專利名稱：：眼用經(jīng)皮吸收型制劑的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及當給予眼用藥物至眼瞼的皮膚表面時增加眼用藥物通過眼瞼轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域的量的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，以及增加眼用藥物通過眼瞼轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域的量的方法。
背景技術：
：作為被局部應用至眼的眼用藥物的傳統(tǒng)形式，最普遍采用的是滴眼劑。然而，由于眼表面淚液更新的影響，滴眼劑顯示低的眼睛局部生物利用度，有時需要頻繁給藥以維持效力的長持續(xù)時間。最近，已經(jīng)提出經(jīng)皮吸收型制劑作為用于治療眼科疾病的制劑之一用于治療眼科疾病，該制劑具有這樣的結構，其中在支持物上形成含有用于眼科疾病的治療藥物的藥膏層，該支持物被粘附于皮膚表面，包括眼瞼的外表面，從而使得藥膏層中用于眼科疾病的治療藥物無需經(jīng)過全身的血流經(jīng)透過皮膚而基本上進入至眼內(nèi)局部組織(WO2004/064817和美國專利2006/0036220Al)。通常，經(jīng)皮給予的藥物從表層轉(zhuǎn)移至表皮、真皮、皮下組織、肌肉等。由于大多數(shù)被給予的藥物被釋放至真皮中皮下血管網(wǎng)絡并被運輸至全身循環(huán)系統(tǒng)，因此認為被局部轉(zhuǎn)移的藥物的量是非常少的。所以，為了改善至肌肉、皮下組織等的可轉(zhuǎn)移性，已報道過一種方法，該方法包括同時使用血管收縮藥物以抑制藥物進入血流(Int.J.Pharm.288(2005)227-233;J.Pharm.Sci.83(1994)783-791)。然而，前面提及的參考文獻未描述通過給予含有血管收縮藥物的眼用經(jīng)皮吸收制劑至眼瞼皮膚表面而增加眼用藥物轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域尤其是眼前段的量的方法，以及該類眼用經(jīng)皮吸收制劑。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的一個目的是提供眼用經(jīng)皮吸收型制劑，通過將含有眼用藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑給予眼瞼皮膚表面，該經(jīng)皮吸收型制劑能增加眼用藥物經(jīng)眼瞼轉(zhuǎn)移至眼前,殳例如眼內(nèi)局部區(qū)域內(nèi)，尤其是結膜、淚液、房水、角膜等的量。本發(fā)明的另一個目的是提供通過將含有眼用藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑給予眼瞼皮膚表面，而增加眼用藥物經(jīng)眼瞼轉(zhuǎn)移至眼前段內(nèi)的量的方法。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過眼用藥物和血管收縮藥物的聯(lián)合使用，例如通過將把血管收縮藥物加至含眼用藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑得到的制劑給予眼瞼皮膚表面，可以增加眼用藥物尤其是抗過敏藥物經(jīng)眼瞼轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域內(nèi)，尤其是眼前段(如結膜、淚液、房水、角膜等)的量，該發(fā)現(xiàn)導致了本發(fā)明的完成。因此，本發(fā)明涉及下列內(nèi)容(1)含有組合的眼用藥物和血管收縮藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑。(2)含眼用藥物和血管收縮藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑。(4)上述(1)至(3)中任一項的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中眼用藥物為用于預防或治療眼前段疾病的藥物。