專利名稱：給藥抗腫瘤化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及癌癥治療領(lǐng)域，并且更*^,涉賴 ^酶(aurora) 才中制劑治療^t瘤。^"發(fā)明4^供式A的^^ 1:<image>image see original document page 4</image>或其藥學(xué)可接受鹽，用于治療遭受肺瘤痛苦的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物,其特征 在于^^ 1使用可以更有^b'臺(tái)療腫瘤的特殊方法來(lái)進(jìn)行更便利的靜樂(lè)嫩注。
式A的化洽物1在于2005年12月20號(hào)公開(kāi)的國(guó)際專利申請(qǐng)W02005/005427 中被描述并被請(qǐng)求脾。
該申請(qǐng)中所描述的治療方法集中于口月峰藥。其中描述的靜樂(lè)條藥十分籠統(tǒng)。
我們已^JL現(xiàn)當(dāng)式A的4^^ 1在每4周的第1、 8和15天、^"-或兩周 的一個(gè)單日、每?jī)芍苓B續(xù)三天、第一周連續(xù)三天,從第2周至第4周每周兩 次的5周循環(huán)中、或者每2周連續(xù)7天進(jìn)#^樂(lè)嫩注時(shí)^口有效。
^i4^當(dāng)每4周的第1、8和15^J^t^^^ 主時(shí)，式A的4^^1是100 至850mg/m7天的量;^~或兩周的一個(gè)單日進(jìn)^#步嫩注時(shí)，它是IOO至IOOO
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容mg/m7天的量并且當(dāng)每?jī)芍苓B續(xù)三天進(jìn)^t^樂(lè)嫩注時(shí)，它是100至1000 mg/m2/ 天的量。
當(dāng)?shù)谝恢躛三A)5te從第2周至第4周每周兩次的5周循環(huán)中 進(jìn)^^g注時(shí)，式A的化合物l是100至1000mg/m7天的量。
當(dāng)每2周連續(xù)7天進(jìn)###%^主時(shí)，式A的^^1是40至500
mg/m7天的量。
因A在第一方面，本發(fā)明提供了如J^斤定義的式A的^R^1、或其藥學(xué) 可接受鹽，用于治療遭受腫瘤痛苦的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物，絲絲于^^ 1 是在每4周的第1、 8和15天進(jìn)##樂(lè) ^主時(shí)，他&以100至850 mg/mV天的 量，更M 300至500 mg/m7天的量，在^""或兩周的一個(gè)單日進(jìn)行靜樂(lè)jy^主 時(shí)，M以100至1000 mg/m7天的量，更優(yōu)選400至800 mg/m7天的量，每?jī)?周連續(xù)三天i^ft^樂(lè)jt^注時(shí)， 100至1000 mg/m7天的量，更優(yōu)選200至800 mg/m7天的量，當(dāng)?shù)谝恢苓B續(xù)三天l^從第2周至第4周每周兩次的5周循環(huán)中 進(jìn)"ft^樂(lè)W^主時(shí)，M以100至1000mg/m7天的量，或當(dāng)每2周連續(xù)7 ^J^行 靜樂(lè)械注時(shí)，優(yōu)選以40至500 mg/m2/天的量。
式A4t^物的化學(xué)名為N-(5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯乙?；鵠-1, 4， 5， 6-四氬 p比咯并[3，4乂]p比哇-3-^J -4-(4-甲基哌溱-1-基)苯甲驗(yàn)，扭b^:都以"化 * I"或者"式A的^^1"表示。
