專利名稱：抗腫瘤化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的抗腫瘤化合物，含有抗腫瘤化合物的藥物組合物以及它們作為抗 腫瘤劑的用途。
背景技術：
1990 年，Gunasekera SP 等人報道了從加勒比深海海綿 Discodermiadissoluta 中 分離新的多輕基內酉旨(polyhydroxylated lactone) (+) -discodermolide (Gunasekera SP 等人，J. Org. Chem.，1990，55，4912-4915 和 J. Org. Chem.，1991，56，1346)。 已經發(fā)現該化合物為潛在的抗有絲分裂劑(Hung DT等人，Chem. Biol. 1996,3, 287-293 以及 ter Haar E 等人，Biochemistry 1996，35，243-250)，具有與臨床證實的抗癌 劑紫杉醇類似的作用模式(SchiffPB等人，Nature 1979，277，665-667)。兩種天然產物均 在M期抑制細胞周期，促進微管形成，并對乳腺癌具有相同的抑制效果(IC5tl分別為2. 4nM 和 2. InM)。另一方面，一些含有N-酰胺官能團的稀有線性二肽已經從屬于粒桿粘細菌屬 (Chondromyces genus)的粘細菌中分離出來(Kunze B等人，J. Antibiot. 1994，47，881-886 和 Jansen R 等人，J. Org. Chem.，1999，1085-1089)。具體地說，這些化合物為 crocacin A、 B、C和D，并且屬于電子傳遞抑制劑的組。 Crocacin A-D中度抑制少數革蘭氏陽性菌的生長，并且是動物細胞培養(yǎng)物和一 些酵母菌和真菌的有效的抑制劑。最活躍的是crocacin D，其顯示了對真菌釀酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae)的MIC為1. 4ng/mL,并且對于L929小鼠成纖維細胞培養(yǎng)具 有很強的毒性(IC50為0. 06mg/L)。Gudasheva 等人(Russian Journal of Bioorganic Chemistry,2007,44(4), 413-420，以及 Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006,40 (7), 367-372)報道了基于內 源四肽膽囊收縮素-4(Ch0lesCySt0kinin-4) (CCK-4)結構的二肽化合物的設計。在這篇文 獻中，其公開了 L-色氨酸衍生物顯示了抗焦慮性質，并且D-色氨酸衍生物顯示了引起焦慮 的性質。由Gudasheva等人公開的這兩種二肽化合物如下所示
并且下列化合物作為合成化合物R和U的中間體被公開 癌癥是動物和人類死亡的主要原因，人類已經付出極大的努力并且仍在進行以得到具有活性并且對受到癌癥困擾的患者給藥安全的抗腫瘤劑。本發(fā)明將要解決的問題是提 供在癌癥治療中有用的化合物。

發(fā)明內容
在一個方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物或者其藥物學上可接受的鹽、互變異構
體、前體藥物或者立體異構體
(I)其中Y 選自-CHRay-，-CHRay-CHRby-, -CRay = CRby-, -C 三 C_，-CHRay-CHRby-CHRcy-, -C HRay-CRby = CRcy-以及-CHRay-C 三 C-；每個Ray，Rby和R。y獨立地地選自氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的 C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；每個R1, R2, R3, R4和R5獨立地選自氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代 的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；R6 選自 NR8R9 和 OR1。；W 選自 0 和 NR7 ；R7選自氫，C0Ra，COORa,取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以 及取代或未取代的C2-C12炔基，或者R7和R5與它們連接的相應N原子和C原子一起可形成 取代或未取代的雜環(huán)基團；R8選自氫，CORa, COORa,取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基， 以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；R10選自氫，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；每條虛線表示具有存在一個或多個其他鍵的附加條件的任選的其他鍵，但當在與 R1和R2連接的C原子之間存在三鍵時，R1和R2不存在，當在與R3和R4連接的C原子之間 存在三鍵時，R3和R4不存在；R9選自氫，CORa, COORa,取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基， 以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；每個R11, R12，R13, R14 和 R15 獨立地選自氫，鹵素，ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb, CONRaRb, OS(O)Ra, OSO2Ra，OP(O) (Ra)ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS (O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC ( = NRa) NRaRb, SRa, S(O)Ra, SO2Ra，S(O)NRaRb, SO2NRaRb, S(O)ORa, SO2ORa,取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12 炔基；并且每個Ra，Rb和R。獨立地選自氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12 烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團。
在另一方面，本發(fā)明還涉及作為藥物使用的分子式I的化合物，或者其藥物學上 可接受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體。在另一方面，本發(fā)明還涉及作為用于治療癌癥的藥物使用的分子式I的化合物， 或者其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體。在還一方面，本發(fā)明還涉及在癌癥治療中或者在用于癌癥治療的藥物制備中的分 子式I的化合物，或者其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體。本發(fā)明的其他方面涉及治療方法，以及在這些方法中使用的化合物。因此，本發(fā)明 進一步提供了一種治療受到癌癥影響的任何哺乳動物，尤其是人的方法，包括對受到影響 的個體以有效量的分子式I的化合物，或者其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、前體藥物 或者立體異構體進行給藥。在又一方面，本發(fā)明還涉及作為抗癌劑使用的分子式I的化合物，或者其藥物學 上可接受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括分子式I的化合物，或者其藥物學上 可接受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體，以及藥物學上可接受的載體或者稀釋 劑。
具體實施例方式本發(fā)明涉及如上定義的通式I的化合物。在這些化合物中，基團可根據下列指導選擇烷基可以是分支或者不分支的，并且優(yōu)選具有1到大約12個碳原子。一類更優(yōu)選 的烷基具有1到大約6個碳原子。甚至更優(yōu)選具有1、2、3或4個碳原子的烷基。甲基、乙 基、丙基、異丙基和丁基，包括叔丁基、仲丁基和異丁基是本發(fā)明的化合物中特別優(yōu)選的烷 基。另一類優(yōu)選的烷基具有6到大約10個碳原子；更優(yōu)選7、8或9個碳原子。庚基、辛基 和壬基是該類中最優(yōu)選的烷基。在本發(fā)明的化合物中優(yōu)選的烯基和炔基可以是分支或未分支的，具有一個或多個 不飽和連接，并且具有2到大約12個碳原子。一類更優(yōu)選的烯基或炔基具有2到大約6個 碳原子。甚至更優(yōu)選具有2、3或4個碳原子的烯基和炔基。另一類優(yōu)選的烯基和炔基具有 4到大約10個碳原子，還更優(yōu)選6到大約10個碳原子；更優(yōu)選7、8或9個碳原子。我們將烯炔基定義為含有一個或多個雙鍵和一個或多個三鍵的烷基，并且更優(yōu)選 的烯炔基是具有4到大約12個碳原子的那些。一類更優(yōu)選的烯炔基具有6到大約10個碳 原子。在本發(fā)明的化合物中合適的芳基包括單個或多個環(huán)的化合物，包括含有獨立地的 和/或融合的芳基的多環(huán)化合物。典型的芳基含有1到3個獨立的的或融合的環(huán)，并具有 6到大約18個碳環(huán)原子。優(yōu)選的芳基含有6到大約10個碳環(huán)原子。特別優(yōu)選的芳基包括 取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的聯苯基、取代或未取代的菲基 以及取代或未取代的蒽基。合適的雜環(huán)基團包括含有1到3個獨立或者融合環(huán)并且從5到大約18個環(huán)原子 的芳香雜環(huán)基和異脂環(huán)基(heteroalicyclic)。優(yōu)選的芳香雜環(huán)基和異脂環(huán)基含有5到大 約10個環(huán)原子，最優(yōu)選5、6或7個環(huán)原子。在本發(fā)明的化合物中合適的芳香雜環(huán)基含有一個、兩個或三個選自N、0或S的雜原子，例如包括香豆素基(包括8-香豆素基)，喹啉 基(包括8-喹啉基，異喹啉基)，吡啶基，吡嗪基，吡唑基，嘧啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基， 噻唑基，異噻唑基，三唑基，四唑基，異惡唑基，惡唑基，咪唑基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基， 吲嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，惡二唑基，噻重氮基，呋吖基，噠嗪基，三嗪基，鄰二氮雜萘 基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋吖基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并惡唑基，喹唑啉 基，喹喔啉基，萘啶基和呋喃并吡啶基。在本發(fā)明的化合物中合適的異脂環(huán)基含有一個、兩 個或三個選自N、0或者S原子的雜原子，并包括例如吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四 氫噻吩基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻惡烷基，哌嗪基，吖丁啶基，氧雜環(huán) 丁烷基，硫雜環(huán)丁烷基，均哌啶基(homopiperidyl)，氧雜環(huán)己烷基，硫雜環(huán)己烷基，氧氮雜 環(huán)庚烷基，二氮雜卓基，硫代氮雜卓基，1,2,3,6-四氫吡啶基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二 氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧六環(huán)基，1,3- 二氧戊環(huán)基，吡唑啉基，二噻烷基，二 硫戊環(huán)基，二氫吡喃基，二氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮雜雙 環(huán)[3. 1.0]己基，3-氮雜雙環(huán)[4. 1.0]庚基，3H-吲哚基，和喹嗪基。上述基團可在一個或多個可利用的位置由一個或多個合適的基團取代，例如 OR'，= 0，SR'，SOR'，SO2R'，NO2, NHR'，NR' R'，= N-R'，NHCOR‘，N(COR' )2， NHSO2R ‘，NR ‘ C( = NR ‘ )NR ‘ R ‘，CN，鹵素，COR ‘，COOR ‘，OCOR ‘，OCONHR ‘， OCONR' R' , CONHR' , CONR' R'，保護的0H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代 的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的 雜環(huán)基團，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，OH, NO2, NH2, SH, CN,鹵素，COH，CO烷 基，CO2H,取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12 炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的雜環(huán)基團。當這些基團本身被取代時， 取代基可選自前面列舉的那些。在本發(fā)明的化合物中合適的鹵素取代基包括F、Cl、Br和I。用于OH的合適保護基團對于本領域技術人員來說是公知的。在有機化學領域中 保護基團的才既述由 Wuts，PGM 禾口 Greene TW 在 ProtectingGroups in Organic Synthesis, 第四版，WiIey-Interscience,以及 KocienskiPJ 在 Protecting Groups,第三版，Georg Thieme Verlag中提供。這些參考文獻提供了用于OH的保護基團的部分。所有這些參考 文獻均通過全文引用結合于此。所述保護的OH的例子包括醚，甲硅烷基醚，酯，磺酸酯， 次磺酸酯和亞磺酸酯，碳酸酯和氨基甲酸酯。在醚的情況下，用于OH的保護基團可選自 甲基，甲氧基甲基，二甲硫醚基，(苯二甲基甲硅烷)甲氧基甲基，芐氧基甲基，對甲氧基芐 氧基甲基，[(3，4_二甲氧基苯甲基)氧]甲基，對硝基芐氧基甲基，鄰硝基芐氧基甲基， [(R)-I-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，鄰甲氧基苯酚甲基，[(對 苯基苯基)氧]甲基，叔丁氧甲基，4-戊烯基氧甲基，硅氧甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2-氰 基乙氧基甲基，二(2-氯代乙氧基)甲基，2，2，2_三氯代乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基甲基，甲氧基甲基，鄰-二(2-乙酰氧基乙氧基)甲基，四氫吡喃基，氟代四氫吡喃 基，3-溴代四氫吡喃基，四氫噻喃基，1-甲氧基環(huán)己基，4-甲氧基四氫吡喃基，4-甲氧基四 氫噻喃基，4-甲氧基四氫噻喃基，S，S-二氧化物，1-[ (2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌 啶-4-基，1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基，1-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶_4_基，1， 4-二惡烷基-2-基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，2，3，3α，4，5，6，7，7α-八氫_7，8，8_三甲基-4，7-甲醇苯并呋喃-2-基，1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，2-羥乙基，2-溴乙 基，1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基，1-甲基-1-甲氧乙基，1-甲基-1-芐氧乙基，
