專(zhuān)利名稱(chēng)：抗腫瘤化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的抗腫瘤化合物，含有該抗腫瘤化合物的藥物組合物及它們作 為抗腫瘤劑的用途。
背景技術(shù)：
在1990年，Gunasekera SP等報(bào)道了從深水域的加勒比海海綿Discodermia dissoluta中分離出一種新的多輕基化的內(nèi)酉旨，(+) discodermolide (Gunasekera SP et al. J. Org. Chem. 1990，55，4912_4915and J. Org. Chem. 1991，56，1346)。 已經(jīng)公開(kāi)了該化合物是一種潛在的抗分裂劑(Hung DT et al. Chem. Biol. 1996, 3，287-293 and ter Haar E et al. Biochemistry 1996，35，243-250)，具有于臨床上證明 為抗癌劑的紫杉醇類(lèi)似的作用機(jī)理(Schiff PB et al. Nature 1979，277，665-667)。兩種 天然產(chǎn)物都將細(xì)胞周期停止在M期，促進(jìn)微管的形成并對(duì)乳腺癌惡性腫瘤具有相似的抑制 效果(IC50分別為2. 4nM和2. InM)。另一方面，一些含有N-?；┌?N-acyl enamide)官能團(tuán)的非正常線(xiàn)性二肽 已經(jīng)從屬于軟骨霉?fàn)罹鷮俚恼臣?xì)菌中分離出來(lái)(Kunze B et al. J. Antibiot. 1994，47， 881-886 and Jansen R et al. J. Org. Chem. 1999，1085-1089)。具體來(lái)說(shuō)，這些化合物是 crocacin A、B、C和D，且是一類(lèi)電子傳遞抑制劑。 crocacins A_D適度地抑制了一些革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的生長(zhǎng)，且是動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)物 以及一些酵母和真菌的有效抑制劑。最有效的是crocacin D，它抗真菌釀酒酵母的最小抑 菌濃度(MIC)為1.4ng/mL，并對(duì)L929小鼠成纖維細(xì)胞培養(yǎng)物顯示出強(qiáng)烈的毒性(IC50為 0. 06mg/L)。Gudasheva 等(Russian Journal of Bioorganic Chemistry,2007,44 (4), 413-420，和 Pharmaceutical Chemistry Journal, 2006,40 (7), 367-372)報(bào)道了基于內(nèi)生 四肽膽囊收縮素-4(CKK-4)結(jié)構(gòu)的二肽化合物的設(shè)計(jì)。在這方面，已經(jīng)公開(kāi)了 L-色氨酸衍 生物具有抗焦慮性能，D-色氨酸衍生物具有促生焦慮性能。Gudasheva等公開(kāi)的兩個(gè)二肽 化合物如下 且公開(kāi)了在化合物R和U的合成中作為中間體的以下化合物
化合物Y
HOOC 化合物Z癌癥是動(dòng)物和人類(lèi)死亡的主要原因。為了獲得可有效和安全地施用于患有癌癥的 病人的抗腫瘤劑，人們已經(jīng)付出并且還在付出巨大的努力。本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提 供用于治療癌癥的化合物。發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明涉及通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或 立體異構(gòu)體， 其中，Y選自-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay = CRby-、-C 三 C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-CHRay-CRby = CRcy-、and-CHRay-C = C-。Ray、Rby和R。y都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；R1, R2, R3, R4和R5都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的 C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；R6 選自 NR8R9 和 OR1。；A 選自 W 選自 0 和 NR7 R7選自氫、CORa, COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基；或者，R7和R5以及其上連接的相應(yīng)N原子和C原子一起形成 取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。R8選自氫、CORa, COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基。Rltl選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取 代的C2-C12炔基；每個(gè)虛線(xiàn)代表任選附加的鍵，但當(dāng)連接有R1和R2的碳原子之間存在一三鍵時(shí)，R1 和R2是不存在的，當(dāng)連接有R3和R4的碳原子之間存在一三鍵時(shí)，R3和R4是不存在的。且當(dāng)A 是
時(shí)，那么R9選自氫、CORa, COORa,取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基，條件是，當(dāng)Y 為-CHRay-CHRby-CHR。y-或-CHRay-CRby = CRcy-且在連接有R3和R4的碳原子之間存在單鍵或 雙鍵時(shí)，R9是取代或未取代的C4-C12烯炔基，且當(dāng)A 為 R9選自氫、CORa, COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基。R16, R17 和 R18 都獨(dú)立地選自氫、0Ra、OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb 和 NRaC ( = NRa) NRaRb，取代或未取代的C2-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔 基；R19 選自氫、C0Ra、COORa, CONRaRb, S (0) Ra、SO2Ra, P (0) (Ra) 0Rb、SiRaRbRc、取代或未取 代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；且Ra、Rb和R。都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。另一方面，本發(fā)明也涉及一種作為藥物使用的式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受 的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體。另一方面，本發(fā)明也涉及一種用于治療癌癥的通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接 受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體。又一方面，本發(fā)明也涉及通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前 藥或立體異構(gòu)體在治療癌癥或在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的其他方面是 治療方法以及用于這些方法中的化合物。因此，本發(fā)明也提供了一種治療患有癌癥的任何 哺乳動(dòng)物、特別是人的方法，該方法包括向該患病個(gè)體施用治療有效量的通式I的化合物， 或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體。另一方面，本發(fā)明也涉及一種用作抗癌劑的通式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受 的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含有通式I的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體，以及藥物上可接受的載體或稀釋劑。
OR19
優(yōu)選實(shí)施方式詳述本發(fā)明涉及如上所定義的通式I的化合物。在這些化合物中，基團(tuán)根據(jù)以下準(zhǔn)則進(jìn)行選擇烷基可以是支鏈或無(wú)支鏈的，且優(yōu)選具有1到約12個(gè)碳原子。一類(lèi)更優(yōu)選的烷基 基團(tuán)具有1到約6個(gè)碳原子。甚至更優(yōu)選的是具有1、2、3或4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。甲基、 乙基、丙基、異丙基以及包括叔丁基、仲丁基和異丁基在內(nèi)的丁基是本發(fā)明的化合物中特別 優(yōu)選的烷基。另一類(lèi)優(yōu)選的烷基基團(tuán)具有6到約10個(gè)碳原子，且更優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳 原子。庚基、辛基和壬基是這類(lèi)中更優(yōu)選的烷基。本發(fā)明的化合物中優(yōu)選的烯基和炔基可以是支鏈或無(wú)支鏈的，具有一個(gè)或多個(gè)不 飽和鍵，且具有2到約12個(gè)碳原子。一類(lèi)更優(yōu)選的烯基和炔基基團(tuán)具有2到約6個(gè)的碳原 子。更優(yōu)選的是具有2、3或4個(gè)碳原子的烯基和炔基基團(tuán)。另一類(lèi)優(yōu)選的烯基和炔基基團(tuán) 具有4到約10個(gè)碳原子，更加優(yōu)選具有6到約10個(gè)碳原子；且最優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子。我們將烯炔基基團(tuán)定義為含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵和一個(gè)或多個(gè)三鍵的烷基基團(tuán)，且 優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)是具有4到約12個(gè)碳原子的那些基團(tuán)。一類(lèi)更優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)具有 6到約10個(gè)碳原子。本發(fā)明的化合物中適合的芳基基團(tuán)包括單環(huán)或多環(huán)的化合物，包括含有獨(dú)立和/ 或稠合芳基基團(tuán)的多環(huán)化合物。典型的芳基基團(tuán)包含1-3個(gè)獨(dú)立或稠合的環(huán)并具有6到約 18個(gè)碳環(huán)原子。優(yōu)選的芳基基團(tuán)包含6到約10個(gè)碳環(huán)原子。特別優(yōu)選的芳基基團(tuán)包括取 代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的二苯基、取代或未取代的菲基、 取代或未取代的蒽基。適合的雜環(huán)基團(tuán)包括含有1-3個(gè)單獨(dú)環(huán)或稠合環(huán)并具有5-18個(gè)環(huán)原子的雜芳基 和雜脂環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的雜芳基和雜脂環(huán)基團(tuán)含有5到約10個(gè)環(huán)原子，最優(yōu)選5、6或7個(gè) 環(huán)原子。本發(fā)明的化合物中適合的雜芳基包括選自N、0或S原子的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜 原子，且包括例如8-香豆素基在內(nèi)的香豆素基、包括8-喹啉基在內(nèi)的喹啉基、異喹啉基、 吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑 基、異惡唑基、惡唑基、咪唑基、噴哚基、異吲哚基、噴唑基、噴哚嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤 基、二唑基、噻二唑基、呋吖基、噠嗪基、三嗪基、噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖 基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃吡啶基。本 發(fā)明的化合物中適合的雜脂環(huán)基團(tuán)包含選自N、0或S原子的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子，且 包括例如吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎啉基、噻嗯烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、均哌啶基 (homopiperidyl)、氧雜環(huán)己烷基、硫雜環(huán)己烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜卓基、硫代氮雜 卓基、1，2，3，6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃 基、二氧六環(huán)基、1，3-二氧戊環(huán)基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、二氫吡喃基、二氫噻 吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮雜二環(huán)(3.1.0)己基、3-氮雜二環(huán) (4. 1. 0)庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。上述基團(tuán)可在一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)奈恢糜梢粋€(gè)或多個(gè)適合的基團(tuán)進(jìn)行取代，例如 OR'、=0、SR' , SOR'、S02R'、NO2、NHR'、NR' R' ,= N-R'、NHCOR'、N(C0R' )2、NHSO2R ‘、NR ‘ C( = NR ‘ )NR ‘ R ‘、CN、鹵素、COR ‘、COOR ‘、OCOR ‘、OCONHR ‘、 OCONR' R'、CONHR'、CONR' R、OH保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的 C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)， 其中，每個(gè)R'基團(tuán)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)氫、0!1、而2、朋2、5!1、01鹵素、0)!1、0)烷基、0)2!1、 取代或未取代的C1-C12烯基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代 或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)自身取代時(shí)，取代基可選自上述名在本發(fā)明的化合物中適合的鹵素取代基包括F、Cl、Br和I。適合的OH保護(hù)基對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是公知的。Wuts，PGM和Greene Tff在 第4版Wiley-Interscience的“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)”中以及Kocienski PJ在第3版 Georg Thieme Verlag的“保護(hù)基團(tuán)”中都發(fā)表了有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基概述。這些文獻(xiàn)公開(kāi) 了關(guān)于OH保護(hù)基的部分。所有這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容以引證的方式并入本文。這種OH保護(hù) 基團(tuán)的實(shí)例包括醚、甲硅烷基醚、酯、磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。在 醚的情況下，OH的保護(hù)基團(tuán)可選自甲基、甲氧基甲基、甲基硫代甲基、(苯二甲基硅烷)甲氧 基甲基、芐氧基甲基、對(duì)甲氧基芐氧基甲基、[(3，4_二甲氧基苯甲基)氧]甲基、對(duì)硝基芐氧 基甲基、鄰硝基芐氧基甲基、[(R)-I-(2-硝基苯基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲 基、[(對(duì)苯基苯基)氧]甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧甲基、硅氧甲基、2-甲氧基乙氧基 甲基、2-氰基乙氧基甲基、二(2-氯代乙氧基)甲基、2，2，2_三氯代乙氧基甲基、2-(三甲基 甲硅烷)乙氧基甲基、甲氧基甲基、鄰-二(2-乙酰氧基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、氟化四 氫吡喃基、3-溴代四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、 4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、S，S-二氧化物、1-[(2_氯代-4-甲 基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟代苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯代苯 基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4- 二惡烷-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2，3,3α ,4, 5，6，7，7α-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1_(2_氯 代乙氧基)乙基、2-羥乙基、2-溴代乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲 基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟代乙基、1-甲基-1-苯 氧基乙基、2，2，2-三氯代乙基、1，1-二甲氧苯基-2，2，2-三氯代乙基、1，1，1，3，3，3-六氟 代-2-苯基異丙基、1-(2_氰基乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯甲基硫代) 乙基、2-苯基氧硒基乙基、叔丁基、環(huán)己基、1-甲基-1’ _環(huán)丙基甲基、烯丙基、異戊二烯基、 肉桂基、2-苯烯丙基、炔丙基、對(duì)-氯代苯基、對(duì)-甲氧基苯基、對(duì)-硝基苯基、2，4- 二硝基 苯基、2，3，5，6_四氟代-4-(三氟代甲基)苯基、苯甲基、對(duì)-甲氧基苯甲基、3，4_ 二甲氧基 苯甲基、2，6_ 二甲氧基苯甲基、鄰-硝基苯甲基、對(duì)-硝基苯甲基、戊二烯基硝基苯甲基、戊 二烯基硝基胡椒基、鹵代苯甲基、2，6- 二氯代苯甲基、2，4- 二氯代苯甲基、2，6- 二氟代苯甲 基、對(duì)-氰芐基、氟苯甲基、4-氟烷氧基苯甲基、三甲基甲硅烷基二甲苯基、對(duì)苯基苯甲基、 2-苯基-2-丙基、對(duì)酰胺基苯甲基、對(duì)疊氮基苯甲基、4-疊氮基-3-氯代苯甲基、2-三氟代 甲基苯甲基、4-三氟代甲基苯甲基、(甲基亞硫酰基)苯甲基、對(duì)-硅代環(huán)丁烷基苯甲基、 4-乙酰氧基苯甲基、4-(2_三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基苯甲基、2-萘基甲基、2-吡啶甲 基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基-N-氧撐、2-喹啉基甲基、6-甲氧基-2-(4-甲基苯 基-4-喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯基二苯基甲基、ρ，ρ’-二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、三(4-叔丁基苯基)甲基、α-萘基二 苯基甲基、對(duì)-甲氧基苯基二苯甲基、二(對(duì)-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對(duì)-甲氧基苯 基)甲基、4-(4'-溴代苯酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4，，4”_三(4，5_ 二氯代苯二酰亞氨 基苯基)甲基、4，4，4-三(菊芋糖基氧苯基)甲基、4，4，，4”_三(苯甲酸基苯基)甲基、4， 4，-二甲氧基-3”-[(Ν-咪唑基甲基)]三苯甲基、4，4，_ 二甲氧基-3”-[(Ν-咪唑基乙基) 氨基甲酰]三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-1，-芘基甲基、4-(17_四苯并[a，c，g，i]芴基 甲基)-4，4” - 二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9- (9-苯基)氧雜蒽基、9-苯基硫代氧雜蒽基、 9-(9-苯基-10-氧)蒽基、1，3-苯二硫代醇-2-基，和4，5-二(乙氧基羰基)_[1，3] - 二 草脲胺-2-基、苯異噻唑基S，S-二氧撐。在甲硅烷基醚的情況下，用于OH的保護(hù)基團(tuán)可 選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙 基異丙基甲硅烷基、二甲基己基硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、 二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基、三 (三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基) 二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3_四異 丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基)二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基。在酯的情況下，OH 的保護(hù)基團(tuán)可選自甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯代乙酸酯、二氯代乙酸酯、三氯代乙 酸酯、三氯代乙酰亞胺酯、三氟代乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸 酯、對(duì)_氯代苯氧基乙酸酯、苯乙酸酯、二苯乙酸酯、3-苯丙酸酯、二氟鏈型丙?；?、4-戊烯 酸酯、4-氧戊酸酯、4，4-(乙烯基二硫代)戊酸酯、5-[3_ 二(4-甲氧基苯基)羥基甲基苯 氧基]乙酰丙酸酯、新戊酸酯、1-金剛酸酯、丁烯酸酯、4-甲氧基丁烯酸酯、苯甲酸酯、對(duì)苯 甲酸苯酯、2，4，6_三甲基苯甲酸酯、4-溴代苯甲酸酯、2，5_ 二氟代苯甲酸酯、對(duì)-硝基苯甲 酸酯、吡啶甲酸酯、煙酸酯、2_(疊氮基甲基)苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、(2-疊氮基甲基) 苯基乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫代)氧]甲基}苯甲酸酯，2-{[(4_甲氧基三苯甲基硫代) 氧]甲基}苯甲酸酯，2-{[甲基(三苯甲基硫代)氨基]甲基}苯甲酸酯、2-{{[(4_甲氧 基三苯甲基)硫代]甲基氨基}-甲基}苯甲酸酯，2-(烯丙氧基)苯基乙酸酯、2-(苯氧 基甲基)苯甲酸酯、6-(菊芋糖基氧甲基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸酯、6-(菊芋糖基氧 甲基)-3_甲氧基-4-硝基苯甲酸酯、4-芐氧基丁酸酯、4-三烷基硅氧烷基丁酸酯、4-乙酰 氧基-2，2- 二甲基丁酸酯、2，2- 二甲基-4-戊烯酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-硝基-4-甲基 戊酸酯、鄰_( 二溴代甲基)苯甲酸酯、2-甲?；交撬狨ァ?-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、 2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯代乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-(2_氯代乙酰 氧基)乙基]苯甲酸酯、2-2-(芐氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4_甲氧基芐氧基)乙基] 苯甲酸酯、2，6- 二氯基-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6- 二氯-4- (1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧 基乙酸酯、2，4_ 二(1，1-甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀 酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、鄰(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基 N，N，N’，N’ -四甲基磷代二酰胺化物和2-氯代苯甲酸酯。在磺酸酯、次磺酸酯和亞磺酸酯 的情況下，OH的保護(hù)基團(tuán)可選自硫酸鹽、烯丙基磺酸鹽、甲烷磺酸酯、苯甲基磺酸酯、甲苯磺 酸鹽、2-[(4_硝基苯基)乙基]磺酸酯、2-三氟代甲基苯磺酸酯、4-單甲氧基三苯甲基次磺 酸酯、烷基2，4- 二硝基苯基次磺酸酯、2，2，5，5-四甲基吡咯烷-3-酮-1亞磺酸酯、硼酸鹽和二甲基硫膦基。在碳酸酯的情況下，OH的保護(hù)基團(tuán)可選自碳酸甲酯、甲氧基甲基碳酸酯、 9_芴基甲基碳酸酯、碳酸乙酯、溴乙基碳酸酯、2_(甲基硫代甲氧基)碳酸乙酯、2，2，2_三氯 代碳酸乙酯、1，1_二甲基-2，2，2_三氯代碳酸乙酯、2_(三甲基甲硅烷基)碳酸乙酯、2-[二 甲基(2-萘甲基)甲硅烷基]碳酸乙酯、2-(苯磺?；?碳酸乙酯、2-(三苯基磷鐺基)碳 酸乙酯、順式-[4-[[(甲氧基三苯甲基)甲硫基]氧]四氫呋喃-3-基]氧碳酸酯、碳酸異 丁酯、碳酸叔丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸肉桂酯，炔丙基碳酸酯、對(duì)氯苯基碳酸酯、 對(duì)硝基苯基碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴代-7-羥基香豆素-4-基甲基碳酸酯、 碳酸苯甲酯、鄰硝基芐基碳酸甲酯、對(duì)硝基苯甲基碳酸酯、對(duì)甲氧基苯甲基碳酸酯、3，4_ 二 甲氧基苯甲基碳酸酯、蒽醌-2基甲基碳酸酯、2-丹酰基碳酸乙酯、2-(4_硝基苯基)碳酸乙 酯、2-(2，4_ 二硝基苯基)碳酸乙酯、2-(2_硝基苯基)碳酸丙酯、烷基2-(3，4_亞甲基二 氧-6-硝基苯基)碳酸丙酯、2-氰基-1-苯乙基碳酸酯、2-(2_吡啶基)氨基-1-苯乙基碳 酸酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯乙基碳酸酯、碳酸苯甲酰甲酯、3’，5_ 二甲氧 基安息香碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯和S-苯甲基硫代碳酸酯。且在氨基甲酸酯的情況下， OH的保護(hù)基團(tuán)可選自二甲基硫代氨基甲酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、N-甲基-N-(鄰硝基苯 基)氨基甲酸酯。這些提及的基團(tuán)不應(yīng)該被解釋為是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，因?yàn)榱信e 它們僅僅是對(duì)OH的保護(hù)基團(tuán)的舉例，本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的具有所述功能的其他基團(tuán) 也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽，前藥”是指任何藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物、水合 物或在向病人施藥時(shí)能夠提供(直接或間接地)本文所述化合物的任何其他化合物。然 而，可以理解的是，非藥學(xué)上可接受的鹽也落在發(fā)明的范圍之內(nèi)，因?yàn)樗鼈兛捎糜谒帉W(xué)上可 接受的鹽的制備。鹽和前藥的制備可通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法進(jìn)行。例如，本文提供的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可通過(guò)常規(guī)的化學(xué)方法由包含堿性 或酸性部分的母體化合物合成。通常，這些鹽例如可通過(guò)使游離酸或堿形式的這些化合物 在水中或在有機(jī)溶劑中或者在兩者的混合物中與化學(xué)計(jì)量的適當(dāng)堿或酸反應(yīng)來(lái)制備。通 常，優(yōu)選非水介質(zhì)如醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成的鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸加 成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽；有機(jī)酸加成的鹽，實(shí)例 例如，醋酸鹽、三氟醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、乙二酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、 蘋(píng)果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸鹽。堿加成的鹽的例子包括無(wú)機(jī)鹽，例如鈉鹽、 鉀鹽、鈣鹽、銨鹽；有機(jī)堿鹽，例如乙二胺、乙醇胺、N，N-二亞烷基乙醇胺、三乙醇胺、和堿性氨鹽。本發(fā)明的化合物可以是結(jié)晶形式，作為自由化合物或水合物(例如氫氧化物)，這 兩種形式都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。溶劑化的方法是本領(lǐng)域中廣為人知的。作為式I化合物前藥的任何化合物都在本領(lǐng)域的范圍和實(shí)質(zhì)內(nèi)。本申請(qǐng)中所用的 術(shù)語(yǔ)“前藥”在此定義為一種化學(xué)化合物，其發(fā)生化學(xué)衍生如另一化學(xué)基團(tuán)的取代或加成， 以改變其任何一種(藥用的)物理-化學(xué)性能，如溶解度和生物利用度，例如在施用給主體 后本身產(chǎn)生活性化合物的活性化合物的酯衍生物和醚衍生物。制備給定活性化合物的前藥 的已知方法的實(shí)例對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的，例如可以在Krogsgaard-Larsen et al. , Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002)中找至丨J。本文涉及的任何化合物旨在表示這種具體化合物以及某些變體或形式。特別是，本文提及的化合物可具有非對(duì)稱(chēng)中心，因此以不同的對(duì)映體形式存在。所有本文涉及的化 合物的光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。因此，本文涉及的 任何特定的化合物都旨在代表任何一種外消旋物、一種或多種對(duì)映體形式，一種或多種非 對(duì)映形式，一種或多種阻旋異構(gòu)體形式及其混合物。特別地，上述式I代表的本發(fā)明的化合 物，可根據(jù)其不對(duì)稱(chēng)性或非對(duì)映體包括對(duì)映異構(gòu)體。圍繞雙鍵的立體異構(gòu)也是可能的，因此 在某些情況下，分子能夠以(E)-異構(gòu)體或(Z)-異構(gòu)體存在。如果分子包含多個(gè)雙鍵，則每 個(gè)雙鍵將有它自己的立體異構(gòu)，這可能與分子的其他雙鍵的立體異構(gòu)相同或不同。單一異 構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，本文提及的化合物可以以幾何異構(gòu)體(即順式和反式異構(gòu)體)、互變異構(gòu) 體或阻旋異構(gòu)體存在。具體來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)互變異構(gòu)體是指兩個(gè)或兩個(gè)以上的化合物結(jié)構(gòu)異構(gòu) 體中的一個(gè)，它以平衡態(tài)存在并很容易地從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)換為另一種。常見(jiàn)的互變對(duì)是 胺_亞胺、酰胺_酰亞胺、酮_烯醇，內(nèi)酰胺_內(nèi)酰亞胺等。此外，本文提及的任何化合物都 旨在代表水合物、溶劑化物、多晶型、以及當(dāng)這些形態(tài)在介質(zhì)中存在時(shí)的它們的混合物。此 外，本文提及的化合物可以同位素標(biāo)記的形式存在。本文涉及的化合物的所有幾何異構(gòu)體、 互變異構(gòu)體、阻旋異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、多晶型、同位素標(biāo)記形式以及它們的混合物， 都落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為了提供準(zhǔn)確的描述，本文的一些定量表達(dá)并未伴隨術(shù)語(yǔ)“約”?？梢岳斫獾氖?，無(wú) 論術(shù)語(yǔ)“約”明確使用或不使用，本文給出的每個(gè)數(shù)量都意指實(shí)際的給定值，這也意味著涉 及了根據(jù)本領(lǐng)域的普通技術(shù)能合理推知的這些給定值的近似值，包括由于類(lèi)似給定值的實(shí) 驗(yàn)和/或測(cè)量條件而獲得的等同值和近似值。在通式I 的化合物中，特別優(yōu)選 Y 是-CHRay_、-CRay = CRby-和-CHRay-CRby = CRcy-, 其中Ray、Rby和R。y的定義如前。特別優(yōu)選Ray、Rby和R。y是氫、取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選的Ray、Rby和R。y 是氫、取代或未取代的C1-C6烷基，更優(yōu)選氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、 取代或未取代的丙基、取代或未取代的異丙基、以及包括取代或未取代的叔丁基、取代或未 取代的異丁基和取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。這些基團(tuán)的優(yōu)選取代基是 OR'、= o、sr，、sor，、so2r，、no2、nhr，、nr，r，、= n-r，、nhcor，、n(cor，)2、nhso2r，、nr，c(=
NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR'、COOR，、OCOR，、OCONHR，、OCONR，R\ CONHR\ CONR' R，、0H 保護(hù) 基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2, NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這 些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述基團(tuán)中更優(yōu)選的取代基是OH、SCH3, SH, NH2, NHC ( = NH)NH2、C0NH2、C00H、酚基、對(duì)位、間位或鄰位羥基苯基、包括1_、2_和3-吲 哚的吲哚基、包括4-、5_咪唑基的咪唑基。氫和甲基是最優(yōu)選的Ray、Rby和、的基團(tuán)。具 體來(lái)說(shuō)，當(dāng)Y是-CHRay-時(shí)，則特別優(yōu)選的Ray是甲基；當(dāng)Y是-CRay = CRby時(shí)，則特別優(yōu)選Ray 是氫，特別優(yōu)選Rby是甲基；當(dāng)Y是-CHRay-CRby = CR。y-時(shí)，則特別優(yōu)選Ray是氫或甲基，特別 優(yōu)選Rby是氫，特別優(yōu)選R。y是甲基。特別優(yōu)選禮、R2, R3> R4和R5是氫和取代或未取代的C1-C12烷基，更優(yōu)選禮R3、R4和R5是氫和取代或未取代的C1-C6烷基，且更加優(yōu)選是氫、取代或未取代的甲基、取 代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的異丙基、以及包括取代或未取 代的叔丁基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。所 述基團(tuán)優(yōu)選的取代基是 OR'、=0、SR'、SOR'、SO2R'、NO2、NHR'、NR' R'、=N_R'、 NHCOR'、N(C0R' )2、NHS02R'、NR' C( = NR' )NR' R'、CN、鹵素、COR' ,COOR' ,OCOR'、 OCONHR' ,OCONR' R' ,CONHR' ,CONR' R'、0H保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代 或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、 取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上 述清單。上述基團(tuán)中更優(yōu)選的取代基是OH、SCH3> SH、NH2, NHC( = NH)NH2, CONH2, C00H、酚 基、對(duì)位、間位或鄰位羥基苯基、包括1-、2_和3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5_咪唑基的咪 唑基。氫、甲基、異丙基、叔丁基和苯甲基是最優(yōu)選的RpHR4和R5基團(tuán)。具體來(lái)說(shuō)，特 別優(yōu)選的禮、R2、R3、R4是氫。特別優(yōu)選R5是甲基、異丙基和叔丁基。特別優(yōu)選W是NR7，其中R7如前所定義。特別優(yōu)選R6是NR8R9和ORltl，其中R8、R9和Rltl如前所定義，且更加優(yōu)選R6是NR8R9。特別優(yōu)選R7和R8是氫，和取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選R7和R8是氫、和取 代或未取代的C1-C6烷基。更加優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和包括叔丁基的丁基。 氫是最優(yōu)選的。在另一實(shí)施方式中，特別優(yōu)選的，R7和R5以及與其連接的相應(yīng)N原子和C原子一起 形成取代或未取代雜環(huán)基團(tuán)。在這方面，優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)是這樣一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，其包含一個(gè)、 兩個(gè)或三個(gè)選自N、0或S的雜原子，特別優(yōu)選包含一個(gè)N原子，并且該雜環(huán)基團(tuán)具有5到約 10個(gè)環(huán)原子，特別優(yōu)選具有5、6或7個(gè)環(huán)原子。吡咯烷基團(tuán)是最優(yōu)選的。特別優(yōu)選的是在用虛線(xiàn)表示的位置存在一個(gè)或多個(gè)其他的鍵。更優(yōu)選的是在與R1 和R2連接的C原子之間存在一個(gè)另外的鍵，并在與R3和R4連接的C原子之間存在一個(gè)或 兩個(gè)另外的鍵。此外，每個(gè)雙鍵的立體結(jié)構(gòu)可以(E)或(Z)存在。單一異構(gòu)體和該異構(gòu)體 的混合物也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在化合物中，其中A為 當(dāng) Y 是 a) -CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay = CRby-、-C = C-、或-CHRay-C 三 C-；或 b )-CHRay-CHRby-CHRcy-或-CHRay-CRby = CRcy-,且在R3和R4連接的碳原子之間存在三鍵時(shí)，則 特別優(yōu)選R9是氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代 的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。更優(yōu)選的是氫、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。優(yōu)選取代的烷基、取代的 烯基、取代的炔基、取代的烯炔基可存在不只一個(gè)，而是兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。更優(yōu)選的 烷基那些具有6到約10個(gè)碳原子的基團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8和9個(gè)碳原子的。庚基、辛基 和壬基是最優(yōu)選的烷基基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的烯基基團(tuán)是那些具有6到約10個(gè)碳原 子，更優(yōu)選7、8或9的碳原子的基團(tuán)。辛-1，6- 二烯、辛-1，5- 二烯、辛-1，4- 二烯、辛-1， 3-二烯、壬-1，7-二烯、壬-1，6-二烯、壬-1，5-二烯、壬-1，4-二烯、壬-1，3-二烯、庚-1， 5_ 二烯、庚-1，4-二烯、庚-1，3-二烯是最優(yōu)選的烯基基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的炔基基團(tuán) 是那些具有6至約10個(gè)碳原子的基團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子的基團(tuán)。辛-7-炔 基、辛_6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔基、辛-2-炔基、辛-1-炔基、壬-8-炔 基、壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬-5-炔基、壬-4-炔基、壬-3-炔基、壬-2-炔基、壬-1-炔 基、庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、庚-2-炔基、庚-1-炔基是最優(yōu)選 的基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的烯炔基是具有6至約10個(gè)碳原子，更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子 的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔基、辛-1-烯-4-炔基、 辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔 基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔基、庚-1-烯-5-炔基、 庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)。對(duì)于所述烷基、烯基、炔基 和烯炔基的優(yōu)選取代基為 OR，、= 0、SR，、S0R，、SO2R'、NO2, NHR，、NR，R，、= N-R，、NHCOR'、 N(C0R，)2、NHS02R，、NR，C( = NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR，、C00R，、0C0R，、0C0NHR，、0C0NR，R，、 CONHR'、CONR’ R’、OH的保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基 團(tuán)都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12 烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代 或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述烯基、 炔基、烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基是鹵素、OR’、= 0、OCOR'、OCONHR'、OCONR' R’、CONHR'、 CONR’ R’和OH的保護(hù)基，其中R’基團(tuán)都優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未 取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。這些烷基、烯基、炔 基和烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基為鹵素、0R’、= 0、0C0NHR'、0C0NR' R’、CONHR'、CONR’ R’ 和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙 基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降 冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷 基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅 烷基、二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙 烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷 基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3_四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧 烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每個(gè)R’基團(tuán)更優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或 未取代的芳基、C1、0H、= 0、0C0NH2、0C0NH苯基、和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選選 自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基 異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷 基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-ι-芘基甲氧基甲硅烷基、三 (三甲基硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二 異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3_四異丙 基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是這些烷基、烯基、炔 基和烯炔基基團(tuán)最優(yōu)選的取代基。當(dāng) Y 是-CHRay-CHRby-CHRcy-或者-CHRay-CRby = CRcy-,并且在 R3 和 R4 連接的碳原 子之間存在單鍵或雙鍵時(shí)，則R9是取代或未取代的C4-C12的烯炔基。優(yōu)選的取代烯炔基可 存在一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。更優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)是具有6到約10個(gè)碳原子，甚至 更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔 基、辛-1-烯-4-炔基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、 壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔 基、庚-1-烯-5-炔基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)。所 述烯炔基的優(yōu)選取代基為 OR，、= 0、SR，、S0R，、SO2R'、NO2, NHR，、NR，R，、= N-R，、NHCOR'、 N(C0R，)2、NHS02R，、NR，C( = NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR，、C00R，、0C0R，、0C0NHR，、0C0NR，R，、 CONHR'、CONR’ R’、OH的保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中R’基團(tuán) 都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷 基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或 未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述烯炔基基 團(tuán)更優(yōu)選的取代基是鹵素、OR，、= 0、OCOR'、OCONHR'、OCONR' R，、CONHR'、CONR，R，和 OH 的保護(hù)基，其中R’基團(tuán)都優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。這些烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基 為鹵素、0R，、= 0,0C0NHR\0C0NR' R\CONHR\CONR' R，和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基 基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷 基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基-二甲基甲硅烷基、叔丁基 二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三 苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-ι-芘基甲氧 基甲硅烷基、三(三甲基硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥 基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、 1,1,3,3-四異丙基_3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且 每個(gè)R’基團(tuán)更優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基。Cl、0H、= 0、0C0NH2、0C0NH苯基、和OH的保護(hù)基，其中用于OH的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二 甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基-二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基 甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅 烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-ι-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷 基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷 基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三 苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-ι-基，和氟甲硅烷基，是這些烯炔基基團(tuán)最優(yōu)選的取代基。特別優(yōu)選R16是氫、ORa和OCORa，其中Ra選自氫和取代或未取代的的C1-C12烷基。 特別優(yōu)選Ra是氫和取代或未取代的C1-C6的烷基；更優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和 包括叔丁基的丁基。氫、OH和甲氧基是最優(yōu)選的R16基團(tuán)。特別優(yōu)選R17和R18是氫和取代或未取代的的C1-C12烷基。更優(yōu)選R17和R18是氫和 取代或未取代的的C1-C6烷基。更優(yōu)選是氫。另一方面，在化合物中，A是 特別優(yōu)選R9是氫，取代或未取代的C1-C12的烷基，取代或未取代的C2-C12烯基、取 代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代C4-C12的烯炔基、且更優(yōu)選為氫，取代或未取代的 C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代C4-C12的烯炔基。優(yōu)選的取代的烷 基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烯炔基可存在一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。更優(yōu)選 的烷基基團(tuán)是具有6到約10個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選7、8或9個(gè)碳原子的那些。庚基，辛基 和壬基是最優(yōu)選的烷基基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的烯基基團(tuán)是那些具有6到約10個(gè)碳原 子，更優(yōu)選7、8或9的碳原子的基團(tuán)。辛-1，6- 二烯、辛-1，5- 二烯、辛-1，4- 二烯、辛-1， 3-二烯、壬-1，7-二烯、壬-1，6-二烯、壬-1，5-二烯、壬-1，4-二烯、壬-1，3-二烯、庚-1， 5- 二烯、庚-1，4- 二烯、庚-1，3- 二烯是最優(yōu)選的烯基基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的炔基基 團(tuán)是那些具有6至約10個(gè)碳原子的基團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子的。辛-7-炔基、 辛_6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔基、辛-2-炔基、辛-1-炔基、壬-8-炔基、 壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬-5炔基、壬-4-炔基、壬-3-炔基、壬-2-炔基、壬-1-炔基、 庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、庚-2-炔基、庚-1-炔基是最優(yōu)選的基 團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的烯炔基是具有6至約10個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子 的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔基、辛-1-烯-4-炔基、 辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔 基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔基、庚-1-烯-5-炔基、 庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)。所述烷基、烯基、炔基和烯炔 基的優(yōu)選取代基為 OR，、= 0、SR，、S0R，、S02R，、N02、NHR，、NR，R，、= N-R，,NHCOR'、N(C0R，)2、 NHSO2R', NR' C( = NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR，、C00R，、0C0R，、0C0NHR，、0C0NR，R，、C0NHR，、 CONR' R’、0H的保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未 取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地 選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或 未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述烯基、炔基、烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基是鹵素、OR，、= 0、OCOR'、OCONHR'、OCONR' R，、CONHR'、CONR，R，和 OH 的保護(hù)基，其中R’基團(tuán)都優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。這些烷基、烯基、炔基和烯炔基基 團(tuán)更優(yōu)選的取代基為鹵素、OR’、= 0、OCONHR'、OCONR' R’、CONHR'、CONR’ R’和OH的保護(hù)
基，其中OH的保護(hù)基基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、 二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基 甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲 苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁 基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲 基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧 基二苯基甲硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基， 和氟甲硅烷基，且每個(gè)R’基團(tuán)更優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的 芳基。Cl、0H、= 0、OCONH2, OCONH苯基、和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選選自三甲 基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基 甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔 丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯 基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-ι-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三 甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異 丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3_四異丙 基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是這些烷基、烯基、炔 基和烯炔基基團(tuán)最優(yōu)選的取代基。特別優(yōu)選R16是氫、ORa和OCORa，其中Ra選自氫和取代或未取代的的C1-C12烷基。 特別優(yōu)選Ra是氫和取代或未取代的C1-C6的烷基；更優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和 包括叔丁基的丁基。氫、OH和甲氧基是最優(yōu)選的R16基團(tuán)。特別優(yōu)選R17和R18是氫和取代或未取代的的C1-C12烷基。更優(yōu)選R19是氫、取代或 未取代的C1-C12烷基和CORa，其中Ra是取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選R17和R18是氫 和取代或未取代的C1-C6烷基且更優(yōu)選R19是氫、取代或未取代的C1-C6烷基和CORa，其中Ra 是取代或未取代的C1-C6烷基。特別優(yōu)選Ra為甲基、乙基、丙基、異丙基和包括叔丁基的丁 基。更優(yōu)選R17、R18和R19為氫。特別優(yōu)選地，在用虛線(xiàn)表示的位置存在一個(gè)或多個(gè)另外的鍵。更優(yōu)選在R1和R2連 接的碳原子之間存在一個(gè)另外的鍵，在民和禮連接的碳原子的之間存在一個(gè)或兩個(gè)另外的 鍵。此外，每個(gè)雙鍵的立體結(jié)構(gòu)可以(E)或(Z)存在。單一異構(gòu)體和該異構(gòu)體的混合物也 落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。更加特別地，通式I的優(yōu)選化合物是還具有通式IA的那些或其藥物上可接受的 鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體， 其中Y 選自-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay = CRby-、-C 三 C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-C HRay-CRby = CRcy-Jn -CHRay-C 三 C-；Ray、Rby和R。y都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；R5選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取 代的C2-C12炔基；R6 選自 NR8R9，和 OR10 ；W 選自 0 和 NR7 ；R7選自氫、CORa, COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基；或者R7和R5以及其上連接的相應(yīng)N原子和C原子形成取代或 未取代的雜環(huán)基團(tuán)；R8和R9獨(dú)立地選自氫、CORa, COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的 C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C4-C12的烯炔基，條件是，當(dāng)Y 為-CHRay-CHRby-CHRey-或-CHRay-CRby = CRcy-且在C3和C4之間存在單鍵或雙鍵時(shí)，R9是取 代或未取代的C4-C12烯炔基；。Rltl選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取 代的C2-C12炔基；R16 選自氫、0Ra、OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb 和 NRaC ( = NRa) NRaRb,取代或未取代 的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；且Ra、Rb都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)；且每個(gè)虛線(xiàn)都代表一個(gè)任選的另外的鍵。在通式IA 的化合物中，特別優(yōu)選 Y 是-CHRay-、-CRay = CRby-和-CHRay-CRby = CRcy-, 其中Ray、Rby和R。y如前所定義。特別優(yōu)選Ray、Rby和Rey是氫、取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選的Ray、Rby和Rcy 是氫、取代或未取代的C1-C6烷基，更優(yōu)選是氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙 基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的異丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未 取代的異丁基以及取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。這些基團(tuán)的優(yōu)選取代 基是 OR'、= 0、SR，、SOR，、S02R，、N02、NHR，、NR，R，、= N-R\ NHCOR\ N (COR‘ )2、NHS02R，、 NR，C( = NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR'、COOR，、OCOR，、OCONHR，、OCONR，R\CONHR\CONR' R，、 OH保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12 炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地選自氫、0H、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的 C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。 在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述基團(tuán)中更優(yōu)選的取代基是0H、 SCH3> SH、NH2, NHC ( = NH) NH2, CONH2, C00H、酚基、對(duì)位、間位或鄰位羥基苯基、包括1_、2_和 3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5_咪唑基的咪唑基。氫和甲基是最優(yōu)選的Ray、Rby和R。y的基 團(tuán)。具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)Y是-CHRay-時(shí)，則特別優(yōu)選的Ray是甲基；當(dāng)Y是-CRay = CRby-時(shí)，則特 別優(yōu)選Ray是氫，特別優(yōu)選Rby是甲基；當(dāng)Y是-CHRay-CRby = CRcy-時(shí)，則特別優(yōu)選Ray是氫或 甲基，特別優(yōu)選Rby是氫，特別優(yōu)選R。y是甲基。特別優(yōu)選R5是氫、和取代或未取代的C1-C12烷基，更優(yōu)選R5是氫、和取代或未取代 Wc1-C6烷基，且更加優(yōu)選是氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代 的丙基、取代或未取代的異丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的異丁基、取 代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。所述基團(tuán)優(yōu)選的取代基是OR'、=0、SR'、 SOR' , SO2R'、N02、NHR'、NR' R'、=N_R'、NHCOR'、N(C0R' )2、NHSO2R'、NR' C(= NR' ) NR ' R '、CN、鹵素、COR '、COOR '、OCOR '、OCONHR '、OCONR ' R '、CONHR '、 CONR' R' ,OH保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未 取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地 選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或 未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述基團(tuán)中更優(yōu)選的取 代基是OH、SCH3> SH、NH2, NHC ( = NH) NH2, CONH2, C00H、酚基、對(duì)位、間位或鄰位的羥基苯基、 包括1-、2-和3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5_咪唑基的咪唑基。氫、甲基、異丙基、叔丁基 和苯甲基是最優(yōu)選的R5基團(tuán)，最最優(yōu)選R5是甲基、異丙基和叔丁基。特別優(yōu)選W是NR7，其中R7如前所定義。特別優(yōu)選R6是NR8R9，其中R8、R9如前所定義。特別優(yōu)選R7和R8是氫和取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選R7和R8是氫和取代 或未取代的C1-C6烷基；更加優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和包括叔丁基的丁基。氫是 最優(yōu)選的。在另一實(shí)施方式中，特別優(yōu)選的是，&和1 5以及與其連接的相應(yīng)N原子和C原子 一起形成取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這方面，優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)是包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自 N、0或S的雜原子，特別優(yōu)選包含一個(gè)N原子，并且該雜環(huán)基團(tuán)具有5到約10個(gè)環(huán)原子，特 別優(yōu)選5、6或7個(gè)環(huán)原子。吡咯烷基團(tuán)是最優(yōu)選的。當(dāng)Y 是 a) -CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay = CRby-、-C 三 C-、或-CHRay-C 三 C-；或 b) -C HRay-CHRby-CHRcy-或-CHRay-CRby = CRcy-,且在C3和C4之間存在三鍵時(shí)，則特別優(yōu)選R9是氫，取 代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或 未取代的C4-C12烯炔基。更優(yōu)選的是氫、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12 炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。優(yōu)選取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烯 炔基可存在一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。更優(yōu)選的烷基那些具有6到約10個(gè)碳原子的基 團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8和9個(gè)碳原子的。庚基、辛基和壬基是最優(yōu)選的烷基基團(tuán)。另一方面， 更優(yōu)選的烯基基團(tuán)是那些具有6到約10個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子的基團(tuán)。辛-1，6-二烯、辛-1，5-二烯、辛-1，4-二烯、辛-1，3-二烯、壬-1，7-二烯、壬-1，6-二烯、 壬-1，5-二烯、壬-1，4-二烯、壬-1，3-二烯、庚-1，5-二烯、庚-1，4-二烯、庚-1，3-二烯是 最優(yōu)選的烯基基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的炔基基團(tuán)是那些具有6至約10個(gè)碳原子的基團(tuán)，更 優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子的。辛-7-炔基、辛-6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔 基、辛-2-炔基、辛-1-炔基、壬-8-炔基、壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬_5炔基、壬-4-炔基、 壬-3-炔基、壬-2-炔基、壬-1-炔基、庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、 庚-2-炔基、庚-1-炔基是最優(yōu)選的基炔基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的烯炔基是具有6至約10 個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子的那些。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、 辛-1-烯-5-炔基、辛-1-烯-4-炔基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔 基、壬-1-烯-6-炔基、壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、 庚-1-烯-6-炔基、庚-1-烯-5-炔基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯 炔基基團(tuán)。所述烷基、烯基、炔基和烯炔基的優(yōu)選取代基為OR’、= 0、SR’、S0R’、S02R’、N02、 NHR'、NR' R\= N-R\NHC0R\N(C0R' )2、NHSO2R'、NR' C( = NR' )NR' R'、CN、鹵素、COR'、 C00R，、0C0R，、0C0NHR'、0C0NR' R，、CONHR'、C0NR，R，、OH 的保護(hù)基、取代或未取代的 C1-C12 烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代 或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、C0H、CO-烷 基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12 炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代 基可選自上述清單。上述烯基、炔基、烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基是鹵素、OR’、= 0、0C0R'、 0C0NHR'、0C0NR' R’、CONHR'、C0NR’ R’和OH的保護(hù)基，其中R’基團(tuán)都優(yōu)選選自氫、取代或 未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取 代的芳基。這些烷基、烯基、炔基和烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基為鹵素、OR’、= 0、0C0NHR’、 0C0NR' R’、C0NHR’、C0NR’ R’和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷 基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、 二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基 甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅 烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-ι-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷 基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷 基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1,1,3,3-四異丙基-3-[2-(三 苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每個(gè)R’基團(tuán)更優(yōu)選選自氫、取代 或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基。Cl、0H、= 0、OCONH2, 0C0NH苯基、和OH的保 護(hù)基，其中OH的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、 二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基 甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲 苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁 基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲 基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧 基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3_四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基， 和氟甲硅烷基，是這些烷基、烯基、炔基和烯炔基基團(tuán)最優(yōu)選的取代基。
