專(zhuān)利名稱(chēng)：一種寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥學(xué)、化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明涉及一種寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物的 合成方法，這些螯合物可作為磁共振成像的造影劑。
背景技術(shù)：
癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重危及人類(lèi)健康的三大疾病之一。在現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)中，腫瘤的及時(shí)、準(zhǔn)確 發(fā)現(xiàn)和診斷對(duì)癌癥的治療是非常重要的。自1973年Lauterbur首次實(shí)現(xiàn)磁共振成像(Magnetic resonance imaging, MRI)迄今30余年來(lái)，MRI已在醫(yī)學(xué)、生物、材料科學(xué)等領(lǐng)域獲得快速發(fā)展 和廣泛應(yīng)用。特別令人注目的是在診斷領(lǐng)域中，MRI是繼CT掃描儀后的一種最新的成像 診斷技術(shù)，具有高分辨率、任意成像、無(wú)放射損傷等優(yōu)點(diǎn)，為臨床提供了一種新型的醫(yī)用無(wú) 損影像診斷技術(shù)。MRI成像是利用人體各部位氫質(zhì)子所形成雜亂無(wú)章的小磁矩，在射頻磁場(chǎng)下，發(fā)生不 同振動(dòng)，當(dāng)射頻脈沖撤離后，各個(gè)氫質(zhì)子釋放出自己剛吸收的能量，然后把所釋放出來(lái)的無(wú) 線電信號(hào)轉(zhuǎn)化為各斷層的灰度像素，對(duì)于不同各斷層的空間位置和各氫質(zhì)子的空間位置，則 由梯度磁場(chǎng)Gx， GY， Gz來(lái)完成。人體組織中水質(zhì)子的MRI信號(hào)強(qiáng)度跟很多因素有關(guān)(自旋 密度Nh、成像體積參數(shù)fv，縱向弛豫時(shí)間T卜橫向弛豫時(shí)間T2以及掃描時(shí)間TE和TR),其 中最主要的兩個(gè)成像參數(shù)是弛豫時(shí)間Ti和T2。 一些含順磁性核的化合物可以用來(lái)明顯地改 變周?chē)鷼浜说腖和T2，提高成像的對(duì)比度，這類(lèi)順磁性物質(zhì)被稱(chēng)作造影劑。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界上大約每年要進(jìn)行800-1000萬(wàn)次MRI診斷，而其中30%~40%都必須要使 用造影劑來(lái)進(jìn)行對(duì)比增強(qiáng)。1984年Schering AG公司的Weinmann等人首次成功研制了 Gd-DTPA (二乙三胺五乙酸)造影劑，并以其毒性小的優(yōu)點(diǎn)在臨床中獲得廣泛應(yīng)用，但是 Gd-DTPA只在腦部脊柱造影中顯示較好的效果，而其他部位受到一定限制。能用于臨床的 MRI造影劑必須具備以下基本條件:(l)毒性低，在體內(nèi)穩(wěn)定且易排出體外。目前用作MRI 造影劑一般選用順磁性的稀土或過(guò)渡金屬離子與適當(dāng)?shù)呐潴w生成穩(wěn)定的螯合物，故順磁性金屬螯合物遂成為MRI造影劑研究的主要對(duì)象；(2)弛豫效能高，所用造影劑應(yīng)能顯著提高靶 組織被觀測(cè)核的弛豫速率。能使弛豫速率提高10%以上的試劑，方可用于MRI; (3)水溶性好。 造影劑為靜脈注射液，應(yīng)有較好的水溶性,一般其溶解度應(yīng)大于0.5mol.U1。非離子型造影劑 的摩爾滲透壓較低,因而開(kāi)發(fā)和應(yīng)用這類(lèi)造影劑更具重要性；(4)選擇性，即造影劑進(jìn)入人體后 能選擇性分布,在耙組織富集并停留一段時(shí)間,使耙區(qū)域被觀測(cè)核的弛豫速率比其它部位有更 大的增強(qiáng)，從而增加正常組織與病變組織的成像對(duì)比度。目前已應(yīng)用于臨床MRI診斷的造影 劑主要是幾種小分子釓螯合物。這些造影劑適用于腦、腎和血液系統(tǒng)的成像,但對(duì)肝膽道等系 統(tǒng)的成像效果差。而且這些小分子配合物具有滲透壓高、在體內(nèi)停留時(shí)間較短等缺點(diǎn)，造成 用量多以及多次注射等弊端。因此，開(kāi)發(fā)弛豫效能高且對(duì)特定組織或器官尤其是肝膽道和腫 瘤具有選擇性或靶向性的造影劑,仍是MRI領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的課題之一。伴隨著MRI技術(shù)的迅速發(fā)展和廣泛應(yīng)用,在提高M(jìn)RI的對(duì)比度方面，用作造影劑的核磁弛 豫試劑具有極為重要的作用。當(dāng)前MRI造影劑的研究以順磁性金屬尤其是釓螯合物為主流， 在分子設(shè)計(jì)和合成工作方面,主要集中在對(duì)DTPA、 DOTA類(lèi)配體進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。