(5)上述(4)的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中用于預防或治療眼前段疾病的藥物為選自抗過^:藥物、治療干眼癥的藥物、抗炎藥物、抗菌藥物和抗青光眼藥物中的至少一種。(6)上述(5)的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中用于預防或治療眼前段疾病的藥物為抗過壽丈藥物。(7)上述(6)的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中抗過敏藥物為選自酮替芬、奧洛他定、依匹斯汀及其藥學上可接受的鹽中的至少一種。(8)上述(7)的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中抗過敏藥物為富馬酸酮替芬或鹽酸奧洛他定。(9)上述(1)至(8)中任一項的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中血管收縮藥物為鹽酸去氧腎上腺素。(10)增加眼用藥物經(jīng)眼險轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域的量的方法，該方法包括在從眼瞼皮膚表面至眼瞼內(nèi)部和/或結膜有血管收縮藥物存在的條件下，將眼用藥物給予眼瞼皮膚表面的步驟。(11)上述(io)的方法，其中眼內(nèi)局部區(qū)域為眼前^a。(12)上述(10)的方法，其中眼用藥物為用于預防或治療眼前^:疾病的藥物。(13)上述(12)的方法，其中用于預防或治療眼前段疾病的藥物為選自抗過敏藥物、治療干眼癥的藥物、抗炎藥物、抗菌藥物和抗青光眼藥物中的至少一種。(14)上述(13)的方法，其中用于預防或治療眼前段疾病的藥物為抗過敏藥物。(15)上述(14)的方法，其中抗過敏藥物為選自酮替芬、奧洛他定、依匹斯汀及其藥學上可接受的鹽中的至少一種。(16)上述(15)的方法，其中抗過敏藥物為富馬酸酮替芬或鹽酸奧洛他定。(17)上述(10)至(16)中任一項的方法，其中血管收縮藥物為鹽酸去氧腎上腺素。(18)—種治療眼科疾病的方法，該方法包括給予需要給藥治療的患者有效量的眼用藥物和血管收縮藥物的步驟。(19)眼用藥物和血管收縮藥物用于制備含有眼用藥物和血管收縮藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑的用途。實施本發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的眼用經(jīng)皮吸收制劑為含有組合的眼用藥物和血管收縮藥物的制劑，并且可以為任何形式，只要眼用藥物和血管收縮藥物可聯(lián)合給藥(下文中有時稱為本發(fā)明制劑)。因此，只要眼用藥物和血管收縮藥物可以耳關合給藥，本發(fā)明制劑可以為通過同時配制眼用藥物和血管收縮藥物得到的單一制劑，或者為通過分別配制眼用藥物和血管收縮藥物得到的兩種制劑的聯(lián)合藥物。本發(fā)明的優(yōu)選制劑為含有眼用藥物和血管收縮藥物的制劑，即通過同時配制眼用藥物和血管收縮藥物得到的單一制劑。只要在血管收縮藥物存在于從眼瞼皮膚表面至眼瞼內(nèi)部和/或結膜的條件下，將眼用藥物給予眼瞼皮膚表面，給藥方式不受特別限制，例如可提及(l)給予含有眼用藥物和血管收縮藥物的組合物，即給予單一制劑，(2)同時給予通過分別配制眼用藥物和血管收縮藥物得到的兩種制劑，(3)以時間錯開的方式(例如按照血管收縮藥物和眼用藥物的順序或相反順序給予)，經(jīng)相同的給藥途徑，給予經(jīng)分別配制的眼用藥物和血管收縮藥物的兩種制劑，(4)同時給予眼用藥物和血管收縮藥物的兩種不同制劑，這些制劑已經(jīng)分別配制(例如凝膠制劑和粘附性制劑等)，(5)以時間錯開方式(例如按血管收縮藥物凝膠制劑和眼用藥物粘附性制劑的順序等給藥)，經(jīng)不同給藥途徑，給予已分別制備的眼用藥物和血管收縮藥物的兩種制劑，等。例如當眼用藥物的吸收快，而血管收縮藥物的吸收慢時，眼用藥物的效果可通過預先給予血管收縮藥物而增強。在本發(fā)明的制劑中，無論是被制成單一制劑還是獨立的制劑，眼用藥物和血管收縮藥物的組合比例通常為重量比1:0.001-10,優(yōu)選為1:0.005-5，更優(yōu)選為1:0.01-5。