式A化^ 1的藥學(xué)可接受鹽包^iU/L^r^^形成的紛口成鹽，用 于成鹽的it^^l"才;L^例如硝酸、鹽酸、氳溴酸、減酸、高氯酸、磷酸、乙酸、 三氟乙酸丙酸、羥乙酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸 微、苯曱酸、肉微、苦#酸、曱嫩、羥乙(10> ^^和7械亂
^(M^發(fā)明中所4吏用的化^的1可以^4^在W02005/005427中么升的方'法進(jìn) 行制備。
已經(jīng)//^這一類(lèi)的> ^是 ^,有效人1 -竟?fàn)幮砸种苿?FANCELLI， D.，等Potent and selective Aurora inhibitors identified by the expansion of a novel scaffold for protein kinase inhibition, J， Med. Chem 2005，^， 8 瓶3080-3084頁(yè))。特別城已^^^^^ lX^ji Ut^:酶(AKs) A、 B和C 絲出錄的抑制活性。
由于野生型We^L酶A或者^(guò)L^型激活突變體的過(guò);1^達(dá)，已^4明M激酶A充當(dāng)癌基因的角色，^H匕Ratl和NIH 3T3細(xì)絲棘軟瓊月旨細(xì)胞分析 中的克,成。同樣當(dāng)表iiia^型活'^fc^L酶A的NIH 3T3細(xì)胞注射it/v nu/nu小鼠時(shí)可以以實(shí)體瘤形式形成。當(dāng)極it^L酶A在二^^人類(lèi)專l^iwg MCF10A中it^JiJt, M^到中心體變異和非脅性。雖^U^L酶B同^^ 許多人類(lèi)肺瘤中雙#上調(diào)抑制細(xì)1&^畸形有絲分軋但是在肺瘤生成中 ^Jb^:酶B或C的直接作用還沒(méi)m^a^皮證明。由于它們M絲分裂中的作用， ^酶已^1過(guò)控制染色體倍性影響腫瘤細(xì)胞的遺傳^1定性。擬Jt^t酶的 一些已知底物或X^目作用的蛋白，例如RasGAP、 p53、 Cdc20或者NM23-H1可以 在惡性轉(zhuǎn)化中成為重要的介質(zhì)。這些'1" 使得 ^酶成為絲治療的耙點(diǎn)。
從它的生物活'錄看，本發(fā)明的化合物1提供了一種新的途徑用于研究開(kāi) 發(fā)/l^t遭受胖瘤痛苦患者A^的治療方法。
在本發(fā)明的另 一方面，提供了 一種治療遭受腫瘤痛苦的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng) 物的方法，包括在每4周的第1、 8和15天，M以100至850 mg/m2/天的量， 更M 300至500mg/m7天的量，在^—或兩周的一個(gè)單日，優(yōu)選以100至1000 mg/m7天的量，更優(yōu)選400至800 mg/mV天的量或每?jī)芍苓B續(xù)三天，M 100 至1000 mg/m2/天的量，更優(yōu)選200至800 mg/m7天的量，第一周連續(xù)三天1^# 從第2周至第4周每周兩次的5周循環(huán)，伏選以100至1000mg/m7天的量，或 每2周連續(xù)7 ^優(yōu)選以40至500 mg/mV天的量通過(guò)靜^;ii^所述哺乳動(dòng)物 給藥如Ji^斤定義的式A化合物l或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明的另 一方面A:^^^種制4^用于在包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物中的腫瘤治 療的藥物的方法，所述藥物包^Ji^斤定義的式A化合物1，或其藥學(xué)可M 的鹽以及藥學(xué)可接菱的載^iU^形劑，其"##亍該藥物是在每4周的第1、 8 和15天，優(yōu)選以100至850 mg/mV天的量，更優(yōu)選300至500 mg/m7天的量， 在^—或兩周的一個(gè)單日，M以100 至1000 mg/mV天的量，更皿400至800 mg/mV天的量或每?jī)芍苓B續(xù)三天，優(yōu)選100至1000 mg/m7天的量，更優(yōu)選200 至800 mg/mZ/天的量，第一周連續(xù)三天1^#從第2周至第4周每周兩次的5周 循環(huán)，M以100至1000mg/m7天的量，或每2周連續(xù)7 & M以40至500 mg/m7天的量淑情務(wù)嫩主。