1-甲基-1-芐氧-2-氟乙基，1-甲基-1-苯氧乙基，2,2,2-三氯乙基，1，1-二甲氧苯基-2， 2，2-三氯乙基，1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基異丙基，1-(2-氰基乙氧基)乙基，2-三甲基甲 硅烷基乙基，2-(芐硫基)乙基，2-苯基氧硒基)乙基，叔丁基，環(huán)己基，1-甲基-1’-環(huán)丙 基甲基，烯丙基，異戊二烯基，苯丙烯鹽基，2-苯烯丙基，炔丙基，對-氯苯基，對-甲氧基苯 基，對_硝基苯基，2,4- 二硝基苯基，2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基，芐基，對-甲氧芐 基，3，4- 二甲氧芐基，2，6- 二甲氧芐基，鄰-硝基芐基，對-硝基芐基，戊二烯基硝基芐基， 戊二烯基硝基胡椒基，鹵代芐基，2,6- 二氯芐基，2,4- 二氯芐基，2,6- 二氟芐基，對-氰基 芐基，氟芐基，4-氟代烷氧基芐基，三甲基甲硅烷基二甲苯基，對-苯基芐基，2-苯基-2-丙 基，對_酰胺基芐基，對_疊氮芐基，4-疊氮基-3-氯芐基，2-三氟甲基芐基，4-三氟甲基 芐基，對_ (甲基磺?；?芐基，對-硅代環(huán)丁烷基芐基，4-乙酸基芐基，4- (2-三甲基甲硅 烷基)乙氧基甲氧基芐基，2-萘基甲基，2-吡啶甲基，4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基 N-氧化物，2-喹啉基甲基，6-甲氧基-2-(4-甲基苯基-4-喹啉基甲基，1-芘基甲基，二苯 基甲基，4-甲氧基二苯甲基，4-苯基二苯甲基，p，p' 二硝基二苯甲基，5-二苯基環(huán)庚基，三 苯甲基，三(4叔丁基苯基)甲基，α-萘基二苯甲基，對-甲氧基苯基二苯甲基，二(對-甲 氧基苯基)苯甲基，三(對-甲氧基苯基)甲基，4_(4' _溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯甲 基，4，4'，4〃 -三(4，5_ 二氯鄰苯二甲酰亞胺苯基1)甲基，4，4'，4〃 -三(菊芋糖基氧 苯基)甲基，4，4'，4〃 -三(苯甲酸基苯基)甲基，4，4' -二甲氧基-3〃 -[Ν-(咪唑基 甲基)]三苯甲基，4，4' -二甲氧基-3〃 -[N-(咪唑基乙基)氨基甲?；鵠三苯甲基，二 (4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基，4-(17_四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4〃 - 二甲氧 基三苯甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)噸基，9-苯硫基噸基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基，1，3-苯 并二硫戊環(huán)-2-基和4，5- 二(乙酯基)-[1，3] - 二氧戊環(huán)-2-基，苯并異噻唑基S，S- 二氧 撐。在甲硅烷基醚的情況下，用于OH的保護基可選自三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三 異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，
2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三芐基甲硅 烷基，三-對-二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯甲基甲硅烷基，二-叔丁基甲基甲 硅烷基，二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羥基 苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基，叔丁甲氧基苯基甲硅 烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二 甲硅醚-1-基，以及氟甲硅烷基。在酯的情況下，用于OH的?；鶊F可選自甲酸酯，苯甲酰基 甲酸酯，醋酸酯，氯醋酸酯，二氯醋酸酯，三氯醋酸酯，三氯代乙酰亞胺酯，三氟乙酸酯，甲氧 基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，對-氯代苯氧基乙酸酯，苯乙酸酯，二苯乙 酸酯，3-苯基丙酸酯，二氟鏈式丙?；?，4-戊烯酸酯，4-氧戊酸酯，4，4-(次乙基二硫)戊酸 酯，5 [3-二(4-甲氧基苯基)羥甲基苯氧基]乙酰丙酸酯，新戊酸酯，1-金剛酸酯，丁烯酸 酯，4-甲氧基丁烯酸酯，苯甲酸酯，對-苯基苯甲酸酯，2，4，6_三甲基苯甲酸酯，4-溴苯甲 酸酯，2，5_ 二氟苯甲酸酯，對-硝基苯甲酸酯，吡啶甲酸酯，煙酸酯，2-(疊氮甲基)苯甲酸 酯，4-疊氮丁酸酯，(2-疊氮甲基)乙酸苯酯，2-{[(三苯甲基硫代)氧]甲基}苯甲酸酯， 2-{[(4-甲氧三苯甲基硫代)氧]甲基}苯甲酸酯，2-{[甲基(三苯甲基硫代)氨基]甲基}苯甲酸酯，2-{{[(4_甲氧基三苯甲基)硫代]甲基氨基}甲基}苯甲酸酯，2-(烯丙氧 基)乙酸苯酯，2_(異戊烯氧基甲基)苯甲酸酯，6_(乙酰丙氧基甲基)-3_甲氧基-2-硝基 苯甲酸酯，6-(乙酰丙氧基甲基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酸酯，4-芐基氧丁酸酯，4-三烷 基硅氧基丁酸酯，4-乙酸基-2，2- 二甲基丁酸酯，2，2- 二甲基-4-戊烯酸酯，2-碘代苯甲 酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，鄰_( 二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酸基苯磺酸酯，4-(甲基硫 代甲氧基)丁酸酯，2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯，2-(氯代乙酰氧基甲基)苯甲酸 酯，2-[(2_氯代乙酰氧基)乙基]苯甲酸酯，2-[2-(芐氧基)乙基]苯甲酸酯，2-[2-(4_甲 氧基芐氧基)乙基]苯甲酸酯，2，6- 二氯-4-甲基苯氧乙酸酯，2，6- 二氯-4- (1，1，3，3-四 甲基丁基)苯氧乙酸酯，2，4_ 二(1，1_ 二甲基丙基)苯氧乙酸酯，氯二苯氧乙酸酯，異丁 酸酯，單琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯，o-(甲氧羰基)苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝 酸酯，烷基Ν，Ν，Ν' ,N'-四甲基磷酰二胺和2-氯苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酰酯和亞磺 酸酯的情況下，用于OH的保護基團可選自硫酸酯，烯丙基磺酸酯，甲烷磺酸酯，苯甲基磺酸 酯，甲苯磺酸酯，2-[ (4-硝基苯基)乙基]磺酸酯，2-三氟甲基苯磺酸酯，4-單甲氧基三苯 甲基次磺酸酯，烷基2，4- 二硝基苯基次磺酸酯，2，2，5，5-四甲基吡咯烷基-3-酮-1-亞磺 酸酯，硼酸鹽和二甲基硫膦基。在碳酸酯的情況下，用于OH的保護基可選自甲基碳酸酯， 甲氧基甲基碳酸酯，9-芴基甲基碳酸酯，乙基碳酸酯，溴乙基碳酸酯，2-(甲基硫代甲氧基) 乙基碳酸酯，2，2，2_三氯乙基碳酸酯，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯，2_(三甲基甲 硅烷基)乙基碳酸鹽，2-[二甲基(2-萘甲基)甲硅烷基]乙基碳酸鹽，2-(苯磺?；?乙 基碳酸鹽，2-(三苯基磷鐺基)乙基碳酸酯，順式-[4-[[(甲氧基三苯甲基)甲硫基]氧] 四氫呋喃-3-基]氧碳酸酯，碳酸異丁酯，碳酸叔丁酯，碳酸乙烯酯，碳酸烯丙酯，碳酸肉桂 酯，炔丙基碳酸酯，對_氯苯基碳酸酯，對_硝基苯基碳酸酯，4-乙氧基-1-萘基碳酸酯， 6-溴-7-羥基香豆素-4-基甲基碳酸酯，芐基碳酸酯，鄰_硝基芐基碳酸酯，對_硝基芐基 碳酸酯，對_甲氧芐基碳酸酯，3,4- 二甲氧基芐基碳酸酯，蒽醌-2-基甲基碳酸酯，2-丹酰 基碳酸乙酯，2-(4_硝基苯基)碳酸乙酯，2-(2，4_二硝基苯基)碳酸乙酯，2-(2_硝基苯基) 碳酸丙酯，烷基2-(3，4-亞甲基雙氧-6-硝基苯基)碳酸丙酯，2-氰基-1-苯乙基碳酸酯， 2-(2-吡啶基)氨基-1-苯乙基碳酸酯，2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯乙基碳酸 酯，碳酸苯甲酰甲酯，3' ,5' -二甲氧基二苯乙醇酮碳酸酯，甲基二硫代碳酸鹽，以及S-苯 基硫代碳酸酯。在氨基甲酸酯的情況下，用于OH的保護基團可選自二甲基硫代氨基甲酸 酯，N-苯氨基甲酸酯，N-甲基-N-(鄰硝基苯基)氨基甲酸酯。所提到的這些基團不應當被 解釋為對本發(fā)明的范圍的限制，因為它們僅僅作為用于OH的保護基團的解釋而被提及，但 具有所述功能的其他基團是本領域技術人員已知的，并且它們應當被理解為包括在本發(fā)明 的范圍內。術語“藥物學上可接受的鹽、前體藥物”指的是任何藥物學上可接受的鹽、酯、溶 劑、水化物或者在向病人施藥時能夠提供(直接或間接地)本文所述化合物的任何其他化 合物。但是，應當理解，非藥物學上可接受的鹽也落入本發(fā)明的范圍內，因為它們在制備藥 物學上可接受的鹽中是有用的。鹽和前體藥物的制備可通過本領域已知的方法進行。例如，此處提供的化合物的藥物學上可接受的鹽可通過常規(guī)化學方法由含有堿性 或者酸性部分的母體化合物合成。一般說來，這些鹽例如通過將這些化合物的游離酸或堿 的形式與按化學當量計算的量的合適的堿或酸在水中或者在有機溶劑中或者在二者的混合物中反應來制備。通常，非水介質例如醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇或者乙腈是優(yōu)選的。酸 加成鹽的例子包括無機酸加成鹽，例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸 鹽，以及有機酸加成鹽，例如醋酸鹽，三氟醋酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，檸檬酸鹽，草酸 鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋果酸鹽，扁桃酸鹽，甲基磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。堿加成鹽的 例子包括無機鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽，有機堿加成鹽例如乙二胺，乙醇胺，N，N-二 烯基乙醇胺，三乙醇胺和堿性氨基酸鹽。本發(fā)明的化合物可以是游離化合物或者溶劑化物(例如水化物)的晶體形式，并 且兩種形式均落入本發(fā)明的范圍內。溶劑化的方法在本領域是公知的。作為分子式I的化合物的前體藥物的任何化合物都在本發(fā)明的范圍和精神內。在 本申請中使用的術語“前體藥物”在這里定義為具有經歷化學性衍生的化學物質，例如進 一步的化學基團的取代或加成以改變(用于藥物用途)其任何一個理化特性，例如溶解性 或生物利用度，例如在受試者給藥之后本身產生活性化合物的活性化合物的酯或者醚衍生 物。對本領域技術人員來說，生產給定活性化合物的前體藥物的公知方法的例子是已知的， 并可在例如 Krogsgaard-Larsen 等人，Textbook ofDrugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)文獻中找到。本文中提到的任何化合物都代表了該特定化合物以及其一些變體或者形式。特別 是，本文中所指的化合物可具有不對稱中心，因此以不同對映異構形式存在。本文中所指化 合物的所有光學異構體和立體異構體及其混合物都被認為落入本發(fā)明的范圍內。因此本為 中所指任何給定化合物代表了外消旋物的任何一種，一種或多種對映異構形式，一種或多 種非對映異構形式，一種或多種組轉異構體形式或者它們的混合物。特別是，基于它們的非 對稱或者非對映異構體，由上面描述的分子式I代表的本發(fā)明的化合物可包括對映體。關 于雙鍵的立體異構體也是可能的，因此在一些情況下該分子可以(E)異構體或者(Z)異構 體存在。如果分子含有多個雙鍵，每個雙鍵可具有其自身的立體異構，它們可以與分子的其 他雙鍵的立體異構相同或不同。單個異構體和異構體的混合物都落入本發(fā)明的范圍內。此外，本文中所指的化合物可以幾何異構體(即順式和反式異構體)、互變異構體 或者以組轉異構體存在。具體來說，術語互變異構體指的是化合物的兩個或多個結構異構 體中的一個，這些結構異構體平衡存在并且容易從一種異構體形式轉變成另一種。常見的 互變體對是胺_亞胺，酰胺_酰亞胺，酮-烯醇，內酰胺_內酰亞胺，等等。另外，當，本文中 所指的任何化合物均代表了水化物，溶劑化物和多晶型物以及所述形式在介質中存在時的 它們的混合物。另外，本文中所指的化合物可以同位素標記的形式存在。本為中所指化合 物的所有幾何異構體，互變異構體，組轉異構體，水化物，溶劑化物，多晶型物以及同位素標 記形式以及它們的混合物都被認為落入本發(fā)明的范圍內。為了提供更簡要的描述，本文中給出的一些定量表示不使用術語“大約”限定。應 當理解的是，無論術語“大約”是否明確使用，在本文中給出的每個數量都意味著指的是實 際給定值，并且還意味著基于本領域普通技術人員合理推斷的對所述給定值的近似值，包 括對于所示給定值由于實驗和/或測定條件導致的等值和近似值。在通式 I 的化合物中，特別優(yōu)選 Y 為-CHRay-，-CRay = CRby-和-CHRay-CRby = CRcy-, 其中Ray，Rby，并且R。y如前面定義的那樣。 特別優(yōu)選Ray，Rby，并且R。y為氫和取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選Ray，Rby，并且R。y為氫和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更優(yōu)選氫，取代或未取代的甲基，取代或未 取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的異丙基，取代或未取代的丁基，包括取 代或未取代的叔丁基，取代或未取代的異丁基，和取代或未取代的仲丁基。優(yōu)選的所述基 團的取代基為 OR' , = 0, SR'，SOR'，SO2R'，NO2, NHR'，NR' R' , = N-R'，NHCOR'， N(COR' )2，NHSO2R ‘ , NR' C( = NR ‘ )NR' R'，CN,鹵素，COR'，COO R'，OCOR'， OCONHR' ,OCONR' R'，CONHR'，CONR' R'，保護的0H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代 或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取 代的雜環(huán)基團，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，OH, NO2, NH2, SH, CN,鹵素，C0H, CO烷基，C00H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的 C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團。當這些基團本身被取代 時，取代基可選自前面列舉的那些。甚至更優(yōu)選的上面提到的基團的取代基為0H，SCH3, SH, NH2, NHC ( = NH) NH2, CONH2, C00H,苯基，對位，間位或者鄰位羥基苯基，包括1_，2-和3-吲哚 基的吲哚基，包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氫和甲基是最優(yōu)選的Ray，Rby和R。y基團。具 體地，當Y是-CHRay-時，則特別優(yōu)選Ray為甲基，當Y是-CRay = CRby-時，則特別優(yōu)選Ray是 氧，并特別優(yōu)選Rby是甲基，當Y是-CHRay-CRby = CRcy-時，則特別優(yōu)選Ray是氫或甲基，特別 優(yōu)選Rby是氧，并特別優(yōu)選R。y是甲基。特別優(yōu)選R1, R2, R3, R4和R5是氫和取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選的R1, R2, R3, R4和R5是氫和取代或未取代WC1-C6烷基，甚至更優(yōu)選為氫，取代或未取代的甲基， 取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的異丙基，取代或未取代的丁 基，包括取代或未取代的叔丁基，取代或未取代的異丁基以及取代或未取代的仲丁基。所 述基團的優(yōu)選取代基為 OR' , = 0, SR' , SOR' , SO2R' , NO2, NHR' , NR' R' , = N-R'， NHCOR' ,N(COR' )2，NHSO2R'，NR' C( = NR' )NR' R'，CN，鹵素，COR'，COOR'，OCOR'， OCONHR' ,OCONR' R'，CONHR'，CONR' R'，保護的0H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代 或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取 代的雜環(huán)基團，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，OH, NO2, NH2, SH, CN,鹵素，C0H, CO烷基，C00H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的 C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團。當這些基團本身被取代 時，取代基可選自前面列舉的那些。甚至更優(yōu)選的上面提到的基團的取代基為0H，SCH3, SH, NH2, NHC ( = NH) NH2, CONH2, C00H，苯基，對位，間位或者鄰位羥基苯基，包括1_，2_和3-吲 哚基的吲哚基和包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氫、甲基、異丙基、叔丁基和苯基是最優(yōu)選 的R1, R2, R3, R4和R5基團。具體地，特別優(yōu)選R1, R2, R3和R4為氫。特別優(yōu)選R5為甲基，異 丙基和叔丁基。特別優(yōu)選W是NR7，其中R7如前面所定義。特別優(yōu)選R7是氫和取代或未取代的 C1-C12烷基。更優(yōu)選R7是氫和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更優(yōu)選為氫，甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，包括叔丁基。氫是最優(yōu)選的。在另一實施方式中，特別優(yōu)選R7和R5與它們連接的相應N原子和C原子一起可形 成取代或者未取代的雜環(huán)基團。從這點來說，優(yōu)選的雜環(huán)基團是含有一個、兩個或三個選自 N、0或S的雜原子的異雜環(huán)基團，最優(yōu)選具有一個N原子，并具有5到大約10個環(huán)原子，最 優(yōu)選5，6或7個環(huán)原子。A吡咯烷基團是最優(yōu)選的。