例如當抗過敏藥物用作眼用藥物時，抗過敏藥物和血管收縮藥物的組合比例通常為重量比1:0.001-10,優(yōu)選為1:0.005-5，更優(yōu)選為1:0.01-5。當抗過敏藥物以粘附性制劑使用時，抗過敏藥物和血管收縮藥物的組合比例通常為重量比1:0.001-10，優(yōu)選為1:0.005-5,更優(yōu)選為1:0.01-5。至于以乳膏或凝膠制劑使用時，抗過敏藥物和血管收縮藥物的組合比例通常為重量比1:0.001-10，優(yōu)選為1:0.005-5，更優(yōu)選為1:0.01-5。本發(fā)明的眼用藥物包括任何用于預防或治療眼科疾病的藥物，包括外科藥物、診斷試劑等。優(yōu)選為用于預防或治療眼前段疾病的藥物。眼前段疾病的實例包括過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎、接觸性眼瞼結膜炎、小泡性角膜結膜炎、巨乳頭性結膜炎、異位性角膜結膜炎、花粉癥、淚嚢炎、干眼癥、斯耶格倫氏綜合征、斯-約二氏綜合征、瞼板腺炎、少淚癥(hypolacrimia)、瞼腺炎、瞼炎、角膜炎、角膜潰瘍、眼部感染、青光眼等。用于預防或治療該類眼前段疾病的藥物實例包括抗過敏藥物、用于干眼癥的治療藥物、抗炎藥物、抗菌藥、抗青光眼藥物等。優(yōu)選為抗過敏藥物?？惯^^:藥物的目標疾病的實例包括變應性結膜炎、春季角膜結膜炎、接觸性瞼結膜炎、小泡性角膜結膜炎、巨乳頭性結膜炎、異位性角膜結膜炎、花粉癥等。本發(fā)明中抗過敏藥物可以為任何藥物，只要其具有抗過敏作用，可提及的包括酮替芬、奧洛他定、依匹斯汀、氮罩斯汀、苯海拉明、左卡巴斯汀、曲尼司特、氨來咕諾、吡嘧司特鉀、異丁司特、阿扎司特、非索非那定、西替利。秦、氯雷他定、賽庚啶、異丙嗪或其藥學上可接受的鹽、環(huán)孢菌素、色甘酸鈉、馬來酸氯苯那敏等。優(yōu)選為酮替芬、奧洛他定、依匹斯汀或其藥學上可接受的鹽。更優(yōu)選為富馬酸酮替芬和鹽酸奧洛他定。治療干眼癥的藥物實例包括毛果蕓香堿、西維美林、卡巴膽堿、環(huán)孢菌素、瑞巴派特、利美索龍、吡美莫司及其藥學上可接受的鹽等?？寡姿幬锏膶嵗ㄤ宸宜?、普拉洛芬、雙氯芬酸、酮咯酸、氨芬酸、奈帕芬胺、吲哚美辛、地塞米松、倍他米松、氟米龍、氯替潑諾、二氟潑尼酯、潑尼松龍及其藥學上可接受的鹽等?？咕幍膶嵗迕郎承?、諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、妥舒沙星、氟羅沙星、西諾沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、曲氟沙星、阿奇霉素、克拉霉素、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢卡品酯、阿莫西林、替莫西林及其藥學上可接受的鹽等。抗青光眼藥物的實例包括卡替洛爾、瘞嗎洛爾、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素、烏諾前列酮、倍他洛爾、苯呋洛爾、左旋布諾洛爾、尼普洛爾、地匹福林、腎上腺素、乙酰唑胺、布林佐胺、多佐胺及其藥學上可接受的鹽等。本發(fā)明中血管收縮藥物僅需具有血管收縮作用，尤其是通過經(jīng)皮給藥顯示出該作用的藥物，可提到的有去氧腎上腺素、萘曱唑啉、麻黃堿、曱基麻黃堿、四氫唑啉、腎上腺素、去曱腎上腺素、偽麻黃堿、伊替福林、多巴胺及其藥學上可接受的鹽等。優(yōu)選鹽酸去氧腎上腺素、鹽酸萘曱唑啉、鹽酸麻黃石咸、鹽酸腎上腺素和鹽酸四氫唑啉，更優(yōu)選鹽酸去氧腎上腺素。本發(fā)明制劑包含眼用藥物和血管收縮藥物，僅需要為通過給予該制劑至眼瞼皮膚表面能夠增加眼用藥物(如抗過敏藥物)經(jīng)眼瞼皮膚轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域尤其是眼前段的量的形式。例如可提到外用制劑如粘附性制劑乳膏、凝膠劑、軟膏等。優(yōu)選為粘附性制劑和凝膠制劑。此外，在本發(fā)明中，粘附性制劑指能粘附于皮膚的制劑，如糊劑、貼劑、帶狀制劑(tapepreparation)、硬膏劑等。在通過分別配制眼用藥物和血管收縮藥物得到的兩種制劑的情況下，它們可以有相同或不同的形式。在本發(fā)明中，"眼瞼皮膚表面"指上眼瞼、下眼瞼和它們相鄰處的皮膚表面。在本發(fā)明中，"眼內(nèi)局部區(qū)域"指包括眼前段的眼組織。在本發(fā)明中，"眼前段"涉及結膜、淚液、房水和角膜。