中G是-0-、-N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn取代。
9.權(quán)利要求1-8任一項的化合物，其中Ql不存在或是3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立 地選自0、N和S的雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取代。
10.權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中 各Jn獨立地是-OR"、-N(IT)2或-CN。
11.權(quán)利要求1-10任一項的化合物，其中各Jqi獨立地是C1-10烷基、-OR”、-N(R” ) 2或?；?。
12.權(quán)利要求1-11任一項的化合物，其中R2 是 C1-10 脂族基團、-(ClT2)nCN、-(ClT2)nN(R)2、-(CR++2)n0R 或-(CR++2)nC(0)N(R)20
13.權(quán)利要求1-12任一項的化合物，其中各民和R4獨立地是-H、C1-10脂族基團、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳 基或芳烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵 素、-^-吣2、-則1 *)2和-OR* ；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成C = 0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全不 飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被 一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、= S、C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵 素、-cn、-n(r*)2* -or*。
14.權(quán)利要求1-12任一項的化合物，其中各R3和R4獨立地是-H、C1-10脂族基團、環(huán)烷基烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一 個或多個取代基取代，該取代基選自鹵素、-CN、-NO2, -N(R * ) 2和-OR * ；或者R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成C = 0或3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽 和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一 個或多個取代基取代，該取代基選自C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(R *)2和-OR*。
15.權(quán)利要求1-14任一項的化合物，其中 A 是-C (R+)-。
16.權(quán)利要求1-15任一項的化合物，其中 Jn 是-OR"。
17.權(quán)利要求1-10或12-16任一項的化合物，其中R2 是-H、C1-10 脂族基團、-(ClT2) nCN、- (ClT2) nN (R) 2 或-(CR++2) n0R。
18.權(quán)利要求1-4、7-14或16-17任一項的化合物，其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式IB表示或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求1-13或15-18任一項的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成3-8元飽和或部分飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有 0-3個獨立地選自0、N和S的雜原子，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代， 該取代基選自=0、= S、C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(R*)2* -ORO
20.權(quán)利要求1-13或15-18任一項的化合物，其中R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成單環(huán)，該單環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、環(huán) 戊基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃 基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述環(huán)任選和獨立地 被一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、= S、C1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、 鹵素、-CN、-N(R*)2 禾口 -OR*O
21.權(quán)利要求1-10、12-13或15-20任一項的化合物，其中R2是-H或C1-10脂族基團；以及R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成單環(huán)，該單環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、咪 唑啉基、噻唑烷基或噁唑烷基，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代 基選自=ο、= S、el- ο脂族基團、el- ο鹵代脂族基團、鹵素、-cn、-n(rUp -OR*。
22.權(quán)利要求1-13或15-20任一項的化合物，其中R2 是-(ClT2) nCN、- (ClT2) nN (R) 2 或-(ClT2) n0R，R3和R4與它們所連接的碳連在一起形成單環(huán)，該單環(huán)選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基或環(huán) 戊基，其中所述環(huán)任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自=0、= S、C1-10 脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、_N(R * )2和-OR *。