才娥本發(fā)明所述的將要被治療的病人患有晚期實(shí)體瘤或者造血系
統(tǒng)惡，l^t瘤。所采用的精確劑量范圍將取決于4^、人體表面積(m2)和被治療患者的病情。
式A的化M 1可以以連續(xù)^^主形式在30分鐘至24小時(shí)，優(yōu)逸1至24小 時(shí)的時(shí)間里給藥。
但;l^^i^ 1可以^^孝1^控制的連續(xù)輸液^^#*^^主袋
以連續(xù)輸注的形i^藥，當(dāng)在每4周的第1、 8和15 A^藥時(shí)在約6個(gè)小時(shí)內(nèi) 給藥，當(dāng)在^-"或兩周的一個(gè)單日給藥時(shí)在約24、 6或3個(gè)小時(shí)內(nèi)給藥或當(dāng)每2 周連續(xù)三M藥時(shí)在1至6個(gè)小時(shí)或約3個(gè)小時(shí)內(nèi)給藥。當(dāng)^^; 1在第一周 的第1、 2和3 ^藥，li^從第2至第4周每周給藥兩次的5周循環(huán)中,或者 每2周連續(xù)7狄藥時(shí)，％^主的機(jī)時(shí)間從1至24小時(shí)之間變化并且她1、 3 或者6個(gè)小時(shí)，甚至更優(yōu)選3個(gè)小時(shí)。
本發(fā)明^Jt瘤劑對(duì)人類(lèi)惡性腫瘤產(chǎn)生很強(qiáng)的^t瘤活性，例如，對(duì)實(shí)體腫 瘤如胃腸的腫瘤，^M腸直腸癌、胃食管癌、肝癌和膽管癌、胰腺癌；前列腺癌、 睪丸癌、肺癌、孝L^癌、惡性黑色素瘤、間^t、腦腫瘤(例:M申^W瘤和星 形細(xì)l^t)、卵巢癌、子宮癌包將頸癌、頭頸癌、膀鵬、卡波西肉瘤、包括 AIDS-相關(guān)的卡波西肉瘤、肉瘤和骨肉瘤、腎癌；和itik系統(tǒng)惡'l^t瘤例如白血 病和淋巴瘤(即ALL，急性M巴細(xì)胞f生白血病，CLL，慢',巴細(xì)胞性白血病， MM 多發(fā)性骨麟，CML，慢性髓性白血病，AML，急性髓性白血病)AIDS-相關(guān)的淋巴瘤。
本發(fā)明包^fc^稱1的藥物組*可以同藥學(xué)載^稀釋劑"-^配制而 成。有f(^^ifc，將它們配制用于腸胃夕卜給藥，例M^iii^在注射用7Ml生 理鹽7jc中。更優(yōu)選以滅菌溶液、15ml瓶(10mg/ml)的,形iC^^tt^物l用 于含有150 mg 1作為活性成分的注射液的制備。
^Jt瘤的病情而定，1和本發(fā)明的藥物組^能同可以減少副作用 的因素-"^藥，所述副作用可負(fù)fefe源于單,藥^^物1或藥物組，或者 與^f目關(guān)。細(xì)胞因子、淋巴因子、生長(zhǎng)因子、或者其它血細(xì)魁成因子都是有 幫助的，尤其是G"CSF。
下面的實(shí)施例例證了本發(fā)明。
實(shí)施例1給藥方式 瓶含有
-0.150 g的^^/ 1，
-15 ml的5 W葡萄糖溶液用鹽酸或lLlU^I內(nèi)調(diào)pH至5。給藥患者的劑量4皮 放進(jìn)含有500 ml生理鹽7K的3^主袋中并JU5i^MJt袋中移出相同容量以^^ 入藥物后的泰if^:量一:1^ 500 ml。所得的溶;M^ 3至24小時(shí)的時(shí)間范圍內(nèi) 靜樂(lè)條藥。^^主之前和^，血管用10 ml生理鹽7jCi^行清'^i過(guò)5 ^!中。
實(shí)施例2
進(jìn)行I期藥理學(xué)臨床實(shí)驗(yàn)以研究^^7 1的靜脈內(nèi)給藥，它攤治愈的或 有私性實(shí)體腫瘤的病人中以每?jī)芍芤淮蔚?4小時(shí)輸注的方式進(jìn)行，所iyt瘤包 括肺癌、結(jié)腸，癌、胃食管癌、宮頸癌、Ewing肉瘤、腎癌、頭頸癌、間J^1 和原發(fā)未知的癌。