本發(fā)明制劑允許通過控制制劑所含眼用藥物和血管收縮藥物的種類、用量等增加眼用藥物轉(zhuǎn)移至眼前段內(nèi)的量。必要時，只要本發(fā)明的效果不被減弱，本發(fā)明制劑可適當包含通常用于藥品制備的任何成分作為添加劑。例如，可提到作為骨架型粘附性制劑基質(zhì)的凝膠基質(zhì)、乳膏基質(zhì)、溶劑、油溶液、表面活性劑、樹膠、樹脂、吸收促進劑、潤濕劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑等。凝膠基質(zhì)的實例包括聚合物增稠劑如羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、曱基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酰胺、藻酸鈉、明膠、阿拉伯膠、黃芪膠、瓜爾膠、黃原膠、瓊脂、角叉菜膠、殼聚糖等；脂肪酸酯如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、丙二醇油酸酯等；脂肪酸如乳酸、月桂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸等；脂肪醇如月桂醇、油醇等；烴類如角鯊烯、角鯊烷等；等。用于骨架型粘附性制劑的基質(zhì)的實例包括丙烯酸粘合劑、硅粘合劑、橡膠粘合劑等，可以從中選擇適當基質(zhì)使用。另外，骨架型粘附性制劑可裝載于支持物的一個表面上，通常用于被粘附至皮膚的制劑如帶狀制劑、貼劑、糊劑、硬膏劑等，或者裝載于支持物上使用，支持物由便于本發(fā)明中使用的材料制備。丙烯酸粘合劑的實例包括丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己基-乙烯基吡咯烷酮共聚物、曱基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物等。硅粘合劑的實例包括聚曱基苯基硅氧烷共聚物、丙烯酸.二曱基硅氧烷共聚物等。橡膠粘合劑的實例包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、天然橡膠、聚異丁烯、聚丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等，必要時加入增粘劑樹脂、軟化劑等等。乳膏基質(zhì)的實例包括油脂基質(zhì)如凡士林、石蠟、塑料基質(zhì)(plastibase)、聚硅氧烷、植物油、豬油、蠟、簡單乳膏等；乳劑基質(zhì)如親水性乳膏(雪花膏)、親水性凡士林、純羊毛脂、吸收性乳膏、含水羊毛脂、親水性塑料基質(zhì)(冷霜)等等。溶劑的實例包括純化水、乙醇、低級醇、醚、吡咯烷酮、乙酸乙酯等。油溶液、溶劑、樹脂等，它們在環(huán)境溫度下可以為液體、糊狀或固體。例如可提到高級醇如十六醇、異硬脂醇等；脂肪酸如異硬脂酸、油酸等；多元醇如甘油、山梨醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇等；酯如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、肉豆蔻酸異丙酯、甘油單硬脂酸酯等。作為表面活性劑，可使用陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、非離子表面活性劑或兩性表面活性劑。陰離子表面活性劑的實例包括脂肪酸鹽、烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基硫酸鹽、羧酸烷基酯磺酸鹽、烷基醚羧酸鹽等。陽離子表面活性劑的實例包括胺鹽、季銨鹽等。非離子表面活性劑的實例包括聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、脫水山梨醇聚氧乙烯脂肪酸酯等。兩性表面活性劑的實例包括烷基甜菜堿、二曱基烷基甘氨酸、卵磷脂等。