特別優(yōu)選R6是殿8&和ORltl，其中R8, R9和Rltl如前面所定義，甚至更優(yōu)選R6為NR8R9。特別優(yōu)選R8為氫。特別優(yōu)選R9是氫，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取 代或未取代的C4-C12烯炔基。優(yōu)選的取代的烯基，取代的炔基和取代的烯炔基不僅可以一 個而且可以多個取代基存在。更優(yōu)選的烯基是那些具有6到大約10個碳原子的烯基；更 優(yōu)選7，8或9個碳原子的那些。八-1，6- 二烯，八-1，5- 二烯，八-1，4- 二烯，八-1，3- 二 烯，九-1，7-二烯，九-1，6-二烯，九-1，5-二烯，九-1，4-二烯，九-1，3-二烯，七-1，5-二 烯，七-1，4- 二烯，七-1，3- 二烯是最優(yōu)選的烯基。另一方面，更優(yōu)選的炔基是那些具有6 到大約10個碳原子的炔基；更優(yōu)選7，8或9個碳原子的那些。八-7-炔基，八-6-炔基，
八-5-炔基，八-4-炔基，八-3-炔基，八-2-炔基，八-1-炔基，九-8-炔基，九-7-炔基，
九-6-炔基，九-5-炔基，九-4-炔基，九-3-炔基，九-2-炔基，九-1-炔基，七-6-炔基， 七-5-炔基，七-4-炔基，七-3-炔基，七-2-炔基以及七-1-炔基是最優(yōu)選的炔基。另一 方面，更優(yōu)選的烯炔基是那些具有6到大約10個碳原子的烯炔基；更優(yōu)選7，8或9個碳 原子的那些。八-1-烯-7-炔基，八-1-烯-6-炔基，八-1-烯-5-炔基，八-1-烯-4-炔 基，八-1-烯-3-炔基，九-1-烯-8-炔基，九-1-烯-7-炔基，九-1-烯-6-炔基， 九-1-烯-5-炔基，九-1-烯-4-炔基，九-1-烯-3-炔基，七-1-烯-6-炔基，七-1-烯-5-炔 基，七-1-烯-4-炔基以及七-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯炔基。對于所述烯基、炔基和 烯炔基最優(yōu)選的取代基為 OR' , = 0, SR' , SOR' , SO2R' , NO2, NHR' ,NR' R' , = N-R'， NHCOR' ,N(COR' )2，NHSO2R'，NR' C( = NR' )NR' R'，CN，鹵素，COR'，COOR'，OCOR'， OCONHR' , OCONR' R' , CONHR' , CONR' R'，保護的 0H，取代或未取代的 C1-C12 烷基，取 代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，以及取代或 未取代的雜環(huán)基團，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，OH, NO2, NH2, SH, CN,鹵素， COH, CO烷基，C00H,取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代 WC2-C12炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的雜環(huán)基團。當這些基團本身被 取代時，取代基可選自前面列舉的那些。用于上面提到的烯基、炔基和烯炔基的更優(yōu)選的取 代基是鹵素，OR'，= 0，OCOR'，OCONHR,，OCONR' R'，CONHR'，CONR' R'，以及保護的 0H，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，0H，NO25NH2, SH, CN,鹵素，COH，CO烷基，CO2H, 取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取 代或未取代的的芳基。對于烯基、炔基和烯炔基的甚至更優(yōu)選的取代基是鹵素，OR'，= 0， OCOR' , OCONHR' , OCONR' R' , CONHR' , CONR' R'，以及保護的 0H，其中用于 OH 的保護 基團優(yōu)選選自下組，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異 丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷 基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，三對二甲苯基甲硅 烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，二(叔丁基)-1-芘 基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基， (2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅 烷基，1，1，3，3_四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二甲硅醚-1-基，以及氟甲硅烷 基，其中每個R基團更優(yōu)選選自氫，未取代的C1-C6烷基，以及取代或未取代的芳基。其中最 優(yōu)選的用于這些烯基、炔基、烯炔基的取代基如下C1，OH, = 0，OCONH2, OCONH苯基，以及保護的0H，其中用于OH的保護基團優(yōu)選選自下組，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三 異丙基丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷 基，2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三芐基 甲硅烷基，三對二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基 甲硅烷基，二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羥 基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羥基苯乙烯基)三異丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲 硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙基]二甲 硅醚-1-基，和氟甲硅烷基。特別優(yōu)選Rn，R12，R13, R14 和 R15 為氫，0Ra，OCORa 以及 0SiRaRbR。，其中 Ra，Rb 和 R。如
上面所定義。具體地，特別優(yōu)選R11, R14和R15是氫，特別優(yōu)選R12是氫和ORa，特別優(yōu)選R13 是氫，ORa和0SiRaRbR。。特別優(yōu)選Ra，Rb和R。為氫和取代或未取代的C1-C12烷基。甚至更優(yōu) 選Ra，Rb和R。為氫和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更優(yōu)選氫，甲基，乙基，丙基，異丙基和 丁基(包括叔丁基)，氫、甲基和叔丁基是最優(yōu)選的。特別優(yōu)選在R1和R2與其連接的C原子之間存在一個另外的鍵，并且在R3和R4與 其連接的C原子之間存在一個或兩個另外的鍵。另外，每個雙鍵的立體化學可以(E)或者 (Z)存在。單個異構體和異構體的混合物都落入本發(fā)明的范圍內。更具體地是，優(yōu)選的通式I的化合物是還具有通式IA的那些或者其藥物學上可接 受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體
(IA)其中Y 選自-CHRay-，-CHRay-CHRby-, -CRay = CRby-, -C 三 C_，-CHRay-CHRby-CHRcy-, -C HRay-CRby = CRcy-以及-CHRay-C 三 C-；每個Ray，Rby和R。y獨立地選自氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的 C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；R5選自氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或 未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；R6 選自 NR8R9 和 OR10 ；W 選自 0 和 NR7 ；R7選自氫，C0Ra，COORa,取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基以 及取代或未取代的C2-C12炔基，或者R7和R5與它們連接的相應N原子和C原子一起可形成 取代或者未取代的雜環(huán)基團；每個R8和R9獨立地選自氫，CORa, COORa,取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取 代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基；R10選自氫，取代或未取代的C2-C12烯基以及取代或未取代的C2-C12炔基；每個R12 和 R13 獨立地選自氫，鹵素，ORa, CORa, COORa, OCORa, OCOORa, OCONRaRb,CONRaRb, OS(O) Ra, OSO2Ra，OP(O) (Ra) ORb, OSiRaRbRc, NRaRb, NRaCORb, NRaCONRaRb, NRaS (O)Rb, NRaSO2Rb, NRaC ( = NRa) NRaRb, SRa, S (0) Ra, SO2Ra，S (0) NRaRb, SO2NRaRb, S (0) ORa, SO2ORa,取代或 未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，以及取代或未取代的C2-C12炔基；
每個Ra，Rb和R。獨立地選自氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12 烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團；并 且每條虛線表示具有存在一個或多個其他鍵的附加條件的任選的其他鍵。在通式IA 的化合物中，特別優(yōu)選 Y 是-CHRay-，-CRay = CRby-和-CHRay-CRby = CRcy-, Ray, Rby和R。y如上面所定義。特別優(yōu)選Ray，Rby，并且R。y為氫和取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選Ray，Rby，并 且R。y為氫和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更優(yōu)選氫，取代或未取代的甲基，取代或未 取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的異丙基，取代或未取代的丁基，包括取 代或未取代的叔丁基，取代或未取代的異丁基，和取代或未取代的仲丁基。優(yōu)選的所述基 團的取代基為 OR' , = 0, SR'，SOR'，SO2R'，NO2, NHR'，NR' R' , = N-R'，NHCOR'， N(C0R ‘ )2，NHSO2R ‘，NR ‘ C( = NR ‘ )NR ‘ R ‘，CN，鹵素，COR ‘，COOR ‘，OCOR ‘， OCONHR' ,OCONR' R'，CONHR'，CONR' R'，保護的0H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代 或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取 代的雜環(huán)基團，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，OH, NO2, NH2, SH, CN,鹵素，C0H, CO烷基，C00H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的 C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團。當這些基團本身被取代 時，取代基可選自前面列舉的那些。甚至更優(yōu)選的上面提到的基團的取代基為0H，SCH3, SH, NH2, NHC ( = NH) NH2, CONH2, C00H,苯基，對位，間位或者鄰位羥基苯基，包括1_，2-和3-吲哚 基的吲哚基和包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氫和甲基是最優(yōu)選的Ray，Rby和R。y基團。具 體地，當Y是-CHRay-時，則特別優(yōu)選Ray為甲基，當Y是-CRay = CRby-時，則特別優(yōu)選Ray是 氧，并特別優(yōu)選Rby是甲基，當Y是-CHRay-CRby = CRcy時，則特別優(yōu)選Ray是氫或甲基，特別 優(yōu)選Rby是氧，并特別優(yōu)選R。y是甲基。特別優(yōu)選R5是氫和取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選R5是氫和取代或未取代的 C1-C6烷基，甚至更優(yōu)選為氫，取代或未取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的 丙基，取代或未取代的異丙基，取代或未取代的丁基，包括取代或未取代的叔丁基，取代或 未取代的異丁基以及取代或未取代的仲丁基。所述基團的優(yōu)選取代基為OR'，=0，SR'， SOR'，SO2R'，NO2, NHR'，NR' R'，= N-R'，NHCOR'，N(COR' )2，NHSO2R'，NR' C(= NR' )NR' R'，CN，鹵素，COR'，COOR ‘，OCOR ‘ , OCONHR ‘，0C0NR' R'，C0NHR'， CONR' R'，保護的0H，取代或未取代WC1-C12烷基，取代或未取代WC2-C12烯基，取代或未 取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團，其中每個R'基團 獨立地選自下組，包括氫，OH, NO2, NH2, SH, CN,鹵素，COH, CO烷基，C00H，取代或未取代的 C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基 以及取代或未取代的雜環(huán)基團。當這些基團本身被取代時，取代基可選自前面列舉的那些。 甚至更優(yōu)選的上面提到的基團的取代基為0H，SCH3, SH, NH2, NHC( = NH)NH2, CONH2, C00H,苯 基，對位，間位或者鄰位羥基苯基，包括1-，2-和3-吲哚基的吲哚基，和包括4-和5-咪唑基的咪唑基。氫、甲基、異丙基、叔丁基和苯基是最優(yōu)選的R5基團，甚至最優(yōu)選甲基，異丙基 和叔丁基。特別優(yōu)選W是NR7，其中R7如前面所定義。特別優(yōu)選R7是氫和取代或未取代的 C1-C12烷基。更優(yōu)選R7為氫和取代或未取代的C1-C6烷基，甚至更優(yōu)選為氫，甲基，乙基，丙 基，異丙基和丁基，包括叔丁基。氫是最優(yōu)選的。在另一實施方式中，特別優(yōu)選R7和R5與它們連接的相應N原子和C原子一起可形 成取代或者未取代的雜環(huán)基團。從這點來說，優(yōu)選的雜環(huán)基是含有一個、兩個或三個選自N、 0或S的雜原子的異雜環(huán)基團，最優(yōu)選具有一個N原子，并具有5到大約10個環(huán)原子，最優(yōu) 選5，6或7個環(huán)原子。A吡咯烷基團是最優(yōu)選的。特別優(yōu)選R6是殿8&和ORltl，其中R8, R9和Rltl如前面所定義，甚至更優(yōu)選R6為NR8R9。特別優(yōu)選R8為氫。特別優(yōu)選R9是氫，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基和取 代或未取代的C4-C12烯炔基。優(yōu)選的取代的烯基，取代的炔基和取代的烯炔基不僅可以一 個而且可以多個取代基存在。更優(yōu)選的烯基是那些具有6到大約10個碳原子的烯基；更 優(yōu)選7，8或9個碳原子的那些。八-1，6- 二烯，八-1，5- 二烯，八-1，4- 二烯，八-1，3- 二 烯，九-1，7-二烯，九-1，6-二烯，九-1，5-二烯，九-1，4-二烯，九-1，3-二烯，七-1，5-二 烯，七-1，4- 二烯，七-1，3- 二烯是最優(yōu)選的烯基。另一方面，更優(yōu)選的炔基是那些具有6 到大約10個碳原子的炔基；更優(yōu)選7，8或9個碳原子的那些。八-7-炔基，八-6-炔基，