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當(dāng)Y 是-CHRay-CHRby-CHRcy-或者-CHRay-CRby = CRcy-,并且在 C3 和 C4 之間存在單 鍵或雙鍵時(shí)，R9是取代或未取代的C4-C12的烯炔基。優(yōu)選的取代的烯炔基可存在一個(gè)、兩 個(gè)或更多個(gè)的取代基。更優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)是具有6到約10個(gè)碳原子的那些，甚至更優(yōu) 選具有7、8或9個(gè)碳原子的。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔基、 辛-1-烯-4-炔基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔 基、壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔基、 庚-1-烯-5-炔基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)。所 述烯炔基的優(yōu)選取代基為 OR，、= 0、SR，、S0R，、SO2R'、NO2, NHR，、NR，R，、= N-R，、NHCOR'、 N(C0R，)2、NHS02R，、NR，C( = NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR，、C00R，、0C0R，、0C0NHR，、0C0NR，R，、 CONHR'、CONR’ R’、OH的保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中R’基團(tuán) 都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷 基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或 未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述烯炔基基 團(tuán)更優(yōu)選的取代基是鹵素、OR，、= 0、OCOR'、OCONHR'、OCONR' R，、CONHR'、CONR，R，和 OH 的保護(hù)基，其中R’基團(tuán)都優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。這些烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基 為鹵素、0R，、= 0,0C0NHR\0C0NR' R\CONHR\CONR' R，和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基 基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷 基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二 甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯 基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-ι-芘基甲氧基甲 硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯 乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1， 3，3_四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，且每個(gè)R’ 基團(tuán)更優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的芳基。C1、0H、= 0、0C0NH2、 OCONH苯基、和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷 基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅 烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯 甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁 基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-ι-芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、 (2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧 基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙 氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是這些烷基、烯基、炔基和烯炔基基團(tuán)最優(yōu)選的取代 基。特別優(yōu)選R16是氫、ORa和OCORa，其中Ra選自氫和取代或未取代的的C1-C12烷基。 特別優(yōu)選Ra是氫和取代或未取代的C1-C6的烷基；更優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和 包括叔丁基的丁基。氫、OH和甲氧基是最優(yōu)選的R16基團(tuán)。特別優(yōu)選的，在用虛線(xiàn)表示的位置存在一個(gè)或多個(gè)其他的鍵。更優(yōu)選的是在C1和C2之間存在一個(gè)另外的鍵，和/或在C3和C4之間存在一個(gè)或兩個(gè)另外的鍵，和/或在C5和 C6之間存在一個(gè)另外的鍵。此外，每個(gè)雙鍵的立體結(jié)構(gòu)可以(E)或(Z)存在。單一異構(gòu)體 和該異構(gòu)體的混合物也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。另一種特別優(yōu)選的通式I的化合物是具有通式IB的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體， 其中Y 選自-CHRay-、-CHRay-CHRby-、-CRay = CRby-、-C 三 C-、-CHRay-CHRby-CHRcy-、-C HRay-CRby = CRcy-Jn -CHRay-C 三 C-。Ray、Rby和R。y都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；R5選自氫、取代或未取代的G1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取 代的C2-C12炔基；R6 選自 NR8R9，和 OR1。；W選自 OiPNR7;R7選自氫、CORa, COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基；或者R7和R5以及其上連接的相應(yīng)N原子和C原子可形成取代 或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。R8和R9獨(dú)立地選自氫、CORa, COORa、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的 C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基，和取代或未取代的C1-C12的烯炔基。Rltl選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取 代的C2-C12炔基；R16 選自氫、0Ra、OCORa, OCOORa, NRaRb, NRaCORb 和 NRaC ( = NRa) NRaRb,取代或未取代 的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；且R19 選自氫、C0Ra、COORa, CONRaRb, S (0) Ra、SO2Ra, P (0) (Ra) 0Rb、SiRaRbRc、取代或未取 代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基；且Ra、Rb、Rc都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯 基、取代或未取代的C2-C12炔基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)；且每個(gè)虛線(xiàn)都代表一個(gè)任選的另外的鍵。在通式IB的化合物中，特別優(yōu)選Y是-CHRay-、-CRay = CRby-,和-CHRay-CRby = CR。y_，其中Ray、Rby和R。y如前所定義。特別優(yōu)選Ray、Rby和R。y是氫、取代或未取代的Ch2烷基。更優(yōu)選的Ray、Rby和R。y是 氫、取代或未取代的C1-C6烷基，更優(yōu)選為氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、 取代或未取代的丙基、取代或未取代的異丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。這些基團(tuán)的優(yōu)選取代基是OR'、 =0、SR，、SOR，、SO2R\ NO2, NHR，、NR，R，、= N-R\ NHCOR\ N(COR' )2、NHSO2R，、NR，C(= NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR'、COOR，、OCOR，、OCONHR，、OCONR，R，、C0NHR，、C0NR，R，、0H 保護(hù)
基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、 取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2, NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12 烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些 基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述基團(tuán)中更優(yōu)選的取代基是OH、SCH3、SH、 NH2, NHC( = NH)NH2, CONH2, C00H、酚基、對(duì)位、間位或鄰位的羥基苯基、包括1_、2_和3-吲 哚基的吲哚基、包括4-、5_咪唑基的并咪唑基。氫和甲基是最優(yōu)選的Ray、Rby和R。y的基團(tuán)。 具體來(lái)說(shuō)，當(dāng)Y是-CHRay-時(shí)，則特別優(yōu)選的Ray是甲基；當(dāng)Y是-CRay = CRby時(shí)，則特別優(yōu)選 Ray是氫，特別優(yōu)選Rby是甲基；當(dāng)Y是-CHRay-CRby = CRcy-時(shí)，則特別優(yōu)選Ray是氫或甲基， 特別優(yōu)選Rby是氫，特別優(yōu)選R。y是甲基。特別優(yōu)選R5是氫和取代或未取代的C1-C12烷基，更優(yōu)選R5是氫和取代或未取代 Wc1-C6烷基，且更加優(yōu)選是氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代 的丙基、取代或未取代的異丙基、包括取代或未取代的叔丁基、取代或未取代的異丁基、取 代或未取代的仲丁基的取代或未取代的丁基。所述基團(tuán)優(yōu)選的取代基是OR'、=0、SR'、 SOR' , SO2R'、N02、NHR'、NR' R'、=N_R'、NHCOR'、N(C0R' )2、NHSO2R'、NR' C(= NR' ) NR ' R '、CN、鹵素、COR '、COOR '、OCOR '、OCONHR '、OCONR ' R '、CONHR '、 CONR' R' ,OH保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未 取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基團(tuán)都獨(dú)立地 選自氫、OH、NO2、NH2、SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或 未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述基團(tuán)中更優(yōu)選的取 代基是OH、SCH3> SH、NH2, NHC ( = NH) NH2, CONH2, C00H、酚基、對(duì)位、間位或鄰位的羥基苯基、 包括1-、2-和3-吲哚基的吲哚基、包括4-、5_咪唑基的咪唑基。氫、甲基、異丙基、叔丁基 和苯基是最優(yōu)選的R5基團(tuán)，最最優(yōu)選R5是甲基、異丙基和叔丁基。特別優(yōu)選W是NR7，其中R7如前所定義。特別優(yōu)選R6是NR8R9，其中R8、R9如前所定義。特別優(yōu)選R7和R8是氫和取代或未取代的C1-C12烷基。更優(yōu)選R7和R8是氫、和取代 或未取代的C1-C6烷基。更加優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和包括叔丁基的丁基。氫 是最優(yōu)選的。在另一實(shí)施方式中，特別優(yōu)選的是，&和1 5以及與其連接的相應(yīng)N原子和C原子 一起形成取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這方面，優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、 0或S的雜原子，特別優(yōu)選包含一個(gè)N原子，并且該雜環(huán)基團(tuán)具有5到約10個(gè)環(huán)原子，特別 優(yōu)選具有5、6或7個(gè)環(huán)原子。吡咯烷基團(tuán)是最優(yōu)選的。特別優(yōu)選R9是氫，取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代 或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。更優(yōu)選的是氫、取代或未取代的 C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C4-C12烯炔基。優(yōu)選取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的烯炔基可存在一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)的取代基。更優(yōu)選的烷 基是那些具有6到約10個(gè)碳原子的基團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8和9個(gè)碳原子的。庚基、辛基和 壬基是最優(yōu)選的烷基基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的烯基基團(tuán)是那些具有6到約10個(gè)碳原子 的基團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8或9的碳原子的。辛-1，6- 二烯、辛-1，5- 二烯、辛-1，4- 二烯、 辛-1，3- 二烯、壬-1，7- 二烯、壬-1，6- 二烯、壬-1，5- 二烯、壬-1，4- 二烯、壬 _1，3_ 二烯、 庚-1，5-二烯、庚-1，4-二烯、庚-1，3-二烯是最優(yōu)選的烯基基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的炔 基基團(tuán)是那些具有6至約10個(gè)碳原子的基團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8或9個(gè)碳原子的。辛-7-炔 基、辛_6炔基、辛-5-炔基、辛-4-炔基、辛-3-炔基、辛-2-炔基、辛-1-炔基、壬-8-炔 基、壬-7-炔基、壬-6-炔基、壬-5炔基、壬-4-炔基、壬-3-炔基、壬-2-炔基、壬-1-炔 基、庚-6-炔基、庚-5-炔基、庚-4-炔基、庚-3-炔基、庚-2-炔基、庚-1-炔基是最優(yōu)選的 基團(tuán)。另一方面，更優(yōu)選的烯炔基是具有6至約10個(gè)碳原子的基團(tuán)，更優(yōu)選具有7、8或9 個(gè)碳原子的。辛-1-烯-7-炔基、辛-1-烯-6-炔基、辛-1-烯-5-炔基、辛-1-烯-4-炔 基、辛-1-烯-3-炔基、壬-1-烯-8-炔基、壬-1-烯-7-炔基、壬-1-烯-6-炔基、 壬-1-烯-5-炔基、壬-1-烯-4-炔基、壬-1-烯-3-炔基、庚-1-烯-6-炔基、庚-1-烯-5-炔 基、庚-1-烯-4-炔基和庚-1-烯-3-炔基是最優(yōu)選的烯炔基基團(tuán)。所述烷基、烯基、炔基 和烯炔基的優(yōu)選取代基為 OR，、= 0、SR，、S0R，、SO2R'、NO2, NHR，、NR，R，、= N-R，、NHCOR'、 N(C0R，)2、NHS02R，、NR，C( = NR，)NR，R，、CN、鹵素、COR，、C00R，、0C0R，、0C0NHR，、0C0NR，R，、 CONHR'、CONR’ R’、OH的保護(hù)基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、 取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)，其中，R’基 團(tuán)都獨(dú)立地選自氫、OH、NO2^NH2, SH、CN、鹵素、COH、CO-烷基、C00H、取代或未取代的C1-C12 烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基、取代 或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。在這些基團(tuán)本身被取代時(shí)候，取代基可選自上述清單。上述烯基、 炔基、烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基是鹵素、OR’、= 0、OCOR'、OCONHR'、OCONR' R’、CONHR'、 CONR’ R’和OH的保護(hù)基，其中R’基團(tuán)都優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未 取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的芳基。這些烷基、烯基、炔 基和烯炔基基團(tuán)更優(yōu)選的取代基為鹵素、0R’、= 0、0C0NHR'、0C0NR' R’、CONHR'、CONR’ R’ 和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基基團(tuán)優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙 基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降 冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷 基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷 基、二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙 烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷 基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1，1，3，3_四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧 烷-1-基，和氟甲硅烷基，且其中每個(gè)R’基團(tuán)更優(yōu)選選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基、取 代或未取代的芳基。Cl、0H、= 0、OCONH2, 0C0NH苯基、和OH的保護(hù)基，其中OH的保護(hù)基團(tuán) 優(yōu)選選自三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、 二乙基異丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基 甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基甲硅烷基、三對(duì)二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲 硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙 烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基、1,1,3, 3-四異丙基-3-[2-(三苯基甲氧基)乙氧基]二硅氧烷-1-基，和氟甲硅烷基，是這些烷 基、烯基、炔基和烯炔基基團(tuán)最優(yōu)選的取代基。特別優(yōu)選R16是氫、ORa和OCORa，其中Ra選自氫和取代或未取代的的C1-C12烷基。 特別優(yōu)選民是氫和取代或未取代的C1-C6的烷基；更優(yōu)選是氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和 包括叔丁基的丁基。氫、OH和甲氧基是最優(yōu)選的R16基團(tuán)。特別優(yōu)選R19是氫和取代或未取代的的C1-C12烷基和C0Ra，其中Ra選自氫和取代或 未取代的的C1-C12烷基。更優(yōu)選R9是氫和取代或未取代的的C1-C6烷基和CORa，其中Ra選 自氫和取代或未取代的的C1-C6烷基。特別優(yōu)選Ra是甲基、乙基、丙基、異丙基和包括叔丁 基的丁基。更加優(yōu)選R19是氫。特別優(yōu)選的，在用虛線(xiàn)表示的位置存在一個(gè)或多個(gè)其他的鍵。更優(yōu)選的是在C1和 C2之間存在一個(gè)另外的鍵，和/或在C3和C4之間存在一個(gè)或兩個(gè)另外的鍵，和/或在C5和 C6之間存在一個(gè)另外的鍵。此外，每個(gè)雙鍵的立體結(jié)構(gòu)可以(E)或(Z)存在。單一異構(gòu)體 和該異構(gòu)體的混合物也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如流程A所示，本發(fā)明的化合物可通過(guò)不同片斷合成獲得。 流程A其中mmAj和W是所期望的基團(tuán)或者是需要的適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)，且 J、K、L和M是適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)基團(tuán)或離去基團(tuán)。本發(fā)明的化合物可通過(guò)下述任何一種方法獲得1)片斷A和B可根據(jù)有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)方法連接起來(lái)(即Bodanszky Mand Bodanszky A, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag,1993)。2)片斷C和片斷D可根據(jù)有機(jī)金屬化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)方法連接起來(lái)(即 R.B. Crabtree, “ The Organometallic Chemistry of the Transition Metals" ,2nd Ed.，Wiley, Nueva York,1994)。片斷A、B、C和D可獨(dú)立地根據(jù)有機(jī)合成中的標(biāo)準(zhǔn)方法加以制備。保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)可根據(jù)有機(jī)合成中的已知方法進(jìn)行(Greene andffuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. , Wiley-Interscience ；Burke and Danheiser, Handbook of Reagents for Organic Synthesis :0Xidizingand Reducing Agents, Wiley ；PIa D et al. J. Org. Chem. 2005，70，8231)。必要時(shí)，在取代基上可使用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，以保證活性基團(tuán)不受到影響。合成過(guò) 程設(shè)計(jì)為使用在適當(dāng)階段可轉(zhuǎn)變成所需取代基的前體取代基。作為合成的一部分，可引入 或除去飽和或不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)。為了確保合成目標(biāo)化合物，可根據(jù)需要對(duì)起始材料和試劑 進(jìn)行改變。此外，通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的合成有機(jī)化學(xué)中的通常方法，可由獲得的化 合物合成類(lèi)似物。上述的合成路線(xiàn)可根據(jù)需要進(jìn)行改變，以獲得立體化合物及立體異構(gòu)體的混合 物。通過(guò)包括使用立體定向試劑的不同方法或者通過(guò)在合成過(guò)程中向化合物中引入手性中 心，能夠合成特定的立體異構(gòu)體或特定的混合物。在合成期間能夠引入一個(gè)或多個(gè)立體中 心，也能轉(zhuǎn)變存在的立體中心。此外，一旦合成了該化合物，通過(guò)本領(lǐng)域讀者已知的標(biāo)準(zhǔn)解 決工藝，就能夠分離立體異構(gòu)體。上述通式I的化合物的一個(gè)重要特征是它們的生物活性，特別是它們的細(xì)胞毒素 活性。根據(jù)本發(fā)明，我們提供了具有細(xì)胞毒素活性的通式I化合物的新藥物組合物，以 及它們作為抗腫瘤劑的應(yīng)用。因此，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含本 發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體、以及藥學(xué)上可接受 的載體。術(shù)語(yǔ)“載體”意指與活性成分一起施用的稀釋劑、輔料、賦形劑或媒介物。適當(dāng)?shù)?藥物載體在"Remington' s Pharmaceutical Sciences" Ε· W. Martin，1995 中有描述。藥物組合物的實(shí)例包括任何口服、局部用藥或非消化道給藥的固體(片劑、丸劑、 膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳化液)組合物。本發(fā)明的化合物或組合物的給藥可通過(guò)任何適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行，如靜脈輸注、口服 制劑、腹腔注射和靜脈注射給藥。優(yōu)選使用最多24小時(shí)的輸液時(shí)間，更優(yōu)選1-12小時(shí)，最 優(yōu)選1-6小時(shí)。特別需要較短的輸液時(shí)間，這樣無(wú)需在醫(yī)院過(guò)夜即可進(jìn)行治療。然而，如果 需要，輸液可以是12-24小時(shí)或者更長(zhǎng)。輸液可以在1-4周的適當(dāng)間隔下進(jìn)行。含有本發(fā) 明化合物的藥物組合物可通過(guò)緩釋劑型的脂質(zhì)或納米球封裝或通過(guò)其他標(biāo)準(zhǔn)的傳送方式 傳送?；衔锏恼_劑量可根據(jù)特定的配方、施用方式以及治療的特定位置、宿主和腫 瘤而變化。其他的因素像年齡、體重、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速度、宿主情況、藥物組合 物、反應(yīng)敏感度和疾病嚴(yán)重程度都應(yīng)該考慮。給藥可在最大耐藥量范圍內(nèi)連續(xù)或周期性給 藥。本發(fā)明的化合物和組合物可與其他藥物一起使用以提供結(jié)合治療。其他的藥物可 形成相同組合物的一部分，或者在同時(shí)或不同時(shí)候作為單獨(dú)的組分給藥。這些化合物的抗腫瘤活性包括但不限于肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌。
實(shí)施例實(shí)施例1 片斷9的合成
流程1提供了片斷9合成的實(shí)施例。
流程1
中間體1的合成

向0°C的以二氯甲烷/ 二甲基亞砜混合物作為溶劑(331mL/149mL)的(2S，3S) -3， 5-雙{[(叔丁基)二甲基甲硅烷基]氧}_2-甲基戊-I-醇溶液中(P.Phukan，S. Sasmal and Μ. Ε. Maier Eur. J. Org. Chem. 2003，1733-1740) (50g, 0. 14mol)通過(guò)滴液漏斗加入 Et3N(96. lmL,0. 69mol)。10 分鐘后，分批加入 SO3 ·Pyr (54. 8g，0. 34mol)，并在 0°C再攪拌溶 液2h。然后，用二氯甲烷稀釋(SOOmL)，用鹽酸淬滅(0. 5N，SOOmL)。析出有機(jī)層，并經(jīng)MgSO4 干燥，真空濃縮。經(jīng)柱層析純化(己烷/EtOAc 100 O至10 1)后獲得45g的醛1(收 率90% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 9. 79 (s, IH) ,4. 30 (m, IH)，3. 65 (m，2H)，2. 51 (m，IH)， 1. 69 (m, 2H)，1. 04 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 85-0. 88 (m, 18H)，0. 03-0. 07 (m, 12H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ 205. 4,69. 4,59. 6,51. 7,37. 5,26. 1,26. 0,18. 4,18. 2, 8. 0，-4. 3，-4. 5，-5. 2。中間體2的合成
向醛l(45g，0. 12mol)的甲苯(625mL)溶液中加入碳乙氧基亞乙基三苯基正膦 (113g，0.31mol)，將混合物在60°C加熱17小時(shí)以上。然后，減壓除去溶劑，使用柱層析(己 烷/EtOAc 100 O至10 1)純化獲得的油相，得到53. 3g的酯化合物2 (收率96% )。IH 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 6. 71 (dd, IH, J = 1. 5，10. 2Hz)，4. 19 (m，2H)，3. 77 (m， IH)，3. 66 (m, 2H)，2. 61 (m, IH)，1. 85 (d, 3H, J=L 5Hz)，1. 68 (m, 2H)，1. 30 (t,3H, J = 7. 2Hz)，0. 98 (d, 3H, 6. 9Hz)，0. 90 (m, 18H)，0. 05 (m, 12H)。13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ 168. 3，145. 4，126. 7，72. 2，60. 4，59. 7，38. 4，38. 0， 25. 9，18. 2，18. 1，14. 3，14. 3，12. 6，-4. 4，-4. 6，-5. 4。中間體3的合成 在氬氣氣氛下，在10分鐘內(nèi)向-78°C的冷卻的酯2(46. 7g，0. 105mol)的無(wú)水THF 溶液(525mL)中加入以甲苯(231mL，0. 231mol)作為溶劑的IM的氫化二異丁基鋁(DIBAL)， 并在_78°C攪拌混合物。4小時(shí)后用MeOH(IOmL)淬滅反應(yīng)，并加入酒石酸鈉鉀的飽和溶液 (SOOmL)，用EtOAc (IOOOmL)稀釋。攪拌該混合物2小時(shí)，然后析出有機(jī)層。剩余的水相用 另外的Et0Ac(2X400mL)提取，混合的有機(jī)層用無(wú)水Na2SO4干燥，蒸發(fā)溶劑。柱層析(己烷 /EtOAc 20 1至10 1)純化獲得的油相，得到32. 5g的醇3(收率77%)。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5. 31 (d, IH, J = 9. 6Hz)，3. 98 (m，2H)，3. 66 (m，3H)， 2. 49 (m, IH)，1. 67 (s,3H)，1. 70-1. 62 (m, 2H)，0. 91 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 88 (m, 18H)，
0.03(m,12H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 133. 9,129. 8,73. 1,69. 1,59. 9,37. 8,37. 5,25. 9,18. 3, 18. 1，15. 9，13. 9，-4. 4，-4. 4，-5. 3。中間體4的合成 在氬氣氣氛下，向醇3(31.2g，77. 5mmol)的乙醚(387mL)溶液中加入MnO2(101g，
1.16mol)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。該混合物經(jīng)硅膠柱過(guò)濾，用EtOAc (3L)洗脫，減壓干 燥獲得的溶液，獲得29. Ig的醛4(收率94% )。IH 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :9· 37 (s, IH) ,6. 44(d，IH，J = 9. 6Hz)，3· 82 (dd, IH, J = 6. 3，10. 8Hz)，3. 65 (m, 2H)，2. 82 (m, IH)，1. 74 (s, 3H)，1. 67 (m, 2H)，1. 02 (d, 3H, J = 6. 9Hz)， 0. 86 (s，18H) ,0. 04-0. 01 (m, 12H). I3C NMR(CDCl3, 75ΜΗζ) δ :195· 4，157. 8，138. 3,72. 0， 59. 5,38. 7,37. 5,25. 8，18. 2，18. 0，14. 3,9. 4，_4· 4，_4· 5，_5· 4.
中間體5的合成 在0°C向碘甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork,KZ. Tetrahedron lettersl989, 30(17)，2173) (96. 3g，181. 7mmol)的無(wú)水THF(727mL)懸浮液中，通過(guò)滴液漏斗、在10分鐘 內(nèi)緩慢地加入IM的六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS) (181. 7mL, 181. 7mmol)溶液。再攪拌5分 鐘，溶液冷卻至_78°C，并在加入溶解于無(wú)水THF(727mL)的醛4(29. Ig, 72. 7mol)以后，再通 過(guò)插管加入 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫 _2 (IH)-嘧啶(DMPU) (43. 9mL，363. 4mmol)。將溫 度保持在_78°C，同時(shí)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入己烷(IL)，獲得的漿料通過(guò)硅藻土過(guò)濾 并用額外的己烷(3L)清洗。濾液減壓蒸發(fā)，通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 100 0至20 1) 純化獲得的油相，獲得32g的碘化物5 (收率84% )。1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ :6· 73 (d, IH, J = 8. 4Hz)，6. 09 (dd, IH, J = 8. 4,1. 2Hz)， 5. 57 (dd, IH, J = 9· 6，1. 2Ηζ)，3. 63-3. 71 (m, 3Η)，2. 58 (m, IH)，1. 90 (s, 3H)，1. 70 (m, 2H)， 0. 96 (dd, 3H，J = 6. 6，1. 2Hz)，0. 88 (s, 18H)，0. 04 (m, 12H)。13C NMR(CDCl3, 75ΜΗζ) δ 142. 3,138. 1,131. 8,74. 6,72. 9,59. 8,38. 1,37. 9, 26. 0，18. 3，18. 2，15. 7，15. 7，-4. 4，-5. 2，-5. 2。中間體6的合成 向碘化物5(12g，22. 9mmol)的EtOH(114mL)溶液中加入吡啶對(duì)甲苯磺酸酯(PPTS) (2.01g，8.0mmol)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。然后，減壓除去溶劑并通過(guò)柱層析(己 烷/EtOAc 10 1)純化獲得的油相，獲得8. 7g的醇6 (收率93% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6. 69 (d, IH, J = 8. 4Hz)，6. 12 (d, IH, J = 8. 4Hz)， 5. 47 (d, IH, J = 9. 9Hz)，3. 67-3. 87 (m, 4H) ,2. 71 (m, IH)，1. 89 (s, 3H)，1. 73-1. 86 (m, 2H)， 1. 01(d,3H, J = 6. 9Hz)，0.91(s，9H)，0. 087-0. 115(m，6H)。13C NMR(CDCl3, 75ΜΗζ) δ 142. 4,136. 4,132. 6,75. 8,75. 2,60. 0,38. 1,36. 4, 26. 1，18. 2，17. 1，16. 0，-4. 1，-4. 2。中間體7的合成 向0 °C的以二氯甲烷/DMSO (50. 9mL/22. 9mL)混合物作為溶劑的醇6 (8. 7g， 21. 2mmol)的溶液中，通過(guò)滴液漏斗加入Et3N(14. 8mL，106mmol)。10分鐘后，分批加入 SO3 · Pyr (8. 43g，53. Omol)并在0°C再攪拌2h。然后，用二氯甲烷(800mL)稀釋?zhuān)名}酸 (0.5N，50mL)淬滅。析出有機(jī)層，并經(jīng)MgSO4干燥，真空濃縮。經(jīng)柱層析純化(己烷/EtOAc10 1)獲得6.9g的醛7(收率80% )。IH NMR(CDCl3, 300MHz) δ 9. 89 (t, IH, J = 1. 5Hz) ,6. 67 (d, IH, J = 8. 4Hz)， 6. 13 (d, IH, J = 8. 4Hz)，5. 43 (d, IH, J = 10. 2Hz)，3. 98 (m, IH)，2. 59-2. 69 (m, 3H)，1. 85 (s, 3H)，1. 01 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 86 (s,9H)，0. 06 (s, 3H)，0. 03 (s, 3H)。13C NMR(CDCl3, 75ΜΗζ) δ 201. 8,141. 9,135. 2, 133. 3,76. 3,71. 9,49. 3,39. 3, 25. 8，18. 0，16. 7，15. 9，-4. 4，-4. 5。中間體8的合成 向在_78°C和氬氣氣氛下攪拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯 (5. 51g, 14. 45mmol)和 18-冠醚-6 (11. 5g，43. 34mmol)的無(wú)水 THF (390mL)溶液中，滴加 0. 5M的二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀溶液(KHMDS) (43. 34mL，21. 67mmol)。15分鐘后，在30 分鐘內(nèi)滴加醛7 (5. 9g，14. 45mmol)的無(wú)水THF溶液，并于_78°C攪拌90分鐘。然后，用飽和 氯化銨(NH4Cl)溶液(200mL)淬滅反應(yīng)，加熱至室溫，并以二氯甲烷(IOOOmL)稀釋。有機(jī)相 經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并減壓蒸發(fā)。柱層析純化(己烷/Et20 20 1)獲得純的4. 2g(59% ) (E)-8。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6. 70 (d, IH, J = 8. 4Hz)，6. 08 (d，IH, J = 8. 4Hz)， 5. 47 (d, IH, J = 9. 9Hz)，5. 37 (t, IH, J = 7. 2Hz)，3. 78 (s, 3H)，3. 60 (s, 3H)，3. 60 (m, IH)， 2. 79 (m, IH)，2. 52-2. 67 (m, 2H)，1. 83 (s, 3H)，0. 99 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 05 (s, 3H), 0. 04(s，3H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ :163. 7，145. 9，142. 1，137. 3，132. 1，110. 4，75. 4，74. 8， 55. 4,51. 9,38. 1,32. 3,25. 9，18. 1，16. 5，15. 7，-4. 3，-4. 5。中間體9的合成 在室溫向酯8(4. 15g，8. 39mmol)的Me0H(125mL)溶液中加入37 %的鹽酸 (1.04mL)，攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。然后，用NaHCO3的飽和水溶液(pH 7-8)中和混合物并 減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用二氯甲烷(3X200mL)萃取獲得的懸浮液，干燥并蒸發(fā)。柱層析過(guò)濾 (己烷/EtOAc 10 1 至 2 1)，獲得 2.76g (收率94% )內(nèi)酯 9。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 6. 68 (d, IH, J = 9. OHz) ,6. 20 (d, IH, J = 8. 5Hz)，
5.63 (dd, IH, J = 2. 5,6. 5Hz)，5. 43 (d, IH, J = 10. OHz)，4. 19 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)，2. 84 (m, IH)，2. 55 (m, IH)，2. 43 (dc, IH，J = 3. 0，12. 0，15. 0，18. OHz)，1. 87 (s, 3H)，1. 16 (d, 3H, J =
6.5Hz)。13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 161. 6，145. 2，141. 8，134. 4，132. 7，108. 3，81. 7，77. 4， 55. 4,37. 1,26. 6，16. 5，16. 1。
實(shí)施例2 片斷21和22的合成流程2提供了合成片斷21和22的實(shí)施例。 流程2
中間體11的合成