樹膠和樹脂的實例包括陽離子聚合物如聚丙烯酸鈉、纖維素醚、藻酸鈣、羧基乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯基吡咯烷酮聚合物、乙烯醇-乙烯吡咯烷酮共聚物、氮取代丙烯酰胺聚合物、聚丙烯酰胺、陽離子瓜爾膠等、丙烯酸共聚物如二曱基丙烯酸銨聚合物、丙烯酸曱基丙烯酸丙烯酸共聚物等、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、普魯蘭、瓊脂、明膠、羅望子種子多糖、黃原膠、角叉菜膠、殼聚糖、高甲氧基果膠、低曱氧基果膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、結晶纖維素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐膠、黃蓍膠、藻酸、白蛋白、酪蛋白、可得然膠、結冷膠、右旋糖酐、纖維素、聚乙烯亞胺、高聚合度聚乙二醇、陽離子聚硅氧烷聚合物、合成膠乳、丙烯酸聚硅氧烷、三曱基曱硅烷氧基硅酸酯、氟化硅樹脂等。吸收促進劑的實例包括l-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮、吡咯基^L代葵烷(pyrrothiodecane)、油醇、月桂酸、油酸、十二烷基硫酸鈉、d-苧烯、l-薄荷醇、2-吡咯烷酮、l-曱基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基曱酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二曱基亞砜、癸基曱基亞砜、N-月桂酰肌氨酸、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、富馬酸、馬來酸、山梨酸、甘草酸、乳酸肉豆蔻酯、乳酸十六烷基酯、聚氧乙烯油基醚、月桂酸二乙醇酰胺、多元醇、甘油、丙二醇、二乙醇胺、三異丙醇胺、三乙醇胺等，可以兩種或多種聯(lián)合使用，優(yōu)選肉豆蔻酸異丙酯。潤濕劑的實例包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、麥芽糖醇、丙二醇、1,3-丁二醇、氫化麥芽淀粉糖漿等。緩沖劑的實例包括磷酸或其鹽(磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉等)、硼酸或其鹽(硼砂等)、乙酸或其鹽(乙酸鈉等)、檸檬酸或其鹽(檸檬酸鈉等)、氨基酸如谷氨酸或s-氨基己酸、碳酸鹽緩沖液、Tris緩沖液等及其組合。pH調(diào)節(jié)劑的實例包括氫氧化鈉、氬氧化鉀、碳酸鈉、鹽酸、磷酸、乙酸、檸檬酸等。本發(fā)明制劑可依照常規(guī)方法制備。例如在凝膠制劑的情況下，它可通過以下方法制備向凝膠基質(zhì)加入溶劑，通過添加pH調(diào)節(jié)劑來中和混合物，必要時將該混合物與溶劑、油溶液、表面活性劑、樹膠、樹脂、吸收促進劑、潤濕劑、緩沖劑等一起摻混，向其中加入眼用藥物和血管收縮藥物并徹底捏合該混合物。在粘附性制劑(糊劑、貼劑、帶狀制劑、硬膏劑)的情況下，它可通過以下方法制備向眼用藥物和血管收縮藥物中加入骨架型制劑的基質(zhì)和/或樹膠，必要時加入溶劑、油溶液、表面活性劑、樹脂、吸收促進劑、潤濕劑等，將它們徹底混合，將該硬膏劑展開在支持物上如非織造織物、織造織物、塑料膜(包括片)、它們的復合材料制成的膜等，用釋放襯里覆蓋產(chǎn)品，或者將硬膏劑展開至釋放襯里上，將該產(chǎn)品壓力轉(zhuǎn)移至前述支持物上。優(yōu)選，前述支持物應該具有允許將其粘附至眼瞼皮膚表面的柔韌性。而厚度才艮據(jù)劑型適當確定，考慮到制劑的濃度和粘貼期間的異物感和粘合性，優(yōu)選在10-3000|im范圍內(nèi)。在乳膏劑的情況下，它可通過以下方法制備加入眼用藥物和血管收縮藥物以及乳膏基質(zhì)，必要時加入溶劑、油溶液、表面活性劑、樹膠、樹脂、吸收促進劑、潤濕劑等，將它們徹底混合。除了上述組分，只要不減弱本發(fā)明的效果，本發(fā)明制劑還可包含穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、交聯(lián)劑、pH調(diào)節(jié)劑、UY吸收劑等。本發(fā)明制劑中眼用藥物的含量通常為0.01-40wt%,優(yōu)選0.1-30wt%,尤其優(yōu)選0.5-20wt。/。。例如當抗過每文藥用作眼用藥物時，抗過敏藥的含量通常為0.01-40wt%,優(yōu)選0.1-30wt%，尤其優(yōu)選0.5-20wt%。例如當本發(fā)明制劑以粘附性制劑使用時，抗過敏藥的含量范圍優(yōu)選為0.01-40wt%，更優(yōu)選0.1-30wt%,尤其優(yōu)選0.5-20wt%。