八-5-炔基，八-4-炔基，八-3-炔基，八-2-炔基，八-1-炔基，九-8-炔基，九-7-炔基，
九-6-炔基，九-5-炔基，九-4-炔基，九-3-炔基，九-2-炔基，九-1-炔基，七-6-炔基， 七-5-炔基，七-4-炔基，七-3-炔基，七-2-炔基以及七-1-炔基是最優(yōu)選的炔基。另一 方面，更優(yōu)選的烯炔基是那些具有6到大約10個碳原子的烯炔基；更優(yōu)選7，8或9個碳 原子的那些。八-1-烯-7-炔基，八-1-烯-6-炔基，八-1-烯-5-炔基，八-1-烯-4-炔 基，八-1-烯-3-炔基，九-1-烯-8-炔基，九-1-烯-7-炔基，九-1-烯-6-炔基， 九-1-烯-5-炔基，九-1-烯-4-炔基，九-1-烯-3-炔基，七-1-烯-6-炔基，七-1-烯-5-炔 基，七-1-烯-4-炔基以及七-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯炔基。對于所述烯基、炔基和 烯炔基最優(yōu)選的取代基為 OR' , = 0, SR' , SOR' , SO2R' , NO2, NHR' ,NR' R' , = N-R'， NHCOR' ,N(COR' )2，NHSO2R'，NR' C( = NR' )NR' R'，CN，鹵素，COR'，COOR'，OCOR'， OCONHR' ,OCONR' R'，CONHR'，CONR' R'，保護的0H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代 或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，以及取代或未 取代的雜環(huán)基，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，OH, NO2, NH2, SH, CN,鹵素，C0H, CO烷基，C00H，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的 C2-C12炔基，取代或未取代的的芳基，以及取代或未取代的雜環(huán)基團。當這些基團本身被取 代時，取代基可選自前面列舉的那些。用于上面提到的烯基、炔基和烯炔基的更優(yōu)選的取代 基是鹵素，OR'，= 0，OCOR'，OCONHR,，OCONR' R'，CONHR,，CONR' R'，以及保護的 0H，其中每個R'基團獨立地選自下組，包括氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取代 的C1-C12烯基，取代或未取代的C1-C12炔基，取代或未取代的芳基。對于烯基、炔基和烯炔基 的甚至更優(yōu)選的取代基是鹵素，OR' , = 0,0C0NHR' ,OCONR' R'，CONHR' ,CONR' R'，以 及保護的0H，其中用于OH的保護基團優(yōu)選選自下組，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅 烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苯 基甲硅烷基，三對二甲苯基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲 基甲硅烷基，二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羥 基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧苯基甲 硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基，1，1，3，3_四異丙基_3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二 甲硅醚-1-基，以及氟甲硅烷基，其中每個R'基團更優(yōu)選選自氫，未取代的C1-C6烷基，以 及取代或未取代的芳基，Cl, 0H, = 0，OCONH2, OCONH苯基，以及保護的0H，其中用于OH的保 護基團優(yōu)選選自下組，包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基 異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，2-降冰片基二甲基甲硅烷 基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，三對二甲苯基甲硅 烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，二(叔丁基)-1_芘 基甲氧基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基， (2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基，叔丁甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷 基，1，1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二甲硅醚-1-基，和氟甲硅烷基， 是這些烷基、烯基、炔基和烯炔基基團最優(yōu)選的取代基。特別優(yōu)選R12和R13為氫，0Ra，OCORa以及0SiRaRbR。，其中Ra，Rb和R。如上所限定。 甚至更優(yōu)選的R12是氫和0Ra，更優(yōu)選的R13是氫，ORa和0SiRaRbR。。特別優(yōu)選的Ra，Rb和R。為 氫和取代或未取代的C1-C12烷基。甚至更優(yōu)選Ra，Rb和R。為氫和取代或未取代的C1-C6烷 基，甚至更優(yōu)選氫，甲基，乙基，丙基，異丙基和丁基(包括叔丁基)，氫、甲基和叔丁基是最 優(yōu)選的。特別優(yōu)選在R1和R2與其連接的C原子之間存在一個另外的鍵，并且在R3和R4與 其連接的C原子之間存在一個或兩個另外的鍵。另外，每個雙鍵的立體化學可以(E)或者 (Z)存在。單個異構體和異構體的混合物都落入本發(fā)明的范圍內。本發(fā)明的化合物可通過將在方案A中示出的不同片段連接起來合成得到。 方案A其中R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12，R13, R14, R15，Y和W是所需基團或者在需要時的合 適保護基團，并且J，K，L和M是合適的反應或者離去基團。
本發(fā)明的化合物可通過下列策略之一得到1)可按照有機化學中的標準步驟(即Bodanszky M和Bodanszky A，The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, 1993)將片段 A 和 B 連接起來。2)可按照有機金屬化學的標準步驟(即R. B. Crabtree, "TheOrganometallic Chemistry of the Transition Metals，，，2nd Ed.，Wiley, Nueva York, 1994)將片段 C 和 D連接起來。片段A，B，C和D可按照有機合成中的標準步驟獨立制備。保護基團的去保護可根據有機合成中已知的步驟來實現(Greene和Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis,第三版，Wiley-Interscience ；Burke 禾口 Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis Oxidizing and Reducing Agents, Wiley ；Pla D 等人，J. Org. Chem. 2005，70，8231)。在需要時，可在取代基上使用合適的保護基團以確保反應基團不受影響。合成可 設計成采用可在合適階段轉化成所需取代基的取代基前體。環(huán)結構中的飽和或者不飽和可 作為合成的一部分被引入或者除去。起始物質和試劑可在需要時進行修飾以保證所需化合 物的合成。另外，也可通過本領域技術人員已知的有機合成化學中的常見步驟由得到的化 合物合成其類似物。上面提到的合成途徑可在需要時修改以給出立體專一性化合物以及立體異構體 混合物。能夠通過各種方法包括使用立體專一性試劑或者通過在合成過程中將手性中心引 入到化合物中合成特定立體異構體或者特定混合物。在合成過程中能夠引入一個或多個立 體中心并且也可轉化已有的立體中心。另外，一旦化合物已經合成，能夠通過本領域技術人 員已知的標準拆分技術分離立體異構體。上面描述的分子式I的化合物的重要特征在于它們的生物活性，特別是它們的細 胞毒性活性。隨本發(fā)明我們提供了具有細胞毒性活性的通式I的化合物的新的藥物組合物以 及它們作為抗腫瘤劑的用途。因此本發(fā)明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包括本 發(fā)明的化合物、其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體以及藥物學 上可接受的載體。術語“載體”指的是隨活性成分一起給藥的稀釋劑、佐劑、輔料或者賦形劑。合適 的藥物載體由 E. W. Martin 于 1995 年在“Remington，sPharmaceutical Sciences”中描述。藥物組合物的例子包括用于口服、局部或者非消化道給藥的任何固體(片劑、丸 劑、膠囊劑、顆粒劑等等)或者液體(溶液、懸液或者乳化液)組合物。本發(fā)明的化合物或者組合物的給藥可通過任何合適的方法進行，例如靜脈輸液、 口服制劑和腹膜內給藥以及靜脈給藥。我們優(yōu)選使用至多24小時的輸液時間，更優(yōu)選1-12 小時，1-6小時是最優(yōu)選的。允許進行治療而不在醫(yī)院里停留過夜的較短輸液時間是特別 理想的。但是，輸液可以是12到24小時，在需要時甚至更長。輸液可以1至4周的合適間 隔進行。含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物可通過緩釋劑型的脂質體或者納米球形膠囊輸 送，或者通過其他標準輸送方式輸送?；衔锏暮线m劑量可根據特定制劑、應用模式以及特定場所、宿主和待治療的腫 瘤而變化。其他因素例如年齡、體重、性別、飲食習慣、給藥時間、排泄速度、宿主狀態(tài)、藥物組合、反應靈敏性和疾病嚴重程度應當被考慮。給藥可在容忍的最大劑量內連續(xù)或者周期 性地進行。本發(fā)明的化合物和組合物可與其他藥物一起使用以提供組合的治療。其他藥物可 形成相同組合物的一部分，或者以用于給藥的獨立組合物同時或者不同時提供。這些化合物的抗腫瘤活性包括但不限于肺癌、結腸癌和乳腺癌。
實施例實施例1 片段12和13的合成方案1提供了片段12和13的合成例子。
在室溫下將3-氯過氧苯甲酸(m-CPBA) (100g, 0. 58mol)分批加入到無水 DCM(918mL)的中間體1溶液(72. 3g，0. 39mol)中，然后在室溫下將混合物攪拌18小時。 使用NaHCO3的飽和水溶液淬滅白色沉淀，使用DCM(3x 250mL)抽提并再次使用NaHCO3的飽和水溶液(3x 250mL)洗滌。將有機層合并并在無水Na2SO4上干燥并在真空中濃縮。由 此得到的油在硅膠(己烷-EtOAc ；15 1)上純化以得到作為無色油的環(huán)氧化物(64. 5g， 82%)。將(R，R)-(-)_N，N' -二(3，5-二-叔丁基亞水楊基)-1，2-環(huán)己二氨基鈷(II) [(R，R)Co(II)復合物](448mg，0. 74mmol)加入到外消旋環(huán)氧化物(30g，0. 15mol)的無水 THF (7. 5mL)溶液中，接著加入AcOH(0. 14mL)。將溶液冷卻至0°C并逐滴加入水(1. 2mL)。允 許加熱至室溫進行反應并攪拌18小時。此后，將揮發(fā)性物質在真空中濃縮并將粗提物直接 加載在硅膠柱上。使用以己烷/Et0Ac(15 1至12 1)作為洗脫劑的快速色譜，獲得了 作為無色油相得手性環(huán)氧化物(+)-2(13. 6g，產率46% )。[a ]D = +14. l(c 1, CHCl3)。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :3· 74 (t，2Η，J = 6. 3Hz)，3· 01 (m，1Η)，2· 74 (t，1Η，J = 4. 6Hz)，2· 48 (dd, 1H, J = 5. 1,3. 1Hz)，1. 70(m，2H)，0· 87(s，9H)，0· 04(s，6H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ :60· 2，50. 2，47. 3，36. 1，26. 1，18. 4，_5· 2。中間體3的合成 將丙炔(10mL，0. 176mol)在_78°C下濃縮并溶解在無水THF (165mL)中。在隊條件 下逐滴加入η-丁基鋰(75. ImL, 0. 188mol) 30分鐘以上，在_78°C下將得到的白色懸液另外 攪拌30分鐘。然后將(+) (R) -2- [2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧)乙基]環(huán)氧乙烷2 (23. 7g， 0. 117mol))的無水THF(125mL)溶液逐滴加入，接著加入BF3. OEt2 (22. ImL, 0. 176mol)。將混 合物在_78°C下攪拌1小時，并在0°C下另外攪拌1小時。使用飽和的NH4Cl水溶液(150mL) 淬滅反應混合物，并使用Et2O(3x 150mL)抽提。將合并的有機層在Na2SO4上干燥、過濾并 濃縮?？焖偕V(己烷/EtOAc 10 1至1 1)獲得了作為無色油相的乙醇3(22. 7g，產 率80% )。[a ]D =+5. 6(c 0. 1，CHCl3)。1H-Wr(SoomHzJDCI3) δ :3. 75-3. 90(m，3H)，3. 47(d，1Η，J = 2. 7Ηζ，0Η)，2. 34(m， 2Η), 1. 79, (t, 3Η, J = 2. 4Ηζ)，1. 75 (m, 2Η)，0. 89 (s,9H)，0. 07 (s,6H)。13C-NMR(125MHz, CDC13) δ -J . 8,75. 8,70. 7,62. 4,37. 6,27. 6,26. 1, 18. 3， 3 · rJ，5 · 3 j 5 · 4 οMS (ES) m/z 243. 2 [M+H] +，265. 2 [M+Na] +。中間體4的合成 在-78°C下于 N2 環(huán)境下向 3(41.8g，0. 173mol)和 18-冠醚 _6 (50. 27g，0. 190mol) 的無水THF溶液中(1190mL)，在30分鐘內通過滴液漏斗加入0. 5N KHMDS的甲苯溶液 (380mL,0. 190mol)。在該溫度下將混合物攪拌45分鐘，接著加入4-甲氧基苯甲基氯 (PMBCl) (23. 89g，0. 176mol)的無水THF溶液(IOOmL)中。_78°C下兩小時后，使用飽和NH4Cl 水溶液(600mL)淬滅混合物，分離有機層并使用EtOAc (3x 150mL)無遺漏地抽提水相。合并的有機層使用飽和NaCl水溶液洗滌，在無水Na2SO4上干燥、過濾并濃縮以得到作為黃色 油相的4，其在下面的步驟中使用而不需要進一步純化(61. 3g，產率99% )。1H 匪 R (CDCl3, 300MHz) δ :7. 25(d，2H，J = 8. 7Hz)，6. 90 (d，2H，J = 8. 7Hz)，