在室溫向中間體10(72. 3g，0. 39mol)的無(wú)水二氯甲烷(DCM) (918mL)溶液中分批 加入3-氯代過(guò)苯甲酸(m-CPBA) (100g,0. 58mol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)。用NaHCO3的 飽和水溶液淬出白色沉淀物，用DCM(3 X 250mL)萃取并用NaHCO3的飽和水溶液(3 X 250mL) 再次清洗。結(jié)合有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥并真空濃縮。在硅膠上純化(己烷-EtOAc ； 15 1)得到的油相以提供環(huán)氧化物作為無(wú)色油相(64. 5g，82% )。在加入AcOH(0. 14mL) 后，向外消旋環(huán)氧化物(30g，0. 15mol)的無(wú)水THF(7. 5mL)溶液中加入(R，R)-(-)-N，N，-二 (3，5_ 二-叔丁基亞水楊基)-1，2_環(huán)己烷二氨基鈷(II) [(R，R) Co (II)絡(luò)合物](448mg， 0. 74mmol)。將溶液冷卻到0°C，并滴加水(1. 2mL)。使反應(yīng)加熱到室溫并攪拌18h。之后真 空濃縮揮發(fā)性物質(zhì)，直接將粗產(chǎn)物裝在硅膠柱上。使用己烷/Et0Ac(15 1到12 1)作 為洗脫液的快速層析法，獲得作為無(wú)色油相的手性環(huán)氧化物(+)_ll(13.6g，產(chǎn)率46% )。[a ]D = +14. l(cl, CHCl3).1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :3· 74(t，2H，J = 6. 3Hz)，3· 01 (m, IH), 2. 74 (t, IH, J = 4. 6Ηζ)，2. 48 (dd, ΙΗ，J = 5· 1，3. IHz)，1. 70 (m, 2Η)，0. 87 (s,9H)，0. 04 (s,6H)。13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ :60· 2，50. 2，47. 3，36. 1，26. 1，18. 4，_5· 2。中間體12的合成 在-78°C濃縮丙炔(10mL，0. 176mol)，并將其溶解在無(wú)水THF(165mL)中。在氮?dú)?下在30分鐘內(nèi)滴加正丁基鋰(75. ImL, 0. 188mol)，并在_78°C攪拌獲得的白色懸浮液另30 分鐘。在加入BF3 OEt2 (22. ImL, 0. 176mol)之后，再滴加(+) (R) _2-[2_叔丁基二甲基硅 氧烷)乙基]環(huán)氧乙烷11(23. 7g，0. 117mol)的無(wú)水THF(125mL)溶液。在-78°C攪拌混 合物1小時(shí)并在0°C再攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨水溶液(150mL)淬滅并用 Et20(3X 150mL)萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮?？焖賹游龇?己烷/EtOAc 10 1至1 1)提供了作為無(wú)色油相的醇12(22.7g，產(chǎn)率80%)。[a ]D = +5. 6(c 0. 1, CHCl3).IH 匪R (500MHz，CDCl3) δ :3. 75-3. 90 (m，3Η)，3. 47 (d，ΙΗ，J = 2. 7Hz，OH)，2. 34 (m， 2H), 1. 79, (t, 3Η, J = 2. 4Ηζ)，1. 75 (m, 2Η)，0. 89 (s,9H)，0. 07 (s,6H)。13C NMR (125MHz，CDCl3) δ 77. 8,75. 8,70. 7,62. 4,37. 6,27. 6,26. 1, 18. 3, 3· rJ，5· 3 j 5· 4·MS (ES) m/z 243. 2 [M+H] +，265. 2 [M+Na] +。中間體13的合成 在-780 °C，于氮?dú)鈿夥障孪?12 (41. 8g，0. 173mol)和 18-冠醚 _6 醚(50. 27g， 0. 190mol)的無(wú)水THF(1190mL)溶液中通過(guò)滴液漏斗在30分鐘內(nèi)加入0. 5N的KHMDS的甲苯溶液(380mL，0. 190mol)。在添加4-甲氧基苯甲基氯化銨(PMBCl) (23. 89g，0. 176mol)的 無(wú)水THF溶液后，在該溫度攪拌混合物45分鐘。在-78°C下2小時(shí)后，用飽和氯化銨水溶液 (600mL)淬滅混合物。分離有機(jī)層并用EtOAc (3 X 500mL)徹底萃取水相。合并后的有機(jī)層 用飽和氯化鈉水溶液清洗，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮，獲得黃色油相的13，其無(wú)需進(jìn) 一步純化即可用于下一步驟(61. 3g，產(chǎn)率99% )。IH NMR(CDCl3, 300MHz) δ :7.25(d，2H，J = 8. 7Hz) ,6. 90(d,2H, J = 8. 7Hz)，
4.45 (m, 2H)，3. 80 (s, 3H)，3. 65 (m, 3H)，2. 40 (m, 2H)，1. 82 (m, 2H)，1. 79 (t, 3H, J = 2. 4Hz)， 0. 92(s，9H)，0· 05(s，6H)。中間體14的合成 在0°C，于氮?dú)鈿夥障孪?3(61.3g，0. 169mol)的無(wú)水甲苯(2. 1L)溶液中，添加 施瓦茨試劑(雙(環(huán)戊二烯基)鋯(IV)氯氫化物，Cp2ZrHCl) (130. 3g，0. 507mol)，并在室 溫下攪拌反應(yīng)5分鐘。反應(yīng)溫度經(jīng)過(guò)20分鐘上升到501，并在501攪拌2.5小時(shí)。在此 期間，反應(yīng)液的顏色變成橙色。反應(yīng)冷卻至0°C，并一步加入N-氯代琥珀酰亞胺(58.45g，
0.440mol)。在室溫繼續(xù)攪拌30分鐘，用己烷/Et0Ac(95 5 ；500mL)稀釋。經(jīng)過(guò)過(guò)濾除去固 體，蒸發(fā)揮發(fā)物，得到黃色油相的14，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可地使用(15. lg，產(chǎn)率86% )。[a ]D =+20. 5(c 1，CHCl3)。IH NMR(CDCl3, 300MHz) δ :7.25(d，2H，J = 8. 7Hz) ,6. 87(d,2H, J = 8. 7Hz)，
5.64 (td, IH, J = 7. 8,0. 9Hz)，4. 45(q，2H，J=Il. 1Hz)，3. 80(s，3H)，3. 70 (m，2H)，3. 62 (m, IH)，2. 27 (t, 2H, J = 6. 9Hz)，2. 03 (s, 3H)，1. 70 (m, 2H)，0. 89 (s,9H)，0. 05 (s,6H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ 159. 4，130. 9，130. 7，129. 6，124. 2，114. 0，75. 2，71. 4， 59. 8,55. 5,37. 7,33. 8,26. 1,21. 2，18. 5，-5. 1。中間體15的合成 在0°C，于氮?dú)庀孪?4(23g,0. 058mol))的無(wú)水THF (288mL)溶液中，在20分鐘內(nèi) 滴加氟化四丁基銨(TBAF) (115. 3mL,0. lmol)溶液(溶液變紅)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2 小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅。分離層并用Et0Ac(3X150mL)徹底萃取水 相。合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮?？焖賹游龇?己烷/EtOAc 4 1到 1 1)獲得無(wú)色油相的15(11.98，產(chǎn)率73%)。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ :7. 25(d，2H，J = 8. 7Hz)，6. 86 (d，2H，J = 8. 7Hz)， 5. 62 (t, IH, J = 7. 8Hz)，4. 45 (m, 2H)，3. 80 (s, 3H)，3. 70 (m, 3H)，2. 35 (m, 2H)，2. 03 (s, 3H)，
1.75(m，2H)。中間體16的合成 向醇 15(9. 2g，32. 4mmol)和 2,2,6,6-四甲基哌啶 1_ 氧基(TEMPO) (515mg, 3. 3mmol)的無(wú)水二氯甲烷(92mL)溶液中，添加(二乙酰氧基碘代)苯(BAIB) (11. 5g， 35. 7mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物20h，直到不再檢測(cè)(TLC)到醇為止，然后用飽和氯化銨 水溶液淬滅并用DCM(3X IOOmL)萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾、濃縮。通 過(guò)快速層析法(己烷/EtOAc 4 1到1 1)對(duì)剩余物進(jìn)行純化，獲得無(wú)色油相的16(6. 3g， 產(chǎn)率69% )0IH 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 9. 78 (s, IH)，7. 25 (d，2H，J = 8. 7Hz) ,6. 85 (d, 2H, J =8. 7Hz)，5. 64 (t, IH, J = 7. 8Hz)，4. 45(q，2H，J=Il. 1Hz)，4. 02 (m, IH)，3. 80(s，3H)， 2. 60 (m, 2H)，2. 35 (m, 2H)，2. 03 (s, 3H).13C NMR(CDC 13,75MHz) δ :201，159. 6，132. 1，130. 1，129. 7，122. 8，114. 1，73. 3， 71. 5,55. 5,48. 3,33. 5,21. 3。中間體17的合成 在室溫下，向碘代甲基三苯基膦碘化物(16. 6g,31mmol)的無(wú)水THF(126mL)懸浮 液中，緩慢加入IM的NaHMDS的無(wú)水THF(31. 27mL，31. 27mol)溶液。攪拌2分鐘后，將黃 色混合物冷卻到-78°C，然后加入16(6. 3g，22mmol)的無(wú)水THF(82mL)溶液。反應(yīng)混合物 在_78°C攪拌2小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?分鐘，用己烷稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)Celite 插頭過(guò)濾。該插 頭用己烷漂洗，減壓蒸發(fā)合并后的濾液，并通過(guò)柱層析(己烷/EtOAC 12 1至8 1)純 化得到的油相，獲得黃色油相的17(5. 6g，產(chǎn)率62% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ :7.25(d，2H，J = 8. 7Hz) ,6. 85(d,2H, J = 8. 7Hz)， 6. 25 (m, 2H) 5. 64 (t, IH, J = 7. 8Hz)，4. 42 (m, 2H)，3. 80 (s, 3H)，3. 55 (m, IH)，2. 40 (m, 2H)， 2. 25(m，2H)，2. 03(s，3H)。中間體18的合成 在室溫和氮?dú)鈿夥障拢?7的(5g，12mmol)DCM-水(20 l，98mL)溶液中加入 2，3- 二氯-5,6 二氰基-對(duì)苯醌(DDQ) (3. 6g，16mmol)。經(jīng)過(guò) 1. 5 小時(shí)后(TLC 己烷 /EtOAc 4 1顯示沒(méi)有起始材料)，通過(guò)倒入Et20(200mL)并用IM氫氧化鈉(3X50mL)和鹽水 (50mL)清洗來(lái)淬滅反應(yīng)。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾，濃縮。通過(guò)還原成對(duì)-甲氧基 苯甲醇來(lái)促進(jìn)對(duì)甲氧基苯甲醛的色譜分離。為此，將獲得的殘留物的Me0H(98mL)溶液于與 NaBH4(0. 60g, 16mmol)在室溫和氮?dú)鈿夥障卤３?小時(shí)。然后通過(guò)倒入Et2O(IOOmL)并用IM HCl (40mL)和鹽水(40mL)清洗來(lái)淬滅反應(yīng)。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾，并濃縮。獲得的油相在硅膠(己烷/EtOAc 10 1至4 1)上純化，以獲得無(wú)色油相的二級(jí)醇(2. 8g， 收率80% )。在0°C和氮?dú)鈿夥障?，向次?jí)醇(2. 8g，1 Ommol)的無(wú)水DCM(38mL)溶液中滴加叔丁 基二甲基甲硅烷基三氟代甲烷磺酸酯(TBSOTf) (2. 33mL, 12mmol)后，再滴加2，6-二甲基吡 啶(2. 28mL,20mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。這時(shí)，用0. 5M的鹽酸(25mL)淬滅粗產(chǎn)物 并用DCM(2X25mL)萃取。合并后的有機(jī)層用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水清洗。有機(jī)相經(jīng) Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮。快速層析法(己烷/EtOAc 100 1至20 1)獲得無(wú)色油相的 18(3. 14g，收率80% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :6. 25 (m，2Η) 5. 64 (t，IH, J = 7. 8Hz), 3. 82 (m, IH)， 2. 38 (t, 2H, J = 6. 0Hz)，2. 20 (t, 2H, J = 6. 3Hz)，2. 03 (s, 3H)，0. 86 (s,9H)，0. 05 (s,6H)。13C NMR(CDCl3, 75MHz) δ :137. 7,130. 9,124. 3,84. 6,70. 6,42. 5,36. 6,25. 9, 21.3，18. 2 ο中間體19a的合成 可重復(fù)封口的Schlenk管中裝入碘化亞銅(I) (148mg, 0. 78mmol)，碳酸鉀 (1.076g,7. 78mmol)禾口 Boc-tert_LeuCONH2 (根據(jù) Pozdnev, V. F.，Tetrahedron Letters 1995,36,71 15-71 18中描述的方法制備)(0. 96g，4. 15mmol)，抽真空并充入氮?dú)?。在氮?dú)?下加入 N，N，- 二甲基乙二胺(DMEDA) (0. 166mL，1. 55mmol)、乙烯基碘 18(1. 04g,2. 59mmol) 和無(wú)水DMF(15ML)。密封Schlenk管，在90°C加熱18小時(shí)，然后冷卻到室溫。用EtOAc稀 釋獲得的混合物并用水淬滅。用水清洗有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，并通 過(guò)在硅膠上(己烷/Et0Ac，20 1到15 1)快速層析純化剩余物。獲得油相的中間體 19a(670mg，產(chǎn)率53% )。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 72 (d, IH, J = 9. 9Hz) ,6. 70 (t, IH, J = 9. 6Hz)， 5. 54 (t, IH, J = 7. 8Hz)，5. 35 (d, IH, J = 9. OHz)，4. 76 (q, IH, J = 7. 8Hz)，3. 89 (d, IH, J =9. 0Hz)，3· 73-3. 68 (m, IH), 2. 12(m，4H)，1. 98(s，3H)，1. 40(s，9H)，0· 97(s，9H)，0· 84 (s， 9Η)，0· 02(s，3H)，0.01(s，3H)。13C 匪R(CDC13，75MHz) δ 168. 9,156. 0 131. 1,123. 9,122. 6,108. 2,79. 9,71. 6, 62. 5，36. 5，34. 8，33. 8，28. 1，26. 7，25. 9，21. 2，18. 3，_4· 3，_4· 4。中間體19b的合成 可重復(fù)封口的Schlenk管中裝入碘化亞銅(I) (40. 4mg，0. 213mmol)，碳酸鉀 (294mg, 2. 13mmol)禾口 Boc-Val-CONH2 (根據(jù) Pozdnev, V. F.，TetrahedronLetters 1995，36， 7115-7118中描述的方法制備)(230mg，1.06mmOl)，抽真空并充入氮?dú)?。在氮?dú)庀录尤隢， N，-二甲基乙二胺(45μ L,0. 426mmol)、乙烯基碘 18(283mg,0. 71mmol)和無(wú)水 DMF(35mL)。 密封Schlenk管，在90°C加熱18小時(shí)，然后冷卻到室溫。用EtOAc稀釋獲得的混合物并用 水淬滅。用水清洗有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)在硅膠上(己烷/ EtOAc, 7 1到3 1)快速層析純化剩余物。獲得油相的中間體19b(270g，產(chǎn)率77% )。IH 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 80 (d, IH, J = 9. 3Hz)，6. 79-6. 73 (m，IH), 5. 58 (t, IH, J = 7. 5Hz)，5. 02 (br s, IH)，4. 85-4. 76 (m, IH)，3. 93 (dd, IH, J = 8. 4，6. OHz)， 3. 80-3. 73 (m, IH)，2. 12-2. 22 (m, 5H)，2. 02 (s, 3H)，1. 45 (s,9H)，0. 98 (d, 3H, J = 6. 9Hz)， 0. 93 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 06 (s, 3H)。中間體20a的合成 在200°C加熱氨基保護(hù)的衍生物19a(670mg，1. 33mmol)的乙二醇(30mL)溶液15 分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用DCM稀釋?zhuān)名}水淬滅并倒入水中。加入幾滴3M NaOH,直到溶液達(dá)到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò) 濾并真空濃縮，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的黃色油相的伯胺20a(510mg，產(chǎn)率95% )。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8. 77 (d, IH, J = 9. 9Hz) ,6. 71 (t, IH, J = 9. 6Hz)，
5.56 (t, IH, J = 7. 8Ηζ)，4· 71 (m, IH), 3. 72 (m, IH), 3. 14 (s，IH), 2. 14(m，4H)，1. 97(s，3H)， 0. 97 (s，9H)，0. 84 (s,9H)，0. 02 (s,6H)。13C NMR(CDC 13,75MHz) δ 171. 2,131. 0,124. 1,122. 5,107. 1,71. 5,64. 3,36. 2, 34. 5，33. 8，26. 5，26. 0，21. 2，18. 2，_4· 4，_4· 5。中間體20b的合成 在200°C加熱氨基保護(hù)的衍生物19b(255mg，0. 52mmol)的乙二醇(15mL)溶液15 分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用DCM稀釋?zhuān)名}水淬滅并倒入水中。加入幾滴3M NaOH,直到溶液達(dá)到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2S04干燥，過(guò) 濾并真空濃縮，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的黃色油相的伯胺20b(170mg，產(chǎn)率85% )。IH NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9. 27 (d, IH, J = 10. 2Hz) ,6. 76 (dd, IH, J = 11. 1, 9. 6Hz)，5. 61 (t，IH，J = 7. 8Hz)，4. 80-4. 72 (m, IH)，3. 81-3. 73 (m, IH)，3. 31 (d, IH, J = 3. 6Hz) 2. 44-2. 33 (m, IH)，2. 20-2. 16 (m, 4H)，2. 03 (s, 3H)，1. 59 (br s，2H)，1. 00 (d, 3H, J =
6.9Hz)，0. 89 (s，9H)，0. 82 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 05 (s,6H)。
13C NMR(CDC 13,75MHz) δ 172. 1,131. 1,124. 1,122. 5,107. 4,71. 5,60. 2,36. 2, 33. 7,30. 8,26. 0,21. 3,20. 0，18. 3，16. 1，-4. 3，-4. 4。中間體21a的合成 在氮?dú)庀孪虬?0a(918mg，2. 27mmol)的無(wú)水 DCM/DMF(10 1，39. 6mL)溶液中，加 入(Z)-3-三丁基甲錫烷基丙烯酸(1028mg，2.84mmOl)的無(wú)水DCM溶液，然后在0°C冷卻。 向溶液中添加二異丙基乙胺(DIPEA) (0.6mL，3.4mmol)、l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt) (310mg，2. 27mmol)、N，N，N' ,N'-四甲基_0_ (7-氮雜苯并三唑-1-基)脲陽(yáng)離子六氟磷 酸鹽(HATU) (860mg，2. 27mmol)，在30分鐘后除去冷水浴。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2h，用飽 和NH4Cl水溶液淬滅，并倒入水中，用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃 縮。通過(guò)快速層析純化剩余物(己烷/EtOAc，20 1到15 1)獲得油相的胺21a(l. llg， 產(chǎn)率66% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 63 (d, IH, J = 10. 5Hz) ,6. 97 (d, IH, J = 12. 3Hz)， 6. 75 (d, IH, J = 12. 3Hz)，6. 72 (t, IH, J = 9. 5Hz)，6. 50 (d, IH, J = 9. OHz)，5. 56 (t, IH, J = 6. 6Hz)，4. 83 (q, IH, J = 9. OHz)，4. 41 (d, IH, J = 9. 6Hz) 3. 76 (m, IH)，2. 17 (m, 4H)，2· 01 (s， 3H)，1. 45 (m, 6H)，1. 25 (m, 8H)，1. 0 (s,9H)，0. 88 (s,9H)，0. 84 (m, 13H)，0. 06 (s,6H)。中間體21b的合成在氮?dú)鈿夥障拢虬?0b(170mg，0. 437mmol)的無(wú)水 DCM/DMF(10 1，7. 7mL)溶液 中，加入(Z)-3-三丁基甲錫烷基丙烯酸(197. 2mg，0. 546mmol)，然后在0°C冷卻。向溶液中 添加 DIPEA (0. llmL,0. 655mmol)，HOAt (59. 4mg,0. 437mmol)和 HATU (166mg，0. 437mmol)并 在30分鐘后除去冷水浴。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2h，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并倒入水 中，用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析純化剩余物 (己烷/EtOAc，20 1 IlJ 15 1)，獲得白色泡沫的 21b (250mg ；產(chǎn)率 78% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 94 (d, IH, J = 10. 8Hz), 7. 00 (d, IH, J = 12. 3Hz)， 6. 75 (d, IH, J = 12. 3Hz)，6. 72 (t, IH, J = 9. 5Hz)，6. 50 (d, IH, J = 9. OHz) ,5. 56 (t, J = 6. 6Hz, IH)，4. 83 (q, IH, J = 9. OHz)，4. 41 (t, IH, J = 9. OHz)，3. 76 (m, IH)，2. 17 (m, 4H)， 2· 01 (s，3Η)，1. 45 (m, 7H)，1. 25 (m, 8H)，0. 88 (s,9H)，0. 84 (m, 19H)，0. 06 (s,6H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 169. 2，166. 8，153. 8，136. 2，131. 1，123. 9，122. 6， 108. 7, 71. 6, 59. 2, 36. 5, 33. 7, 31. 4, 29. 5, 27. 6, 26. 1, 21. 3, 19. 5, 18. 5, 14. 0, 11. 8，-4. 3，-4. 4。
中間體22a的合成 在O °C 下，向 20a(120mg，0. 30mmol)和丙炔酸(23 μ L，0. 37mmol)的無(wú)水 DCM/ DMF 10 1 (4. 2mL)溶液中，力卩入 HATU(113mg，0. 30mmol)，HOAt (40mg，0. 30mmol)和 DIPEA(0. 78 μ L，0. 44mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)30分鐘并在室溫?cái)嚢?h。然后，用飽和NH4Cl 水溶液處理粗產(chǎn)物的混合物并用CH2Cl2萃取。合并的濾液用H2O清洗。干燥，減壓蒸發(fā)溶劑， 通過(guò)柱層析(乙酸乙酯/己烷混合物)純化粗產(chǎn)物，獲得純化合物22a(50mg，產(chǎn)率40%)。IH 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 8. 20 (d, IH, J = 10. 2Hz) ,6. 83 (d, IH, J = 9. 6Hz)， 6. 72 (t, IH, J = 9. 3Hz)，5. 55 (t, IH, J = 6. 9Hz)，4. 88 (q, IH, J = 8. 7Hz)，4. 58 (d, IH, J =9. 6Hz) ,3. 75 (m, IH), 2. 90 (s, IH)，2· 17 (m，4H)，2· 00 (s，3H)，1· 02 (s，9H)，0· 87 (s，9H)， 0. 05(s，3H)，0· 04(s，3H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ :167. 5，152. 1，131. 0，124. 1，122. 3，109. 4，77. 1，74. 8， 71. 7,60. 9,36. 5,35. 7,33. 8,26. 7,26. 1,21. 2，18. 3，_4· 3，_4· 4。中間體22b的合成
在0 °C 下，向 20b (200mg, 0. 51mmol)和丙炔酸(39 μ L, 0. 64mmol)的無(wú)水 DCM/ DMF 10 1 (8mL)溶液中，力卩入 HATU(194mg，0. 51mmol)，HOAt (69mg，0. 51mmol)和 0ΙΡΕΑ(133μ ，0. 76mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)30分鐘并在室溫?cái)嚢?h。然后，用飽和NH4Cl 水溶液處理粗產(chǎn)物的混合物并用CH2Cl2萃取。合并的濾液用H2O清洗。干燥，減壓蒸發(fā)溶 劑，通過(guò)柱層析(乙酸乙酯/己烷混合物)純化粗產(chǎn)物，獲得純化合物22b (150mg，產(chǎn)率 67% )。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 02 (d, IH, J = 11. 4Hz)，6. 75 (dd，IH, J = 10.8， 9. 0Hz)，6. 53 (d, IH, J = 10. 2Hz)，5. 58 (dd, IH，J = 9· 0，7. 8Hz)，4. 87 (q, IH, J = 7. 8Hz)， 4. 33 (dd, IH, J = 8. 7,6. 3Hz)，3. 84-3. 76 (m, IH)，2. 83 (s, IH)，2. 23-2. 11 (m, 5H)， 2. 05-2. 03 (m, 3H)，0. 99 (d, 6H, J = 6. 9Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 08 (s, 3H)，0. 06 (s, 3H)。實(shí)施例3 片斷27的合成流程3提供了片斷27的合成的實(shí)例。 流程3中間體23的合成 在0°C，向碘代甲基三苯基膦碘化物(Gilbert Stork, KZ. Tetrahedronletters 1989，30 (17)，2173) (6. 6g, 12. 47mmol)的無(wú)水 THF(50mL)懸浮液中，通過(guò)滴液漏斗，在 10 分鐘內(nèi)緩慢地加入IM的六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS) (12. 5mL，12. 47mmol)溶液。再攪 拌5分鐘后，將溶液冷卻到-78 °C，然后在加入溶解于無(wú)水THF (50mL)中的醛1 (1. 80g， 4. 99mmol)后，通過(guò)套管加入 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2 (IH)-嘧啶酮(DMPU) (3. 02mL， 24.95mmol)。溫度保持在_78°C，同時(shí)攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。加入己烷(200mL)并經(jīng)硅 藻土過(guò)濾獲得的漿料，用另外的己烷(200mL)清洗。減壓蒸發(fā)濾液，并通過(guò)柱層析(己烷/ EtOAc 100 O到20 1)純化獲得的油相，獲得1.64g的碘化物23(產(chǎn)率68% )。1H 匪R (CDCl3, 300ΜΗζ) δ :6· 18-6. 09 (m, 2H)，3. 79 (m, IH)，3. 67 (m, 2H)，2. 57 (m, IH)，1. 75-1. 63 (m, 2H)，0. 96 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 89 (m, 18H)，0. 04 (m, 12H)。中間體24的合成 向碘化物23(520mg，1.07mmol)的Et0H(5. 3mL)溶液中，加入吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽 (PPTS) (94. 4mg,0. 38mmol)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物25小時(shí)。然后減壓除去溶劑，通過(guò)柱 層析(己烷/EtOAc 4 1)純化得到的油相，獲得380mg(產(chǎn)率87% )的醇24。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6. 20 (d, IH, J = 7. 5Hz) ,6. 08 (m, IH), 3. 87-3. 72 (m, 3H)，2. 69 (m, IH)，1. 85-1. 80 (m, IH)，1. 71-1. 65 (m, IH)，0. 99 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 90 (m, 9H)，0. 09 (m, 6H)。
中間體25的合成 向0°C的醇24(380mg，1. 03mmol)的無(wú)水DCM(10. 3mL)溶液中，加入戴斯_馬丁過(guò) 碘烷(870mg, 2. 05mmol)。Ih后，加入NaHCO3飽和水溶液(50mL)，析出有機(jī)層，經(jīng)MgS04干 燥，并真空濃縮。通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 1 1)純化獲得350mg (產(chǎn)率93%)的醛25。IH 匪R (CDCl3, 300MHz) δ :9· 82 (t，IH，J = 2. 1Hz)，6· 26 (dd，ΙΗ，J = 0· 6，7· 5Hz)， 6. 05 (dd, IH, J = 1. 5,9. OHz)，4. 14 (m, IH)，2. 68 (m, IH)，2. 58 (m, 2H)，1· 01 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 87 (m, 9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 03 (s, 3H)。中間體26的合成 在氬氣氣氛和_78°C下，向攪拌的二乙基(甲氧基[甲氧基碳酰]甲基)磷酸酯 (362mg, 1. 42mmol)和 18-冠醚 _6(754mg，2. 85mmol)的無(wú)水 THF(27mL)溶液中，滴加 0. 5M 的二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀溶液(KHMDS) (2. 85mL, 1. 42mmol)。在15分鐘后，經(jīng)30分 鐘滴加醛25(350mg，0.95mmol)的無(wú)水THF(HmL)溶液，并在_78°C攪拌90分鐘。然后，用 飽和NH4Cl溶液(20mL)淬滅反應(yīng)，加熱到室溫并用二氯甲烷(50mL)稀釋。干燥有機(jī)相(無(wú) 水Na2SO4),減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(己烷/Et20 20 1)純化，獲得純的370mg(86% )的 (E)-26。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :6· 12 (d, IH, J = 7. 2Hz)，6· 03 (m, IH)，5· 32 (t, IH, J = 7. 5Hz)，3. 78 (s，3H)，3. 77-3. 70 (m, IH)，3. 63 (s, 3H)，2. 69 (m, 2H)，2. 58 (m, IH)，0. 97 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 88 (s，9H)，0. 04 (s,6H)。中間體27的合成在室溫向酯26(95mg，0. 21mmol)的 MeOH(3. 15mL)溶液中，添加 37 % 的 HCl (26 μ L)，并攪拌反應(yīng)混合物6小時(shí)。然后用飽和NaHCO3 (ρΗ 7-8)水溶液中和混合物， 減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用二氯甲烷(4X20mL)萃取獲得的懸浮液，干燥并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析 (己烷/EtOAc 10 IllJ 2 1)過(guò)濾，獲得210mg(產(chǎn)率84% )的內(nèi)酯27。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 6. 32 (dd, IH, J = O. 6,7. 5Hz) ,6. 08 (dd, IH, J = 1. 5， 9. 3Hz)，5. 62 (dd, IH, J = 3. 0,6. 3Hz)，4. 28 (m, IH)，3. 63 (s, 3H)，2. 84 (m, IH)，2. 54 (m, IH)， 2. 34 (m, IH)，1. 13 (d, 3H, J = 6. 6Hz)。實(shí)施例4 片斷30的合成流程4提供了片斷30的合成的實(shí)施例。