用大分 子作為配體與順磁性金屬離子合成的螯合物，雖然有比小分子造影劑更高的弛豫性能，在血 管內(nèi)有停留更長(zhǎng)時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，但因分子量過(guò)大在體內(nèi)停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)造成少量被細(xì)胞吸收， 同時(shí)分解成毒性極大的游離金屬，而寡聚(分子量較小的聚合物)配體與順磁性金屬離子形 成的螯合物作為造影劑，預(yù)期在弛豫性、滲透壓、耙向性和毒性等方面有比小分子造影劑更 優(yōu)越的性能。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于根據(jù)芳環(huán)的親酯性和寡聚配體具有適中分子量的特點(diǎn)，對(duì)多胺多羧酸 配體進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，期望將肝膽靶向性、非離子型的分子結(jié)構(gòu)、強(qiáng)弛豫能力的特點(diǎn)集中在一 起，使得到的造影劑具有更低毒性以及良好的生物相容性和穩(wěn)定性。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的含芳酰胺寡聚配體具有式1代表的結(jié)構(gòu)其中;式lnn是0或者1;Hl2是1或者2; n代表鏈節(jié)數(shù)；Ri代表氫原子、烷基或羥烷基； R2代表羧基、垸基、羰基或酰胺基； R3代表氫原子、鹵原子、烷基或羥垸基.。根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，在式l代表的配體中，優(yōu)選的配體具有式2代表的結(jié)構(gòu):式2根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，在式l代表的配體中，優(yōu)選的配體具有式3代表的結(jié)構(gòu):陽(yáng)oc'<formula>formula see original document page 6</formula>式3根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，在式l代表的配體中，優(yōu)選的配體具有式4代表的結(jié)構(gòu):<formula>formula see original document page 6</formula>式4根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，在式l代表的配體中，優(yōu)選的配體具有式5代表的結(jié)構(gòu):<formula>formula see original document page 7</formula>式5本發(fā)明提供制備上述配體所對(duì)應(yīng)順磁性金屬螯合物造影劑的具體步驟為-a) 多胺多羧酸(如乙二胺四乙酸(EDTA)、 二乙三胺五乙酸(DTPA)或它們的衍生物) 與乙酸酐在縮合反應(yīng)溶劑吡啶中進(jìn)行脫水縮合生成多胺多羧酸二酐，多胺多羧酸與乙酸酑的 物質(zhì)的量之比為1: 2~h 6，反應(yīng)溫度為0 120°C，反應(yīng)時(shí)間為12~36h。反應(yīng)產(chǎn)物視具體 情況可以用重結(jié)晶純化。b) 多胺多羧酸二酐與含芳環(huán)二胺(對(duì)苯二胺、對(duì)二氨基聯(lián)苯或它們的衍生物)進(jìn)行酰化 聚合得到含芳酰胺寡聚配體，酰化溶劑可用非質(zhì)子極性溶劑，如N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N， N-二甲基乙酰胺(DMAC)、 二甲亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，加入一定 量的催化劑，如吡啶或4-二甲胺基吡啶(DMAP)，反應(yīng)溫度為0~120°C，反應(yīng)時(shí)間3 12h， 惰性氣體如氮?dú)饣驓鍤獾缺Ｗo(hù)對(duì)反應(yīng)有利。c) 寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑是由上述含芳酰胺寡聚配體與相應(yīng)的順磁性 金屬離子的氧化物、碳酸鹽、硝酸鹽或者氯化物等在水相或者極性有機(jī)溶劑中反應(yīng)來(lái)合成。 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間可以根據(jù)不同的反應(yīng)物而不同， 一般反應(yīng)溫度范圍為30 90°C，反應(yīng)時(shí) 間為0.5 2h。極性有機(jī)溶劑可以是低碳醇、二甲基甲酰胺(DMF)， 二甲亞砜(DMSO)等。 反應(yīng)所得的螯合物可用常用方法如不良溶劑沉淀方法從反應(yīng)體系中分離出來(lái)，也可用此法進(jìn) 行進(jìn)一步純化。本發(fā)明合成的寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑可能是水溶性或脂溶性，可能是離 子型或非離子型。