4.45 (m, 2H)，3. 80 (s, 3H)，3. 65 (m, 3H)，2. 40 (m, 2H)，1. 82 (m, 2H)，1. 79 (t, 3H, J = 2. 4Hz)，
0.92(s，9H)，0· 05(s，6H)。中間體5的合成 在N2環(huán)境下在0°C將施瓦茨試劑(雙(環(huán)戊二烯基)鋯(IV)氯氫化物，Cp2ZrHCl) (130. 3g，0. 507mol)加入到4(61. 3g，0. 169mol)的無水甲苯(2. 1L)溶液中，并在室溫下攪 拌5分鐘進行反應。反應溫度在20分鐘內增加到501并在501下攪拌2.5小時。在此 過程中，反應液變成橙黃色。將反應冷卻至0°C并在一個部分中加入N-氯代琥珀酰亞胺 (58. 45g，0. 440mol)。在室溫下繼續(xù)攪拌30分鐘，并使用己烷/EtOAc (95 5 ；500mL)洗脫 反應。通過過濾除去固體，蒸發(fā)揮發(fā)物，得到作為黃色油相的5，其被使用而無需進一步純化 (15. lg，產率86% )。[a ]D =+20. 5(c 1，CHCl3)。1H 匪 R (CDCl3, 300MHz) δ :7.25(d，2H，J = 8. 7Hz) ,6. 87(d,2H, J = 8· 7Hz)，
5.64 (td, 1Η, J = 7. 8,0. 9Hz)，4. 45(q，2H，J=Il. IHz)，3. 80(s，3H)，3. 70 (m，2Η)，3. 62 (m, IH)，2. 27 (t, 2Η, J = 6. 9Ηζ)，2. 03 (s, 3Η)，1. 70 (m, 2Η)，0. 89 (s,9H)，0. 05 (s,6H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ 159. 4，130. 9，130. 7，129. 6，124. 2，114. 0，75. 2，71. 4， 59. 8,55. 5,37. 7,33. 8,26. 1,21. 2，18. 5，-5. 1。中間體6的合成 將氟化四丁基銨(TBAF) (115. 3mL，0. 115mol)溶液在N2和0°C下在20分鐘內逐滴 加入到5(23g，0.058mol)的無水THF (288mL)溶液中(溶液變紅)。將反應混合物在室溫下 攪拌2小時，然后使用飽和NH4Cl水溶液(200mL)淬滅。分離該層并使用EtOAc (3x 500mL) 無遺漏地抽提水相。合并的有機層在Na2SO4上干燥、過濾并濃縮?？焖偕V(己烷/EtOAc 4 1至1 1)得到了作為無色油相的6(11.9g，產率73%)。1H 匪 R (CDCl3, 300MHz) δ :7. 25(d，2H，J = 8. 7Hz)，6. 86 (d，2H，J = 8. 7Hz)， 5. 62 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，4. 45 (m, 2H)，3. 80 (s, 3H)，3. 70 (m, 3H)，2. 35 (m, 2H)，2. 03 (s, 3H)，
1.75(m，2H)。中間體7的合成 將(二乙酰氧基碘代)苯(BAIB)(11. 5g，35. 7mmol)加入到醇 6(9. 2g，32. 4mmol) 和2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO) (515mg，3. 3mmol)的無水二氯甲烷(92mL)溶液中。 將反應混合物在室溫下攪拌20小時，直到醇不再可檢測出(TLC)，然后使用飽和NH4Cl水溶 液淬滅混合物反應物并使用DCM(3xl00mL)抽提。合并的有機相在無水Na2SO4上干燥、過濾 并濃縮。將剩余物通過快速色譜(己烷/EtOAc 4 1至1 1)純化以得到作為無色油相 的 7 (6. 3g，產率69% )01H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9. 78 (s, 1H) ,7. 25(d,2H, J = 8. 7Hz) ,6. 85 (d, 2H, J =8. 7Hz)，5· 64 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，4· 45(q，2H，J=Il. 1Hz)，4· 02 (m, 1H)，3. 80(s，3H)， 2. 60 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 03 (s, 3H)。13C NMR(CDC 13,75MHz) δ 201,159. 6,132. 1,130. 1,129. 7,122. 8,114. 1,73. 3, 71. 5,55. 5,48. 3,33. 5,21. 3。中間體8的合成 在室溫下將IM NaHMDS的無水THF溶液(31. 27Μ1，31. 27mol)緩慢加入到碘代甲 基三苯基膦碘化物(16.6g，31mm0l)的無水THF(126mL)懸液中。攪拌2分鐘后，將黃色混 合物冷卻至_78°C并加入7 (6. 3g，22mmol)的無水THF溶液(82mL)。將反應混合物在_78°C 下攪拌2小時，并在室溫下攪拌5分鐘，使用己烷稀釋并經Celite 的栓(plug)過濾。栓 由己烷漂洗，合并的濾液在減壓條件下蒸發(fā)，將得到的油通過柱層析(己烷/EtOAc 12 1 到8 1)純化得到作為黃色油相的8(5.6g，產率62%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7. 25(d，2H，J = 8. 7Hz)，6. 85 (d，2H，J = 8. 7Hz)， 6. 25 (m, 2H) 5. 64 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，4. 42 (m, 2H)，3. 80 (s, 3H)，3. 55 (m, 1H)，2. 40 (m, 2H)， 2. 25(m，2H)，2. 03(s，3H)。中間體9的合成 在室溫下在N2環(huán)境下將2，3_ 二氯-5，6-二氰基-對-苯醌(DDQ) (3. 6g，16mmol) 加入到 8(5g，12mmol) ^ DCM-H2O(20 l，98mL)溶液中。1. 5 小時(TLC 己烷/EtOAc 4 1 顯示沒有起始物質)后，通過注入到Et20(200mL)中淬滅反應并使用IM NaOH(3x 50mL) 和鹽水(50mL)洗滌。將有機相在無水Na2SO4上干燥、過濾并濃縮。通過還原成對-甲氧 基苯甲醇來促進對甲氧基苯甲醛的色譜分離。到此過程結束時，將在N2環(huán)境下得到的具 有NaBH4(0.60g，16mmOl)的Me0H(98mL)殘余物溶液在室溫下靜置一小時。通過注入到 Et2O(IOOmL)中淬滅反應并使用IM HCl (IOOmL)和鹽水(40mL)洗滌。將有機相在無水Na2SO4 上干燥、過濾并濃縮。將得到的油在硅膠上純化(己烷/EtOAc 10 1至4 1)以得到作 為無色油相的仲醇(2. 8g，產率80% )0在N2環(huán)境和0°C下將2，6- 二甲基吡啶(2. 28mL，20mmol)逐滴加入到仲醇(2. 8g, IOmmol)的無水DCM(38mL)中，接著加入叔丁基二甲基甲硅烷基三氟代甲烷磺酸酯 (TBSOTf) (2. 33mL, 12mmol)。將反應混合物攪拌2小時。此時使用0. 5M HCl (25mL)將粗反 應物淬滅并使用DCM(2x25mL)抽提。使用飽和NaHCO3水溶液和鹽水洗滌合并的有機層。將 有機相在Na2SO4上干燥、過濾并濃縮?？焖偕V(己烷/EtOAc 100 1至20 1)得到了 作為無色油相的9(3. 14g，產率80% )。1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ :6. 25 (m，2Η) 5. 64 (t，1Η，J = 7. 8Hz)，3. 82 (m，1H)， 2. 38 (t, 2H, J = 6. 0Hz)，2. 20 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，2. 03 (s, 3H)，0. 86 (s,9H)，0. 05 (s,6H)。13C NMR(CDCl3, 75MHz) δ :137. 7,130. 9,124. 3,84. 6,70. 6,42. 5,36. 6,25. 9, 21. 3，18. 2，-4. 4。中間體IOa的合成 可重復封口的Schlenk管中裝上碘化銅(I) (148mg，0. 78mmol)、碳酸鉀(1. 076g, 7. 78mmol)禾口 Boc-tert_LeuCONH2 (按照 Pozdnev, V. F.在 Tetrahedron Letters 1995， 36,7115-7118中描述的方法制備)(0. 96g，4. 15mmol)，抽真空并填充N2。在N2下加入N， N' -二甲基乙二胺(DMEDA) (0. 166mL, 1. 55mmol)，乙烯基碘9(1. 04g，2. 59mmol)和無水DMF (15mL)。將Schlenk管密封，90°C加熱18小時并冷卻至室溫。將得到的混合物使用EtOAc 稀釋并用水淬滅。使用水清洗有機層并在無水Na2SO4I干燥。在減壓條件下除去溶劑并在 (己烷/Et0Ac，20 1至15 1)硅膠上通過快速色譜對殘余物進行純化。得到作為油相 的中間體10a(670mg，產率53% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7. 72(d，lH，J = 9. 9Hz)，6. 70 (t，1H，J = 9. 6Hz)， 5. 54 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，5. 35 (d, 1H, J = 9. 0Hz)，4. 76 (q, 1H, J = 7. 8Hz)，3. 89 (d, 1H, J =9. 0Hz)，3. 73-3. 68 (m, 1H)，2. 12 (m, 4H)，1· 98 (s, 3Η)，1. 40 (s,9H)，0. 97 (s,9H)，0. 84 (s, 9Η)，0· 02(s，3H)，0.01(s，3H)。13C NMR(CDC13,75MHz) δ 168. 9,156. 0 131. 1,123. 9,122. 6,108. 2,79. 9,71. 6, 62. 5，36. 5，34. 8，33. 8，28. 1，26. 7，25. 9，21. 2，18. 3，_4· 3，_4· 4。中間體IOb的合成 可重復封口的Schlenk管中裝上碘化銅(I) (40. 4mg，0. 213mmol)、碳酸鉀(294mg， 2. 13mmol)禾口 Boc-tert_LeuC0NH2 (按照 Pozdnev, V. F.在 Tetrahedron Letters 1995， 36,7115-7118中描述的方法制備)(230mg，1. 06mmol)，抽真空并填充N2。在N2下加入N， N' - 二甲基乙二胺(45μ L，0. 426mmol)，乙烯基碘 9(283mg，0. 71mmol)和無水 DMF (35mL)。將Schlenk管密封，90°C加熱16-18小時并冷卻至室溫。將得到的混合物使用EtOAc稀釋 并用水淬滅。使用水清洗有物層并在無水Na2SO4I干燥。在減壓條件下除去溶劑并在(己 烷/Et0Ac，7 1至3 1)硅膠上通過快速色譜對殘余物進行純化。得到作為油相的中間 體 10b(270mg，產率77% ) 1H 匪 R (CDCl3, 300MHz) δ :7.80(d，lH，J = 9. 3Hz)，6. 79—6. 73 (m，1H)，5. 58 (t， 1H, J = 7. 5Hz) ,5. 02 (br s，1H)，4. 85-4. 76 (m，1H)，3. 93 (dd，1H，J = 8. 4，6.0Hz)， 3. 80-3. 73 (m, 1H)，2. 12-2. 22 (m, 5H)，2. 02 (s,3H)，1. 45 (s,9H)，0. 98 (d, 3H, J = 6. 9Hz)， 0. 93 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 06 (s, 3H)。中間體Ila的合成 將氨基保護的衍生物10a(670mg，1. 33mmol)的乙二醇(30mL)溶液在200°C下加熱 15分鐘。然后將反應混合物冷卻至室溫，使用DCM稀釋，使用鹽水淬滅并注入水。加入幾滴 3M NaOH直到溶液達到pH 14，然后使用DCM完全地抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上干 燥、過濾并真空濃縮以得到作為無需進一步純化即可使用的黃色油相的伯胺Ila (510mg, 產率95% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8. 77(d，lH，J = 9. 9Hz)，6. 71 (t，1H，J = 9. 6Hz)， 5. 56 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，4. 71 (m, 1H)，3. 72 (m, 1H)，3. 14 (s, 1H)，2. 14 (m, 4H)，1. 97 (s, 3H)， 0. 97 (s，9H)，0. 84 (s,9H)，0. 02 (s,6H)。13C NMR (CDC 13,75MHz) δ 171. 2，131. 0，124. 1，122. 5，107. 1，71. 5，64. 3，36. 2， 34. 5，33. 8，26. 5，26. 0，21. 2，18. 2，-4. 4，-4. 5。中間體lib的合成 將氨基保護的衍生物10b(255mg，0. 52mmol)的乙二醇(15mL)溶液在200°C下加熱 15分鐘。然后將反應混合物冷卻至室溫，使用DCM稀釋，使用鹽水淬滅并注入水。加入幾滴 3M NaOH直到溶液達到pH 14，然后使用DCM完全地抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上 干燥、過濾并真空濃縮以得到作為無需進一步純化即可使用的黃色油相的伯胺llb(170mg， 產率85% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :9.27(d，lH，J = 10. 2Hz)，6. 76 (dd，1H，J = 11.1， 9. 6Hz)，5. 61 (t, 1H, J = 7. 8Hz)，4. 80-4. 72 (m, 1H)，3. 81-3. 73 (m, 1H)，3. 31 (d, 1H, J = 3. 6Hz) 2. 44-2. 33 (m, 1H)，2. 20-2. 16 (m, 4H)，2. 03 (s, 3H)，1. 59 (br s，2H)，1. 00 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 89 (s，9H)，0. 82 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 05 (s,6H)。