流程4中間體28的合成 在0°C和氮?dú)庀?，向L-Boc-叔亮氨酸(300mg，1. 3mmol)的無(wú)水DCM(13mL)和二環(huán) 己基碳二亞胺(DCC) (295mg, 1. 43mmol)的混合物中，加入3- 丁烯醇(O. 3ml, 3. 9mmol)和 二甲基氨基吡啶(DMAP) (15. 9mg,0. 13mmol)。反應(yīng)混合物在0°C攪拌5分鐘，在室溫?cái)嚢? 小時(shí)。減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑并通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 10 1)純化獲得的固體，得到酯 28(300mg，產(chǎn)率81% ) 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ :5· 82—5. 71 (m，IH)，5· 14—5. 06 (m，2Η)，4· 24—4. 12 (m， 2Η)，4. 08 (d, IH, J = 9. 8Hz)，2. 41 (q, 2H, J = 6. 7Hz)，1. 43 (s,9H)，0. 96 (s,9H)。中間體29的合成 在室溫，攪拌酯28(180mg,0. 63mmol)的 IM 的 HCl-MeOH(3. 6ml)溶液 24 小時(shí)。減 壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑，將獲得固體稀釋在DCM中并用H2O清洗，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥獲得的有機(jī)相， 過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，獲得116mg的29(產(chǎn)率100% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :5. 85-5. 72 (m，IH), 5. 15-5. 06 (m，2H)，4. 16(t，2H，J = 6. 7Hz)，3. 15 (s，IH)，4. 44-4. 37 (m, 2H)，0. 96 (s,9H)。中間體30的合成 在0°C和氬氣下，向29(168mg，0. 9mmol)和(Z) _3_三丁基甲錫烷基丙烯酸 (393mg, 1. 2mmol)的無(wú)水 DCM/DMF(10 1，14mL)溶液中，加入 DIPEA(0. 24ml，1. 4mmol)、 HOAt (123. 3mg,0. 9mmol)和HATU (345mg，0. 9mmol)。2小時(shí)后，除去冷水浴，并在室溫?cái)嚢璺?應(yīng)混合物1小時(shí)，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并倒入水中，用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水 Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析(己烷/Et0Ac，15 1到10 1)純化剩余物，獲 得 30(340mg，產(chǎn)率72% ) 1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 01 (d, IH, J = 12. 3Hz) ,6. 75 (d, IH, J = 12. 3Hz)， 6. 03 (d, IH, J = 9. 73Hz)，5. 84-5. 69 (m, IH)，5. 14-5. 05 (m, 2H)，4. 60 (d, IH, J = 9. 76Hz)， 4. 19-4. 14 (m, 2H)，2. 40 (q, 2H, J = 6. 70Hz)，1. 48-1. 40 (m, 6H)，1. 31-1. 19 (m, 6H)，0. 96 (s, 9H), 0. 93-0. 83 (m, 15H)。實(shí)施例5 片斷37的合成流程5提供了片斷37的合成。 流程5中間體31的合成 在室溫將醇12(2. 88g，11. 9mmol)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(4. 39mL， 16. 89mmol)和4-( 二甲基氨基)吡啶(43. 6mg)的DMF(14mL)溶液隔夜攪拌。用水稀釋混 合物并用Et2O萃取，并用鹽水清洗有機(jī)相，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮。快速層析(己 烷/Et0Ac，95 1)獲得無(wú)色液體的甲硅烷酯31(5. 3g，93% )。1H NMR(300MHz，CDCl3) δ :7. 70-7. 66 (m，4Η)，7. 40-7. 34 (m，6Η)，3. 99-3. 95 (m， 1H)，3. 70-3. 62 (m, 2H)，2. 23-2. 22 (m, 2H)，1. 84-1. 81 (m, 2H)，1. 69 (t,3H, J = 2. 7Hz)， 1. 05 (s，9H)，0. 84 (s,9H)，0. 01 (s，6H)。13C NMR(CDCl3, 75ΜΗζ) δ 136. 1,134. 6,129. 7,127. 8,77. 8,76. 2,69. 9,60. 1, 39. 6,27. 5,27. 2,26. 2，19. 6，18. 5,3. 7，-5. 1。中間體32的合成 PPTS (837. 7mg，3. 33mmol) 一次性加入到 31 (4g，8. 33mmol)的乙醇(80mL)溶液中。 在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物7h，然后濃縮。剩余物稀釋在DCM中，并用飽和的NaHCO3水溶液清 洗。萃取有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。快速層析(己烷/Et0Ac，95 1)，獲得 無(wú)色液體的甲硅烷酯32(2. 12g，產(chǎn)率69% )01H NMR(500MHz，CDCl3) δ :7· 71-7. 63 (m，4Η)，7· 45-7. 26 (m，6Η)，4，14-4. 01 (m， 2H)，3. 80-3. 71 (m, IH)，2. 31-2. 28 (m, 2H)，1. 94-1. 80 (m, 2H)，1. 79 (t,3H, J = 2. 4Hz)， 1. 07(s，9H)。中間體33的合成 (二乙酰氧基碘代)苯(BAIB) (1. 93g，6. OOmmo 1)加入到醇 32 (2. Og, 5. 46mmol)和 2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO) (85mg，0. 55mmol)的無(wú)水二氯甲烷(27mL)溶液中。 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18h，直到不再檢測(cè)到醇(TLC)，然后用飽和NH4Cl的水溶液淬滅并用 DCM(3X500mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。剩余物通過(guò)快速層 析(己烷/Et0Ac，20 1到10 1)純化，獲得無(wú)色油相的33(1.64g，產(chǎn)率82% )。1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ :9. 72 (s，IH)，7. 71—7. 63 (m，4Η)，7. 45—7. 26 (m，6Η)， 4. 29 (m, IH)，2. 65 (m, 2H)，2. 33 (m, 2H)，1. 70 (s, 3H)，1. 04 (s,9H)。中間體34的合成 在室溫下，向碘代甲基三苯基膦碘化物(3. 14g ；6. (Mmmol)的無(wú)水THF(60mL)懸 浮液中，緩慢地加入IM的NaHMDS的THF(6. OmL)溶液。攪拌2分鐘后，將黃色混合物冷卻到-78°C，然后加入33(1.57g，4. 31mmol)的無(wú)水THF(35mL)溶液。_78°C攪拌反應(yīng)混合 物2h，并在室溫?cái)嚢?分鐘，用己烷稀釋并通過(guò)硅藻土插頭過(guò)濾。用己烷清洗插頭，減壓 蒸發(fā)合并的濾液，通過(guò)柱層析(己烷/Et0Ac，50 1)純化得到的油相，獲得黃色油相的 34(1. 31g，產(chǎn)率62% )。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ :7· 70-7. 66 (m，4Η)，7· 44-7. 34 (m，6Η)，6· 27-6. 24 (m， 2H)，3. 99-3. 95 (m, IH)，2. 47-2. 41 (m, 2H)，2. 27-2. 23 (m, 2H)，1. 71 (t，3H，J = 2. 7Hz)， 1. 07(s，9H)。中間體35的合成可重復(fù)封口的Schlenk管中裝入碘化亞銅(I) (85. Img, 0. 447mmol)，碳酸鉀 (0.618g,4. 47mmol)禾口 Boc-tert_LeuCONH2 (根據(jù) Pozdnev, V. F.，Tetrahedron Letters 1995，36，7115-7118中描述的方法制備)(0. 514g，2. 23mmol)，抽真空并充入氬氣。在氬氣 下加入 N，N，-二甲基乙二胺(DMEDA) (0. 095mL，0. 89mmol)、乙烯基碘 34 (0. 727g, 1. 49mmol) 和無(wú)水DMF(IlmL)。密封Schlenk管，在90°C加熱18小時(shí)，并冷卻到室溫。用EtOAc稀釋 獲得的混合物并用水淬滅。用水清洗有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑，并通過(guò) 在硅膠上的快速層析(己烷/Et0Ac，20 1到15 1)純化剩余物。獲得油相的中間體 35(388g，產(chǎn)率44% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 70-7. 66 (m,4H) ,7. 53 (d, IH, J = 10. 5Hz), 7. 43-7. 26 (m, 6Η)，6. 73 (t, IH, J = 9. 6Ηζ)，5. 29 (m, IH)，4. 79 (m, IH)，3. 85-3. 81 (m, 2H)， 2. 39-2. 30 (m, IH)，2. 27-2. 21 (m, 3H)，1. 88 (s, 3H)，1. 43 (s,9H)，1. 06 (s,9H)，0. 97 (s,9H)。中間體36的合成在200°C加熱氨基保護(hù)的衍生物35(288mg，0. 487mmol)的乙二醇(17mL)溶液15 分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用DCM稀釋?zhuān)名}水淬滅并倒入水中。加入幾滴3M NaOH,直到溶液達(dá)到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò) 濾并真空濃縮，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的黃色油相的伯胺36(165mg，產(chǎn)率69% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 46(d, IH, J = 1 1. 1Hz) ,7. 71-7. 63 (m, 4H), 7. 45-7. 26 (m, 6Η)，6. 76 (t, IH, J = 10. 2Ηζ)，4. 77 (q, IH, J = 10. 2Hz)，3. 89 (m, IH)，3. 06 (s, IH)，2. 30 (m, 2H)，2. 24 (m, 2H)，1. 70 (s, 3H)，1. 05 (s,9H)，0. 98 (s,9H)。中間體37的合成 在氬氣氣氛下向胺36(221mg，0. 450mmol)的無(wú)水DCM/DMF(4 l，5mL)溶液中， 加入(Z)-3-三丁基甲錫烷基丙烯酸(195mg，0. 54mmol)的無(wú)水DCM溶液，然后在O °C冷 卻。向溶液中添加 DIPEA(0. 094mL，0. 54mmol)，HOAt (73. 5mg,0. 54mmol)和 HATU(205mg，
0.54mmol)且在30分鐘后除去冷水浴。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2h，用飽和NH4Cl水溶液淬 滅，并倒入水中，用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層 析純化剩余物(己烷/Et0Ac，20 1到15 1)，獲得油相的37a(288mg，產(chǎn)率77% )。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7. 70-7. 66 (m,4H) ,7. 61 (d, IH, J = 10. 2Hz), 7. 42-7. 38 (m, 6Η)，7. 02 (d, IH, J = 12. OHz)，6. 77-6-70 (m, 2Η)，6. 28 (d, IH, J = 9. 6Hz)， 4. 82 (q, IH, J = 8. 4Hz)，4. 36 (d, IH, J = 9. 6Hz)，3. 89-3-86 (m, IH)，2. 39-2. 24 (m, 4H)，
1.94 (s，3H)，1. 50-1. 41 (m, 6H)，1. 30-1-23 (m, 6H)，1. 07 (s,9H)，0. 92 (s,9H)，0. 92-0. 84 (m, 15H)。實(shí)施例6 片斷40的合成流程6提供了片斷40的合成 流程6中間體38的合成 在室溫和氬氣氣氛下，將2，3- 二氯-5，6- 二氰-對(duì)苯醌(DDQ) (8. 70g, 38mmol)加 入到17(128;30匪01)的二氯甲烷-!120(20 1) (236mL)溶液中，在1 30h后(TLC己烷/ EtOAc 4 1顯示沒(méi)有起始材料)，通過(guò)倒入Et20(400mL)并用IM氫氧化鈉(3X200mL)和鹽 水(200mL)清洗來(lái)淬滅反應(yīng)。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾，并濃縮。通過(guò)還原成對(duì)-甲氧基苯甲醇來(lái)促進(jìn)對(duì)甲氧基苯甲醛的色譜分離。為此，將獲得的殘留物的MeOH(236mL)溶 液于與NaBH4 (1. 50g,38mmol)在室溫和氬氣氣氛下保持1小時(shí)。然后通過(guò)倒入Et2O (400mL) 并用IM HCl (200mL)和鹽水(200mL)清洗來(lái)淬滅反應(yīng)。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾，并 濃縮。獲得的油相在硅膠(己烷/EtOAc 10 1至4 1)上純化，以獲得無(wú)色油相的二級(jí) 醇(6g，收率73% )。在室溫和氬氣氣氛下，向二級(jí)醇(6g ；21mmol)的無(wú)水DMF(25mL)溶液中加入叔 丁基二苯基甲硅烷基氯化物(TBDPSC1) (7.6mL，29. 3mmol)和 DMAP (77mg，0. 63mmol)后， 分批加入咪唑(3.3g，48.6mmol)。隔夜攪拌混合物，這時(shí)，用水(30mL)淬滅粗產(chǎn)物并用 Et20(3X30mL)萃取。合并后的有機(jī)層用水和鹽水清洗。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃 縮。通過(guò)快速層析法(己烷/EtOAc 100 1至30 1)獲得無(wú)色油相的38(9. 6g,92% )。1H NMR(CDC13，300MHz) δ :7. 67 (m，4Η)，7. 45-7. 37 (m，6Η)，6. 25 (m，2Η)，5. 51 (t， IH, J = 7. 8Hz)，3. 89 (m, IH)，2. 30 (t, 2H, J = 5. 5Hz)，2. 14 (t, 2H, J = 6. 4Hz)，1. 85 (s, 3H)， 1. 07(s，9H)。中間體39的合成 可重復(fù)封口的Schlenk管中裝入碘化亞銅(I) (1. 05g，5. 54mmol)，碳酸鉀(7. 65g, 55. 4mmol)禾口 Boc-tert_LeuCONH2 (根據(jù) Pozdnev, V. F.，Tetrahedron Letters 1995，36， 7115-7118中描述的方法制備)(6.8g，29.6mmol)，抽真空并充入氬氣。在氬氣下加入N， N，- 二甲基乙二胺(DMEDA) (1. 18mL, 11. Immo 1)、乙烯基碘 38(9. 7g, 18. 5mmol)和無(wú)水 DMF(92mL)。密封Schlenk管，在90°C加熱18小時(shí)，然后冷卻到室溫。用EtOAc稀釋獲得 的混合物并用水淬滅。用水清洗有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)在硅 膠上的快速層析(己烷/Et0Ac，20 1到15 1)純化剩余物。獲得白色固體的化合物 39(5. 8g，產(chǎn)率51% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7. 67 (m, 4H) , 7. 47-7. 37 (m, 6H) , 7. 02 (d, IH, J = 10. 2Hz)，6. 67 (t, IH, J = 9. 4Hz)，5· 51 (t，IH，J = 7. 3Hz)，5. 23 (d, IH, J = 8. 4Hz)，4. 72 (q, IH, J = 8. 1Hz)，3· 81 (m，2H)，2· 18-2. 04 (m, 4H)，1. 86(s，3H)，1. 42(s，9H)，1. 05(s，9H)， 0. 97(s，9H)?；衔?0的合成 在200°C加熱氨基保護(hù)的衍生物39(4. 75g，7. 6mmol)的乙二醇(140mL)溶液15分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用二氯甲烷稀釋?zhuān)名}水淬滅并倒入水中。加入 幾滴3M NaOH，直到溶液達(dá)到pH 14，然后用二氯甲烷充分地萃取。合并的有機(jī)相用水清洗 并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并減壓濃縮，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的黃色油相的伯胺 40(3. 8g，產(chǎn)率95% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 8. 66 (d, IH, J = 10. 5Hz)，7. 66 (m，4H)，7. 47-7. 33 (m， 6H)，6· 71 (t，IH，J = 9. 3Hz)，5. 53 (t, IH, J = 8. 3Hz)，4. 72 (q, IH, J = 8. 4Hz)，3. 83 (m, IH)， 3. 19 (s，IH)，2. 22-2. 05 (m, 4H)，1. 83 (s, 3H)，1. 05 (s,9H)，0. 99 (s,9H)。實(shí)施例7 片斷45的合成流程7提供了片斷45合成的實(shí)施例。 流程7中間體41的合成 在O °C 向無(wú)水 CrCl2 (2. 03g, 16. 55mmol)的無(wú)水 THF(30mL)溶液中加入醛 1(0. 995g，2. 76mmol)和碘仿(2. 17g，5. 52mmol)的無(wú)水 THF (IOmL)溶液。在 23°C攪拌 4 小時(shí) 后，用Et2O稀釋混合物，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液獲得剩余物，通過(guò)快速層析法在硅膠 上純化(己烷/ 二氯甲烷，50 1到5 1)該剩余物，獲得淡黃色油相的乙烯碘41(0. 79g， 產(chǎn)率57% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 6. 58 (dd, IH, J = 14. 5，6. 7Hz)，5. 98 (dd，IH, J = 14. 5，1. 3Hz)，3. 76-3. 70 (m, IH)，3. 67-3. 59 (m, 2H)，2. 37-2. 32 (m, IH)，1. 62-1. 53 (m, 2H)， 0. 96 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，0. 89 (m, 18H)，0. 04 (m, 12H)。中間體42的合成 向碘化物41(786mg，1.58mmol)的Et0H(15mL)溶液中，加入吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽 (PPTS) (139mg，0. 55mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物25小時(shí)。然后減壓除去溶劑，并通過(guò)柱 層析(己烷/EtOAc 4 1)純化獲得的油相，獲得379.7mg(產(chǎn)率63%)無(wú)色油相的醇42。IH 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :6· 56 (dd，IH，J = 14.5,6. 7Hz), 6. 01 (dd, IH, J = 14. 5, 1. 3Hz)，3. 78-3. 3. 69 (m, 3H)，2. 45-2. 39 (m, IH)，1. 87-1. 83 (m, IH)，1. 71-1. 59 (m, 2H)， 1. 00 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 90 (s,9H)，0. 09 (s, 3H)，0. 07 (s, 3H)。中間體43的合成 向0°C的醇42(389mg，1. Olmmol)的無(wú)水DCM(IOmL)溶液中，加入戴斯_馬丁過(guò)碘 燒(Dess-Martin periodinane) (644mg, 1. 52mmol)。在 0°C攪拌 1 小時(shí)并在 23°C攪拌 30 分 鐘后，用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應(yīng)混合物。倒出有機(jī)層，并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，且減壓濃 縮。通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 20 1到2 1)純化，獲得349. 3mg (產(chǎn)率90% )無(wú)色油 相的醛43。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ :9· 77 (t，IH，J = 2. 1Hz)，6· 52 (dd，IH，J = 14. 7，7. 5Hz)， 6. 05 (dd, IH, J= 14. 7，1. 2Ηζ)，4. 12-4. 07 (m, IH)，2. 52-2. 47 (m, 2H)，2. 2. 43-2. 36 (m, IH)， 0. 98 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，0. 87 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 03 (s, 3H)。中間體44的合成 向_78°C的氬氣氣氛下攪拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯 (348. 4mg, 1. 37mmol)和 18-冠醚-6(722. 3mg，2. 73mmol)的無(wú)水 THF(13mL)溶液中，滴加 0. 5M的二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)的甲苯溶液(2. 74mL，1. 37mmol)。15分鐘后， 在30分鐘內(nèi)滴加醛43(349. 4mg，0. 91mmol)的無(wú)水THF(9mL)溶液，并于_78°C攪拌90分 鐘。然后，用飽和氯化銨(MH4Cl)溶液(20mL)淬滅反應(yīng)，加熱至室溫，并以二氯甲烷(50mL) 稀釋。干燥有機(jī)相(經(jīng)無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。柱層析(己烷/Et2O 30 1到5 1)純 化，獲得410mg(99% )作為E/Z混合物(1H NMR確定的區(qū)域選擇性> 5 1)的44。IH 匪R (CDCl3, 300MHz) for (2，7)-44 δ 6. 51 (dd, IH, J = 14. 4，7. 8Hz)，5. 97 (dd， IH, J = 14. 4，1. 2Hz)，5. 29 (t, IH, J = 7. 7Hz)，3. 82 (s, 3H)，3. 77-3. 70 (m, IH)，3. 60 (s, 3H)， 2. 65-2. 61 (m, 2H)，2. 39-2. 21 (m, IH)，1. 00 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 04 (s,6H)。中間體45的合成 在室溫向酯44(410.9mg，0.90mmol)的Me0H(13. 5mL)溶液中加入37 %的鹽酸 (160 μ L)，反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。然后，用NaHCO3的飽和水溶液(ρΗ 7-8)中和混合物，并 減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用二氯甲烷(4X20mL)萃取獲得的懸浮液，干燥并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析 (己烷/EtOAc 10 1至2 1)純化粗產(chǎn)物，獲得192mg(收率69% )的白色固體的內(nèi)酯 45。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :6· 32 (dd，IH，J = 14.7,8. 4Hz), 6. 21 (dd, IH, J = 14. 7, 1. 2Hz)，5. 62 (dd, IH，J = 6· 6，2. 7Hz)，4. 27-4. 19 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，2. 61-2. 54 (m, IH)， 2· 43-2. 34(m，2H)，1. 14(d，3H，J = 6. 9Hz). MS (ES) [m/z] = 331. 1[M+Na] +。實(shí)施例8 片斷51的合成流程8提供了片斷51合成的實(shí)施例。 流程8中間體46的合成 在O°C向四溴化碳(8. 74g，26. 35mmol)的無(wú)水二氯甲烷(26mL)溶液中滴加三苯基膦(1.38g，52.69mm0l)無(wú)水DCM(50mL)溶液。將暗黃色溶液冷卻到_78°C并快速加入醛 1 (4. 75g，13. 2mmol)的無(wú)水 DCM(13mL)溶液。在-78°C (30 分)和 0°C (10 分鐘)攪拌得到 的混合物。用Et2O稀釋反應(yīng)，然后用鹽水清洗。用Et20萃取水層，合并有機(jī)層、干燥、過(guò)濾 并減壓蒸發(fā)?？焖賹游龇?己烷/ 二氯甲烷10 1)純化，獲得4.37g(產(chǎn)率66%)的無(wú) 色油相的二溴乙烯。在_78°C，向二溴代烯烴的無(wú)水THF(SOmL)溶液中滴加2. 5M的正丁基 鋰的己烷溶液(7. 03mL)。將反應(yīng)物加熱到_25°C并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)被冷卻回到_78°C，滴 加甲基碘(0. 55mL,8. 79mmol)的無(wú)水THF(9mL)溶液。將獲得的混合物加熱到室溫，并再攪 拌1小時(shí)。用飽和的NH4Cl水溶液淬滅反應(yīng)，然后用Et2O稀釋。有機(jī)層干燥、過(guò)濾并減壓蒸 發(fā)?？焖賹游?己烷/ 二氯甲烷，50 1到5 1)純化，獲得2.77mg (收率89%)無(wú)色 油相的炔46。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ :3. 74-3. 66 (m，3Η)，2. 49-2. 46 (m，IH)，1. 83-1. 72 (m， 2H)，1. 78 (s，3H)，1. 08 (d, 3H, J = 7. 2Hz)，0. 89 (m, 18H)，0. 07 (s, 3H)，0. 06 (s, 3H)，0. 05 (s, 6H)。中間體47的合成 在23°C和氬氣下向46(200mg，0. 56mmol)的無(wú)水甲苯(7mL)溶液中，加入二(環(huán) 戊二烯基)鋯(IV)氫氯化物(432. 3mg, 1. 68mmol)，并在50°C攪拌反應(yīng)1小時(shí)。在此期間， 反應(yīng)溶液變成橙色。反應(yīng)物冷卻到23°C，并一次加入碘(284. 3mg，l. 12mmol)。室溫下持 續(xù)攪拌30分鐘并用己烷稀釋反應(yīng)物，通過(guò)硅藻土過(guò)濾。濃縮濾液，獲得剩余物，通過(guò)用己 烷/ 二氯甲烷(10 1到1 2)洗脫的快速層析純化該剩余物，提供淡黃色油相的乙烯碘 47(140. 4mg，產(chǎn)率49% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6. 07 (dd, IH, J = 9. 9，1. 5Hz)，3. 72—3. 67 (m，IH)， 3. 65-3. 61 (t，2H，J = 6. 6Hz)，2. 53-2. 47 (m, IH)，2. 37 (s, 3H)，1. 68-1. 61 (m, 2H)，0. 92 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 89 (m, 18H)，0. 05 (m, 12H)。中間體48的合成 向碘化物47(140. 4mg,0. 27mmol)的Et0H(2mL)溶液中，加入吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽 (PPTS) (24mg，0. 09mmol)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物25小時(shí)。然后減壓除去溶劑，通過(guò)柱層 析(己烷/EtOAc 4 1)純化得到的油相，獲得90.3mg(產(chǎn)率83%)的無(wú)色油相的醇48。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 6. 01 (dd, IH, J = 9. 9，1. 5Hz)，3. 78—3. 67 (m，3H)， 2. 62-2. 55 (m, IH)，2. 39 (s,3H)，2. 00-1. 98 (m, IH)，1. 80-1. 62 (m, 2H)，0. 96 (d, 3H, J = 6. 6Hz) ,0. 89(s，9H)，0· 09(s，3H)，0· 08(s，3H)。中間體49的合成 向0°C的醇48(87mg，0. 22mmol)的無(wú)水DCM(2mL)溶液中，加入戴斯-馬丁過(guò)碘烷 (140mg, 0. 33mmol)。在0°C攪拌Ih并在23°C攪拌30分鐘后，用飽和NaHCO3水溶液淬滅反 應(yīng)混合物。倒出有機(jī)層，經(jīng)Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 20 1到 2 1)純化，獲得76.6mg(產(chǎn)率86%)無(wú)色油相的醛49。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ :9· 79 (t, IH, J = 2. 4Hz)，5· 98 (dd, IH, J = 9. 9，1. 5Ηζ)， 4. 02-3. 97 (m, IH)，2. 57-2. 51 (m, 3Η)，2. 38 (s, 3H)，0. 97 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 87 (s, 9H)， 0. 08(s，3H)，0. 04(s，3H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 201. 5,143. 5,95. 1,71. 3,49. 3,41. 9,28. 3,26. 0,18. 2, 15. 8，-4. 2，-4. 4。中間體50的合成 向在_78°C和氬氣氣氛下攪拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯 (73. 7mg，0. 29mmol)和 18-冠醚-6 (153. 4mg，0. 58mmol)的無(wú)水 THF(3mL)溶液中，滴加 0. 5M 的二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)的甲苯(0. 58mL，0. 29mmol)溶液。15分鐘后，在 10分鐘內(nèi)滴加醛49(76. 6mg，0. 19mmol)的無(wú)水THF (2mL)溶液，并于_78°C攪拌90分鐘。 然后，用飽和氯化銨(MH4C1)溶液淬滅反應(yīng)，加熱至室溫，并以二氯甲烷(IOOOmL)稀釋。干 燥有機(jī)相(經(jīng)無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。柱層析純化(己烷/Et2O 30 1到5 1)，獲得 89. 0mg(100%產(chǎn)率)作為無(wú)色油相混合物的50的混合物E/ZCH NMR測(cè)定的區(qū)域選擇性> 2.5 1)的 50。1H NMR(CDCl3, 300MHz) for (2，7)-50 δ :6· 28 (d, IH, J = 9. OHz)，5· 33 (t, IH, J = 9. OHz)，3. 84 (s，3Η)，3. 61-3. 57 (m, IH)，3· 61 (s，3Η)，2. 77-2. 70 (m, IH)，2. 64-2. 55 (m, IH)， 2. 49-2. 37 (m, IH)，2. 30 (s, 3H)，0. 96 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 06 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。中間體51的合成 在室溫向酯50(90. 8mg，0. 19mmol)的 MeOH(3mL)溶液中加入鹽酸 37% (34 μ L)， 反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。然后，用NaHCO3的飽和水溶液中和(ρΗ 7-8)并減壓蒸發(fā)有機(jī)溶 劑。用二氯甲烷萃取獲得的懸浮液，干燥并蒸發(fā)。柱層析(己烷/EtOAc 10 1至2 1) 純化粗產(chǎn)物，獲得34mg(收率50% )白色固體的內(nèi)酯51。IH NMR(CDCl3, 300MHz) δ :5· 99 (dd, IH, J = 9· 9，1. 2Hz)，5· 62 (dd, ΙΗ，J = 5· 1， 4. 2Ηζ)，4. 19-4. 11 (m, ΙΗ), 3. 64(s，3H)，2. 78-2. 70 (m, ΙΗ)，2. 41 (s，3Η)，2. 42-2. 37 (m，2Η)，1.11(d，3H，J = 6.6Hz)。實(shí)施例9:片斷56的合成流程9提供了片斷56合成的實(shí)施例< 流程9中間體52的合成 將1. 8M的二異丙基酰胺鋰的庚烷/THF/乙苯(8. 96mL, 16. 13mmol)溶液稀釋在 88mL無(wú)水THF中。在冷卻到_78°C后，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(8.06mL，2M THF溶液， 16. 13mmol)，攪拌獲得的混合物30分鐘。加入4(4. 377g，10. 75mmol)的THF(35mL)溶液， 在_78°C持續(xù)攪拌Ih并在23°C攪拌2h。將反應(yīng)混合物加入到冰冷的水中，并用Et2O萃取。 干燥合并后的有機(jī)層(無(wú)水Na2SO4)并除去溶劑。通過(guò)快速層析純化剩余物，獲得2. 38g (產(chǎn) 率55% )黃色油相的52。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 5. 86 (d, IH, J = 9. 9Hz)，3. 73-3. 63 (m，3H)，2. 74 (s， IH)，2. 58-2. 50 (m, IH)，1. 80 (s,3H)，1. 70-1. 63 (m, 2H)，0. 93 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 88 (m, 18H) ,0. 04 (m, 12H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 143. 3,116. 3,87. 1,73. 7,72. 8,60. 0,38. 6,38. 0,26. 1, 26. 1，18. 5，18. 3，17. 4，15. 3，-4. 2，-5. 1。中間體53的合成 向52(2. 05g，5. 17mmol)的Et0H(50mL)溶液中，加入吡啶對(duì)甲苯磺酸鹽(PPTS) (511. 7mg，2. (Mmmol)，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物25小時(shí)。然后減壓除去溶劑，并通過(guò)柱層析 (己烷/EtOAc 4 1)純化獲得的油相，獲得1.055g(產(chǎn)率72% )無(wú)色油相的醇53。1H NMR(O)Cl3, 300MHz) δ 5. 76 (d, IH, J = 9. 9Hz)，3. 73-3. 63 (m，3H)，2. 79 (s， IH)，2. 64-2. 59 (m, IH)，2. 24 (bs, IH)，1. 80 (s,3H)，1. 70-1. 60 (m, 2H)，0. 95 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，0. 88 (s，9H)，0. 08 (s, 3H)，0. 06 (s, 3H)。中間體54的合成 向0°C的醇53(140mg，0. 48mmol)的無(wú)水DCM(5mL)溶液中，加入戴斯-馬丁過(guò)碘烷 (308. 5mg, 0. 73mmol)。在0°C攪拌30分鐘并在23°C攪拌60分鐘后，用飽和NaHCO3水溶液 淬滅反應(yīng)混合物。移去有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，并真空濃縮。通過(guò)柱層析(己烷/ 二氯 甲烷5 1到1 1)純化，獲得IOOmg(產(chǎn)率73% )無(wú)色油相的醛54。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 9. 79 (t, IH, J = 2. 4Hz), 5. 72 (d, IH, J = 10. 2Hz)， 4. 02-3. 96 (m, IH)，2. 77 (s, IH)，2. 64-2. 53 (m, 3H)，1. 80 (s, 3H)，0. 98 (d, 3H, J = 6. 9Hz)， 0. 87 (s，9H)，0. 08 (s, 3H)，0. 04 (s, 3H)。13C MR(CDC13，75MHz) δ 201. 7,141. 2,117. 9,86. 6,74. 5,71. 8,49. 4,39. 7,26. 0, 18. 2，17. 6，16. 2，-4. 3，-4. 4。中間體55的合成 在_78°C和氬氣氣氛下，向攪拌的二乙基(甲氧基[甲氧羰基]甲基)磷酸酯 (768. 6mg，3. 02mmol)和 18-冠醚-6(1. 60g，6. 06mmol)的無(wú)水 THF(30mL)溶液中，滴加 0. 5M 的二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀(KHMDS)的甲苯(6. ImL, 3. 05mmol)溶液。15分鐘后，在10 分鐘內(nèi)滴加醛54(578mg，2. 02mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液，并于_78°C攪拌90分鐘。然后， 用飽和氯化銨(MH4Cl)溶液淬滅反應(yīng)，加熱至室溫，并以二氯甲烷稀釋。干燥有機(jī)相(經(jīng)無(wú) 水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。柱層析純化(己烷/Et2O 30 1到5 1)，獲得純的839. 4mg ( > 100%產(chǎn)率)無(wú)色油相混合物E/ΖθΗ NMR確定的區(qū)域選擇性> 4 1)的55。1H NMR(CDCl3, 300MHz) for (2，7)-55 δ 5. 73 (d, IH, J = 9. 9Hz)，5· 33 (dd，IH, J =7. 8，6. 9Ηζ)，3. 80 (s,3H)，3. 61-3. 57 (m, IH)，3. 59 (s, 3H)，2. 77-2. 68 (m, IH)，2. 73 (bs, IH)，2. 58-2. 44 (m, 2H)，1. 72 (bs, 3H)，0. 95 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 85 (s,9H)，0. 05 (s, 3H)， 0. 04(s，3H)。中間體56的合成 在室溫，向酯55 (839. 4mg, 2. 29mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入37%鹽酸水溶液 (766 μ L，9. 16mmol)，反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后，用NaHCO3的飽和水溶液(pH 7-8)中 和并減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑。用二氯甲烷萃取獲得的懸浮液，干燥并蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(己烷 /EtOAc 10 1至1 3)純化粗產(chǎn)物，獲得312. 7mg(收率62% )白色固體的內(nèi)酯56。
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :5. 72 (dd, IH, J = 10. 2，1. 8Hz)，5. 60 (dd, IH，J = 5. 1，
4. 2Hz)，4. 20-4. 10 (m, IH)，3. 64 (s,3H)，2. 85-2. 2. 77 (m, IH)，2. 81 (s，IH)，2. 41-2. 36 (m, 2H)，1. 84(s，3H)，1. 13(d，3H，J = 6. 9Hz). I3C NMR (CDCl3,125MHz) δ : 161. 3，145. 1， 138. 6, 118. 9, 108. 0,85. 9,81. 3,74. 8,55. 4,37. 2,26. 2, 17. 5, 16. 2. MS (ES) [m/z]= 243. 2[M+Na]+。 實(shí)施例10 片斷62的合成流程10提供了片斷62的合成實(shí)施例。 流程10中間體57的合成 抽空含有31(4. 73g，9. 85mmol)、喹啉(0. 582mL，4. 92mmol)和林德拉(Lindlar)催 化劑(2. 18g)混合物的乙酸乙酯溶液的燒瓶并充入H2。在H2下于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2h， 然后通過(guò)硅藻土的插頭過(guò)濾。該插頭用乙酸乙酯清洗，并用0. 1% HCl清洗合并后的濾液。 有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的無(wú)色油相的中間 體 57(4. 27g，產(chǎn)率90% ) ο1H NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ :7. 70—7. 67 (m，4Η)，7. 44—7. 36 (m，6Η)，5. 48 (m，IH)， 5. 36-5. 27 (m, IH)，3. 95-3. 87 (m, IH)，3. 71-3. 55 (m, 2H)，2. 16 (dd, 2H, J = 6. 9，6. 3Hz)，
1.73-1. 66 (m, 2H)，1. 41 (dd, 3H，J = 6. 6，1. 2Hz)，1. 05 (s,9H)，0. 84 (s,9H)，-0. 02 (s,6H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ 136. 2，134. 8，129. 8，127. 8，126. 4，125. 8，70. 9，60. 4， 39. 6,34. 8,27. 3,26. 2，19. 7，18. 5，13. 1，-5. 1。中間體58的合成 PPTS(837. 7mg，3. 33mmol) 一次加入到 57(4g，8. 33mmol)的乙醇(80mL)溶液中。 在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物7h，然后濃縮。用DCM稀釋剩余物，并用飽和的NaHCO3水溶液清洗。 萃取有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮?？焖賹游?己烷/Et0Ac，95 1)獲得無(wú)色 油相的甲硅烷基醚58(2. 12g，69% )。IH NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ :7. 73—7. 69 (m，4Η)，7. 44—7. 36 (m，6Η)，5. 44—5. 38 (m， IH)，5. 21-5. 17 (m，IH)，4. 01-3. 94 (m, IH)，3. 84-3. 76 (m, IH)，3. 69-3. 64 (m, IH)，
2.32-2. 14 (m, 2H)，1. 89-1. 78 (m, IH)，1. 70-1. 60 (m, IH)，1. 37 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 07 (s, 9H)。13C NMR(CDC13，75MHz) δ 136. 2,134. 1,130. 0,127. 8,126. 3,125. 9,72. 3,60. 1, 37. 7,34. 3,27. 2，19. 5，13. 0。中間體59的合成 向醇 58(2. 05g，5. 56mmol)和 TEMPO (86. 87mg，0. 56mmol)的 25mL DCM 溶液中，添 加BAIB (1. 97g，6. llmmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物16_18h，直到不再檢測(cè)到醇為止(TLC)， 然后用飽和氯化銨水溶液淬滅并用DCM萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾、 濃縮。通過(guò)快速層析法(己烷/EtOAc 5 1到1 2)對(duì)剩余物純化，獲得無(wú)色油相的 59(1. 733mg，產(chǎn)率79% )。1H NMR(CDC13，300MHz) δ 9. 72 (t, IH, J = 2. 7Hz) , 7. 74-7. 67 (m, 4Η), 7. 48-7. 37 (m, 6Η)，5. 56-5. 45 (m, IH)，5. 32-5. 23 (m, IH)，4. 29-4. 20 (m, IH)，2. 51-2. 48 (m, 2H)，2. 31-2. 27 (m, 2H)，1. 43 (dd, 3H，J = 6. 9，1. 5Hz)，1. 06 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ :202. 3，136. 1，134. 0，130. 1，127. 9，127. 4，125. 1，69. 4， 50. 1,35. 1,27. 2，19. 5，13. 1。