例如當其以乳膏或凝膠制劑使用時，抗過敏藥的含量范圍優(yōu)選為0.01-40wt%，更優(yōu)選0.1-30wt。/c)，尤其優(yōu)選0.5-20wt%。本發(fā)明制劑中血管收縮藥物的含量通常為0.001-30wt%，優(yōu)選0.01-20wt%，尤其優(yōu)選0.1-10wt0/0。當本發(fā)明制劑以粘附性制劑使用時，血管收縮藥物的含量優(yōu)選為0.001-30wt%,更優(yōu)選0.01-20wt。/。，尤其優(yōu)選0.1-10wt。/。。在以乳膏或凝膠制劑使用的情況下，血管收縮藥物的含量優(yōu)選0.001-30wt%,更優(yōu)選0.01-20wt%,尤其優(yōu)選0.1-10wt%。另外，只要達到本發(fā)明的目的，本發(fā)明制劑可配制成含有除抗過敏藥之外的藥物成分的制劑，如甾體或非甾體抗炎藥、抗病毒藥、擴瞳藥、抗膽堿酯酶藥、縮瞳藥、抗生素、磺胺藥、表面麻醉藥、維生素等。在本發(fā)明制劑中，盡管眼用藥物的劑量根據(jù)患者的病理和年齡、給藥方式等變化，例如在抗過敏藥的情況下，成人日劑量通常為約0.01mg-500mg/天，優(yōu)選約0.05mg-50mg/天，更優(yōu)選約0.1mg-10mg/天，但是必要時以1-5部分給予。此外，本發(fā)明制劑可以在睡覺期間給予。在本發(fā)明制劑中，血管收縮藥物的劑量根據(jù)患者的病理和年齡、給藥方式等變化，成人日劑量通常為約0.001mg-200mg/天，優(yōu)選約0.01mg-50mg/天，更優(yōu)選約lmg-10mg/天，必要時以l-5部分給予。通過給予本發(fā)明制劑至眼瞼皮膚表面，可增加眼用藥物經(jīng)眼瞼皮膚轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域內(nèi)尤其是眼前段、角膜等的量。因此，該制劑可用作預防或治療眼前IS:疾病的藥物。本發(fā)明制劑可以緩釋方式產(chǎn)生抗變應性效果，因此，可用作用于預防或治療變應性疾病的藥物。變應性疾病的實例包括變應性結膜炎、春季角膜結膜炎、接觸性瞼結膜炎、小泡性角膜結膜炎、巨乳頭性結膜炎等。給予本發(fā)明制劑的患者沒有特別限制，可提到的有各種哺乳動物如人、猴、小鼠、大鼠、豚鼠、兔子、豬、狗、馬、牛等。本發(fā)明制劑可用于前述動物中的變應性疾病等。本發(fā)明提供增加眼用藥物經(jīng)眼瞼轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)部區(qū)域的量的方法，該方法包括在從眼瞼皮膚表面至眼瞼內(nèi)部和/或結膜有血管收縮藥物存在的條件下，將眼用藥物給予眼險皮膚表面的步驟。為了實施所述方法，可以采用與關于前述組合使用所解釋方法類似的方法。本發(fā)明也提供治療眼科疾病的方法，該方法包括給予需要給藥治療的患者有效量的眼用藥物和血管收縮藥物的步驟。作為眼科疾病，可提到的有變應性疾病等。本發(fā)明也提供眼用藥物和血管收縮藥物用于制備含眼用藥物和血管收縮藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑的用途。而且，本發(fā)明提供眼用藥物和血管收縮藥物用于制備眼用經(jīng)皮吸收型制劑的用途。本發(fā)明提供包含本發(fā)明眼用經(jīng)皮吸收型制劑和書面材料的商業(yè)包裝，該制劑含有作為眼用藥物的抗過敏藥，書面材料說明該制劑可以或應該用于預防或治療變應性疾病。作為稱為包裝插入物的前述書面材料，描述與用途、療效、給藥方法等有關的說明以及可提到的類似內(nèi)容。實施例盡管參考下面的實驗實施例和實施例可更詳盡地解釋本發(fā)明，但是它們不可理解為限制本發(fā)明。測試方法和結果<實驗材料1〉富馬酸酮替芬(Sigma有限公司)、鹽酸去氧腎上腺素(生化用，WakoPure化學有限公司)、羥丙基甲基纖維素(Metolose60SH-4000,Shin-Etsu化學有限公司)、磷酸二氫鈉二水合物(一級品，WakoPure化學有限公司)和氫氧化鈉(日本藥典，NacalaiTesque)。