13C NMR (CDC 13,75MHz) δ 172. 1，131. 1，124. 1，122. 5，107. 4，71. 5，60. 2，36. 2， 33. 7,30. 8,26. 0,21. 3,20. 0，18. 3，16. 1，-4. 3，-4. 4。中間體12a的合成 在N2環(huán)境下將(Z)-3-三丁基甲錫烷基丙烯酸(1028mg，2. 84mmol)的無水DCM溶 液加入到胺lla(918mg，2. 27mmol)的無水DCM/DMF (10 1，39. 6mL)溶液中，然后在0°C下 冷卻。將二異丙基乙胺(DIPEA) (0. 6mL, 3. 4mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt) (310mg, 2. 27mmol)和N，N, N' , N'-四甲基_0-(7_氮雜苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(HATU) (860mg, 2. 27mmol)加入到溶液中，30分鐘后除去冷浴。將反應混合物在室溫下攪拌2小時， 使用NH4Cl的飽和水溶液淬滅，注入水并用DCM抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上干 燥、過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷/EtOAc 20 1至15 1)純化殘余物以得到作為 油相的胺12a(l. llg，產率66% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :7.63(d，lH，J = 10. 5Hz) ,6. 97 (d, 1H, J = 12. 3Hz)， 6. 75 (d, 1H, J = 12. 3Hz)，6. 72 (t, 1H, J = 9. 5Hz)，6. 50 (d, 1H, J = 9. OHz)，5. 56 (t, 1H, J = 6. 6Hz)，4. 83 (q, 1H, J = 9. 0Hz)，4. 41 (d, 1H, J = 9. 6Hz) 3. 76 (m, 1H)，2. 17 (m, 4H)，2. 01 (s， 3H)，1. 45 (m, 6H)，1. 25 (m, 8H)，1. 0 (s,9H)，0. 88 (s,9H)，0. 84 (m, 13H)，0. 06 (s,6H)。中間體12b的合成 在N2環(huán)境下將(Z)-3-三丁基甲錫烷基丙烯酸(197. 2mg，0. 546mmol)的無水 DCM 溶液加入到胺 llb(170mg，0. 437mmol)的無水 DCM/DMF(10 1，7. 7mL)溶液中，然后 在 0°C下冷卻。將 DIPEA(0. llmL，0. 655mmol)、HOAt (59. 4mg，0. 437mmol)，和 HATU(166mg， 0. 437mmol)加入到溶液中，30分鐘后除去冷水浴。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，使 用NH4Cl的飽和水溶液淬滅，注入水并用DCM抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥、 過濾并濃縮。通過快速色譜(己烷/EtOAc 20 1至15 1)純化殘余物以得到作為白色 泡沫的胺12b(250mg，產率78% )01H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :7.94(d，lH，J = 10. 8Hz)，7· 00 (d，1H，J = 12. 3Hz)， 6. 75 (d, 1H, J = 12. 3Hz)，6. 72 (t, 1H, J = 9. 5Hz)，6. 50 (d, 1H, J = 9. OHz)，5. 56 (t，J = 6. 6Hz, 1H) ,4. 83 (q, 1H, J = 9. 0Hz)，4. 41 (t，1H，J = 9. 0Hz)，3. 76 (m，1H)，2. 17 (m，4H)， 2. 01 (s，3H)，1. 45 (m, 7H)，1. 25 (m, 8H)，0. 88 (s,9H)，0. 84 (m, 19H)，0. 06 (s,6H)。13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ 169. 2，166. 8，153. 8，136. 2，131. 1，123. 9，122. 6， 108. 7, 71. 6, 59. 2, 36. 5, 33. 7, 31. 4, 29. 5, 27. 6, 26. 1, 21. 3, 19. 5, 18. 5, 14. 0,11. 8，-4. 3，-4. 4。中間體13a的合成 在O °C 下將 HATU(113mg,0. 30mmol)、HOAt (40mg,0. 30mmol)和 DIPEA (0. 78 μ L, 0. 44mmol)力卩入到 lla(120mg,0. 30mmol)和丙炔酸(23 μ L，0. 37mmol)的無水 DCM/DMF 10 1 (4. 2mL)溶液中，將反應在在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時。然后，使用 NH4Cl的飽和水溶液處理粗反應混合物并使用CH2Cl2抽提。使用H2O洗滌合并的濾液。在 減壓條件下干燥并蒸發(fā)溶劑之后，通過柱色譜(乙酸乙酯/己烷混合物)純化粗提物以得 到純化合物13a(50mg，產率40% ) 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8. 20(d，lH，J = 10. 2Hz)，6. 83 (d，1Η，J = 9. 6Hz)， 6. 72 (t, 1H, J = 9. 3Hz)，5. 55 (t, 1H, J = 6. 9Hz)，4. 88 (q, 1H, J = 8. 7Hz)，4. 58 (d, 1H, J =9. 6Hz)，3· 75 (m, 1H)，2· 90 (s，1H)，2. 17(m，4H)，2· 00(s，3H)，1. 02(s，9H)，0· 87(s，9H)， 0. 05(s，3H)，0· 04(s，3H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ :167. 5，152. 1，131. 0，124. 1，122. 3，109. 4，77. 1，74. 8， 71. 7,60. 9,36. 5,35. 7,33. 8,26. 7,26. 1,21. 2，18. 3，-4. 3，-4. 4。中間體13b的合成 在0 °C 下將 HATU(194mg，0. 51mmol)、HOAt (69mg,0. 51mmol)和 DIPEA (133 μ L, 0. 76mmol)力卩入到 llb(200mg,0. 51mmol)和丙炔酸(39 μ L，0. 64mmol)的無水 DCM/DMF 10 I(SmL)溶液中，將反應在在0°C下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2小時。然后，使用NH4Cl 的飽和水溶液處理粗反應混合物并使用CH2Cl2抽提。使用H2O洗滌合并的濾液。在減壓條 件下干燥并蒸發(fā)溶劑之后，通過柱色譜(乙酸乙酯/己烷混合物)純化粗提物以得到純化 合物 13b(150mg，產率67% ) 1H 匪 R (CDCl3, 300MHz) δ :7.02(d，lH，J = 11. 4Hz) ,6. 75 (dd, 1H, J = 10.8， 9. 0Hz)，6. 53 (d, 1H, J = 10. 2Hz)，5. 58 (dd, 1H，J = 9· 0，7. 8Hz)，4. 87 (q, 1H, J = 7. 8Hz)， 4. 33(dd, 1H, J = 8. 7,6. 3Hz) , 3. 84-3. 76 (m, 1H) , 2. 83(s, 1H) , 2. 23-2. 11 (m，5H)， 2. 05-2. 03 (m, 3H)，0. 99 (d, 6H, J = 6. 9Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 08 (s, 3H)，0. 06 (s, 3H)。實施例2 片段18的合成方案2提供了片段18的合成的例子。 方案2中間體14的合成 在隊環(huán)境下0°C下將咪唑(1. 118g，8. 21mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1. 084g， 7. 22mmol)加入到4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(lg，6. 57mmol)的無水DCM(14mL)溶液中。室 溫下3小時后使用HCl 0. 5N溶液淬滅并使用CH2Cl2(IOOmL)稀釋。使用NaHCO3的飽和水溶 液和鹽水洗滌合并的有機層。將有機相在無水Na2SO4上干燥、過濾并濃縮以得到1. 71g(產 率98% )的醛14。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9. 84(s, 1H) , 7. 40-7. 36 (m, 2Η) ,6. 96(d, 1H, J = 7. 8Hz)，3. 87 (s，3H)，1. 00 (s,9H)，0. 19 (s,6H)。中間體15的合成 在醛14(lg，3. 75mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入乙氧甲酰基亞乙基-三苯基膦 (3. 4g，9. 38mmol)，然后將混合物在60°C下加熱2. 5小時。然后，在減壓情況下除去溶劑并 通過柱色譜(己烷/EtOAc 12 1)純化得到的油，得到了 1. Ig(產率81% )的酯化合物 15。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7. 62(s, 1H) , 6. 96-6. 85 (m, 3Η) ,4. 26(q,2H, J = 7. 2Hz)，3. 82 (s，3H)，2. 14 (s, 3H)，1. 34 (t, 3H, J = 7. 2Hz)，1. 00 (s,9H)，0. 18 (s,6H) ·中間體16的合成 在N2環(huán)境下，在10分鐘內將二異丁基氫化鋁(DIBAL) IM的甲苯溶液(3. 84mL， 3. 84mmol)加入到_78°C下冷卻的酯15(640mg，1. 746mmol)的無水THF(8. 7mL)溶液中，將 混合物在_78°C下攪拌。4小時后使用MeOH(0. 16mL)淬滅并加入飽和的酒石酸鉀鈉飽和溶 液(15mL)并使用EtOAc稀釋。將該混合物攪拌1小時然后倒出有機層。使用另外的EtOAc 抽提水溶液殘余物并將合并的有機層在無水Na2SO4I干燥并將溶劑蒸發(fā)。通過柱色譜(己 烷/EtOAc 9 1至6 4)純化得到的油，得到了 360mg (產率68% )的醇16。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :6· 80—6. 76 (m，3Η)，6· 43 (brs，1Η)，4· 16 (d，2Η，J = 3. 3Hz)，3. 79 (s，3H)，1· 91 (s，3H)，1. 00 (s,9H)，0. 16 (s,6H)。中間體17的合成 在N2 環(huán)境下在醇 16(270mg，0. 875mmol)的乙醚溶液中(4. 4mL)加入 MnO2 (1. 141g， 13. 12mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。將該混合物在硅膠柱上過濾，使用EtOAc洗脫， 將得到的溶液在減壓條件下干燥以得到256mg(產率96% )的醛17。1Hnmr(Cdci3JOOmHz)S 9. 54(s, 1H) ,7. 18(br s, 1H) , 7. 109-7. 081 (m, 2Η), 6. 92 (d, 1Η, J = 8. IHz)，3. 86 (s, 3H)，2. 10 (s, 3H)，1. 00 (s,9H)，0. 19 (s,6H)。中間體18的合成 在室溫下將IM的六甲基二硅基氮烷鈉(NaHMDS) (1. 142mL, 1. 142mmol)緩慢加 入到碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork, KZ. Tetrahedron letters 1989,30(17), 2173) (605mg, 1. 142mmol)在THF (4. 6mL)中的懸液中。另外攪拌2分鐘之后，將溶液冷 卻到_78°C并加入醛17(250mg,0. 815mmol)的THF溶液(3mL)。將溫度保持在_78°C的同 時，將反應混合物攪拌2小時。加入己烷并將得到的漿液在Celite 上過濾，并使用另外的 己烷洗滌。將濾液在減壓條件下蒸發(fā)，并將得到的油通過柱色譜(己烷/EtOAc 100 0至 20 1)純化，得到250mg(產率71% )的碘化物18。1Hwr(CdcI3JOOMHz)S :6.92(d，lH，J = 8. 1Hz) ,6. 83 (br s，3H)，6. 66 (s，1H)，6. 25 (d, 1H, J = 8. IHz) 3. 82 (s, 3H)，2. 18 (s, 3H)，1. 00 (s,9H)，0. 18 (s,6H)。
實施例3 片段22的合成
方案3提供了片段22的合成的例子。 方案3中間體19的合成 在苯乙醛(100mg，0. 83mmol)的甲苯溶液(5. OmL)中加入乙氧甲?；鶃喴一?三 苯基膦(754mg，2. OSmmol)，并將混合物在室溫下攪拌18小時以上。然后，在減壓條件下將 溶劑除去，并將得到的油通過柱色譜(乙酸乙酯/己烷的混合物)純化，得到純的150mg (90%產率)酯化合物19。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ :7· 35-7. 18 (m，5Η)，6· 94 (t，1Η，J = 7. 5Hz)，4· 20 (q，2Η， J = 7. 2Ηζ)，3. 54 (d, 2Η, J = 7. 8Ηζ)，1. 97 (s, 3Η)，1. 29 (t, 3H, J = 7. 2Hz)。中間體20的合成 在5分鐘內在隊環(huán)境下將溶于甲苯(1.62mL，1.62mol)中的二異丁基氫化鋁 (DIBAL) IM 加 Λ 到-78 "C 冷卻的酯 19 (150mg, 0. 73mmol)的無水 THF (3. 6mL)溶液中并 在-78°C下對混合物進行攪拌。4小時后使用Me0H(0. 7mL)淬滅并加入酒石酸鉀鈉的飽和 水溶液(4mL)并使用EtOAc (IOmL)稀釋。將該混合物攪拌2小時然后移去有機層。使用另 外的EtOAc (2xl5mL)抽提水溶液殘余物，并將合并的有機層干燥(無水Na2SO4)，將溶劑蒸 發(fā)，得到IlOmg(產率92% )醇20，其可被使用而無需進一步純化。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7. 32 (m，3Η)，7. 23 (m，2Η)，5. 64 (t，1Η，J = 6. 3Hz)， 4. 04 (s，2H)，3. 43 (d, 2H, J = 7. 2Hz)，2. 19 (bs, 1H)，1. 80 (s, 3H)。中間體21的合成 在N2環(huán)境下將戴斯-馬丁氧化劑(DMP) (502mg, 1. 18mol)加入到醇20 (96mg, 0. 59mmol)的二氯甲烷溶液中(3. 8mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時。使用NH4Cl的飽和水 溶液(3mL)將該混合物淬滅，并使用二氯甲烷(5mL)稀釋。將有機相在無水Na2SO4上干燥， 并在減壓條件下蒸發(fā)。通過柱色譜(己烷/乙酸乙酯10 1)純化，得到純的醛21(75mg， 產率80% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9. 43(s, 1H) , 7. 35-7. 18(m,5H) ,6. 64(t, 1H, J = 7. 2Hz)，3. 43 (d, 2H, J = 7. 2Hz)，1. 88 (s, 3H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ :195. 3，152. 4，139. 8，138. 4，129. 1，128. 7，127. 0，62. 2，