中間體60的合成 在室溫，向碘代甲基三苯基碘化膦(3. 32g，6. 38mmol)的無(wú)水THF(60mL)懸浮液 中，緩慢加入6. 83mL的IM NaHMDS (6. 38mmol)的無(wú)水THF溶液。攪拌2分鐘后，將黃色混 合物冷卻到-78°C，然后加入59(1.67g，4. 56mmol)的無(wú)水THF(40mL)溶液。反應(yīng)混合物 在_78°C攪拌90分鐘，并在室溫?cái)嚢?分鐘，用己烷稀釋?zhuān)⑼ㄟ^(guò)插頭硅藻土 /SiO2過(guò)濾。該 插頭用己烷/EtOAcdO 1到5 1)漂洗，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化即可使用的無(wú)色油相的化 合物60 (2g，產(chǎn)率89% )01H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7. 70-7. 66 (m，4Η)，7. 45-7. 34 (m，6Η)，6. 21-6. 31 (m， 2H)，5. 49-5. 43 (m, IH)，5. 35-5. 27 (m, IH)，3. 94-3. 75 (m, IH)，2. 30-2. 27 (m, 2H)， 2. 24-2. 04 (m, 2H)，1. 43 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 06 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 138. 2,136. 2,134. 3,129. 9,127. 8,126. 4,126. 0,84. 1, 71. 9,41. 6,34. 5,27. 2，19. 6，13. 2。中間體61的合成 可重復(fù)密封的Schlenk管中裝入碘化亞銅(I) (232. 4mg, 1. 22mmol)，碳酸鉀 (1. 688g, 12. 23mmol)和 Boc-tert_LeuCONH2 (2. 474g，6. 12mmol)，抽真空并充入氬氣。在 氬氣下加入N，N，- 二甲基乙二胺(0. 26mL，2. 45mmol)、乙烯基碘60(2g，4. 08mmol)和無(wú)水 DMF(35ML)。密封Schlenk管，在90°C加熱18小時(shí)，并冷卻到室溫。用EtOAc稀釋獲得的 混合物并用水淬滅。用水清洗有機(jī)層并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。減壓除去溶劑并通過(guò)在硅膠上 快速層析(己烷/EtOAc，20 1到15 1)純化剩余物。獲得油相的中間體61 (1. 06g，產(chǎn) 率44% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7. 70—7. 67 (m，4Η)，7. 43—7. 35 (m，6Η)，7. 13 (d，ΙΗ， J = 10. 5Hz) ,6. 67 (dd, IH, J = 10. 2,9. 6Hz), 5. 56-5. 45 (m, ΙΗ) ,5. 36-5. 28 (m, 2Η), 4. 86-4. 78 (m, 2Η)，3. 88-3. 77 (m, ΙΗ)，2. 26-2. 04 (m, 4Η)，1. 44 (d, 3Η, J = 6. 9Ηζ)，1. 43 (s, 9Η)，1. 06(s，9H)，0· 96(s，9H)。中間體62的合成 在2001加熱氨基保護(hù)的衍生物61(8471^，1.43讓01)的乙二醇(50mL)溶液 10-20分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并用DCM稀釋?zhuān)名}水淬滅并倒入水中。加入幾滴3M NaOH，直到溶液達(dá)到pH 14，然后用DCM充分地萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4 干燥，過(guò)濾并真空濃縮，通過(guò)快速層析(己烷/EtOAc 10 1到1 2)純化，獲得白色泡沫 的伯胺62(435mg，產(chǎn)率62% )01H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 50 (d, IH, J = 10. 8Hz) ,7. 70-7. 66 (m,4H), 7. 45-7. 33 (m, 6H)，6. 67 (dd, IH, J = 11. 1,9. 3Hz)，5. 48-5. 40 (m, IH)，5. 36-5. 28 (m, IH)， 4. 79 (dd, IH, J= 16. 2,7. 5Hz)，3. 87-3. 79 (m, IH)，3. 08 (s, IH)，2. 22-2. 14 (m, 4H)，1. 43 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 05 (s,9H)，0. 97 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 171. 0，136. 1，134. 5，129. 8，127. 8，126. 3，126. 2， 122. 1，107. 6,72. 6,64. 4,34. 0,34. 4,32. 8,27. 2,26. 9，19. 6，13. 2。實(shí)施例11 片斷63的合成流程11提供了片斷63合成的實(shí)施例。 流程11中間體63的合成 在氬氣氣氛下，向胺62(575mg, 1. 17mmol)的無(wú)水 DCM/DMF(4 1，12. 5mL)溶液 中加入(Z)-3-三丁基甲錫烷基丙烯酸(505. 6mg，1. 4mmol)的無(wú)水DCM溶液，然后在O°C冷 卻。向溶液中添加 DIPEA (0. 243mL, 1. 76mol)、7-羥基苯并三唑(HOBt) (189. 2mg, 1. 4mmol)、 HATU(532. 28mg, 1. 4mmol)，在30分鐘后除去冷水浴。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2h，用飽和 NH4C1水溶液淬滅，倒入水中，用DCM萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通 過(guò)快速層析純化剩余物(己烷/EtOAc，20 1到15 1)，獲得白色泡沫的胺63 (780. 4mg ； 產(chǎn)率77% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7· 70-7. 68 (m，4Η)，7· 43-7. 36 (m，6Η)，7· 02 (d，IH, J = 12. 3Hz)，7. 00 (d, IH, J = 10. 8Hz)，6. 75 (d, IH, J = 12. 3Hz)，6. 66 (t, IH, J = 9. 3Hz)，
6.26 (d, IH, J = 9. 6Hz)，5. 57-5. 34(m，IH)，5. 38-5. 28 (m，IH) ,4. 83 (dd, IH, J = 16.5，
7.8Hz)，4. 31 (d, IH, J = 9. 6Hz)，3. 89-3. 82 (m, IH)，2. 26-2. 02 (m, 4H)，1. 50-1. 42 (m, 6H)， 1. 43 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 33-1. 20 (m, 6H)，1. 06 (s,9H)，0. 96 (s,9H)，0. 95-0. 83 (m, 15H)。13C-RMN (CDCl3, 75MHz) δ :168· 0，166. 2，153. 8，136. 3，136. 1, 134. 3，130. 0， 127. 8，126. 7，126. 0，121. 6，109. 0,72. 6,60. 7,35. 7,34. 0,32. 7,29. 5,27. 7,27. 2,26. 7， 19. 5，14. 0，13. 2，11. 8。
實(shí)施例12流程12提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。 流程12中間體64a的合成 在-20°C和氮?dú)庀?，向碘代化合?9(llmg，0. 033mmol)的 DMF/Et3N(0. 25ml 和
0.05ml)溶液中加入Pd(Ph3P)2Cl2 (2. 3mg，0. 0033mmol)和 CuI (1. 9mg，0. Olmmol)。然后加 入化合物22a(15mg，0. 03mmol，在0. Iml DMF中)，并在_20°C到室溫之間攪拌反應(yīng)混合物3 小時(shí)。用H2O淬滅粗產(chǎn)物并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通 過(guò)柱層析(乙酸乙酯/己烷混合物)純化，獲得純的化合物64a(10mg，產(chǎn)率46% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 75 (d, IH, J = 10. 5Hz) ,6. 70 (t, IH, J = 10. 2Hz)， 6. 50 (d, IH J = 9. 3Hz)，6. 38 (d, IH, J = 12. 3Hz)，5. 60 (m, 3H)，5. 45 (d, IH, J = 12. OHz)， 4. 87 (q, IH, J = 8. 1Hz)，4. 37 (d, IH, J = 9. 3Hz) ,4. 21 (m, IH)，3. 77 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)， 2. 87 (m, IH)，2. 40 (m, 2H)，2. 20 (m, 4H)，2. 09 (s, 3H)，2. 01 (s，3H)，1. 15 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，
1.02 (s，9H)，0. 89 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。中間體化合物64b 在-20V，向 9(40mg，0. 113mmol)的 DMF/Et3N 溶液(Iml 和 0. 19ml)中加 Λ Pd (Ph3P)2Cl2 (7. 9mg,0. 113mmol)和 CuI (6. 5mg，0. 034mmol)。然后加入 22b(50mg, 0. 113mmol在0. 4ml DMF中)，并在_20°C到室溫之間攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。用H2O淬滅 粗混合物并用乙酸乙酯萃取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(乙酸 乙酯/己烷混合物)純化，獲得純的64b (40mg,產(chǎn)率54% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 77 (d, IH, J = 11. 4Hz) ,6. 75 (t, IH, J = 10. 2Hz)， 6. 41-6. 36 (m, 2H)，5. 64-5. 56 (m, 3H)，5. 46 (d, IH, J = 11. 7Hz)，4. 86 (q, IH, J = 8. IHz)， 4. 31 (dd, IH, J = 8. 4 ；6. 6Hz)，4. 25-4. 16 (m, IH)，3. 84-3. 76 (m, IH)，3. 65 (s,3H)， 2. 92-2. 81 (m, IH)，2. 44-2. 39 (m, 2H)，2. 22-2. 12 (m, 5H)，2. 10 (s, 3H)，2. 03 (s, 3H)，1. 16 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 99 (dd, 6H, J = 9. 3 ；6. 9Hz)，0. 89 (s,9H)，0. 0080 (s, 3H)，0. 0064 (s, 3H)?；衔?5a的合成 在室溫和氮?dú)庀拢?4a(15mg，0. 022mmol)的無(wú)水THF(0. 5mL)溶液中加入IM TBAF的THF(0. 044mL,0. 044mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)，然后用飽和氯化 銨水溶液淬滅并用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾、濃縮。通過(guò)快速 層析法(己烷/EtOAc 3 1到1 2)純化剩余物，獲得65醇(5mg，產(chǎn)率42% )。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8. 78 (d, IH, J = 9. 6Hz) ,6. 77 (t, IH, J = 9.0Hz)， 6. 57 (d, IH J = 9. 0Hz)，6. 38 (d, IH, J = 12. 3Hz)，5. 60 (m, 3H)，5. 45 (d, IH, J = 12. OHz)， 4. 90 (q, IH, J = 8. 7Hz)，4. 29 (d, IH, J = 9. 6Hz)，4. 23 (m, IH)，3. 80 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)， 2. 86 (m, IH)，2. 66 (bs, IH)，2. 40 (m, 2H)，2. 21 (m, 4H)，2. 07 (s, 3H)，2. 04 (s, 3H)，1. 15 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 02(s，9H)。化合物65b的合成 在室溫，于氮?dú)庀孪?4b(40mg，0. 06mmol)的無(wú)水THF(0. 9ml)溶液中，加入IM TBAF的THF(0. 12ml, 0. 067mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物16小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶 液淬滅并用CH2Cl2萃取。有機(jī)相干燥(無(wú)水Na2SO4)并減壓過(guò)濾?？焖賹游龇?乙酸乙酯 /己烷)純化，獲得純的65b (15mg，產(chǎn)率45% )。IH 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 8. 95 (d, IH, J = 10. 2Hz) ,6. 77 (t, IH, J = 9. 3Hz)， 6. 60 (d, IH, J = 9. 0Hz) ,6. 38 (d, IH, J = 12. 6Hz)，5. 64-5. 60 (m，3H)，5. 45 (d，IH, J = 12. 0Hz)，4. 88 (q, IH, J = 8. 4Hz)，4. 34 (dd, IH, J = 8. 7 ；7. 2Hz)，4. 27-4. 20 (m, IH)， 3. 82-3. 74 (m, IH) ,3. 65(s，3H)，2· 92-2. 82 (m, IH), 2. 45-2. 38 (m，2Η)，2. 11-2. 04(m，5H)， 1. 57-1. 45 (m, 6H)，1. 28-1. 23 (m, 3H)，1. 15 (d, 6H, J = 6. 6Hz)?；衔?6a的合成
在室溫，向65a(3. 5mg,0. 0062mmol)的無(wú)水DCM(0. 45mL)溶液中加入三氯乙酰 異氰酸酯(TCAI) (1 μ l，0.0075mmOl)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁 (IOOmg)。攪拌混合物30分鐘，然后浸泡在氧化鋁墊中。使用DCM/MeOH 50 1的混合物 洗出產(chǎn)物。真空蒸發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 2 1到1 2) 純化，獲得化合物66a(2. 5mg，產(chǎn)率70% )。IH 匪R(CDCl3, 500MHz) δ 8. 72 (d, IH, J = 10. 5Hz) ,6. 84 (t, IH, J = 9· OHz)， 6. 66 (d, IH J = 10. 0Hz)，6. 38 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 60 (m, 3H)，5. 46 (d, IH, J = 12. OHz)， 4. 82 (q, IH, J = 8. OHz)，4. 42 (m, 2H)，4. 22 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)，2. 88 (m, IH)，2. 44-2. 32 (m, 6H)，2. 10 (s，3H)，2. 06 (s, 3H)，1. 15 (d, 3H, J = 7. OHz)，1. 05 (s,9H) ·MS(ES) (m/z)604. 2[Μ[+1]+，626· 2(M+Na.)?；衔?6b的合成 在室溫，向65b(32mg，0. 06mmol)的CH2Cl2 (4. 2ml)溶液中加入三氯乙酰異氰酸酯 (TCAI) (8. 5μ 1,0. 072mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30分鐘，然后加入中性氧化鋁(450mg)同時(shí) 再攪拌30分鐘。使用CH2Cl2/Me0H 1 1的混合物經(jīng)氧化鋁過(guò)濾反應(yīng)混合物，在減壓濾液 蒸發(fā)后，通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc混合物)純化產(chǎn)物，獲得純的66b(12mg，產(chǎn)率35% )。IH 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 8. 90 (d, IH, J = 10. 8Hz) ,6. 84 (t, IH, J = 9.0Hz)， 6. 74 (d, IH, J = 8. 7Hz) ,6. 38 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 64-5. 58 (m，3H)，5. 45 (d，IH, J = 12. 0Hz)，5. 38 (br s，2H)，4. 86-4. 78 (m, IH)，4. 44-4. 39 (m, 2H)，4. 27-4. 19 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)，2. 96-2. 84 (m, IH)，2. 51-2. 39 (m, 2H)，2. 37-2. 30 (m, 5H)，2. 18-2. 04 (m, 6H)，1. 15 (d,3H, J = 6. 6Hz)，1. 00-0. 96 (m, 6H)。實(shí)施例13流程13提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成t 在 0°C，向烯基錫烷 21a(50mg，0. 07mmol)和碘化物(24. 8mg，0. 08mmol)的 1-甲 基-2-吡啶酮(NMP) (ImL)溶液中，加入噻吩羧酸銅(CuTC) (19. 2mg,0. lmmol)。在0°C攪拌 反應(yīng)45分鐘并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，通過(guò)中性氧化鋁的插頭過(guò)濾粗混合物，用EtOAc/醚50 50清洗，并用HC10.5N(3X5mL)清洗合并的濾液。干燥有機(jī)溶液并蒸發(fā)，獲得粗 產(chǎn)物，通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 10 1到6 1)純化，獲得油相的三烯67 (19mg，產(chǎn)率 44% )。IH NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 73 (d, IH, J = 10. 5Hz)，7. 41 (dd，IH, J = 11.7， 11. 1Hz) ,6. 77-6. 68 (m,2H) ,6. 37 (d，IH, J = 9. 3Hz) , 5. 74 (d, IH, J=Il. 4Hz)， 5. 61-5. 52 (m, 3H)，4. 87-4. 79 (m, IH)，4. 37 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 21-4. 14 (m, IH)， 3. 79-3. 72 (m, IH)，3. 64 (s,3H)，3. 09-2. 99 (m, IH)，2. 39-2. 35 (m, 2H)，2. 20-2. 10 (m, 4H)， 2. 01 (s，3H)，1. 16 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 03 (s,9H)，0. 88 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。化合物68的合成 在室溫和氮?dú)庀?，?7(18mg，0. 03mmol)的無(wú)水THF(0. 42mL)溶液中，加入IM TBAF的THF(0. 05mL,0. 05mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)，然后用飽和NH4Cl 水溶液淬滅并用EtOAc萃取。經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥合并后的有機(jī)相、過(guò)濾、濃縮。通過(guò)快速層 析法(己烷/EtOAc 3 1到1 2)純化剩余物，獲得油相的醇68 (16mg，產(chǎn)率80% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 90 (d, IH, J = 10. 5Hz) ,7. 42 (dd, IH, J = 11.7， 11. 1Hz) ,6. 78-6. 69(m，2H) ,6. 59 (d, IH, J = 9. 3Hz) ,5. 75 (d, IH, J = 11. 4Hz)， 5. 64-5. 53 (m, 3H)，4. 88-4. 80 (m, IH)，4. 37 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 22-4. 15 (m, IH)， 3.77-3. 69 (m，IH)，3. 64 (s，3H)，3. 11-3. 01 (m, IH)，2. 39-2. 35 (m，2H)，2. 24-2. 14(m，4H)， 2. 03 (s，3H)，1. 16 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 03 (s,9H)?；衔?9的合成 在室溫，向68(15mg，0. 02mmol)的無(wú)水DCM(0. 3mL)溶液中加入三氯乙酰異氰酸 酯(TCAI) (4. 1μ 1,0. 64mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁(450mg)。 攪拌混合物30分鐘，然后浸泡在氧化鋁墊中。使用DCM/MeOH 50 1洗出產(chǎn)物。真空蒸 發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 3 1到2 1)純化，獲得化合物 69(14mg，產(chǎn)率86% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 8. 89 (d, IH, J = 10. 5Hz), 7. 45 (m, IH)，6· 87-6-71 (m， 2H)，6. 53 (d, IH, J = 9. 6Hz)，5. 75 (m, 2H)，5. 60-5. 57 (m, 2H)，4. 81 (m, IH)，4. 40-4. 37 (m,2H)，4. 19 (dd, IH, J = 9. 3,9. 5Hz)，3. 66 (s, 3H)，3. 06 (m, IH)，2. 40-2. 30 (m, 5H)， 2. 15-2. 08 (m, IH)，2. 07 (s, 3H)，1. 17 (d, 3H, J = 4. 2Hz)，1. 04 (s,9H) ·13C NMR (CDCl3, 75. 5ΜΗζ) δ 168. 1，165. 9，161. 4，157. 7，145. 2，138. 3，135. 2， 132. 0，125. 9，124. 5，122. 3,121. 8，108. 1，105. 2,81. 4,75. 1,60. 7,55. 4,36. 1,35. 0,32. 9， 30. 8,26. 7,26. 3,21. 0，17. 0。實(shí)施例14流程14提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。 流程14化合物70的合成 在0°C，向烯基錫烷 37(94mg，0. 112mmol)禾P9(47mg，0. 135mmol)的 1-甲基 _2_ 吡 啶烷酮(NMP) (1. ImL)溶液中，加入噻吩羧酸銅(CuTC) (32. 2mg，0. 168mmol)。在0°C攪拌反 應(yīng)物45分鐘并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，通過(guò)中性氧化鋁的插頭過(guò)濾粗混合物，用EtOAc/ 醚50 50清洗，并用HCl 0.5N(3X15mL)清洗合并的濾液。干燥并蒸發(fā)有機(jī)溶液以獲得 粗產(chǎn)物，通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 1 1到1 1)純化，獲得油相的三烯70(81. 4mg，產(chǎn) 率79% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7. 74(d, IH, J = 10. 5Hz) ,7. 66-7. 64(m,4H), 7. 44-7. 38 (m,6H) ,7. 22 (dd, IH, J = 12. 3，11. 4Hz)，6. 86 (dd，IH, J = 11. 7，11. 4Hz)， 6. 70 (dd, IH, J = 9. 9，9. 3Hz)，6. 40 (d, IH, J = 9. 3Hz)，6. 17 (d，IH，J = 1 1. 4Hz)， 5. 66(d，IH，J = 1 1. 4Hz) ,5. 60 (dd, IH, J = 5. 4，3. 9Hz)，5. 26 (d，IH，J = 10. 2Hz)， 4. 84-4. 76 (m, IH)，4. 3 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 20-4. 16 (m, IH)，3. 88-3. 80 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，2. 89-2. 77 (m, IH)，2. 41-2. 33 (m, 3H)，2. 28-2. 20 (m, 3H)，1. 91 (s，3H)，1. 82 (s,3H)， 1. 13 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 02 (s,9H)，0. 86 (s,9H)。化合物71的合成 在室溫和氮?dú)庀?，?0(77. 2mg，0. 106mmol)的無(wú)水THF(7. 5mL)溶液中，加入IM TBAF的THF(0. 2mL，0. 2mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液 淬滅并用EtOAc萃取。經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥合并后的有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮?？焖賹游龇?己烷 /EtOAc 1 2)純化剩余物，獲得油相的醇71(25mg，產(chǎn)率44% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 79 (d, IH, J = 9. 6Hz)，7. 28-7. 22 (m，IH) ,6. 85 (t, IH, J = 1 1. 7Hz)，6. 73 (t, IH, J = 9. 6Hz)，6. 58 (d, IH, J = 8. 7Hz)，6. 12 (d, IH, J = 1 1. 4Hz)，5. 68-5. 61 (m, 2H)，5. 26 (d, IH, J = 9. 9Hz)，4. 86 (q, IH, J = 8. 1Hz)，4. 38 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 20-4. 18 (m, IH)，3. 78-3. 76 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，3. 10 (br s, IH)，2. 86-2. 79 (m, IH)，2. 41-2. 14 (m, 6H)，1. 82 (s,6H)，1. 14 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 02 (s,9H)?；衔?2的合成 在0°C，向71 (21. 6mg，0. 0443mmol)的無(wú)水DCM(3. ImL)溶液中加入三氯乙酰異氰 酸酯(TCAI) (6.4μ 1,0. 053mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁。攪拌 混合物5-30分鐘，然后浸入氧化鋁墊中。使用DCM/MeOH 50 1的混合物洗出產(chǎn)物。真空 蒸發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 1 2)純化。獲得白色固體的化 合物 72(19. lmg，產(chǎn)率76% ) 1H NMR (CDCl3, 500ΜΗζ) δ 8. 61 (d, IH, J = 1 1. 1Hz)，7. 27 (t，IH, J= 11. 4Hz), 6. 92-6. 78 (m, 2H)，6. 52 (d, IH, J = 9. 3Hz)，6. 15 (d，IH，J = 11. 4Hz)，5. 69 (d, IH, J = 1 1. 4Hz)，5. 62-5. 61 (m, IH)，5. 45 (br s，2H)，5. 28 (d, IH, J = 9. 6Hz)，4. 87-4. 78 (m, IH)， 4. 53-4. 45 (m, IH)，4. 42 (d, IH, J = 9. 6Hz)，4. 25-4. 20 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，2. 87-2. 80 (m, IH)，2. 44-2. 17 (m, 6H)，1· 81 (s，6H)，1. 16 (d, 3H, J = 6. 5Hz)，1. 04 (s,9H)。實(shí)施例15流程15提供了化合物73的合成。
在 0°C，向 30(40mg,0. 076mmol)和 9 (31mg，0. 09mmol)的 NMP(0.8mL)溶液中，加 入噻吩羧酸銅(CuTC，22mg，0. llmmol)。在0°C攪拌反應(yīng)物45分鐘并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，通過(guò)中性氧化鋁的插頭過(guò)濾粗混合物，用EtOAc/醚50 50 (20mL)清洗，并用HCl 0. 5N(3X IOmL)清洗合并的濾液。干燥并減壓蒸發(fā)溶劑后，通過(guò)柱層析(乙酸乙酯/己烷 5 1到2 1)純化粗產(chǎn)物，獲得純的73(6mg，產(chǎn)率17% )。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ 7. 27 (t, IH, J = I 1. 46Hz), 6. 90 (t, IH, J = 11. 52Hz), 6. 16 (d, IH, J = 1 1. 7)，6. 03 (d, IH, J = 9. 55Ηζ)，5. 84-5. 70 (m, IH)，5. 67-5. 60 (m, 2Η)， 5. 28 (d, IH, J = 10. 66Ηζ)，5. 14-5. 06 (m, 2Η)，4. 53 (d, IH, J = 9. 41Hz)，4. 22-4. 10 (m, 3H)， 3. 65 (s，3H)，2. 91-2. 81 (m, IH)，2. 47-2. 34 (m, 4H)，1. 84 (s, 3H)，1. 16 (d, 3H, J = 6. 65Hz)， 0. 99(s，9H)。實(shí)施例16流程16提供了本發(fā)明幾種化合物的合成。 流程16化合物74的合成 在0°C，向 40(2. 7g，5. 12mmol)和丙炔酸(0. 41mL,6. 66mmol)的無(wú)水 DCM(51mL)溶 液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽EDC(1.23g，6.4mm0l)。在 0°C攪拌反應(yīng)物30分鐘，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，用水淬滅粗混合物并用二氯甲烷萃取。 用H2O清洗合并的濾液。在干燥并減壓蒸發(fā)溶劑后，通過(guò)柱層析(EtOAc/己烷混合物)純 化粗產(chǎn)物，獲得白色固體的化合物74(2. 25g，產(chǎn)率85% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7. 66 (m，4Η)，7. 47—7. 36 (m，6Η)，6. 96 (d，IH, J = 10. 5Hz)，6. 66 (d, IH, J = 9. 2Hz)，6. 62 (t, IH, J = 8. 9Hz)，5. 52 (t, IH, J = 7. 4Hz)，4. 79 (q, IH, J = 8. 6Hz)，4. 27 (d, IH, J = 9. 4Hz)，3. 83 (m, IH)，2. 82 (s, IH)，2. 19-2. 04 (m, 4H)， 1. 87 (s，3H)，1. 05 (s,9H)，0. 99 (s,9H)。中間體75的合成在氬氣下，將丙炔酸(45μ L，0. 726mmol)、胺 62 (275mg, 0. 56mmol)的無(wú)水 DCM(5. 6mL)溶液冷卻到0°C，并加入N-(3- 二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽 EDC(134mg，0. 7mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，23°C攪拌3小時(shí)，用水淬滅并用二 氯甲烷萃取。干燥(無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析(EtOAc/己烷 1 10到3 1)純化剩余物，獲得無(wú)色泡沫固體的75(260mg，產(chǎn)率85% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7. 69-7. 67 (m，4Η)，7. 44-7. 36 (m，6Η)，7. 08 (d，IH, J =10. 2Hz)，6. 67-6. 61 (m, 2H)，5. 53-5. 45 (m, IH)，5. 35-5. 26 (m, IH)，4. 92-4. 84 (m, IH)， 4. 26 (d, IH, J = 9. 6Hz)，3. 89-3. 82 (m, IH)，2. 80 (s, IH)，2. 26-2. 05 (m, 4H)，1. 44 (d, 3H, J = 7. 8Hz)，1. 05 (s，9H)，0. 97 (s,9H)。中間體76的合成 在0°C和氮?dú)庀?，?5 (244. 3mg，0. 45mmol)的無(wú)水THF(5mL)溶液中，加入 IM TBAF 的THF (0. 54mL，0. 54mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液淬 滅，并用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥、過(guò)濾并濃縮?？焖賹游?己烷/ EtOAc 4 1到1 2)純化剩余物，獲得淡黃色油相的醇76(94.111^，產(chǎn)率69%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9. 02 (d, IH, J = 9. 9Hz)，7. 09 (d，IH, J = 9. 3Hz)，
6. 74 (t, IH, J = 9. 9Hz)，5. 65-5. 57 (m, IH)，5. 43-5. 35 (m, IH)，4. 93-4. 85 (m, IH)，4. 44 (d, IH, J = 9. 3Hz)，3. 78-3. 70 (m, IH)，2. 87 (s, IH)，2. 32-2. 12 (m, 4H)，1. 61 (d, 3H, J = 6. 6Hz)， 1. 02(s,9H).13C NMR(CDC13，75MHz) δ 167. 7，152. 4，127. 7，126. 0，123. 5，109. 4，77. 3，74. 9， 72. 1,61. 3,35. 4,34. 7,33. 2,26. 8，13. 3。中間體77的合成 在室溫，向76(48. 6mg，0. 159mmol)的無(wú)水DCM(1. 6mL)溶液中加入三氯乙酰異 氰酸酯(TCAI) (23.0 μ 1，0. 19mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁 (250mg)。攪拌混合物60分鐘，然后浸入氧化鋁墊中。使用二氯甲烷/MeOH 50 1的混合物 洗出產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 3 1到1 100) 純化獲得白色固體的化合物77(43mg，產(chǎn)率77% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 9. 02 (d, IH, J = 10. 5Hz), 7. 12 (bs, IH), 7. 04 (d, IH, J = 9. 6Hz)，6. 98 (bs, IH)，6. 80 (t, IH, J = 9. 7Hz)，5. 63-5. 53 (m, IH)，5. 42-5. 33 (m, IH)，4. 86 (q, IH, J = 8. 3Hz)，4. 48-4. 30 (m, IH)，4. 39 (d, IH, J = 9. 6Hz)，2. 87 (s, IH)， 2. 46-2. 43 (m, IH)，2. 35-2. 30 (m, 2H)，2. 18-2. 11 (m, IH)，1. 61 (d, 3H, J = 6. OHz)，1. 00 (s, 9H)?；衔?8的合成 在室溫和氮?dú)庀?，向碘代化合?(300mg，0. 86mmol)的二異丙胺(4. 3mL)溶液 中加入 Pd(Ph3P)4(20mg，0.017mmol)和 CuI (6. 4mg，0. 034mmol)。然后分批加入化合物 74 (500mg, 0. 86mmol)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。用H2O淬滅粗產(chǎn)物并用EtOAc萃 取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 3 1到1 1) 純化，獲得純的黃色固體的化合物78(580mg，產(chǎn)率85% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7. 67 (m, 4H) , 7. 48-7. 37 (m, 6H) , 7. 75 (d, IH, J = 10. 5Hz)，6. 65 (t, IH, J = 10. 1Hz)，6. 46 (d, IH J = 9. 2Hz)，6. 38 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 64-5. 48 (m, 3H)，5. 43 (d, IH, J = 12. IHz)，4. 78 (q, IH, J = 7. 7Hz)，4. 28 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 20 (m, IH)，3. 82 (m, IH)，3. 65 (s,3H)，2. 86 (m, IH)，2. 40 (m, 2H)，2. 14 (m, 4H)， 2. 09 (s，3H)，1. 86 (s, 3H)，1. 15 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 05 (s,9H)，0. 99 (s, 9H)?；衔?9的合成 在23°C，向 9(113mg，0. 325mmol)的 DIPA(1.6mL)溶液中加入 Pd (Ph3P) 4 (7mg， 0. 006mmol)和 CuI (2. 5mg，0. 013mmol)。然后加入 75(195mg，0. 358mmol)，并在 23°C 攪拌 反應(yīng)物3小時(shí)。用H20淬滅粗混合物并用EtOAc萃取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓 蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(EtOAc/己烷1 3到1 1)純化剩余物，獲得無(wú)色泡沫固體的化合物 79(180mg，產(chǎn)率70% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7. 67-7. 64(m,4H) ,7. 60(d, IH, J = 10. 8Hz), 7. 46-7. 35 (m, 6H)，6. 66 (t, IH, J = 9. 6Hz)，6. 59 (dd, IH, J = 9. 9Hz)，6. 31 (d, IH, J =