<供試制劑1>比較實施例1:含20%富馬酸酮替芬的凝膠制劑實施例1:含20%富馬酸酮替芬和2%鹽酸去氧腎上腺素的凝膠制劑實施例2:含20%富馬酸酮替芬和4%鹽酸去氧腎上腺素的凝膠制劑這些制劑按照表1的配方和下面提到的配制方法制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(單位w/w%)<配制方法1>比較實施例1制劑將磷酸二氬鈉二水合物加至純化水中，并將該混合物攪拌至完全溶解。將溶液在水浴中加熱至約70°C,將羥丙基曱基纖維素少量多次地加入并攪拌溶解。于室溫靜置10分鐘，加入1N氫氧化鈉水溶液。將該混合物pH調(diào)節(jié)至6以獲得凝膠基質(zhì)。將富馬酸酮替芬和凝膠基質(zhì)在玻璃培養(yǎng)皿上測量，用spatel攪拌器充分攪拌以獲得比較實施例1制劑(含20%富馬酸酮替芬的凝膠制劑)。實施例1制劑和實施例2制劑將磷酸二氫鈉二水合物和鹽酸去氧腎上腺素加至純化水中，并將該混合物攪拌至完全溶解。將溶液在水浴中加熱至約70°C,將幾丙基曱基纖維素少量多次地加入并攪拌溶解。于室溫靜置10分鐘，加入IN氫氧化鈉水溶液。將該混合物pH調(diào)節(jié)至6,以獲得含鹽酸去氧腎上腺素的凝膠基質(zhì)。將富馬酸酮替芬和含鹽酸去氧腎上腺素的凝膠基質(zhì)在玻璃培養(yǎng),上測量，用spatel攪拌器充分攪拌，以獲得實施例1制劑(含2%鹽酸去氧腎上腺素和20%富馬酸酮替芬的凝膠制劑)和實施例2制劑(含4%鹽酸去氧腎上腺素和20%富馬酸酮替芬的凝膠制劑)。<所用動物1>使用雄性日本白兔(購自KITAYAMALABES有限>司，體重2.2-2.5kg)?！礈y試方法1>l)動物的前處理為了給予供試制劑，預先剃去環(huán)繞兔眼區(qū)域的毛。在氯氨酮/賽拉。秦寫關合麻醉下，于測試前一天使用電動剪刀和剃刀進行剃毛處理，小心不要傷害皮膚。用膠帶(TC-18，NICHIBAN)粘貼至下眼瞼皮膚并剝離，反復20次，以去除角質(zhì)層。2)供試制劑的給予將在2cmxlcmx0.108cm(寬x長x厚，0.216cm3)塑料包裝(SaranWrap(注冊商標)，AsahiKasei公司)上成形的供試制劑給予下眼瞼皮膚。為防止供試制劑干燥，用塑料包裝覆蓋所用供試制劑。3)眼組織的收集給藥2小時后除去供試制劑，通過毛細管收集淚液。將兔用過量戊巴比妥鈉溶液無痛處死，用鹽水洗滌眼前段。收集房水并分離結膜與眼球。在玻璃培養(yǎng)皿上從分離的眼睛獲得結膜。然后，分離眼瞼皮膚。將未給藥的眼睛作類似處理以得到眼組織。4)前處理結膜向收集的結膜中加入10mM磷酸二氫鈉二水合物緩沖液(pH7，lmL)以切開結膜。加入乙腈(4mL)，將該混合物以300rpm上下振搖10分鐘，并將該混合物以3000rpm離心IO分鐘。然后，將上清液(4mL)置于不同試管中，減壓加熱干燥，用300pLPHLC流動相(在下面的5)中已描述了配比)溶解。然后，將該溶液于14000rpm離心5分鐘，取上清液作為HPLC測試樣品。淚液將HPLC流動相(200^L)力口至收集的淚液中，攪拌該混合物并于14000卬m離心5分鐘。取上清液作為HPLC測試樣品。房水將收集的房水于14000rpm離心5分鐘，取上清液作為HPLC測試樣品。眼險皮膚(未給藥眼)向收集的眼瞼皮膚加入10mM磷酸二氪鈉二水合物緩沖液(pH7，lmL)以切開眼瞼皮膚。加入乙腈(4mL),將該混合物以300rpm上下振搖10分鐘，并將該混合物以3000rpm離心IO分鐘。然后，將上清液(4mL)置于不同試管中，減壓加熱干燥，用300jiLPHLC流動相溶解。然后，將該溶液于14000rpm離心5分鐘，取上清液作為HPLC測試樣品。(給藥眼)向收集的眼瞼皮膚中加入10mM磷酸二氫鈉二水合物緩沖液(pH7,lmL)以切開眼瞼皮膚。加入乙腈(4mL),將該混合物以300rpm上下振搖10分鐘，并將該混合物以3000rpm離心10分鐘。然后，將上清液用HPLC流動相稀釋10倍得到HPLC測試樣品?！鵋PLC流動相O.lM三(鞋曱基)氨基曱烷緩沖液(pH9):乙腈=30:70(V/V0/cO5)濃度測試使用高效液相色譜儀，在下列HPLC條件下測定酮替芬的濃度。<HPLC條件〉檢測器紫外分光光度計檢測器(檢測波長300nm)色譜柱CapcellpakC18MGS5pm,4.5x250mm，Shiseido有限公司。保護柱(TOSOH,ODS-80Ts)柱溫接近40。C的恒溫流動相0.1M三(羥曱基)氨基曱烷緩沖液(pH9):乙腈=30:70(V/V%)流速1.0mIVmin進樣體積50pL<測試結果1>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>(各值表示平均值士標準偏差。