35. 4。中間體22的合成 在室溫下向碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork,KZ. Tetrahedron letters 1989，30 (17)，2173) (347mg,0. 66mmol)的 THF(2. 7mL)懸液中緩慢加入 IM 的六甲基二硅 基氮烷鈉(NaHMDS)的THF溶液(0. 66mL,0. 66mmol)。另外攪拌2分鐘之后，將溶液冷卻 至-78°C并加入溶解在THF(1.75mL)中的醛21 (75mg，0. 47mmol)的溶液。將溫度保持在_78°C的同時，將反應混合物攪拌2小時。加入己烷(25mL)并將得 到的漿液在Celite 上過濾并使用另外的己烷(50mL)洗滌。將濾液在減壓條件下蒸發(fā)并 通過柱色譜(己烷/EtOAc 20 1至15 1)純化得到的油，得到82mg(產率62%)碘化 物22。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ :7. 35—7. 18 (m，5Η)，6. 82 (d，1Η，J = 8. 4Hz)，6. 17 (dd， 1H, J = 8. 4Hz)，5. 90 (tt, 1H，J = 7. 5，1. 2Hz)，3. 50 (d, 2H, J = 7. 5Hz)，2. 03 (s, 3H)。實施例4:片段26的合成方案4提供了片段26的合成的例子。 方案4中間體23的合成 向(R)-2-苯丙醛(按照在Tetrahedron Asymmetry 1998，1929-1931 中描述的 步驟制備)(80mg，0. 59mmol)的甲苯溶液(2. 8mL)中加入乙氧甲?；鶃喴一?三苯基膦 (540mg, 1. 49mmol)并將混合物在室溫下攪拌4小時。然后在減壓條件下除去溶劑并通過柱 色譜(己烷/EtOAclO 1)純化得到的油，得到70mg (55%產率)的酯化合物23。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ :7· 34—7. 19 (m，5Η)，6· 87 (dq，1Η，J = 9· 9，1. 4Hz)， 4. 18 (q, 2H, J = 7. 1Hz)，3. 80 (m, 1H)，1. 92 (d, 3H, J=L 4Hz)，1. 41 (d, 3H, J = 7. OHz)， 1. 29(t，3H，J = 7. 1Hz)。中間體24的合成 在N2環(huán)境下向_78°C冷卻的酉旨23(70mg，0. 321mmol)的無水THF(1. 6mL)溶液中 加入二異丁基氫化鋁(DIBAL) IM的甲苯溶液(0. 71mL,0. 71mmol)，然后將混合物在-78°C 下攪拌。4小時后使用Me0H(0.4mL)淬滅，加入酒石酸鉀鈉的飽和水溶液(1. 5mL)并使用 EtOAc(BmL)稀釋。將該混合物攪拌1小時，然后倒去有機層。使用另外的EtOAc (2x6mL)抽 提水溶液殘余物并將合并的有機層干燥(無水Na2SO4)，將溶劑蒸發(fā)。通過柱色譜(己烷/ EtOAc 6 1)純化得到的油，得到40mg(75%產率)作為無色油的醇24。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ :7· 34—7. 16 (m，5Η)，5· 57 (dq，1Η，J = 9. 4，1. 2Hz)， 4. 00 (s，2H)，3. 71 (m, 1H)，1. 75 (d, 3H, J=L 2Hz)，1. 35 (d, 3H, J = 7. OHz)。
13C NMR(CDC13，75MHz) δ 146. 7，133. 9，131. 4，128. 7，127. 1，126. 2，68. 9，37. 9， 22. 3，14. 1。中間體25的合成 在N2環(huán)境下向醇24(40mg，0. 226mmol)的二氯甲烷(1. 5mL)溶液中加入戴斯-馬 丁氧化劑(DMP) (193mg，0. 454mol)并將混合物在室溫下攪拌2小時。使用NaHCO3的飽和 水溶液(2mL)淬滅該混合物并使用二氯甲烷(5mL)稀釋。將有機相在無水Na2SO4上干燥 并在減壓條件下蒸發(fā)。通過柱色譜(己烷/EtOAc 10 1)純化，得到作為無色油的純的醛 25(1811^，50%產率)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :9. 42 (s，1Η)，7. 39-7. 23 (m，5Η)，6. 56 (dq，1Η，J = 9. 7， 0. 9Hz)，4. 00 (m, 1H)，1. 83 (s, 3H)，1. 47 (d, 3H, J = 7. OHz)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 195. 6,158. 2,143. 8,137. 9,129. 1,127. 2,127. 1,39. 1, 21. 1,9. 6。中間體26的合成 在室溫下向碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork,KZ. Tetrahedron letters 1989，30 (17)，2173) (77mg，0. 144mmol)的 THF 懸液(0. 6mL)中緩慢加入 IM 的的六甲基二硅 基氮烷鈉(NaHMDS)的THF(0. 144mL，0. 144mmol)溶液。另外攪拌2分鐘之后，將溶液冷卻 到 _78°C并加入溶解在 THF(0. 5mL)的醛 25(18mg，0. 103mmol)溶液。將溫度保持在_78°C的同時，將反應混合物攪拌2小時。加入己烷(15mL)并將得 到的漿液在Celite 上過濾并使用另外的己烷(30mL)洗滌。將濾液在減壓條件下蒸發(fā)并 通過柱色譜(己烷/EtOAc 10 1)純化得到的油，得到作為無色油的22mg(產率72%) 碘化物26。1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ -J. 34-7. 17 (m, 5H)，6. 73 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 14 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，5. 83 (d, 1H, J = 9. 5Hz)，3. 79 (m, 1H)，1. 95 (s, 3H)，1. 40 (d, 3H, J = 7. OHz)。13C NMR(CDCl3, 75MHz) δ 145. 9, 142. 3, 139. 1, 131. 9, 128. 7, 127. 3, 127. 2, 126. 3,38. 4,22. 1，16. 0。實施例5 片段29的合成方案5提供了片段29合成的例子 方案5中間體27的合成 0°C下在隊環(huán)境下向L-Boc-叔亮氨酸(300mg，1. 3mmol)的無水DCM(13mL)和二環(huán) 己基碳二亞胺(DCC) (295mg, 1. 43mmol)混合物中加入3- 丁烯醇(0. 3mL，3. 9mmol)和二甲 基氨基吡啶(DMAP) (15. 9mg,0. 13mmol)。將反應混合物在0°C攪拌5分鐘，并在室溫下攪拌 4小時。將有機溶劑在減壓條件下蒸發(fā)并通過柱色譜(己烷/EtOAclO 1)純化得到的固 體，得到300mg (產率81% )的酯27。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :5· 82-5. 71 (m，1Η)，5· 14-5. 06 (m，2Η)，4· 24-4. 12 (m， 2H)，4. 08 (d, 1H, J = 9. 8Hz)，2. 41 (q, 2H, J = 6. 7Hz)，1. 43 (s,9H)，0. 96 (s,9H)。中間體28的合成 將酯27 (180mg, 0. 63mmol)的 HCl .MeOH IM 溶液(3. 6mL)在室溫下攪拌 24 小時。 在減壓條件下將有機溶劑蒸發(fā)，將得到的固體在DCM中稀釋并用H2O洗滌。將得到的有機 相在無水Na2SO4上干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到116mg(產率100% )的28。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ :5· 85-5. 72 (m，1Η)，5· 15-5. 06 (m，2Η)，4· 16 (t，2Η，J = 6. 7Hz)，3. 15 (s，1H)，4. 44-4. 37 (m, 2H)，0. 96 (s,9H)。中間體29的合成 0 °C 下在 N2 環(huán)境中將 DIPEA (0. 24mL, 1. 4mmol)、HOAt (123. 3mg，0. 9mmol)和 HATU(345mg,0. 9mmol)加入到 28 (168mg，0. 9mmol)和(Z)-3-丁基甲錫烷基丙烯酸(393mg, 1.2mm0l)的DCM/DMF(10 l，14mL)溶液中。2小時后，除去冷水浴并在室溫下攪拌1小 時，使用飽和NH4Cl水溶液淬滅，注入水并用DCM抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上 干燥、過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜(己烷/EtOAc 15 1至10 1)純化以得到 29 (340mg ；產率72% ) 1H 匪 R (CDCl3, 300MHz) δ :7.01(d，lH，J = 12. 3Hz) ,6. 75 (d, 1H, J = 12. 3), 6. 03 (d, NH, J = 9. 73Hz)，5. 84-5. 69 (m, 1H)，5. 14-5. 05 (m, 2H)，4. 60 (d, 1H, J = 9. 76Hz)， 4. 19-4. 14 (m, 2H)，2. 40 (q, 2H, J = 6. 70Hz)，1. 48-1. 40 (m, 6H)，1. 31-1. 19 (m, 6H)，0. 96 (s, 9H), 0. 93-0. 83 (m, 15H)。實施例6方案6提供了本發(fā)明的一些化合物的合成。 方案6化合物30的合成 O °C 下向烯基錫燒 12a(130mg，0. 174mmol)禾Π 18(90mg，0. 209mmol)的 1-甲 基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液(1. 75mL)中加入噻吩羧酸銅(Copper thiophenecarboxylate, CuTC) (49.6mg，0. 261mmol)。將反應在0°C下攪拌45分鐘，并在室溫下攪拌20分鐘。然 后，將粗混合物經過中性鋁栓(plug)過濾，使用EtOAc/醚50 50洗滌，并使用HCl 0. 5N(3xl5mL)洗滌合并的濾液。將有機溶液干燥并蒸發(fā)以得到粗產物，將其通過柱色譜 (己烷/EtOAc 8 1至1 1)純化得到作為油的三烯30(65mg，產率49% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ :7. 64(d，lH，J = 11. 1Hz), 7. 33 (dd, 1H, J = 11.7， 11. 4Hz) ,7. 04 (dd, 1H, J = 12. 0,11. 1Hz)，6. 83-6. 81 (m，3H)，6. 77-6. 70 (m，1H)，6. 45 (br s, 1H) ,6. 33 (d, 1H, J = 11. 7Hz) ,6. 22(d, 1H, J = 9. 0Hz) ,5. 64(d, 1H, J = 11.4Hz)， 5. 62-5. 56 (m, 1H)，4. 89-4. 80 (m, 1H)，4. 36 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，3. 81 (s，3H)，3. 80-3. 78 (m, 1H)，2· 23-2. 14(m，4H)，2· 08(s，3H)，2· 03(s，3H)，1. 05(s，9H)，1. 00(s，9H)，0· 89(s，9H)， 0. 17 (s，6H)，0. 08 (s，3H)，0. 06 (s, 3H)?；衔?1的合成 室溫下在N2環(huán)境中向30(60mg，0. 08mmol)的THF (1. 5mL)溶液中加入氟化四丁基 銨(TBAF) IM的THF(0. 23mL，0. 23mmol)溶液。將反應在室溫下攪拌18小時，然后使用飽 和NH4Cl水溶液淬滅，并用EtOAc抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥、過濾并濃 縮。通過快速色譜(己烷/EtOAc 5 1至1 1)純化殘余物以得到作為白色固體的醇 31(25. 4mg ；產率60% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8.74(d，lH，J = 10. 2Hz) , 7. 77-7. 68 (m, 1H), 6. 90-6. 50 (m, 4Η)，6. 61-6. 57 (m, 3Η)，6. 36 (d, 1H, J = 9. OHz)，5. 62 (m, 2H)，4. 86 (q, 1H, J =8. 5Hz)，4. 37 (d, 1H, J = 9. OHz)，3. 90 (s, 3H)，3. 77 (m, 1H)，2. 67 (bs, 1H)，2. 20 (m, 4H)， 2. 09 (s，3H)，2. 07 (s, 3H)，1. 05 (s,9H)。實施例7方案7提供了本發(fā)明的一些化合物的合成。 方案7化合物32的合成 0°C下向烯基錫燒 12a(42mg，0. 056mmol)和碘化物 22(20mg，0. 067mmol)的 1-甲 基-2-吡咯烷酮(NMP)溶液(0. 6mL)中加入噻吩羧酸銅(CuTC) (16mg,0. 084mmol)。將反應 在0°C下攪拌45分鐘，并在室溫下攪拌20分鐘。然后，將粗混合物經過中性鋁栓過濾，使用 EtOAc/醚50 50洗滌，并使用HCl 0. 5N(3x5mL)洗滌合并的濾液。將有機溶液干燥并蒸 發(fā)以得到粗產物，將其通過柱色譜(己烷/EtOAcl 2 1至6 1)純化得到作為油的三烯 32(15mg，產率45% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7.67(d，lH，J = 10. 8Hz)，7. 35-7. 18 (m，6H)，6. 92 (t， 1H, J=Il. 4Hz)，6. 72 (t, 1H, J = 10. 8Hz)，6. 22 (m，2H)，5. 69 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，5. 58 (m, 2H)，4. 82 (q, 1H, J = 8. 7Hz)，4. 35 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，3. 75 (m, 1H)，3. 49 (d, 2H, J = 7. 5Hz)，2. 15 (m, 4H)，2. 02 (s, 3H)，1. 91 (s，3H)，1. 02 (s,9H)，0. 88 (s,9H)，0. 06 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)?；衔?3的合成 室溫下在隊環(huán)境中向32(15mg，0. 024mmol)的THF(0. 5mL)溶液中加入TBAF IM的 THF溶液(0. 05mL, 0. 05mmol)。將反應在室溫下攪拌18小時，然后使用飽和NH4C1水溶液 淬滅，并使用EtOAc抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥、過濾并濃縮。通過快速色 譜(己烷/EtOAc 3 1至1 2)純化殘余物以得到醇33(4mg ；產率35% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8. 76 (d，1Η，J = 9. 6Hz)，7. 35-7. 17 (m，6Η)，6. 96 (t，1Η， J = 11.4Hz)，6. 76 (t, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 21 (m，2H)，5. 69 (t，1H，J = 7. 5Hz)，5. 61 (m，2H)， 4. 87 (q, 1H, J = 8. 1Hz)，4. 29 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，3. 77 (m, 1H)，3. 49 (d, 2H, J = 7. 2Hz)， 2. 2 (m, 4H)，2. 06 (s, 3H)，1· 91 (s，3H)，1. 02 (s,9H)。MS (ES) m/z 499 (M+l)+，521 (M+Na)+。化合物34的合成 室溫下向33(3mg，0. 006mmol)的二氯甲烷溶液(0. 4mL)中加入三氯乙酰異氰酸酯 (TCAI) (1 μ L,0. 0072mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘并加入中性氧化鋁。將混合物攪 拌30分鐘然后浸入到氧化鋁墊中。使用DCM/MeOH 50 1的混合物洗滌產物。將濾液真空 蒸發(fā)，得到粗產品，其通過柱色譜(己烷/EtOAc 3 1至2 1)純化得到化合物34(2mg， 產率63% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8.55(d，lH，J = 11. 4Hz)，7. 35-7. 17 (m，6H)，6. 96 (t， 1H, J= 11. 1Hz)，6. 82 (t, 1H, J = 8. 4Hz)，6. 32 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，6. 22 (d, 1H, J = 10. 5Hz)， 5. 68 (t, 1H, J = 7. 5Hz)，5. 62 (m, 2H) ,4. 81 (q, 1H, J = 8. 1Hz)，4. 46 (m, 1H)，4. 42 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，3. 50 (d, 2H, J = 7. 2Hz)，2. 34 (m, 4H)，2. 06 (s, 3H)，1· 91 (s，3H)，1. 03 (s,9H)。實施例8方案8提供了本發(fā)明的一些化合物的合成。 方案8化合物35的合成 0°C下向 29(25mg,0. 05mmol)和 18(31mg,0. 06mmol)的 NMP 溶液(0. 5mL)中加入 噻吩羧酸銅(Copper thiophenecarboxylate，CuTC) (13. 5mg，1. 5mmol)。將反應在 0°C下 攪拌45分鐘，并在室溫下攪拌1小時。然后，將粗混合物經過中性鋁栓(plug)過濾，使用 EtOAc/醚50 50(20mL)洗滌，并使用HCl 0. 5N(3xl0mL)洗滌合并的濾液。在減壓條件下 將有機溶液干燥并蒸發(fā)后，將粗產物通過柱色譜(己烷/EtOAclO 1至5 1)純化得到 純的 35(5mg，產率18% )01H NMR(CDC13，300MHz) δ :7. 38 (m，1Η)，7. 04 (m，1Η)，6. 83-6. 81 (m，3Η)，6. 46 (s， 1H)，6. 32 (d, 1H, J=Il. 1Hz)，6. 03 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，5. 77 (m, 1H)，5. 64 (d, 1H, J = 11. 4Hz)，5. 16-5-07 (m, 2H)，4. 55 (d, 1H, J = 9. 6Hz)，4. 18 (m, 2H)，3. 81 (s，3H)，2. 42 (m, 2H)，2. 08 (s，3H)，1. 00 (m, 18H)，0. 16 (s, 3H)，0. 06 (s, 3H)?；衔?6的合成