12.6Hz)，5. 62-5. 54 (m, 2H)，5. 42-5. 37 (m, IH)，5. 32 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 30-5. 23 (m, IH)，4. 92-4. 84 (m, IH)，4. 42 (d, IH, J = 9. 6Hz)，4. 23-4. 15 (m, IH)，3. 86-3. 78 (m, IH)， 3. 63 (s，3H)，2. 88-2. 80 (m, IH)，2. 41-2. 36 (m, 2H)，2. 22-2. 11 (m, 4H)，2. 06 (s, 3H)，1. 39 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 13 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 03 (s,9H)，0. 96 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 167. 5，161. 7，153. 3，148. 2，145. 4，138. 2，136. 1， 135. 7, 134. 4，129. 9，127. 8，127. 8，126. 5，126. 1,121. 6, 109. 5，108. 5，103. 1,88. 2, 85. 1,81. 7,72. 6,60. 8,55. 6,37. 2,35. 6,34. 1,32. 6,27. 2,26. 7,26. 6，19. 5，16. 4，15. 5，
13.1.( 一個(gè) Csp2 未定位)?；衔?0的合成 在 23 °C，向 9 (52mg, 0. 15mmol)的 DIPA (0. 6ml)溶液中加入 Pd (Ph3P) 4 (3. 5mg, 0. 003mmol)和 CuI (1. 14mg，0. 006mmol)。然后加入由 0. 4mL 的 DIPA 和 75(45. 5mg, 0. 15mmol)構(gòu)成的溶液，并在23°C攪拌反應(yīng)物120分鐘。用H2O淬滅粗混合物并用EtOAc 萃取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(二氯甲烷/MeOH 100 1到
7720 1)純化剩余物，獲得純的無(wú)色油相的80(59. 5mg，產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 8. 94 (d, IH, J = 9. 9Hz) ,6. 75 (t, IH, J = 9. 3Hz)， 6. 69 (d, IH, J = 9. 0Hz)，6. 37 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 68-5. 57 (m, 3H)，5. 44 (d, IH, J = 12. 0Hz)，5. 43-5. 35 (m, IH)，4. 95-4. 87 (m, IH)，4. 34 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 24-4. 17 (m, IH) ,3. 76 (m, IH)，3. 64 (s，3H)，2. 91—2. 78 (m，IH) ,2. 63 (bs, IH)，2. 43—2. 38 (m，2H)， 2. 32-2. ll(m，4H)，2. 07 (s，3H)，1. 62 (d，3H，J = 6. 6Hz)，1. 14(d，3H，J = 6. 6Hz)，1.01(s， 9H)。13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ :167· 5，161. 5，153. 2，147. 9，145. 1，137. 8，135. 4， 127. 8，125. 5，123. 6，109. 0，108. 3，103. 0,88. 0,84. 7,81. 4,72. 0,61. 1,55. 4,37. 0,35. 2， 34. 5,32. 8,26. 6,26. 4，16. 2，15. 3，13. O。MS(ES) [m/z] = 549. 2 [M+Na] +?；衔?1的合成
在23 °C，向 9 (43mg, 0. 123mmol)的 DIPA (0. 6ml)溶液中加入 Pd (Ph3P) 4 (2. 8mg, 0. 0025mmol)和 Cul(l. 0mg，0. 005mmol)。然后加入由 0. 4ml 的 DIPA 和 77 (43mg，0. 123mmol) 構(gòu)成的溶液，并在23°C攪拌反應(yīng)物120分鐘。用H2O淬滅粗混合物并用EtOAc萃取。干燥 有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(二氯甲烷/MeOH 100 1到20 1)純 化剩余物，獲得純的無(wú)色油相的81 (38mg，產(chǎn)率54% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 9. 00 (d, IH, J = 10. 8Hz)，6. 81 (t，IH, J = 9. 6Hz)， 6. 73 (d, IH, J = 9. 6Hz) ,6. 38 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 63-5. 56 (m，5H)，5. 45 (d，IH, J = 11. 7Hz)，5. 43-5. 36 (m, IH)，4. 90-4. 81 (m, IH)，4. 40 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 40-4. 33 (m, IH)， 4. 24-4. 17 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，2. 90-2. 82 (m, IH)，2. 42-2. 31 (m, 5H)，2. 18-2. 09 (m, IH)， 2. 09 (s，3H)，1. 62 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 15 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 01 (s，9H)。實(shí)施例17流程17提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。 流程17化合物82的合成 在 0°C，向烯基錫燒 21a(l. Ig, 1. 47mmol)和 9 (0. 62g，1. 77mmol)的 1_ 甲基 _2_ 吡 啶烷酮(NMP) (14. 7mL)溶液中，加入噻吩羧酸銅(CuTC) (422mg，2. 2mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)物45分鐘并在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后，通過(guò)中性氧化鋁的插頭過(guò)濾粗混合物，用EtOAc/ 醚50 50清洗，并用HCl 0.5N(3X5mL)清洗合并的濾液。干燥有機(jī)溶液并蒸發(fā)，獲得粗 產(chǎn)物，通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 5 1到1 1)純化粗產(chǎn)物，獲得油相的三烯82(0. 66g， 產(chǎn)率66% )。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 89 (d, IH, J = 10. 8Hz) ,7. 22 (dd, IH, J = 12.3， 11. 4Hz)，6. 86 (dd, IH, J = 11. 7，11. 4Hz)，6. 70 (dd, IH, J = 9. 9,9. 3Hz)，6. 35 (d, IH, J =9. 3Hz)，6. 13 (d, IH, J = 11. 4Hz)，5. 66 (d, IH, J = 11. 4Hz)，5. 60 (dd, IH, J = 5. 4， 3. 9Hz)，5. 55 (br t, IH, J = 7. 8Hz)，5. 26 (d, IH, J = 10. 2Hz)，4. 84-4. 76 (m, IH)，4. 3 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 20-4. 16 (m, IH)，3. 77-3. 69 (m, IH)，3. 63 (s, 3H)，2. 89-2. 77 (m, IH)， 2. 41-2. 33 (m, 2H), 2. 19-2. 13(m，4H)，2. 00(s，3H)，1. 82(s，3H)，1. 13(d，3H，J = 6. 9Hz)， 1. 02 (s，9H)，0. 86 (s,9H)，0. 4 (s，3H)，0. 03 (s, 3H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 168. 5，166. 4，161. 8，145. 4，140. 3，137. 3，134. 4， 134. 3，131. 0,124. 3，124. 1，122. 4，121. 2，108. 7，108. 4,82. 0,71. 6,60. 6,55. 6,37. 5, 36. 5，35. 1，33. 8，26. 5，26. 0，21. 3，18. 3，17. 4，16. 9，-4. 3，-4. 4?；衔?3的合成在室溫和氮?dú)庀?，?2(275mg，0. 41mmol)的無(wú)水THF(6mL)溶液中，加入IM TBAF 的THF溶液(0. 82mL，0. 82mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)反應(yīng)物18小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶 液淬滅并用EtOAc萃取。經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速層析法 (己烷/EtOAc 3 1到1 2)純化剩余物，獲得白色固體的醇83(175g，產(chǎn)率76% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9. 00 (d, IH, J = 10. 2Hz) ,7. 25 (dd, IH, J = 12.0， 11. 4Hz)，6. 86 (dd, IH, J = 11. 7，11. 4Hz)，6. 72 (dd, IH, J = 9. 6,8. 7Hz)，6. 68 (d, IH, J = 8. 7Hz)，6. 13 (d，IH，J = 11. 7Hz)，5. 68 (d, IH, J = 11. 4Hz)，5. 63-5. 58 (m, 2H)，5. 27 (d, IH, J = 10. 2Hz)，4. 85-4. 76 (m, IH)，4. 42 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 25-4. 17 (m, IH)，3. 70-3. 69 (m, IH) ,3. 63(s,3H) ,3. 48 (br s, IH)，2. 89-2. 75 (m，IH)，2. 42-2. 36 (m，2H)，2. 22-2. ll(m，4H)， 2. 04 (s，3H)，1. 82 (s, 3H)，1. 14 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 03 (s,9H)。化合物84的合成 在0°C，向83(300mg，0. 53mmol)的無(wú)水DCM(7. 5mL)溶液中，加入三氯乙酰異氰酸 酯(TCAI) (76 μ 1,0. 64mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁。攪拌混合 物5-30分鐘并浸入氧化鋁墊中。使用DCM/MeOH 50 1洗出產(chǎn)物。真空蒸發(fā)濾液，獲得粗 產(chǎn)物，通過(guò)柱層析法(己烷/EtOAc 2 1 to 1 2)純化粗產(chǎn)物，獲得白色固體的化合物 84 ((0. 26g，產(chǎn)率81% ) ο1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 78 (d, IH, J = 10. 8Hz) ,7. 30 (dd, IH, J = 11.6， 11.6Hz)，6. 91(dd，IH, J = 11. 6,11. 6Hz) ,6. 84 (br dd, IH, J = 10. 8，9. 7Hz)，6. 51 (d，IH, J = 9. 5Hz)，6. 17 (d, IH, J = 11. 6Hz)，5. 70 (d, IH, J = 11. 6Hz)，5. 63 (dd, IH, J = 6. 5， 2. 6Hz) ,5. 61 (br t, IH, J = 6. 8Hz)，5. 29 (d, IH, J = 9. 8Hz)，4. 80 (m, IH)，4. 41 (m, IH)， 4. 41 (d, IH, J = 9. 5Hz)，4· 24(ddd, IH, J = 11. 5,7. 1,4. 1Hz)，3. 66(s，3H)，2· 85(ddq, IH, J =9. 8,7. 1,6. 7Hz)，2· 46 (m, IH), 2. 45(ddd, IH, J = 17. 3，11. 5,2. 6Hz)，2. 37(ddd, IH, J = 17. 3,6. 5,4. 1Hz)，2· 33 (m，2H)，2. 09(ddd, IH, J = 14. 1,8. 4,8. 1Hz)，2. 06(s，3H)，1. 82 (s, 3H)，1. 15 (d, 3H, J = 6. 7Hz)，1. 04 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ : 168. 2，166. 3，161. 6，157. 2，145. 2，140. 2，137. 6， 134. 1，133. 7，132. 0，124. 6，124. 5，122. 4，120. 7，108. 2，105. 0,81. 9,74. 9,60. 8,55. 4， 37. 1,34. 7,33. 0,30. 7,26. 7,26. 1,21. 0，17. 1，16. 3?；衔?5的合成 在氬氣氣氛下，向-78 °C冷卻的化合物84 (IOmg, 0. 016mmol)的無(wú)水二氯甲 烷(0. 3mL)溶液中加入IM氫化二異丁基鋁(DIBAL)的甲苯溶液(0. 02mL，0. 02mol)，并 在-78°C攪拌混合物。2小時(shí)后用飽和的氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)并用二氯甲烷(2mL)稀釋。 室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)，然后移出有機(jī)層。剩余的水相用另外的二氯甲烷(2X4mL)提 取，干燥合并的有機(jī)層(無(wú)水Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑。柱層析(己烷/EtOAc 20 1至10 1) 純化粗產(chǎn)物，獲得無(wú)色油相的化合物85 (5mg,收率50% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 8. 57 (d, IH, J = 10. 9Hz)，7. 19 (t, IH, J = 11. 3Hz), 6. 92 (t, IH, J = 11. 4Hz)，6. 82 (t, IH, J = 9. 3Ηζ)，6. 38 (d, IH, J = 9. 5Ηζ)，6. 18 (d, IH, J =11. 5Ηζ)，5. 64 (d, IH, J = 11. 2Ηζ)，5. 60 (m, IH)，5. 35 (d, IH, J = 10. OHz)，5. 27 (d, IH, J = 3. 1Hz) ,4. 81 (m, 2H)，4. 46 (m, IH)，4. 40 (d, IH, J = 9. 5Hz)，3. 85 (m, IH)，3. 57 (s, 3H)， 3. 21 (d, IH, J = 3. IHz)，2. 61 (m, IH)，2. 46-2. 29 (m, 3H)，2. 14-2. 08 (m, 3H)，2. 06 (s, 3H)， 1. 81 (s，3H)，1. 08 (d, 3H, J = 6. 7Hz)，1. 05 (s,9H)。實(shí)施例18流程18提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。 流程18化合物86的合成
在0 °C，向烯基錫燒 63(780. 4mg，0. 904mmol)禾Π 9(377. 4mg, 1. 085mmol)的 NMP (9mL)溶液中，加入噻吩羧酸銅(258. 5mg，1. 36mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)物45分鐘并在室 溫?cái)嚢?0分鐘。然后，通過(guò)中性氧化鋁的插頭過(guò)濾粗混合物，用EtOAc/醚50 50清洗， 并用HCl 0. 5N(3 X IOmL)清洗合并的濾液。干燥有機(jī)溶液并蒸發(fā)，獲得粗產(chǎn)物，通過(guò)柱層析 (己烷/EtOAc 5 1到1 1)純化粗產(chǎn)物，獲得油相的三烯86(459.78，產(chǎn)率66%)。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ :7· 66-7. 64 (m，4Η)，7· 43-7. 32 (m，7Η)，7· 23 (t，IH，J = 1
1.7Hz)，6. 85 (t，IH，J = 1 1. 7Hz)，6. 62 (dd, IH, J = 10. 5,9. 3Hz)，6. 41 (d, IH, J = 9. 3Hz)， 6.1 l(d，IH，J=l 1. 7Hz) ,5. 66 (d, IH, J = 1 1. 4Hz)，5. 60 (dd，IH，J = 5. 7，5. 1Hz)，
5.49-5. 41 (m, IH)，5. 32-5. 27 (m, IH)，5. 25 (d, IH, J = 9. 9Hz)，4. 83-4. 75 (m, IH)，4. 32 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 22-4. 15 (m, IH)，3. 83-3. 78 (m, IH)，3. 62 (s, 3H)，2. 86-2. 78 (m, IH)，
2.40-2. 35 (m, 2H)，2. 20-2. 04 (m, 4H)，1· 81 (s，3H)，1. 40 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 13 (d, 3H, J =
6.9Hz)，1. 03 (s，9H)，0. 97 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ 168. 3，166. 3，161. 8，145. 4，140. 2，137. 3，136. 1， 134. 8，134. 4，134. 3，129. 9，127. 8，126. 4，126. 1，124. 4，121. 7，121. 2，108. 4，109. 1,82. 0， 72. 6,60. 6,55. 6,37. 5,35. 2,32. 7,31. 1,27. 2,26. 8,26. 5，19. 5，17. 4，16. 9，13. 1?；衔?7的合成 在室溫和氮?dú)庀?，?6(586mg，0. 76mmol)的無(wú)水THF(7. 5mL)溶液中，加入IM TBAF的THF (1. 53mL,2mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)反應(yīng)物18小時(shí)，然后用飽和氯化銨水 溶液淬滅并用EtOAc萃取。經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速層析法 (己烷/EtOAc 3 1到1 2)純化剩余物，獲得白色固體的醇87(320mg，產(chǎn)率80% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 8. 95 (d, IH, J = 10. 2Hz)，7. 25 (t，IH, J = 12. OHz)， 6. 85 (t, IH, J = 1 1. 7Hz)，6. 73 (t, IH, J = 9. 6Hz)，6. 57 (d, IH, J = 8. 7Hz)，6. 12 (d, IH, J=Il. 4Hz)，5. 67 (d, IH, J = 1 1. 4Hz)，5. 61 (dd, IH, J = 5. 4，3. 9Hz)，5. 63-5. 58 (m, IH)，5. 44-5. 35 (m, IH)，5. 26 (d, IH, J = 9. 9Hz)，4. 86 (q, IH, J = 8. 1Hz)，4. 38 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 24-4. 16 (m, IH)，3. 81-3. 71 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，2. 96-2. 92 (m, IH)， 2. 86-2. 79 (m, IH)，2. 41-2. 37 (m, 2H)，2. 28-2. 14 (m, 4H)，1. 82 (s，3H)，1. 61 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 14 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 02 (s,9H) ·13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ 168. 7，166. 6，161. 8，145. 4，140. 3，137. 5，134. 4， 134. 3，127. 7，126. 0，124. 4，123. 7，121. 1, 108. 9，108. 4,82. 0,72. 1,60. 9,55. 7,37. 6,35. 0,34. 8,33. 2,26. 9,26. 5，17. 4，16. 9，13. 3。化合物88的合成 在0°C，向87(56mg，0. 105mmol)的無(wú)水DCM(ImL)溶液中，加入三氯乙酰異氰酸酯 (15μ L，0. 126mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁。攪拌混合物5_30分 鐘，然后浸入氧化鋁墊中。用DCM/MeOH 50 1混合物清洗產(chǎn)物。真空蒸發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn) 物，通過(guò)柱層析(己烷/Et0Ac3 1到1 2)純化粗產(chǎn)物，獲得油相的化合物88(57. 6mg， 產(chǎn)率96% )01H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 8. 69 (d, IH, J = 10. 4Hz)，7. 31 (dd，IH, J = 1 1· 6，1 1. 6Ηζ)，6· 90 (dd, IH, J = 1 1. 6，1 1. 6Ηζ)，6· 82(ddd, IH, J = 10. 4,9. 1,0. 9Ηζ)，6· 53 (d, IH, J = 9. 6Ηζ)，6· 15 (d, IH, J = 1 1. 6Ηζ)，5. 72 (br d, IH, J = 11. 6Ηζ)，5. 63 (dd, IH, J = 6. 6,2. 7Ηζ)，5. 60 (m, IH)，5. 40 (m, IH)，5. 29 (d, IH, J = 9. 9Ηζ)，4. 82 (m, IH)，4. 45 (m, IH)， 4. 44 (d, IH, J = 9. 6Hz)，4. 25 (ddd, IH, J = 11. 3,7. 0,4. OHz)，3. 66 (s, 3H)，2. 85 (ddq, IH, J = 9. 9,7. 0,6. 7Hz)，2. 46 (m, IH)，2. 44 (m, IH)，2. 39 (m, IH)，2. 35 (m, 2H)，2. 12 (ddd, IH, J =14. 1,8. 0,8. OHz)，1. 82(s，3H)，1. 63(dd，3H，J = 6. 8，1. OHz)，1. 15(d，3H，J = 6. 7Hz)， 1. 04(s,9H).13C NMR (CDCl3, 75ΜΗζ) δ 168. 2，166. 3，161. 6，157. 6，145. 2，140. 2，137. 5， 134. 1，133. 8，127. 1，124. 9，124. 4，124. 2，120. 8，108. 2，105. 8,81. 9,75. 6,60. 7,55. 4， 37. 1,34. 8,31. 4,30. 9,26. 7,26. 1，17. 1，16. 4，13. 0?；衔?9的合成 在氬氣氣氛下，向-78°C冷卻的化合物88(15mg，0. 0262mmol)的無(wú)水二氯甲烷 溶液(0. 5mL)中加入IM的氫化二異丁基鋁(DIBAL)的甲苯(0. 03mL，0. 034mol)溶液，并 在-78°C攪拌混合物。2小時(shí)后用NH4Cl的飽和水溶液淬滅反應(yīng)，并用二氯甲烷(2mL)稀釋。 室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)，然后移出有機(jī)層。用另外的二氯甲苯(2X4mL)萃取含水剩余 物，干燥合并的有機(jī)層(無(wú)水Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化的化合物89 (12mg， 收率80% )。IH 匪R(CDCl3, 500MHz) δ 8. 67 (d, IH, J= 10. 7Hz), 7. 17 (m, IH) ,6. 92 (t, IH, J =1 1. 4Hz)，6. 81 (t，IH，J = 9. 6Hz)，6. 44 (d, IH, J = 9. 5Hz)，6. 18 (d, IH, J = 1 1. 5Hz)， 5. 65 (d, IH, J = 1 1. 4Hz)，5. 59 (m, IH)，5. 40 (m, IH)，5. 35 (d, IH, J = 10. 0Hz)，5. 27 (s,IH)，4. 83 (q, IH, J = 8. 3Hz)，4. 80 (m, IH)，4. 46 (m, IH)，4. 40 (d, IH, J = 9. 6Hz)，3. 85 (m, IH)，3. 57(s，3H)，3· 27 (s, IH)，2. 61 (m, IH)，2. 42 (m, 2H), 2. 15-1. 99 (m,4H)，1. 83(s，3H)， 1. 63 (d, 3H, J = 6. 7Hz)，1. 08 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 04 (s,9H)。實(shí)施例19流程19提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。
(7E,11E)-92a, Y=H (7E,11E)-92b, Y=CI (7Z’11E)-92c, Y=H (7Z,11E)-92d, Y=CI流程 19
中間體90a的合成 將(E)-戊-2-烯_4 炔酸(52mg，0. 54mmol)、胺 62 (232mg，0. 47mmol)的無(wú)水 DCM(5mL)溶液在氬氣下冷卻到在0°C，并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’ -乙基碳二酰亞 胺鹽酸鹽EDC(100mg，0. 52mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，并在23°C攪拌90分鐘。 用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并用二氯甲烷萃取。干燥合并的有機(jī)層(無(wú)水Na2SO4),過(guò)濾并濃 縮，獲得無(wú)需進(jìn)一步純化的無(wú)色泡沫固體的90a(223mg，產(chǎn)率83% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7· 69—7. 67 (m，4Η)，7· 44—7. 36 (m，6Η)，7· 11 (d，ΙΗ， J = 10. 8Hz)，6. 72-6. 60(m，2H)，6. 42(d，IH J = 8. 1Hz)，6. 41 (d，IH J = 15. 6Hz)， 5. 54-5. 45 (m, IH) , 5. 36-5. 27 (m, IH) ,4. 89-4. 81 (m, IH) ,4. 30 (d, IH, J = 9. 3Hz), 3. 89-3. 79 (m, IH)，3. 25 (bs, IH)，2. 25-2. 02 (m, 4H)，1. 45 (d, 3H, J = 6. 3Hz)，1. 05 (s,9H)， 0. 97(s,9H).MS(ES) [m/z] = 593. 3 [M+Na] +。13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ :167. 7，164. 1，135. 8，134. 4，134. 1，129. 7，129. 7， 127. 6，127. 6，126. 4，125. 8，121. 4，121. 1，109. 2,84. 6,80. 5,72. 3,60. 7,35. 3,33. 8,32. 4， 29. 7,27. 0,26. 5，19. 3，12. 9。中間體90b的合成 在0°C和氮?dú)庀拢虬?20a(96.04mg，0.24mmol)和(E)-戊 _2_ 烯 _4 炔酸(27. 4mg， 0. 28mmol)的無(wú)水二氯甲烷/DMF (10 1，3. 3mL)溶液中，加入 DIPEA (0. 049mL，0. 28mmol)、 HOAt (38. llmg,0. 28mmol)和 HATU (106. 4mg,0. 28mmol)，在 30 分鐘后除去冷水浴。在室溫 攪拌反應(yīng)混合物2h，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，并倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī) 相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速層析(己烷/Et0Ac，20 1到10 1)純化 剩余物，獲得白色泡沫的90b (81. 9mg，產(chǎn)率71% )01H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 91 (d, IH, J = 10. 2Hz)，6. 74-6. 63 (m，3H)，6. 48 (d， IH, J = 15. 6Hz)，5. 58-5. 53 (m, IH)，4. 89-4. 81 (m, IH)，4. 48 (d, IH, J = 9. 3Ηζ)， 3. 77-3. 73 (m, ΙΗ)，3. 25 (d, ΙΗ, J = 9. 3Ηζ)，2. 18-2. 09 (m, 4Η)，2· 01 (s，3Η)，1. 02 (s,9H)， 0. 87 (s，9H)，0. 06 (s, 3H)，0. 04 (s, 3H).13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 168. 3，164. 4，134. 7，131. 7，133. 9，122. 5，121. 3， 109. 1,84. 8,80. 8,71. 6,61. 0,36. 5,35. 4,33. 8,26. 8,26. 0,21. 2，18. 3，-4. 3，-4. 4?；衔?1a的合成 在23 V，向 45(56. 2mg，0. 182mmol)的 DIPA(1.6ml)溶液中加入 Pd (Ph3P) 4 (15. 7mg，0. 014mmol)和 CuI (5. 2mg，0. 028mmol)。然后加入由 0. 4mL DIPA 和 90a(114. 6mg，0. 200mmol)構(gòu)成的溶液，并在23°C攪拌反應(yīng)物90分鐘。用H20淬滅粗混合 物并用EtOAc萃取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)快速層析法(EtOAc/己 烷1 4到6 1)純化剩余物，獲得純的無(wú)色油相的化合物91a(96mg，產(chǎn)率70% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :7· 68—7. 66 (m，4Η)，7· 46—7. 35 (m，6Η)，7· 11 (d，ΙΗ， J = 10. 8Hz)，6. 81 (dd, IH, J = 15. 3,2. IHz)，6. 30 (dd, IH, J = 10. 2,9. 3Hz)，6. 32 (d, ΙΗ, J = 9. 3Ηζ)，6. 25 (d, ΙΗ, J = 15. 3Ηζ)，6. 156. 32 (dd, ΙΗ, J = 15. 9,8. 4Ηζ)，5. 74 (d, ΙΗ, J = 15. 9Ηζ)，5. 62 (dd, ΙΗ, J = 6. 3，3. OHz)，5. 54-5. 46 (m, ΙΗ)，5. 30-5. 27 (m, ΙΗ)， 4. 84-4. 82 (m, ΙΗ)，4. 30 (d, ΙΗ, J = 9. 3Ηζ)，4. 28-4. 21 (m, ΙΗ)，3. 86-3. 82 (m, ΙΗ)，3. 65 (s, 3Η)，2. 68-2. 62 (m, IH)，2. 43-2. 36 (m, 2H)，2. 22-2. 04 (m, 4H)，1. 43 (d, 3H, J = 6. 6Hz)， 1. 18 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 04 (s,9H)，0. 96 (s,9H)。13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ 167. 7，164. 3，161. 3，145. 5，145. 2，135. 2，134. 1， 131. 8，129. 8，129. 7，127. 6，127. 6，126. 4，125. 8，122. 2，121. 4，1 1 1. 3，109. 1，108. 0， 95. 1,86. 7,80. 8,72. 3,60. 7,55. 4,41. 5,35. 2,33. 8,32. 4,29. 7,27. 0,26. 5,25. 9，19. 3， 15. 5 j 12· 9 ο化合物91b的合成在23 V，向 45(30. 2mg，0. 098mmol)的 DIPA (0. 5ml)中加 Λ Pd (Ph3P) 4 (8mg, 0. 007mmol)和 Cul(3mg，0. 014mmol)。然后加入由 0. 5ml DIPA 禾Π 90b (47. 6mg，0. 098mmol) 構(gòu)成的溶液，并在23°C攪拌反應(yīng)90分鐘。用H2O淬滅粗產(chǎn)物并用EtOAc萃取。干燥有機(jī)相 (無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)快速層析法(EtOAc/己烷1 4到1 1)純化剩余物， 獲得純的無(wú)色油相的化合物91b (41. 2mg，64%產(chǎn)率)。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ 7. 70 (d, IH, J = 10. 2Hz) ,6. 82 (dd, ΙΗ, J = 15. 3,
2.4Ηζ)，6. 72 (t, ΙΗ, J = 9. 5Ηζ)，6. 28 (d, ΙΗ, J = 9. OHz)，6. 25 (d, ΙΗ, J = 15. 3Ηζ)， 6. 15 (dd, ΙΗ, J= 15. 9,8. IHz)，5. 74 (d, ΙΗ, J = 15. 9Ηζ)，5. 63 (dd, ΙΗ，J = 6. 3，3. OHz)， 5. 62-5. 55 (m, IH)，4. 89-4. 81 (m, IH)，4. 38 (d, IH, J = 9. 6Hz)，4. 30-4. 23 (m, ΙΗ)，
3.79-3. 75 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)，2. 69-2. 61 (m, IH)，2. 44-2. 32 (m, 2H)，2. 20-2. 14 (m, 4H)， 2. 02 (s，3H)，1. 18 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 02 (s,9H)，0. 87 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 168. 1，164. 6，161. 5，145. 7，145. 4，132. 1，131. 2，
123. 9，122. 4，1 1 1. 5，108. 9，108. 2,95. 4,86. 9,81. 0,71. 7,61. 0,55. 7,41. 7,36. 5,35. 4， 33. 8,29. 9,26. 8,26. 2,26. 1,21. 3，18. 3，15. 7，-4. 3，-4. 4?；衔?1c的合成 在23°C，向 27(58mg，0. 188mmol)的 DIPA(1.6mL)溶液中加入 Pd(Ph3P)4(16. 3mg， 0. 014mmol)和 CuI (5. 3mg，0. 028mmol)。然后加入由 0.4ml DIPA 禾口 90a (118. 2mg， 0. 207mmol)構(gòu)成的溶液，并在23°C攪拌反應(yīng)物90分鐘。用H2O淬滅粗產(chǎn)物并用EtOAc萃取。 干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)快速層析法(EtOAc/己烷1 4到6 1)純 化剩余物，獲得純的無(wú)色油相的91c(92mg，產(chǎn)率65% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :7· 68-7. 66 (m，4Η)，7· 46-7. 35 (m，6Η)，7· 15 (d，IH, J = 10. 5Hz)，6. 85 (dd, IH, J = 15. 3,2. 1Hz)，6. 64 (dd, IH, J = 10. 5,9. 3Hz)，6. 39 (d, IH, J = 9. 0Hz)，6. 30 (d, IH, J = 15. 3Hz)，5. 88 (t, IH, J = 10. 5Hz)，5. 71 (dd, IH, J = 10. 5,2. 1Hz)， 5. 69-5. 61 (m, IH)，5. 53-5. 47 (m, IH)，5. 35-5. 30 (m, IH)，4. 88-4. 80 (m, IH)，4. 31 (d, IH, J = 9. 6Hz)，4. 28-4. 19 (m, IH)，3. 87-3. 82 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)，3. 14-3. 06 (m, IH)， 2. 58-2. 47 (m, IH)，2. 41-2. 32 (m, IH)，2. 23-2. 04 (m, 4H)，1. 43 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 18 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 05 (s,9H)，0. 98 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 300ΜΗζ) δ 167. 9，164. 5，161. 7，145. 5，145. 4，136. 1，134. 3， 132. 4，130. 0，129. 9，127. 9，127. 8，126. 7，126. 1，122. 2，121. 6，110. 7，109. 4，108. 4,93. 2， 91. 8,81. 0,72. 6,61. 0,55. 6,39. 6,35. 4,34. 0,32. 7,29. 8,27. 2,26. 8,23. 5，19. 5，15. 8，
13. 2?；衔?1d的合成 在-20°C，向 27 (26. 2mg，0. 085mmol)的 DIPEA(4mL)溶液中加入 Pd (Ph3P) 2Cl2(6mg， 0. 0085mmol)和 CuI (5mg,0. 025mmol)。然后加入 90b(45mg，0. 094mmol)，并在 23°C攪拌反 應(yīng)物90分鐘。用H2O淬滅粗混合物并用EtOAc萃取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(EtOAc/己烷1 10到2 1)純化剩余物，獲得無(wú)色油相的91d(44.5mg， 產(chǎn)率79% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 7. 75 (d, IH, J = 1 1. 1Hz), 6. 81 (dd, IH, J = 15. 6,