23.權(quán)利要求1-10、12-13或15-19任一項的化合物，其中R2是-H、C1-10脂族基團、-(ClT2)nCN、-(ClT2)nN(R)2、-(CR++2)n0R或-(CR++2)nC(0)N(R)2 ；以及各民和R4獨立地是-H、C1-10脂族基團、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、芳 基或芳烷基，其中R3和R4任選和獨立地被一個或多個取代基取代，該取代基選自鹵 素、-CN、-N02、-N(R*)2 禾口 -OR*O
24.權(quán)利要求1-23任一項的化合物，其中R5是-H、Cl、C1-4鹵代烷基或C1-4烷基；以及&是-!1或(1-4烷基。
25.權(quán)利要求1-24任一項的化合物，其中R5是-H、Cl、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基；以及R6 是-H0
26.權(quán)利要求1-4、7-14或16-25任一項的化合物，其中所述化合物由結(jié)構(gòu)式IC表示 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
27.權(quán)利要求1、2或3任一項的化合物，其中所述結(jié)構(gòu)式由式IA表示。
28.權(quán)利要求1或27任一項的化合物，其中 A 是-N-或-C (R+)-；并且 A’ 是-C (R+)-。
29.權(quán)利要求1-3或27-28任一項的化合物，其中 R+ 是-H。
30.權(quán)利要求1-3或27-29任一項的化合物，其中 R1是鹵素或-Tl-Ql。
31.權(quán)利要求1-3或27-30任一項的化合物，其中Tl不存在或是C1-10脂族基團，其中Tl的至多三個亞甲基單元任選和獨立地被G替 代，其中G是-0-、-N(R’)-或-C(O) -；并且Tl任選和獨立地被一個或多個Jn取代。
32.權(quán)利要求1-3或27-31任一項的化合物，其中Ql不存在或是3-8元飽和的、部分飽和的或完全不飽和的單環(huán)，該單環(huán)具有0-3個獨立 地選自0、N和S的雜原子，其中Ql任選和獨立地被一個或多個Jqi取代。
33.權(quán)利要求1-3或27-32任一項的化合物，其中 各Jn獨立地是-OR"、-N(IT)2或-CN。
34.權(quán)利要求1-3或27-33任一項的化合物，其中 各Jqi獨立地是Cl-IO烷基、-OR”、-N(R” ) 2或?；?。
35.權(quán)利要求1-3或27-34任一項的化合物，其中 B環(huán)是五元或六元飽和的碳環(huán)。
36.權(quán)利要求1-3或27-35任一項的化合物，其中各R7獨立地是1-10脂族基團、C1-10鹵代脂族基團、鹵素、-CN、-N(RH)2或-OR** ； 或者兩個R7基團與它們所連接的碳共同形成C = 0。
37.權(quán)利要求1-3或27-36任一項的化合物，其中A 是-C (R+) _。
38.權(quán)利要求1-3或27-37任一項的化合物，其中 Jn 是-OR"。
39.權(quán)利要求1-3或27-38任一項的化合物，其中 各Jqi獨立地是C1-10烷基、-OR”、-N(R” ) 2或?；?。
40.權(quán)利要求1-3或27-39任一項的化合物，其中 B環(huán)是五元飽和的碳環(huán)。
41.由選自表1的結(jié)構(gòu)式表示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
42.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-41任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及 藥學(xué)上可接受的載體、助劑或賦形劑。
43.制備權(quán)利要求1-41任一項的化合物的方法，該方法包括a)在存在硼化劑和溶劑的情況下，硼化由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 產(chǎn)生由選自下組的結(jié)構(gòu)式表示的化合物 其中各Rx是-H或兩個Rx共同形成 b)在存在胼和溶劑的情況下，環(huán)化由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 c)在存在溶劑、催化劑復(fù)合物和堿的情況下，將由式ii或iia表示的化合物與由式iv 表示的化合物suzuki偶聯(lián)，產(chǎn)生權(quán)利要求1-41任一項的化合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中步驟a)中的所述硼化劑是雙(頻哪酸根合)二硼、頻哪 醇或2-甲氧基_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷。
45.權(quán)利要求43的方法，其中步驟a)中使用的溶劑選自四氫呋喃、二甲基醚、二氧雜環(huán) 己烷、二甲亞砜和它們的組合。
46.權(quán)利要求的45方法，其進一步包括在步驟a)中使用催化劑復(fù)合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種或多種配體。
48.權(quán)利要求47的方法，其中所述催化劑復(fù)合物是Pd(dPPf)Cl2. DCM、Pd(PPh3)4或氯化 異丙基鎂氯化鋰復(fù)合物。
49.權(quán)利要求43的方法，其中步驟b)中的所述溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二氯 甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它們的組合。
50.權(quán)利要求43的方法，其中步驟c)中的所述溶劑選自二氧雜環(huán)己烷、二甲基醚、甲 苯、乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、水和它們的組合。
51.權(quán)利要求43的方法，其中步驟c)中使用的催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種 或多種配體。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述金屬是Pd。
53.權(quán)利要求52的方法，其中各配體獨立地選自P(tBu)3、P(Cyc)3、PPh3>PPh2tBiu BINAP, dppf、dba和它們的組合。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述催化劑復(fù)合物選自Pd(PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (dppf) 2C12、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。