itA增加劑量的研究?；赬C^到的劑量限制毒性(DLTs)的數(shù)目，包含3-6 個(gè)病人的多個(gè)組,力,給予漸進(jìn)增高的劑量水平(DL)的^^ 1 。才娥實(shí)驗(yàn) 設(shè)計(jì)，DLTs的定義為在第一個(gè)治療周期中等級(jí)(G)4的嗜中性白細(xì)胞減少癥M >7 &有發(fā)熱性嗜中性白細(xì)胞減少癥、中性白細(xì)胞減少癥感染、任何G3或4 非錄學(xué)藥物相關(guān)的毒I"生。
共記錄四十個(gè)病人研究了七個(gè)DLs(45、 90、 180、 360、 500、 650和580 mg/m2)。大部分病人在500、 650和580 mg/m2 *下有G3和4白細(xì)胞減少癥/ 嗜中性白細(xì)胞咸少癥。沒(méi)有才^iiG4非jk^學(xué)毒性。除了各自在一個(gè)病人中出現(xiàn) G3腹渴、發(fā)熱和g外，mii了所有M藥物相關(guān)的非M學(xué)副作用為Gl或2 (妙、^t缺乏、惡心、嘔Ht^射血分?jǐn)?shù)減少)。凈^it了一個(gè)DLT (中性白細(xì)胞 減少癥感^)在360 mg/m2， 2個(gè)DLTs (中性白細(xì)l&;咸少癥感染與發(fā)熱性嗜中性 白細(xì)麟少癥)在DL 650 mg/m2以及2個(gè)DLTs在580 mg/m2(G 3 3fil增力o^發(fā) 熱性嗜中性白細(xì)胞減少癥)。最大藥物耐受量已經(jīng)超過(guò)650和580 mg/m2。作為 ^ 的響應(yīng)，九個(gè)病A^見(jiàn)出穩(wěn)定的病情并且他們中的3個(gè)響應(yīng)持續(xù)期>6個(gè) 月。被4^^ 1所誘導(dǎo)的組蛋白H3^^化的抑制在以〉500 mg/m2治療的病人 的M活桑^只檢查中是明顯的。
1清除率為0. 3-0. 45 L/h/kg，有2-4倍于總體液的分布容量和18-30個(gè)小時(shí)的終末半衰期?；⑽?^見(jiàn)出與劑量成正比以及有時(shí)間依賴性。 嗜中性白細(xì)胞減少癥為^^物1劑量限制性毒性并容易操怍。非M學(xué)藥物相 關(guān)的副作用為輕孩說(shuō)it^的。生物才封己的變^^在>500 mg/m2。
藥物代謝動(dòng)力學(xué)為線性并具有低的個(gè)體差異。對(duì)n期的^^劑量為500 mg/m2。并且修改實(shí)^i殳計(jì)樹(shù)'J量上調(diào)至750 mg/m2并用G"CSF進(jìn)行預(yù)防性治療。
實(shí)施例3
在劑量按比例增加的兩中心臨床I期實(shí)驗(yàn)中，通iti^續(xù)3周每周6個(gè)小時(shí) 的靜脈內(nèi)注射，在28天的循環(huán)內(nèi)向有 ^/#^多實(shí)體瘤(結(jié)腸、月iUii、腎臟細(xì)胞、 食管、NSLC、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、肉瘤、其它)的病A^藥^r^ 1。選擇 ^T^主持續(xù)時(shí)間以減少可能的相關(guān)毒性。四十個(gè)病人用45至400 mg/tf范圍 的劑量ii行治療。修改實(shí)^i殳計(jì)以允許藥物在l、 8和15^藥，以防并不嚴(yán) 重的等級(jí)3嗜中性白細(xì)胞減少癥(經(jīng)常在250 mg/itf被才,。為了確定n期的推 薦劑量，330 mg/m2劑量7jc平,皮研究。
機(jī)時(shí)間短的不嚴(yán)重的嗜中性白細(xì)^;咸少癥是賄被^U1的錯(cuò)學(xué)毒性。 藥物相關(guān)非錄學(xué)毒性(G1/G2腹瀉、惡心、嘔吐、疲勞、^:缺^^M升高) 是錄JLitJL的。
沒(méi)有^iW物相關(guān)的死亡。作為糾的響應(yīng)，七個(gè)病A^Jt見(jiàn)出穩(wěn)定的病情， 他們中的四個(gè)#^時(shí)間^^±七個(gè)月。