2.4Hz)，6. 68 (t, IH, J = 9. 3Hz)，6. 37 (d, IH, J = 9. 3Hz)，6. 34 (d, IH, J = 1 1. 7Hz)， 5. 87 (t, IH, J = 10. 8Hz)，5. 70 (dd, IH, J= 10. 8,2. 4Hz)，5. 62-5. 57 (m, 2H)，4. 85 (q, IH, J = 8. 1Hz)，4. 41 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 28-4. 18 (m, IH)，3. 81-3. 72 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，
3.16-3. 06 (m, IH)，2. 56-2. 46 (m, IH)，2. 40-2. 32 (m, IH)，2. 26-2. 13 (m, 4H)，2. 04 (s, 3H)， 1. 17 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 03 (s,9H)，0. 87 (s,9H)，0. 07 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。化合物92a的合成 在0°C和氮?dú)庀?，?1a(78. 2mg，0. 104mmol)的無(wú)水THF(2mL)溶液中，加入IM的 TBAF的THF (0. 2mL，0. 208mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3小時(shí)，然后用飽和氯化銨水溶液 淬滅，并用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速層析法 (己烷/EtOAc 4 1到1 2)純化剩余物，獲得淡黃色油相的醇92a(17.9mg，產(chǎn)率34%)。1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ 8. 89 (d, IH, J = 10. OHz) ,6. 80 (dd, IH, J = 15.0， 2. 0Hz)，6. 75 (dd, IH, J = 10. 0,9. OHz)，6. 50 (d, IH, J = 9. 5Hz)，6. 28 (d, IH, J = 15. 5Hz)， 6. 14 (dd, IH, J= 15. 5,8. OHz)，5. 74 (dd, IH, J= 16. 0,2. 5Hz)，5. 68-65 (m, IH)，5. 63 (dd, IH, J = 6. 5，2. 5Hz)，5. 42-5. 39 (m, IH)，4. 92-4. 90 (m, IH)，4. 37 (d, IH, J = 9. OHz)， 4. 28-4. 23 (m, IH)，3. 79-3. 73 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)，2. 67-2. 62 (m, IH)，2. 47-2. 37 (m, 2H)， 2. 34-2. 15 (m, 4H)，1. 64 (d, 3H, J = 7. OHz)，1. 18 (d, 3H, J = 6. 5Hz)，1. 01 (s，9H)?；衔?2b的合成在0°C和氮?dú)庀?，?1b(41.2mg，0.061mmol))的無(wú)水THF (ImL)溶液中，加入IM的 TBAF的THF (0. 12mL，0. 122mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)，然后用飽和氯化銨水 溶液淬滅，并用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速層 析法(己烷/EtOAc 4 1到1 2)純化剩余物，獲得淡黃色油相的醇92b (14. 7mg，產(chǎn)率 65% )。1H 匪R (CDCl3, 500MHz) δ 8. 85 (d, IH, J = 10. 2Hz)，6. 84-6. 73 (m，2H)，6. 61 (d， IH, J = 9. 3Hz)，6. 27 (d, IH, J = 15. 6Hz)，6. 15 (dd, IH, J = 15. 9,8. 4Hz)，5. 75 (d, IH, J =15. 9Hz)，5. 63-5. 60 (m, 2H)，4. 92-4. 84 (m, IH)，4. 41 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 29-4. 23 (m,
IH)，3. 79-3. 76 (m, IH)，3. 65 (s,3H)，3. 10 (bs, IH)，2. 69-2. 61 (m, IH)，2. 46-2. 37 (m, 2H)， 2. 20-2. 14 (m, 4H)，2. 04 (s, 3H)，1. 18 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 02 (s,9H)?；衔?2c的合成 在0°C和氮?dú)庀拢?1c(71.5mg，0. 095mmol)的無(wú)水THF(2mL)溶液中，加入IM的 TBAF的THF (0. 19mL，0. 19mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物4小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液 淬滅，并用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速層析法 (己烷/EtOAc 4 1到1 2)純化剩余物，獲得淡黃色油相的醇92c (18. lmg，產(chǎn)率37%)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8. 94 (d，IH，J = 9. 6Hz)，6. 83 (dd，IH，J = 15. 3，2. 1Hz)， 6. 75 (t，IH J = 9. 6Hz)，6. 57 (d, IH, J = 9. 6Hz)，6. 32 (d, IH, J = 15. 3Hz)，5. 88 (d, IH, J = 10. 2Hz)，5. 74-5. 70 (m, IH)，5. 67-5. 62m, 2H)，5. 44-5. 36 (m, IH)，4. 95-4. 86 (m, IH)， 4. 38 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 28-4. 23 (m, IH)，3. 77-3. 73 (m, IH)，3. 65 (s, 3H)，3. 14-3. 06 (m, IH)，2· 59-2. ll(m，6H)，1. 63(d，3H，J = 6. 9Hz)，1. 19(d，3H，J = 6. 6Hz)，1. 02(s，9H)?；衔?2d的合成 在室溫和氮?dú)庀拢?1d(40mg，0. 06mmol)的無(wú)水THF(0. 6mL)溶液中，加入IM的 TBAF的THF(0. 12mL，0. 12mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物18小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶 液淬滅，并用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速層析 法(己烷/EtOAc 4 1到1 2)純化剩余物，獲得無(wú)色油相的醇92d(20mg，產(chǎn)率61% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ :8. 90 (d，IH，J = 9. 9Hz)，6. 82 (dd，IH，J = 15. 6，2. 4Hz)， 6. 74 (t, IH, J = 9. 6Hz)，6. 66 (d, IH, J = 9. 3Hz)，6. 33 (d, IH, J = 9. 3Hz)，5. 88 (t, IH, J =10. 5Hz)，5. 71 (dd, IH, J = 10. 8,2. 4Hz)，5. 64-5. 59 (m, 2H)，4. 84 (q, IH, J = 7. 8Hz)， 4. 40 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 28-4. 20 (m, IH)，3. 72 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，3. 13-3. 06 (m, 2H)， 2. 58-2. 47 (m, IH)，2. 41-2. 33 (m, IH)，2. 31-2. 15 (m, 4H)，2. 05 (s,3H)，1. 18 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 02(s，9H)。
實(shí)施例20流程20提供了本發(fā)明的以下化合物的合成。 流程20化合物93的合成 在23°C，向92d(6. 5mg，0. 012mmol)的無(wú)水DCM(0. 2mL)溶液中加入三氯乙酰異 氰酸酯(TCAI) (1.7 μ 1，0. OHmmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁 (120mg)。攪拌混合物30分鐘，然后浸入氧化鋁墊中。使用二氯甲烷/MeOH 50 1的混合 物洗出產(chǎn)物。減壓蒸發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析(二氯甲烷/MeOH 100 1到 40 1)純化，獲得白色固體的化合物93(3mg，產(chǎn)率42% )。1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 8. 83 (d, IH, J = 10. 5Hz)，6. 89-6. 81 (m，2H)，6. 62 (d， IH, J = 9. 9Hz)，6. 32 (d, IH, J = 15. 3Hz)，5. 87 (t, IH, J = 9. OHz)，5. 73 (dd, IH, J = 10. 5，2. 4Hz)，5. 65-5. 57 (m, 2H)，5. 38 (bs, 2H)，4. 84-4. 76 (m, IH)，4. 48 (d, IH, J = 9. 3Hz)， 4. 40-4. 33 (m, IH)，4. 28-4. 21 (m, IH)，3. 66 (s, 3H)，3. 19-3. 10 (m, IH)，2. 58-2. 42 (m, 3H)， 2. 35-2. 30 (m, 2H)，2. 14-2. 06 (m, IH)，2. 08 (s, 3H)，1. 20 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 03 (s,9H)。13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ 167. 9，164. 3，161. 4，157. 6，145. 1，145. 0132. 3， 132. 0，124. 5，122. 3，121. 9，110. 6，108. 3，104. 9,92. 9,91. 7,80. 8,75. 1,61. 2,55. 5,39. 3， 35. 0,32. 9,30. 9,26. 7,26. 4,21. 0，15. 9。MS(ES) [m/z] = 590. 2[M+H] +。實(shí)施例21流程21提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。 流程21中間體94的合成 在氬氣下，將Z-碘代丙烯酸(365mg，1.84mmol)(如 Takeuchi，R. Tanabe，K.， Tanaka, S. J. Org. Chem. 2000，65，1558-1561 中描述而制備的)、胺 62(700mg，1. 42mmol)的 無(wú)水DCM(12mL)溶液冷卻到0°C，并加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二酰亞胺鹽 酸鹽EDC (340. 8mg, 1. 78mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，然后在23°C攪拌3小時(shí)，用 飽和NaCl水溶液淬滅并用二氯甲烷萃取。干燥(無(wú)水Na2SO4)合并的有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮。 通過(guò)快速層析(EtOAc/己烷1 10到1 1)純化剩余物，獲得無(wú)色泡沫固體的94(675mg， 產(chǎn)率71% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :7· 69-7. 66 (m，4Η)，7· 44-7. 36 (m，6Η)，7· 24 (d，IH, J = 9. 6Hz)，7. 06 (d, IH, J = 9. 3Hz)，6. 90 (d, IH J = 9. OHz)，6. 68-6. 61 (m, 2H)，5. 55-5. 43 (m, IH)，5. 35-5. 26 (m, IH)，4. 89-4. 81 (m, IH)，4. 38 (d, IH, J = 9. 3Hz)，3. 88-3. 80 (m, IH)， 2. 23-2. 06 (m, 4H)，1. 43 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 05 (s,9H)，1. 01 (s，9H)。13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ :167. 4，164. 3，135. 8，134. 1，133. 0，129. 7，129. 6， 127. 6，127. 5，126. 4，125. 8，121. 4，109. 1,88. 3,72. 3,60. 4,35. 1,33. 8,32. 5,27. 0,26. 7， 19.3,12. 9. MS (ES) [m/z] = 695. 2 [M+Na] +。
化合物95的合成 在23 V，向 94(304.4mg，0. 45mmol)的 DIPA (5.5ml)溶液中加入 Pd(Ph3P)4(39. 3mg，0. 034mmol)禾口 Cul(12. 9mg，0. 068mmol)。然后力口 Λ 56(100mg,
0.45mmol)，并在23°C攪拌反應(yīng)物45分鐘。用H2O淬滅粗產(chǎn)物并用EtOAc萃取。干燥有機(jī) 相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)快速層析(EtOAc/己烷1 4到3 1)純化剩余物， 獲得純的無(wú)色泡沫固體的95(300mg，產(chǎn)率87% )。1H NMR(CDC13，300MHz) δ 7. 82 (d, IH, J = 9. 3Hz) , 7. 68-7. 65 (m, 4Η), 7. 46-7. 29 (m, 7Η)，6. 62 (dd, IH, J= 10. 2,9. 3Ηζ)，6. 14 (d, IH, J = 12. 3Ηζ)，6. 08 (dd, IH, J= 10. 5,9. 3Ηζ)，6. 05 (d, IH, J = 12. 3Ηζ)，5. 60 (dd, ΙΗ，J = 6. 3，3. OHz)，5. 52-5. 43 (m, IH)，5. 33-5. 25 (m, ΙΗ)，4. 85-4. 77 (m, IH)，4. 44 (d, IH, J = 9. 3Hz)，4. 24-4. 23 (m, IH)， 3. 88-3. 80 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，2. 91-2. 79 (m, IH)，2. 54-2. 34 (m, 2H)，2. 23-2. 04 (m, 4H)，
1.92 (s，3H)，1. 42 (d, 3H, J = 6. 9Hz)，1. 13 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 04 (s,9H)，0. 99 (s,9H)。13C NMR(CDCl3, 125MHz) δ :167· 9，164. 6，161. 7，145. 5，136. 1，134. 3，132. 5， 129. 9，127. 8，126. 7，126. 1,121. 7,118. 9,116. 4，108. 9，108. 4，104. 5,98. 8,82. 8,81. 6， 72. 6,60. 9,55. 7,38. 0,35. 5,34. 0,32. 7,27. 2,26. 9,26. 5，19. 5，17. 3，16. 5，13. 1?；衔?6的合成 在0°C和氮?dú)庀?，?5(250mg，0. 326mmol)的無(wú)水THF (3. 3mL)溶液中，加入IM TBAF(0. 65mL，0. 65mmol)的THF溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物3小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶 液淬滅，用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。通過(guò)快速層析法 (己烷/EtOAc 4 1到1 3)純化剩余物，獲得無(wú)色油相的醇96(150mg，產(chǎn)率87% )。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8. 76 (d, IH, J = 9. 9Hz)，7. 83 (d，IH, J = 9.0Hz)， 6. 74 (t, IH, J = 9. 3Hz)，6. 17 (d, IH, J = 12. OHz)，6. 15-6. 09 (m, IH)，6. 07 (d, ΙΗ, J = 12. 0Hz)，5. 74-5. 60 (m, ΙΗ) ,5. 61 (dd, ΙΗ, J = 6. 3,3. OHz)，5. 44-5. 37 (m, IH)， 4. 94-4. 85 (m, ΙΗ)，4. 41 (d, ΙΗ, J = 9. 3Ηζ)，4. 25-4. 17 (m, ΙΗ)，3. 76 (m, ΙΗ)，3. 65 (s, 3Η)， 2. 92-2. 80 (m, ΙΗ)，2. 55-2. 11 (m, 6Η)，1. 93 (s, 3Η)，1. 62 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 14 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1.01(s，9H)。實(shí)施例22流程22提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。 流程22中間體97的合成 在O °C 下，向 40(200mg，0. 38mmol)和 4-戊炔酸(48mg，0. 49mmol)的無(wú)水 DCM(3. 8ml)溶液中，加入EDC(91mg，0. 47mmol)。在0°C攪拌反應(yīng)物30分鐘并在室溫?cái)嚢?2h。然后，用水水解粗混合物并用二氯甲烷(3X5mL)萃取。在干燥和減壓蒸發(fā)溶劑后，通 過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 6 1)純化粗產(chǎn)物，獲得無(wú)色油相的純化合物97 (105mg，產(chǎn)率 47% ) οIH 匪R(CDCl3, 300MHz) δ :7· 66 (m，4Η)，7· 43 (m，6Η)，7· 14 (d，IH, J = 10. 6Hz)， 6. 65 (t, IH, J = 9. 3Hz)，6. 40 (d, IH, J = 9. 1Hz)，5. 52 (t, IH, J = 7. 2Hz)，4. 75 (q, IH, J = 7. 6Hz)，4. 29 (d, IH, J = 9. 2Hz)，3. 81 (m, IH)，2. 63-2. 40 (m, 4H)，2. 19-2. 03 (m, 5H)， 1. 86 (s，3H)，1. 05 (s,9H)，0. 98 (s,9H)。化合物98的合成
在室溫和氮?dú)庀?，向碘代化合?(52mg，0. 148mmol)的二異丙胺(0. 75mL)溶液 中加入 Pd (Ph3P) 4 (2. 3mg，0. 002mmol)和 CuI (1. Omg, 0. 005mmol)。然后分批地加入化合物 97 (90mg, 0. 148mmol)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。用H2O淬滅粗產(chǎn)物并用EtOAc萃 取。干燥有機(jī)相(無(wú)水.Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 3 1到2 1) 純化，獲得白色固體的純的化合物98(105mg，產(chǎn)率86% )。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ :7· 66 (m，4Η)，7· 41 (m，6Η)，7· 26 (d，IH, J = 10. 6Hz)， 6. 64 (t, IH, J = 10. 1Hz)，6. 42 (d, IH J = 9. 3Hz)，6. 06 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 61 (m, IH)， 5. 48 (m, 2H)，5. 35 (d, IH, J = 11. 8Hz)，4. 74 (q, IH, J = 8. 3Hz)，4. 28 (d, IH, J = 9. 2Hz)， 4. 16 (m, IH), 3. 81 (m, IH)，3. 64 (s，3H)，2. 81 (m，IH)，2. 66 (m，2H)，2. 47—2. 36 (m，4H)， 2. 18-2. 06 (m, 4H)，2. 04 (s, 3H)，1. 85 (s, 3H)，1. 12 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 04 (s,9H)，0. 98 (s, 9H)?；衔?9的合成 在室溫和氮?dú)庀拢?8(75mg，0. 09mmol)的無(wú)水THF(1. 5mL)溶液中，加入IM的 TBAF的THF (0. 18mL，0. 18mmol)溶液。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物4小時(shí)，然后用飽和NH4Cl水溶液 淬滅，并用EtOAc萃取。合并后的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮?？焖賹游龇?己 烷/EtOAc 3 1到1 3)純化剩余物，獲得白色固體的醇99(35mg，產(chǎn)率67% )。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ 8. 92 (d, IH, J = 10. 1Hz) ,6. 74 (t, IH, J = 9. 5Hz)， 6. 67 (d, IH, J = 9. 1Hz)，6. 06 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 62 (m, 2H)，5. 47 (d, IH, J = 9. 8Hz)， 5. 34 (d, IH, J = 11. 9Hz)，4. 84 (q, IH, J = 8. 5Hz)，4. 32 (d, IH, J = 9. IHz)，4. 18 (m, IH)，3. 73 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，3. 20 (d, IH, J = 4. OHz)，2. 82 (m, IH)，2. 66 (m, 2H)，2. 49-2. 36 (m, 4H)，2. 24-2. 14 (m, 4H)，2. 05 (s, 3H)，2. 02 (s, 3H)，1. 12 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，1. 00 (s,9H)。13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ 171. 3，168. 4，161. 7，145. 1，142. 1，135. 5，134. 4， 131. 7，123. 6，123. 4，108. 4，108. 2，106. 1,94. 3,81. 8,80. 2,71. 4,60. 9,36. 7,36. 1,35. 3， 34. 5,33. 0,29. 6,26. 5,26. 3,21. 0，16. 4，16. 1，15. 5。化合物100的合成 在室溫，向99(30mg，0. 05mmol)的無(wú)水DCM (3. 15mL)溶液中，加入三氯乙酰異氰酸 酯(TCAI) (6μ 1,0. 06mmol)。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物30分鐘，然后加入中性氧化鋁(375mg)。攪 拌混合物1小時(shí)，然后浸入氧化鋁墊中。使用二氯甲烷/MeOH 50 1的混合物洗出產(chǎn)物。 減壓蒸發(fā)濾液，獲得粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc)純化，獲得白色固體的化合 物 100(26mg，產(chǎn)率82% ) 1H 匪R (CDCl3, 300MHz) δ 8. 87 (d, IH, J = 10. 7Hz)，6. 81 (t，IH, J = 9. 8Hz)， 6. 62 (d, IH, J = 9. 5Hz)，6. 06 (d, IH, J = 12. OHz)，5. 75 (bs, 2H)，5. 61 (m, 2H)，5. 45 (d, IH, J =10. IHz)，5. 35 (d, IH, J = 1 1. 9Hz)，4. 80 (q, IH, J = 8. 4Hz)，4. 37 (m, IH)，4. 33 (d, IH, J =9. 3Hz)，4. 18 (m, IH)，3. 64 (s, 3H)，2. 83 (m, IH)，2. 66 (m, 2H)，2. 50-2. 27 (m, 8H)，2. 05 (s, 3H)，2. 03 (s，3H)，1. 12 (d, 3H, J = 6. 6Hz)，0. 99 (s,9H)。實(shí)施例23流程23提供了本發(fā)明的幾種化合物的合成。 流程23化合物101的合成在室溫和氮?dú)庀?，向碘代化合?1(70mg，0. 217mmol)的二異丙胺(1. ImL)溶液 中加入 Pd(Ph3P)4(5mg，0. 004mmol)和 CuI (1. 7mg，0. 008mmol)。然后分批地加入化合物 97 (132mg, 0. 217mmol)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。用H2O淬滅粗產(chǎn)物并用EtOAc萃 取。干燥有機(jī)相(無(wú)水Na2SO4)并減壓蒸發(fā)。通過(guò)柱層析(己烷/EtOAc 3 1到1 2) 純化，獲得白色固體的純的化合物101(80mg，產(chǎn)率50% )。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ :7· 66 (m，4Η)，7· 41 (m，6Η)，7· 25 (d，IH, J = 10. 6Hz)， 6. 65 (t, IH, J = 10. 1Hz)，6. 44 (d, IH J = 9. 3Hz)，5. 63-5. 48 (m, 3H)，4. 78 (q, IH, J = 8. 3Hz)，4. 32 (d, IH, J = 9. 2Hz)，4. 14 (m, IH)，3. 81 (m, IH)，3. 64 (s,3H)，2. 81 (m, IH)， 2. 62 (m, 2H)，2. 46-2. 33 (m, 4H)，2. 18-2. 05 (m, 4H)，2. 02 (s, 3H)，1. 85 (s, 3H)，1. 12 (d, 3H, J =6. 6Hz)，1. 04 (s，9H)，0. 98 (s,9H)。實(shí)施例24 用于檢測(cè)抗腫瘤活性的生物測(cè)定本測(cè)定的目的在于評(píng)估待檢測(cè)的樣品的體外抑制細(xì)胞活性(推遲或阻止腫瘤細(xì) 胞生長(zhǎng)的能力)或細(xì)胞毒性活性(殺死腫瘤細(xì)胞的能力)。細(xì)胞系 使用SBR比色定量試驗(yàn)的細(xì)胞毒性活性評(píng)價(jià)—種使用磺基羅丹明B(SRB)的比色類(lèi)型的分析已經(jīng)被用于定量測(cè)量細(xì)胞的生長(zhǎng) 和生存能力(根據(jù) Skehan P et al. J. Natl. Cancer Inst. 1990，82，1107-1112 中描述的技 術(shù))。該測(cè)定表格使用了 SBS-標(biāo)準(zhǔn)-96孔的細(xì)胞培養(yǎng)微板(Faircloth et al. Methodsin cell science,1988,11(4),201-205 ；Mosmann et al, Journal ofImmunological. Methods，1983，65 (1-2)，55-63)。本研究中的所有源自不同類(lèi)人體癌的細(xì)胞系都是從美國(guó) 標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心(ATCC)中獲得的。細(xì)胞在37°C、5% CO2和98%濕度下保持在Dulbecco的改性Eagle培養(yǎng)基(DMEM) 中，添加有10%的胎牛血清(FBS)，2mM L-谷氨酸鹽、100U/mL青霉素和100U/mL鏈霉素。對(duì) 于本試驗(yàn)來(lái)說(shuō)，使用胰蛋白酶消化從分匯合培養(yǎng)基中收集細(xì)胞，并在計(jì)數(shù)和平板接種之前 重新懸浮在新的介質(zhì)中。每等分150 μ L，細(xì)胞以每孔5 X IO3個(gè)細(xì)胞培植在96孔的微滴板中，并能夠在無(wú)藥 物的培養(yǎng)基中附著到板表面上18小時(shí)。固定每個(gè)細(xì)胞系的一個(gè)對(duì)照(未處理)板(如下 所述)以用于時(shí)間零點(diǎn)參考值。然后，將測(cè)試樣品加入到每等分50μ L的10份稀釋液中， 濃度從10到0. 00262 μ g/mL。48小時(shí)暴露后，通過(guò)SRB方法來(lái)評(píng)價(jià)抗腫瘤效果簡(jiǎn)短地說(shuō)， 細(xì)胞用PBS清洗兩次，在1 %戊二醛溶液中固定15分鐘，在PBS中漂洗兩次，并于室溫在 0.4%的SRB溶液中著色30分鐘。然后用的乙酸溶液清洗細(xì)胞多次并空氣干燥。然后 在IOmM的tris溶液中萃取SRB，在自動(dòng)分光光度板讀取器中測(cè)量490nm處的吸收率。細(xì) 胞幸存數(shù)表示成對(duì)照細(xì)胞生長(zhǎng)的百分?jǐn)?shù)。被測(cè)試樣品的最終效果通過(guò)使用NCI算法(Boyd MR and Paull KD. Drug Dev. Res. 1995，34，91-104)進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用三份培養(yǎng)基的平均標(biāo)準(zhǔn)差(士SD)，通過(guò)非線(xiàn)性回歸分析自動(dòng)生成劑量_反應(yīng) 曲線(xiàn)。通過(guò)自動(dòng)插值計(jì)算三個(gè)基準(zhǔn)參數(shù)(NCI算法)=GI5tl=產(chǎn)生50%生長(zhǎng)抑制的濃度；TGI =完全生長(zhǎng)抑制(抑制細(xì)胞效應(yīng))和LC5tl =產(chǎn)生50%細(xì)胞殺死的濃度(細(xì)胞毒性效應(yīng))。表1列出了關(guān)于本發(fā)明的化合物的生物活性數(shù)據(jù)。表1毒性試驗(yàn)-活性數(shù)據(jù)(mol) 表 1. (cont.) 表 1 (cont.) 表 1 (cont.) 表 1 (cont.) 表 1 (cont.)
權(quán)利要求
通式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體，其中，Y選自 CHRay 、 CHRay CHRby 、 CRay＝CRby 、 C＝C 、 CHRay CHRby CHRcy 和CHRay C≡C ；Ray，Rby和Rcy都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基；R1、R2、R3、R4和R5都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基；R6選自NR8R9，和OR10；A選自W選自O(shè)和NR7R7選自氫、CORa、COORa、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基；或者R7和R5以及其上連接的相應(yīng)N原子和C原子可形成取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。R8選自氫、CORa、COORa、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基，和取代或未取代的C1 C12的烯炔基。R10選自氫、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基；每個(gè)虛線(xiàn)代表任選額外的鍵，但當(dāng)連接R1和R2的碳原子之間存在一個(gè)三鍵時(shí)，R1和R2是不存在的，當(dāng)連接有R3和R4的碳原子之間存在一個(gè)三鍵時(shí)，R3和R4是不存在的；且當(dāng)A為時(shí)，R9選自氫、CORa、COORa、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基和取代或未取代的C1 C12的烯炔基，條件是，當(dāng)Y為 CHRay CHRby CHRcy 或 CHRay CRby＝CRCy 且在連接有R3和R4的碳原子之間存在單鍵或雙鍵時(shí)，R9是取代或未取代的C4 C12烯炔基；且當(dāng)A為時(shí)，R9選自氫、CORa、COORa、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基，和取代或未取代的C4 C12的烯炔基，R16、R17和R18都獨(dú)立地選自氫、ORa、OCORa、OCOORa、NRaRb、NRaCORb和NRaC(＝NRa)NRaRb、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基；R19選自氫、CORa、COORa、CONRaRb、S(O)Ra、SO2Ra、P(O)(Ra)ORb、SiRaRbRc、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基；且Ra、Rb和Rc都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1 C12烷基、取代或未取代的C2 C12烯基、取代或未取代的C2 C12炔基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)。FPA00001161474100011.tif,FPA00001161474100012.tif,FPA00001161474100021.tif,FPA00001161474100022.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A為 R16、R17和R18如權(quán)利要求1中所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，A為 R16、R17, R18和R19如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，R19選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基和C0Ra， 且其中Ra為取代或未取代的C1-C6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R19為氫。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R16選自氫、ORa和OCORa，其中Ra選自氫 和取代或未取代的C1-C6烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，R16選自氫、OH和甲氧基。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，在連接有R16和R17的碳原子之間存在 一個(gè)另外的鍵。
9.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，R17和R18是氫。
10.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中，RpRyRyR4獨(dú)立地選自氫和取代或未 取代的C1-C6烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，R1>R2>R3>R4為氫。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y選自-CHRay-、-CRay= CRby-和-CHRay-CRby = CRcy-,且其中Ray、Rby和R。y都獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的C1-C6烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中，Ray、Rby和R。y都獨(dú)立地選自氫和甲基。
14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R5選自氫和取代或未取代的C1-C6烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，R5選自甲基、異丙基和叔丁基。
16.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中W為NR7,且其中R7如權(quán)利要求1中所定義。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R7為氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一所述的化合物，其中W為N7，且R7和R5與它們連接的對(duì)應(yīng) 的氮和碳原子一起形成取代或未取代的吡咯烷基團(tuán)。
19.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R6為NR8R9，且其中R8是氫，R9選自氫、 取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基和取 代或未取代的C4-C12烯炔基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R9選自取代的C2-C12烯基和取代的C4-C12 的烯炔基，它們?cè)谝粋€(gè)或多個(gè)位置上被鹵素、OR'、=0、0C0R'、OCONHR'、OCONR' R'、 CONHR' XONR' R'和OH保護(hù)基取代，其中每個(gè)R’基團(tuán)都獨(dú)立的選自氫、取代或未取代的 C1-C12烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基和取代或未取代的芳 基。
21.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的化合物，其中在R1和R2連接的碳原子之間存在一個(gè) 另外的鍵，且在R3和R4連接的碳原子之間存在一個(gè)或兩個(gè)另外的鍵。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥或立體 異構(gòu)體，具有以下通式
23.一種藥物組合物，含有根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、 互變異構(gòu)體、前藥或立體異構(gòu)體，以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前 藥或立體異構(gòu)體，供用作藥物。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前 藥或立體異構(gòu)體，供用作治療癌癥的藥物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前 藥或立體異構(gòu)體，在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
27.一種治療任何患有癌癥的哺乳動(dòng)物，特別是人類(lèi)的方法，包括向患病個(gè)體施用治療 有效量的權(quán)利要求1-22任一項(xiàng)所述的化合物、或其藥物上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、前藥 或立體異構(gòu)體。
全文摘要
通式(I)的化合物，其中A、Y、W、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有用于治療癌癥的不同含義。
文檔編號(hào)A61K31/351GK101903367SQ200880121840
公開(kāi)日2010年12月1日 申請(qǐng)日期2008年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月20日
發(fā)明者伊莎貝爾·迪貢·華雷斯, 克里斯蒂娜·馬特奧·烏爾瓦諾, 卡門(mén)·穆?tīng)栁鱽啞づ謇姿? 弗朗西斯科·桑切斯·桑喬, 阿爾韋托·羅德里格斯·比森特, 馬里亞·加蘭索·加西亞-伊瓦羅拉, 馬里亞德?tīng)柨ㄩT(mén)·庫(kù)瓦斯·馬昌特 申請(qǐng)人:法馬馬有限公司