本發(fā)明制備的螯合物造影劑的應(yīng)用方法是水溶性的順磁性金屬螯合物通 常配制成濃度為0.001~0.5mol 'L—1、 pH值為6.5~8.0之間的水溶液；脂溶性的順磁性金屬螯 合物通常將其與磷脂等生物分子配成一定濃度的脂質(zhì)體；離子型的金屬螯合物通常用與生理 相容性的堿調(diào)節(jié)pH值在6.5 8.0之間，常用堿可以是N-甲基葡萄糖胺、緩沖氨、氨基酸等 有機(jī)堿或氨水、NaOH、 Na2C03、 NaHC03等無(wú)機(jī)堿。本發(fā)明與已有技術(shù)相比較，有益效果在于1) 本發(fā)明合成的寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑保持了相應(yīng)多胺多羧酸螯合物 的特點(diǎn)，因而具有良好的穩(wěn)定性和馳豫率。多胺多羧酸兩端的羧基?；鬁p少了配體中羧基的數(shù)量，更有 利于形成非離子型或電中性的造影劑，因而也能克服離子型造影劑高滲透壓所引起的副作 用。2) 本發(fā)明中的寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑由于引入了親酯性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)，它 們對(duì)大腦、肝臟、脾臟等器官或組織具有一定的選擇性或靶向性，對(duì)提高這些器官或組織的疾病尤其是 肝臟疾病的早期診斷水平具有較好的效果。3) 本發(fā)明中含芳酰胺寡聚配體的數(shù)均分子量可以通過(guò)反應(yīng)物的配比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí) 間等因素加以控制， 一般數(shù)均分子量在2000 5000范圍。寡聚配體與單分子的多氨多羧酸相比，可以 結(jié)合多個(gè)順磁性金屬離子，提高了造影劑的馳豫性。寡聚配體形成造影劑的分子量比小分子 造影劑大而比大分子造影劑小，在血管內(nèi)有停留更長(zhǎng)時(shí)間的優(yōu)點(diǎn)，有利于增強(qiáng)成像的對(duì)比效 果，但不會(huì)因分子量過(guò)大在體內(nèi)停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)造成分解出毒性極大的游離金屬離子，因而同 時(shí)具有低毒的優(yōu)點(diǎn)。4) 本發(fā)明中的寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑在空氣中表現(xiàn)出相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性，也 具有良好的光穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。5) 本發(fā)明中的寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑可用與生理相容性的堿調(diào)節(jié)pH值 在6.5~8.0之間，配制成濃度為0.001~0.5mol L'1的溶液，且溶液熱穩(wěn)定性好，適合于熱壓法滅菌消毒。6) 本發(fā)明中的合成路線較簡(jiǎn)捷，原料易得，價(jià)格較低，產(chǎn)率較高，反應(yīng)條件溫和，適合大量制備和 工業(yè)化生產(chǎn)。


圖l.顯示了由本發(fā)明實(shí)施例1制備配體的FT-IR譜圖。 圖2.顯示了由本發(fā)明實(shí)施例1制備配體的iHNMR譜圖。 圖3.顯示了由本發(fā)明實(shí)施例1制備螯合物的FT-IR譜圖。 圖4.顯示了由本發(fā)明實(shí)施例1制備螯合物的熱重分析圖。
具體實(shí)施方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步的說(shuō)明。實(shí)施例1:寡聚乙二胺-n， n，-二 (乙酰苯胺)-二乙酸釓(m)螯合物步驟1.乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)的制備稱(chēng)取5.80g(0.02mo1)乙二胺四乙酸(EDTA)置于50mL圓底燒瓶中，加入8mL(0.08mo1) 乙酸酐和10mL (0.12mo1)吡啶，燒瓶上方安裝一帶干燥管的直形冷凝器，在65°C下攪拌 回流24h，冷卻至室溫后進(jìn)行抽濾，分別用乙酸酐、冷DMF和乙醚洗滌，并用DMF-乙醚重 結(jié)晶，真空干燥，得到白色粉末為乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)，收率74%。m.p^ 189~191°C; 元素分析實(shí)測(cè)值(o/0，計(jì)算值)C46.51 (46.87)、 H4.98 (4.69)、 N 10.27 (10.94)。步驟2.寡聚乙二胺-N， N'-二 (乙酰苯胺)-二乙酸的制備向三口燒瓶投入10.81g(0.1mo1)對(duì)苯二胺，25.63g(0.1mo1)乙二胺四乙酸二酐(EDTAA), 然后加入30mLN， N-二甲基甲酰胺(DMF),10mL4-二甲胺基吡啶(DMAP)，通氮?dú)?在25°C 下攪拌反應(yīng)5h后,將混合液滴入快速攪拌的蒸餾水，析出白色沉淀，抽濾,得到固體。