55.權(quán)利要求43的方法，其中步驟c)中的所述堿選自Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 和 CsOH。
56.制備權(quán)利要求1-41任一項的化合物的方法，該方法包括 a)在存在胼和溶劑的情況下，環(huán)化由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 b)保護由iv表示的化合物，產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的化合物 C)在存在硼化劑和溶劑的情況下，硼化由V表示的化合物，產(chǎn)生由下列結(jié)構(gòu)式表示的 化合物 其中各Rx是-H或兩個Rx共同形成 d)在存在溶劑、催化劑復(fù)合物和堿的情況下，將由式vi表示的化合物與由選自下組的 結(jié)構(gòu)式表示的化合物suzuki偶聯(lián) 項的化合物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中步驟a)中的所述溶劑選自四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二氯 甲烷、甲苯、乙醇、甲醇、乙二醇、丁醇和它們的組合。
58.權(quán)利要求56的方法，其中步驟c)中的所述硼化劑是雙(頻哪酸根合)二硼、頻哪 醇或2-甲氧基_4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷。
59.權(quán)利要求56的方法，其中步驟c)中使用的溶劑選自四氫呋喃、二甲基醚、二氧雜壞 己烷、二甲亞砜和它們的組合。
60.權(quán)利要求56的方法，其進一步包括在步驟a)中使用催化劑復(fù)合物。
61.權(quán)利要求60的方法，其中所述催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種或多種配體。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述催化劑復(fù)合物是Pd(dppf)Cl2. DCM、Pd(PPh3)4或氯化 異丙基鎂氯化鋰復(fù)合物。
63.權(quán)利要求56的方法，其中步驟d)中的所述溶劑選自二氧雜環(huán)己烷、二甲基醚、甲 苯、乙醇、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、苯、水和它們的組合。
64.權(quán)利要求56的方法，其中步驟d)中使用的催化劑復(fù)合物包含至少一種金屬和一種 或多種配體。
65.權(quán)利要求64的方法，其中所述金屬是Pd。
66.權(quán)利要求64的方法，其中各配體獨立地選自P(tBu)3、P(Cyc)3、PPh3、PPh2tBiu BINAP, dppf、dba和它們的組合。
67.權(quán)利要求64的方法，其中所述催化劑復(fù)合物選自Pd(PPh3) 4、PdCl2 (PPh3) 2、 Pd (dppf) 2C12、Pd2 (dba) 3 和 Pd (PtBu3) 2。
68.權(quán)利要求56的方法，其中步驟d)中的所述堿選自Na2C03、NaHC03、Cs2C03、CsF、KF、 K2CO3、KOAc、K3PO4、NaOEt、KOH 和 CsOH。
69.治療或預(yù)防有此需要的受試者中蛋白激酶介導(dǎo)的病況的方法，該方法包括將有效 量的權(quán)利要求1-42任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或組合物給予所述受試者。
70.權(quán)利要求69的方法，其中所述蛋白激酶介導(dǎo)的病況是PKC介導(dǎo)的病況。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述PKC介導(dǎo)的病況是PKCθ介導(dǎo)的病況。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述PKCθ介導(dǎo)的病況是自身免疫疾病、炎性疾病或增殖 性或過度增殖性疾病。
73.權(quán)利要求72的方法，其中所述PKCθ介導(dǎo)的病況選自哮喘、銀屑病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎癥、多發(fā)性硬化、糖尿病、炎性腸病、移植排斥、T細(xì)胞白血病、淋巴瘤和狼 瘡。
74.權(quán)利要求71的方法，其中所述PKCθ介導(dǎo)的病況是自身免疫疾病。
75.權(quán)利要求74的方法，其中所述自身免疫疾病選自多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、易 激性腸病。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述自身免疫疾病是多發(fā)性硬化。
77.權(quán)利要求75的方法，其中所述自身免疫疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
78.權(quán)利要求75的方法，其中所述自身免疫疾病是易激性腸病。
79.權(quán)利要求72的方法，其中所述PKCθ介導(dǎo)的病況選自T細(xì)胞白血病和淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作蛋白激酶(1a)的抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含所述化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和在治療不同的疾病、病況或障礙中使用所述組合物的方法。本發(fā)明還提供制備本發(fā)明化合物的方法。(a)特別是蛋白激酶Cθ其中A和A’獨立地是-N-或-C(R+)-.環(huán)B是5元或6元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、x和y如本申請所述。
文檔編號A61K31/437GK101903384SQ200880121856
公開日2010年12月1日 申請日期2008年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月2日
發(fā)明者A·米勒, C·戴維斯, C·梅克, D·伯雅爾, G·布蘭克雷, H·特溫, J-M·吉米內(nèi)茲, L·塞迪默, M·莫蒂默爾, P·克里爾, S·凱利, S·揚 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司