jrt^卜，對(duì)實(shí)^i殳計(jì)進(jìn)^f務(wù)改以研究短時(shí)^^主。
實(shí)施例4
對(duì)4b^物1的靜脈內(nèi)給藥情9L^行I期藥理學(xué)研究，M造血系統(tǒng)惡性疾 病例如狄性/抱f生急性白血病的病人中每?jī)芍苓B續(xù)三^ 3個(gè)小時(shí)內(nèi)靜樂(lè)嫩 注。已經(jīng)在4 ^H'j量7jc平(100、 150、 210和280 mg/m7^)對(duì)十個(gè)病人進(jìn)^ffi己 錄。這一療法淑IUaiMfol些病A^斤絲。繼續(xù)對(duì)劑量按比例進(jìn)4餓高。
實(shí)施例5
對(duì)4^物1的靜脈內(nèi)給藥情況進(jìn)行I期藥理學(xué)研究，M造血系統(tǒng)惡性疾 病例如l^性/坑性'附姚巴細(xì)胞性白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨M的病人中以每?jī)芍?個(gè)小時(shí)靜樂(lè)嫩注的形式進(jìn)行，已經(jīng)研究了 200和300 mg/W的給藥情況 并且劑量按比例5H^上升至450 mg/m2。
實(shí)施例6
對(duì)^^ 1的靜脈內(nèi)給藥情;Xii行I期藥理學(xué)研究，以每天3個(gè)小時(shí)每?jī)?周連續(xù)7天的形式進(jìn)"ff^^^線者每周靜^^主一^^過(guò)24小時(shí)，觀^jE^" 遭受CML痛苦的病Aii^亍研究。
實(shí)施例7
兩個(gè)II,究JJI!^UEXt 330或400 mg/m2的劑量ii^^H古，每周一4 CML 病人中靜樂(lè) ^主6個(gè)小時(shí)，并Jb t有多發(fā)性骨M^的病AJi行3個(gè)小時(shí)的靜脈 船。
權(quán)利要求
1.式A的化合物1或其藥學(xué)可接受鹽的用途用于治療遭受腫瘤痛苦的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物，其特征在于化合物1在每4周的第1、8和15天、每一或兩周的一個(gè)單日、每?jī)芍苓B續(xù)三天、第一周連續(xù)三天隨后從第2周至第4周每周兩次的5周循環(huán)中、或者每2周連續(xù)7天進(jìn)行靜脈輸注。
2. 才M^權(quán)矛J^求1所述的用逸^4爭(zhēng)棘于^^ l是以100至850mg/m2/ 天的量在每4周的第1、 8和15天進(jìn)##步 ^主。
3. 才WN5U'J^求1所輛途，^#棘于^^ 1是以100至1000 mg/m7 天的量在^"或兩周的一個(gè)單日ii^t^樂(lè)^^主。
4. 才娥權(quán)矛J^求1所述方法，其特#于^^物1是以100至1000 mg/m2/ 天的J:每?jī)芍躨^三^i^ft^樂(lè)liiN^主。
5. 根據(jù)權(quán)矛J^求1所翻途，其特棘于^^物1是以100至1000 mg/m7 天的量在第一周連續(xù)三天l^從第2周至第4周或者從第2周至第5周每周兩 次的5周循環(huán)中進(jìn)##* ^主。
6. 才娥權(quán)矛J^求1所頻途，^#棘于^^# 1是以40至500 mg/m7 天的量每2周連續(xù)7天進(jìn)械鵬主。
7. 才N^U'J^求1所賴途，^4爭(zhēng)棘于^^7 1是在30^4中至24個(gè) 'J 、時(shí)這段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)^T 主形*藥。
8. ^^權(quán)矛J^求1所ii^I途，其特4^于^^物1是在1至24個(gè)小時(shí)這 段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)％^主形*藥。 '