然后將固 體用適量DMF溶解，過(guò)濾，將濾液滴入快速攪拌的蒸餾水中，如此重復(fù)三次，真空干燥， 得到白色粉末為寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-二乙酸，收率86%。測(cè)得數(shù)均分子量為2885;元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)C 52.37 (52.76)、 H 5.73 (5.49)、 N 14.96 (15.38); FT陽(yáng)IR分析(KBr， Wcm")，如附圖1:3056.4、 1683.7(-COOH)， 1635.2、 1515.6、 1225.0(-CONH-);iHNMR 分析 (400MHz，DMSO-d6,ppm )， 如附圖 2 : 52.889,2.835 (s,4H，-NCH2CH2N-),S2.731,3.382(s,2H,Ar-NH-)，53.477,3.440(s,8H,-CH2COO-),57.557(t,4H,Ar-H )，S9.995(s,2H,-COOH)。步驟3.寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-二乙酸釓(III)螯合物 將0.36g (lmmol鏈節(jié)單元)寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-二乙酸加入1511^水中， 滴加1.0molL"NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至5 6，然后在攪拌下滴加0.74g (2mmo1) GdCl3'6H2C^ 15mL水溶液，在30。C下反應(yīng)0.5h，析出白色固體，抽濾，分別用冷水和DMF洗滌固體，真空 干燥，得到白色粉末為寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-二乙酸釓(III)螯合物，收率86%。 元素分析實(shí)測(cè)值(o/0,計(jì)算值)Gd 26.23 (25.80)、 C 30.87 (31.55)、 H 3.72 (3.94)、 N 8.98 (9.20); FT-IR分析(KBr， "cm-1),如附圖3: 1593.9、 1417.0 (-C00-)， 1593.9.、 1512.9、 1311.1 (-CONH-)， 436.3 (Gd-O)， 3411.5 (H-O-H);螯合物的熱重分析(空氣氣氛，20°C 90(TC)，如附圖4: 95"C 146"C出現(xiàn)吸熱峰，失重率為8.51%，表明失去3個(gè)配位水分子，80(TC 過(guò)后恒重，殘余質(zhì)量為30.87% (計(jì)算值29.58%)。實(shí)施例2:寡聚二乙三胺-N， N'-二 (乙酰苯胺)-三乙酸釓(III)螯合物 步驟1. 二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)的制備稱(chēng)取7.80g(0.02mol)二乙三胺五乙酸(DTPA)置于50mL圓底燒瓶中，加入8mL(0.08mo1) 乙酸酐和10mL (0.12mol)吡啶，燒瓶上方安裝一帶干燥管的直形冷凝器，在65。C下攪拌回 流24h，冷卻至室溫后進(jìn)行抽濾，分別用乙酸酐、冷DMF和乙醚洗滌，并用DMF-乙醚重結(jié) 晶，真空干燥，得到白色粉末為二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)，產(chǎn)率78。/。。m.p.為182~184。C; 元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)C 47.51 (47.06)、 H 5.47 (5.32)、 N 12.03 (11.76)。步驟2.寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-三乙酸向三口燒瓶投入10.81g(0.1mo1)對(duì)苯二胺，35.73g(0.1mo1) 二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)，然后加入35mL二甲基亞砜(DMSO) ,10mL4-二甲胺基吡啶(DMAP),通氮?dú)? 在4(TC下攪拌反應(yīng)5h后,將混合液滴入快速攪拌的蒸餾水,析出白色沉淀,抽濾,得到固體。然 后將固體用適量二甲基亞砜(DMSO)溶解，過(guò)濾，將濾液滴入快速攪拌的蒸餾水中，抽濾， 如此重復(fù)三次，真空干燥，.得到白色粉末為寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-二乙酸，收 率72%。測(cè)得數(shù)均分子量為3244;元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)C 51.17 (51.61)、 H5.73(5.81)、 N 15.46 (15.05)。步驟3.寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-三乙酸釓(III)螯合物 將0.47g (lmmol鏈節(jié)單元)寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰苯胺)-三乙酸加入1511^水中， 滴加1.0mol丄"NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至5-6，然后在攪拌下滴加0.74g (2mmo1) GdCl3'6H20的 15mL水溶液，在3(TC下反應(yīng)lh，析出白色固體，抽濾，分別用冷水和二甲基亞砜(DMSO) 洗滌固體，真空干燥，得到白色粉末為寡聚二乙三胺-N， N'-二 (乙酰苯胺)-三乙酸釓(III) 螯合物，收率80%。元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)Gd25.03 (24.65)、 C 37.81 (37.68)、 H 4.62 (4.08)、 N 10.48 (10.99)。實(shí)施例3:寡聚乙二胺-N， N'-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-二乙酸釓(III)螯合物 步驟l.乙二胺四乙酸二酐(EDTAA)的制備 同實(shí)施例l。步驟2.寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-二乙酸的制備向三口燒瓶投入18.40g(0.1mo1)對(duì)二氨基聯(lián)苯，25.63g(0.1mo1)乙二胺四乙酸二酐 (EDTAA)，然后加入25mL N-甲基吡咯烷酮(NMP) ,15mL吡啶，通氮?dú)猓?(TC下攪拌 反應(yīng)5h后,將混合液滴入快速攪拌的蒸餾水,析出沉淀,抽慮,得到固體。然后將固體用適量N-甲基吡咯垸酮(NMP)溶解，過(guò)濾，濾液滴入快速攪拌的蒸餾水中，如此重復(fù)三次，真空干 燥，得到白色粉末為寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-二乙酸，收率78%，測(cè)得數(shù)均分 子量為2413。元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)C 59.01 (60.00)、 H 5.72(5.45)、 N 13.48 (12.73)。 步驟3.寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-二乙酸釓(III)螯合物將0.44g (lmmol鏈節(jié)單元)寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-二乙酸加入lSmL水 中，滴加1.0 mol丄"NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至5~6，然后在攪拌下滴加1.49g(4mmol)GdCl3'6H20 的15mL水溶液，60。C攪拌反應(yīng)2h，析出白色固體，抽濾，分別用冷水和N-甲基吡咯烷酮 (NMP)洗滌固體，真空干燥，得到白色粉末為寡聚乙二胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-二乙 酸釓(m)螯合物，收率82%。元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)Gd 23.23 (22.94)、 C 37.98(38.57)、 H4.43 (4.09)、 N8.48 (8.18)。 實(shí)施例4:寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-三乙酸釓(III)螯合物 步驟1. 二乙三胺五乙酸二酐(DTPAA)的制備 同實(shí)施例2。步驟2.寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-三乙酸的制備向三口燒瓶投入18.40g(0.1mo1)對(duì)二氨基聯(lián)苯，35.73g(0.1mo1) 二乙三胺五乙酸二酐 (DTPAA),然后加入30mL 二甲基亞砜(DMSO) ,20mL吡啶，通氮?dú)?，?(TC下攪拌反應(yīng) 5h后,將混合液滴入快速攪拌的蒸餾水中,析出沉淀,抽慮,得到固體。然后將固體用適量二甲基 亞砜(DMSO)溶解，過(guò)濾，濾液滴入快速攪拌的蒸餾水，如此重復(fù)三次，真空干燥，得到 白色固體為寡聚二乙三胺-N，N，-二(乙酰聯(lián)苯胺)-三乙酸，收率72%，測(cè)得數(shù)均分子量2017。 元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)C 58.21 (57.67)、 H6.72 (5.73)、 N 12.78 (12.94)。步驟3.寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-三乙酸釓(III)螯合物將0.54g (lmmol鏈節(jié)單元)寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺)-三乙酸加入15mL 水中，滴加1.0 mol.L"NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至5~6，然后在攪拌下滴加1.49g (4mmo1) GdCly6H20的15mL水溶液，45'C攪拌反應(yīng)2h，析出白色固體，抽濾，分別用冷水和二甲基 亞砜(DMSO)洗滌固體，真空干燥，得到白色固體為寡聚二乙三胺-N， N，-二 (乙酰聯(lián)苯胺) -三乙酸釓(III)螯合物，收率88%。元素分析實(shí)測(cè)值(％，計(jì)算值)Gd21.87 (22.02)、 C44.21 (43.76)、 H4.02 (4.21)、 N9.48 (9.82)。