將 35 (4mg, 0. 007mmol)的 HCl · MeOH 溶液 IM (1. 2mL)在室溫下攪拌 2 個半小時。在減壓條件下將有機溶劑蒸發(fā)，并將得到的粗產物通過柱色譜(乙酸乙酯/己烷 10 1-1 10)純化，得到純的 36(1. 8mg，產率60% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7· 31-7. 26 (m，1Η)，7· 00_6· 92 (m，4Η)，6· 60-6. 55 (m， 2Η)，6. 03 (d, 1H, J = 9. OHz)，5. 82-5. 71 (m, 1H)，5. 65 (d, 1H, J = 10. 5Hz)，5. 14-5. 06 (m, 2H)，4. 58 (d, 1H, J = 9. 5Hz)，4. 17-4. 08 (m, 2H)，3. 90 (s,3H)，2. 54-2. 39 (m, 2H)，2. 01 (s， 3H)，1. 03(s，9H)。實施例9:方案9提供了本發(fā)明的- 方案9化合物37的合成 0°C下向 12a(42mg，0. 056mmol)和碘化物 22(20mg，0. 067mmol)的 1-甲基-2-吡 咯烷酮(NMP)溶液(0. 6mL)中加入噻吩羧酸銅(CuTC) (16mg，0. 084mmol)。將反應在0°C下 攪拌45分鐘，并在室溫下攪拌20分鐘。然后，將粗混合物經過中性鋁栓過濾，使用EtOAc 醚50 50洗滌，并使用HCl 0.5N(3x5mL)洗滌合并的濾液。將有機溶液干燥并蒸發(fā)以得 到粗產物，將其通過柱色譜(己烷/Et0Ac7 1至5 1)純化得到作為油的三烯37 (9mg， 產率26% )01H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7.63(d，lH，J = 10. 5Hz)，7. 33-7. 15 (m，6H)，6. 90 (t， 1H, J = 11. 6Hz) ,6. 73 (t, 1H, J = 10. 1Hz)，6. 19 (m，2H)，5. 61 (m，3H)，4. 82 (q，1H，J = 8. 8Hz)，4. 34 (d, 1H, J = 9. 3Hz)，3. 76(m，2H)，2. 16(m，4H)，2. 02(s，3H)，1. 85(s，3H)， 1. 37 (d, 3H, J = 7. 0Hz)，1. 03 (s,9H)，0. 88 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 168. 4，166. 4，146. 2，141. 2，139. 9，137. 9，131. 6， 131. 2，128. 7，127. 1,126. 3，124. 0，123. 7，122. 5，120. 3，108. 6,71. 6,60. 6,38. 8,36. 5， 35. 1,33. 8,29. 9,26. 8,26. 1,22. 4,21. 3，17. 1，_4· 3，_4· 4?；衔?8的合成 室溫下在N2環(huán)境中向37(9mg，0. 014mmol)的THF (0. 3mL)溶液中加入TBAF IM的 THF溶液(0. 028mL,0. 028mmol)。將反應在室溫下攪拌7小時，然后使用飽和NH4Cl水溶液 淬滅，并使用EtOAc抽提。將合并的有機相在無水Na2SO4上干燥、過濾并濃縮。通過快速 色譜(己烷/EtOAc 3 1至1 1)純化殘余物以得到作為無色油的醇38(4. 5mg;產率 62. 5% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8.80(d，lH，J = 10. 2Hz)，7· 34-7. 19 (m，6H)，6· 91 (t， 1H，J = 11. 7Hz)，6. 76 (t，1H, J = 9. 2Hz)，6. 34 (d, 1H, J = 8. 8Hz)，6. 19 (d, 1H，J = 11. 6Hz)， 5. 62(m，3H)，4. 85(q，1H，J = 8. 2Hz) ,4. 33 (d, 1H, J = 9. 2Hz)，3. 75 (m，2H)，2. 77 (bs， 1H) 2. 18 (m, 4H)，2. 06 (s, 3H)，1. 85 (s, 3H)，1. 36 (d, 3H, J = 7. OHz)，1. 03 (s,9H)?；衔?9的合成 室溫下向38(3mg，0.006mmol)的二氯甲烷溶液(0. 5mL)中加入三氯異氰酸酯 (TCAI) (1 μ L，0. 0069mmol)。將反應在室溫下攪拌30分鐘并加入中性氧化鋁(44mg)。將 混合物攪拌30分鐘然后浸入到氧化鋁墊中。使用二氯甲烷/MeOH 50 1的混合物洗滌產 物。將濾液真空蒸發(fā)，得到粗產品，將其通過柱色譜(己烷/EtOAc 3 1至1 1)純化得 到作為無色油的化合物39(1. 6mg，產率50% )01H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8.58(d，lH，J = 10. 8Hz)，7· 32-7. 19 (m，6H)，6· 91 (t， 1Η, J= 11. 6Ηζ)，6. 84 (t, 1Η, J = 9. OHz)，6. 33 (d, 1Η, J = 9. 8Ηζ)，6. 18 (d, 1Η, J = 10. 7Ηζ)， 5. 61 (m, 3Η)，4. 80 (q, 1H, J = 8. 9Hz)，4. 45 (m, 1H)，4. 40 (d, 1H, J = 9. 5Hz)，3. 77 (m, 1H)， 2. 34 (m, 4H)，2. 07 (s, 3H)，1. 86 (s, 3H)，1. 36 (d, 3H, J = 7. OHz)，1. 04 (s,9H)。MS(ES)m/z 578. 2[M+Na] +。實施例10 抗腫瘤活件檢測的牛物測定該測定的目的在于評估待測樣品的體外細胞抑制活性(延遲或者阻止腫瘤細胞 生長的能力)或者細胞毒活性(殺死腫瘤細胞的能力)。細胞系 使用SBR比色測定評估細胞毒活性使用磺酰羅丹明B(SRB)反應的比色型測定被改編成細胞生長和發(fā)育能力的定量 測定(按照由 Skehan P 等人在 J. Natl. Cancer Inst. 1990，82，1107-1112 中描述的技術)。這種測定形式采用SBS-標準96-孔細胞培養(yǎng)微孔板(Faircloth等人，Methods in Cell Science, 1988,11 (4), 201-205 ;Mosmann 等人，Journalof Immunological. Methods, 1983，65 (1-2)，55-63)。在該研究中使用的來自不同類型人類腫瘤的所有細胞系均由美國 典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)得到。將細胞保持在37°C，5% CO2以及98%濕度的添加了 10%胎牛血清(FBS)， 2mM L-谷氨酸，100U/mL 青霉素和 100U/mL 鏈霉素的 Dulbecco，s Modified Eagle Medium(DMEM)中。為了實驗，使用胰蛋白酶消化從亞融合(subconfluent)培養(yǎng)物中收集的 細胞并在計數和涂平板之前重新懸浮在新鮮培養(yǎng)基中。
將細胞以150 μ L等份的每孔5xl03個細胞接種到96孔微滴定板中，允許其在無藥 物培養(yǎng)基中附著到板表面18個小時。將一種對照(未處理)的每個細胞系的板固定(見 下述)并用于時間零點參考值(time zeroreference value) 0此后，將測試樣品加入到以 10個順序稀釋的50 μ L等份的培養(yǎng)基中，其濃度范圍為10到0. 00262 μ g/mL。暴露48小時 之后，通過SRB方法評估其抗腫瘤效果簡言之，使用PBS洗滌細胞2次，在戊二醛溶液 中固定15分鐘，在PBS中漂洗2次，并在室溫下在0.4% SRB溶液中染色30分鐘。然后使 用乙酸溶液將細胞漂洗數次并在空氣中干燥。然后在IOmM三羥甲基氨基甲烷(trizma base)溶液中抽提SRB，并在490nm下在自動分光光度測定板閱讀儀中測定其吸光度。細胞 存活率以對照細胞生長的百分比表示。被測樣品的最終效果通過應用NCI算法(Boyd MR 和 Paull KD. , Drug Dev. Res.，1995，34，91-104)來估計。使用三份培養(yǎng)物的平均值士SD，劑量響應曲線通過使用非線性回歸分析自動產 生。通過自動差值法(automatic interpolation)計算三個參數(NCI算法)GI5(1 =產生 50%生長抑制的濃度；TGI =總生長抑制(細胞抑制效果)，以及LC5tl =產生50%凈細胞殺 死的濃度(細胞毒性效果)。表1示出了本發(fā)明的化合物的生物活性數據。表1.細胞毒性測定-活性數據(摩爾)
權利要求
一種通式I的化合物其中Y選自 CHRay ， CHRay CHRby ， CRay＝CRby ， C≡C ， CHRay CHRby CHRcy ， CHRay CRby＝CRcy 以及 CHRay C≡C ；每個Ray，Rby和Rcy獨立地選自氫，取代或未取代的C1 C12烷基，取代或未取代的C2 C12烯基以及取代或未取代的C2 C12炔基；每個R1，R2，R3，R4和R5獨立地選自氫，取代或未取代的C1 C12烷基，取代或未取代的C2 C12烯基以及取代或未取代的C2 C12炔基；R6選自NR8R9和OR10；W選自O和NR7；R7選自氫，CORa，COORa，取代或未取代的C1 C12烷基，取代或未取代的C2 C12烯基以及取代或未取代的C2 C12炔基，或者R7和R5與它們連接的相應N原子和C原子一起可形成取代或者未取代的雜環(huán)基團；R8選自氫，CORa，COORa，取代或未取代的C2 C12烯基，取代或未取代的C2 C12炔基，以及取代或未取代的C4 C12烯炔基；R10選自氫，取代或未取代的C2 C12烯基以及取代或未取代的C2 C12炔基；每條虛線表示具有存在一個或多個其他鍵的附加條件的任選的其他鍵，但當在與R1和R2連接的C原子之間存在三鍵時，R1和R2不存在，當在與R3和R4連接的C原子之間存在三鍵時，R3和R4不存在；R9選自氫，CORa，COORa，取代或未取代的C2 C12烯基，取代或未取代的C2 C12炔基，以及取代或未取代的C4 C12烯炔基；每個R11，R12，R13，R14和R15獨立地選自氫，鹵素，ORa，CORa，COORa，OCORa，OCOORa，OCONRaRb，CONRaRb，OS(O)Ra，OSO2Ra，OP(O)(Ra)ORb，OSiRaRbRc，NRaRb，NRaCORb，NRaCONRaRb，NRaS(O)Rb，NRaSO2Rb，NRaC(＝NRa)NRaRb，SRa，S(O)Ra，SO2Ra，S(O)NRaRb，SO2NRaRb，S(O)ORa，SO2ORa，取代或未取代的C1 C12烷基，取代或未取代的C2 C12烯基以及取代或未取代的C2 C12炔基；并且每個Ra，Rb和Rc獨立地選自氫，取代或未取代的C1 C12烷基，取代或未取代的C2 C12烯基，取代或未取代的C2 C12炔基，取代或未取代的芳基以及取代或未取代的雜環(huán)基團；其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體。FPA00001161474500011.tif
2.根據權利要求1的化合物，其中禮，&，民和禮獨立地選自氫和取代或未取代的C1-C6 焼基。
3.根據權利要求2的化合物，其中R1,R2, R3和R4為氫。
4.根據前述任一權利要求的化合物，其中Rn，R14和R15為氫。
5.根據前述任一權利要求的化合物，其中Y選自-CHRay-，-CRay= CRby-和-CHRay-CRby=CR。y-，其中Ray，Rby和R。y獨立地選自氫和取代或未取代的C1-C6烷基。
6.根據權利要求5的化合物，其中Ray，Rby和R。y獨立地選自氫和甲基。
7.根據前述任一權利要求的化合物，其中R12和R13獨立選自氫，0Ra，OCORa和OSiRaRbRc, 其中Ray，Rby和R。y獨立地選自氫和取代或未取代的C1-C6烷基。
8.根據權利要求7的化合物，其中R12選自氫和0Ra。
9.根據權利要求7或8的化合物，其中R13選自氫，ORa和OSiRaRbRc0
10.根據權利要求7至9任意之一的化合物，其中Ra，Rb和R。獨立地選自氫，取代或未 取代的甲基，取代或未取代的乙基，取代或未取代的丙基，取代或未取代的異丙基，取代或 未取代的叔丁基。
11.根據前述任一權利要求的化合物，其中R5選自氫和取代或未取代的C1-C6烷基。
12.根據權利要求11的化合物，其中R5選自甲基，異丙基和叔丁基。
13.根據前述任一權利要求的化合物，其中W是NR7，其中R7如權利要求1中所定義。
14.根據權利要求13的化合物，其中R7為氫。
15.根據權利要求1到10任意之一的化合物，其中W是NR7，其中R7和R5與它們連接 的相應N原子和C原子一起形成取代或者未取代的吡咯烷基團。
16.根據前述任一權利要求的化合物，其中R6是NR8R9，其中R8是氫，并且R9選自氫，取 代或未取代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的C4-C12烯炔基。
17.根據權利要求16的化合物，其中R9是取代或未取代的C2-C12烯基，所述烯基可在 一個或多個位置由鹵素，OR'，=0，OCOR' , OCONHR' , OCONR' R' , CONHR' , CONR' R' 和保護的OH取代，其中每個R'基獨立地選自氫，取代或未取代的C1-C12烷基，取代或未取 代的C2-C12烯基，取代或未取代的C2-C12炔基，以及取代或未取代的芳基。
18.根據前述任一權利要求的化合物，其中在R1和R2與其連接的C原子之間存在一個 另外的鍵，并且在R3和R4與其連接的C原子之間存在另一個另外的鍵。
19.根據權利要求1的化合物，其具有如下分子式
20.一種藥物組合物，包括根據前述任一權利要求的化合物，或者其藥物學上可接受的 鹽、互變異構體、前體藥物或者立體異構體，以及藥物學上可接受的稀釋劑或者載體。
21.根據權利要求1到19任意之一的化合物或者其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、 前體藥物或者立體異構體作為藥物的用途。
22.根據權利要求1到19任意之一的化合物或者其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、 前體藥物或者立體異構體作為治療癌癥的藥物的用途。
23.權利要求1到19任意之一的化合物或者其藥物學上可接受的鹽、互變異構體、前體 藥物或者立體異構體在用于癌癥治療藥物制備中的用途。
24.一種治療受到癌癥影響的任何哺乳動物，尤其是人的方法，包括對受到影響的個體 給以有效量的根據權利要求1到19任意之一的化合物，或者其藥物學上可接受的鹽、互變 異構體、前體藥物或者立體異構體。
全文摘要
一種通式(I)的化合物其中，R11、R12、R13、R14、R15、W、Y、R1、R2、R3、R4、R5和R6在癌癥治療應用中具有多種含義。
文檔編號A61K31/165GK101903337SQ200880121841
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月19日 優(yōu)先權日2007年12月20日
發(fā)明者伊莎貝爾·迪貢·華雷斯, 克里斯蒂娜·馬特奧·烏爾瓦諾, 卡門·穆爾西亞·佩雷斯, 弗朗西斯科·桑切斯·桑喬, 阿爾韋托·羅德里格斯·比森特, 馬里亞·加蘭索·加西亞-伊瓦羅拉, 馬里亞德爾卡門·庫瓦斯·馬昌特 申請人:法馬馬有限公司