9. 才鵬^3U'漆求2所麵途，^4爭(zhēng)棘于^^ 1是在約6個(gè)小時(shí)這段時(shí) 間內(nèi)以連續(xù)^H主形i^藥。
10. 根據(jù)權(quán)矛J^"求3所述用途，其特絲于^^物1是在約24、 6或3個(gè)小 時(shí)這段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)^^主形M藥。
11. 才M^U'J^"求4所述用途，^4爭(zhēng)M于^^物1是在約1至6個(gè)小時(shí)或 約3個(gè)小時(shí)這段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)^r^主形^藥。
12. 根據(jù)權(quán)矛J^求5或6所述用途，其特#于^^物1是在約3個(gè)小時(shí)這 段時(shí)間內(nèi)以連續(xù)^^主形*藥。
13. 才娥任一項(xiàng)在前權(quán)利要求所述治療遭受腫瘤痛苦的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的用途，^Nr棘于所i^t瘤是,實(shí)體瘤或it^系統(tǒng)惡'l^t瘤。
14. 一種治療遭受腫瘤痛苦的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的方法，包括在每4周的 第l、 8和15天、[或兩周的一個(gè)單日、每?jī)芍苓B續(xù)三天、第一周連續(xù)三天 Pt^從第2周至第4周每周兩次的5周循環(huán)中、或者每2周連續(xù)7 ^Jt過(guò)靜脈 輸注向所述哺乳動(dòng)物給藥dM5U，j^求1所定義的式A的化a 1或其藥學(xué)可接受鹽。
15. :H5L矛J^求1所定義的式A的4^物1或其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受載^U^形劑在命M^用于治療腫瘤的藥物中的用途，M機(jī)^于藥物是在 每4周的第1、 8和15天、每一或兩周的一個(gè)單日、或者每?jī)芍苓B續(xù)三天、第 一周連續(xù)三天f5te棉2周至第4周每周兩次的5周循環(huán)中、或者每2周連續(xù)7 天淑橫務(wù)飾主。
全文摘要
本發(fā)明提供一種治療遭受腫瘤痛苦的包括人類(lèi)的哺乳動(dòng)物的用途，包括通過(guò)靜脈輸注向所述哺乳動(dòng)物給藥式A的化合物1或其藥學(xué)可接受鹽，其特征在于化合物1使用能得到更有效治療的特定方案、輸注時(shí)間和劑量進(jìn)行便利地給藥。式A的化合物1為極光激酶抑制劑，化學(xué)名為N-{5-[(2R)-2-甲氧基-2-苯乙酰基]-1，4，5，6-四氫吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰，并且該方法優(yōu)選用于具有實(shí)體瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤病人的治療。式A的化合物1或其藥學(xué)可接受鹽以及藥學(xué)可接受載體或賦形劑在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途，并使用了特定方案、輸注時(shí)間和劑量，此外也提供了化合物1以同樣方式用于治療腫瘤的用途。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101588800SQ200780040559
公開(kāi)日2009年11月25日 申請(qǐng)日期2007年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月3日
發(fā)明者B·拉弗蘭奇, F·波羅格納, J·摩爾, S·克米斯 申請(qǐng)人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司