權(quán)利要求
1.一種寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法，其特征在于由多胺多羧酸二酐與含芳二胺進(jìn)行?；酆戏磻?yīng)，獲得聚合度、數(shù)均分子量和柔性可調(diào)節(jié)的含芳酰胺寡聚物配體，進(jìn)一步與順磁性金屬離子配位形成螯合物造影劑。
2. 如權(quán)利要求1所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法，其特征在于上述多胺多羧酸二酐是由多胺多羧酸與乙酸酐以1:2 1:6的物質(zhì)的 量之比在吡啶中進(jìn)行縮合脫水反應(yīng)生成，反應(yīng)溫度為0~120。C，反應(yīng)時(shí)間為 12~36h。
3. 如權(quán)利耍求1所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法， 其特征在于上述含芳二胺是苯二胺、對(duì)二氨基聯(lián)苯或它們的衍生物。
4. 如權(quán)利要求1所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法， 其特征在于上述合成含芳酰胺寡聚物配體是由多胺多羧酸二酐與含芳二胺以 1:1 1:2的物質(zhì)的量之比，在催化劑中進(jìn)行酰化聚合，?；軇┦欠琴|(zhì)子極性溶 劑，反應(yīng)溫度為0~120°C，反應(yīng)時(shí)間3 12h，得到含芳酰胺寡聚物配體具有式1 代表的結(jié)構(gòu)HM是0或者1; 1112是1或者2;n代表鏈節(jié)數(shù)；R,代表氫原子、烷基或羥垸基； R2代表羧基、烷基、羰基或酰胺基； R3代表氫原子、鹵原子、烷基或羥烷基.。
5. 如權(quán)利要求1所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法， 其特征在于上述含芳酰胺寡聚物配體與順磁性金屬離子以1:1 1:4的物質(zhì)的 量之比在水或者極性有機(jī)溶劑中進(jìn)行配位形成螯合物造影劑，反應(yīng)溫度為30 90 °C，反應(yīng)時(shí)間為0.5 2h。
6. 如權(quán)利要求2所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法， 其特征在于上述多胺多羧酸是乙二胺四乙酸(EDTA)、二乙三胺五乙酸(DTPA) 或它們的衍生物。
7. 如權(quán)利要求4所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法， 其特征在于上述合成含芳酰胺寡聚物配體中所說(shuō)的非質(zhì)子極性溶劑是N，N-二 甲基甲酰胺(DMF)、 N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、 二甲亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
8. 如權(quán)利要求4所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法， 其特征在于上述合成含芳酰胺寡聚物配體中所說(shuō)的催化劑是吡啶或4-二甲胺 基口比啶(DMAP)。
9. 如權(quán)利要求1或5所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方 法，其特征在于上述順磁性金屬離子是Gd"、 Eu2+、 Fe3+、 Mn2+或Co2+。
10.如權(quán)利要求5所述寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法， 其特征在于上述極性有機(jī)溶劑是低碳醇、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜 (DMSO)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種寡聚含芳酰胺順磁性金屬螯合物造影劑的合成方法，由多胺多羧酸二酐與含芳二胺進(jìn)行?；酆戏磻?yīng)，獲得聚合度、數(shù)均分子量和柔性可調(diào)節(jié)的含芳酰胺寡聚物配體，進(jìn)一步與順磁性金屬離子配位形成螯合物造影劑；這類(lèi)造影劑可用于人體或者其他哺乳動(dòng)物的各種組織或器官的磁共振成像技術(shù)；本發(fā)明合成路線較簡(jiǎn)捷，原料易得，價(jià)格較低，產(chǎn)率較高，反應(yīng)條件溫和，適合大量制備和工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K49/12GK101401943SQ20081019907
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者堅(jiān) 余, 林 余, 彭婉芬, 李永峰, 梁彩嬋, 郝志峰, 黃卓亮 申請(qǐng)人:廣東工業(yè)大學(xué)