n=3。)從表2可以看出，與未加入鹽酸去氧腎上腺素的比較實施例給藥組相比，含鹽酸去氧腎上腺素的實施例1和實施例2給藥組顯示出酮替芬轉(zhuǎn)移至結膜、淚液和房水的量增加。<實驗材料2〉除了富馬酸酮替芬變更為鹽酸奧洛他定之外，使用與實驗材料1中相同的材料。至于鹽酸奧洛他定，使用我們自己公司的提取物。<供試制劑2>比較實施例2:含20%鹽酸奧洛他定的凝月交制劑實施例3:含20%鹽酸奧洛他定和4%鹽酸去氧腎上腺素的凝膠制劑這些制劑按照表3的配方和下面提到的配制方法制備。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(單位w/w%)<鹽酸奧洛他定的4是耳又.純化方法〉(1)取"Allelock⑧片5"1500片(約187g),用研磨機粉碎成細粉。(2)將該研細產(chǎn)品懸浮在乙醇(500mL)/lN氫氧化鈉水溶液(20mL)的混合物中，于室溫劇烈攪拌約l小時，過濾收集不溶物質(zhì)。然后，將乙醇(500mL)加至不溶物質(zhì)中，于室溫劇烈攪拌該混合物約1小時，過濾，再次得到不溶物質(zhì)。重復該操作兩次。(3)將所得濾液(約2L)濃縮至約100mL。向該溶液中加入純化水(約900mL)得到約1L懸浮液。過濾得到濾液(pH5-6)。(4)將濾液(約1L)通過DIAIONHP-20(500mL)使其吸附。用純化水(約1L)洗滌脫去樹脂中的鹽。然后，用20、40、60。/。(v/v)甲醇7j^容液(500mL)洗滌該樹脂兩次，并用曱醇(約2.3L)洗脫。該流份(約2L)顯示單一斑點，將其濃縮得到奧洛他定游離形式的混合物(約7.8g)。(5)將得到的奧洛他定游離形式(約5.9g)用2-丙醇/純化水混合溶液(3:l,約100mL)重結晶。(6)將游離形式的結晶用2-丙醇/純化水混合溶液(3:l,約50mL)/曱醇(約10mL)混合溶液溶解，將該溶液濃縮數(shù)分鐘以蒸發(fā)濾液中的曱醇。向溶液中加入4NHCl/二氧六環(huán)(4.25mL,1eq),將混合物冷卻或濃縮以得到結晶。(7)將所得結晶減壓過濾，蒸發(fā)殘留溶劑后，于室溫減壓干燥約20小時，得到鹽酸奧洛他定，為白色粉末(約4.1g:產(chǎn)率54.7%)。通過核》茲共振光譜(^H-NMR)、熔點測定、水分含量測定和高效液相色譜法(HPLC)確證所得鹽酸奧洛他定的化學結構、性質(zhì)和純度。<配制方法2>除了用鹽酸奧洛他定替代富馬酸酮替芬之外，配制方法與配制方法1相同。<所用動物2>使用雄性日本白兔(購自KITAYAMALABES有限公司，體重2.4-2.6kg)。<測^式方法2>1)動物前處理與前述測試方法1相同。2)供試制劑給予與前述測試方法1相同。3)淚液.血液的收集給藥2小時后，除去供試制劑，用毛細管收集淚液。此后，從心臟放血。4)前處理淚液將LC/MS/MS流動相(200jxL)力口至收集到的淚液中，攪拌該混合物并以14000rpm離心5分鐘。收集上清液，用水性.非水性過濾器(4P,0.45GLSciences公司)過濾，濾液用作LC/MS/MS測試樣口口e血液將收集的血液離心(TOMY,HF-120)獲得血漿。向血漿(lmL)中加入純化水(lmL)，充分攪拌該混合物。將該溶液通過預處理柱(預處理含1。/。曱酸的曱醇(lmLxl)和純化水(lmLx2)，柱BONDELUT-C18，50MG,1ML)。洗滌該柱(通過純化水(lmLx2)),用含1%甲酸的曱醇(lmLx2)通過該柱以洗脫藥物(洗脫液)。將回收到的洗脫液經(jīng)噴霧氮氣濃縮，并溶解在LC/MS/MS流動相(300jiL)中。用濾器(4P,0.45jim，GLSciences公司)過濾后，用流動相將濾液稀釋10倍，用作LC/MS/MS測試樣品?！鵏C/MS/MS流動相10mM乙酸溶液甲醇=55:45(v/v%)5)濃度測試使用LC/MS/MS系統(tǒng)在下面的條件下測試奧洛他定的濃度。LC/MS/MS系統(tǒng)MS/MS部分API-4000(AppliedBiosystems)氮氣/零空氣顯像裝置(KN-2-20016，KakenGeneqs公司)真空泵(HS-602,VARIAN)無油潤滑渦旋壓縮機(SLP-151CD-S1,ANESTIWATA公司)LC部分NANOSPACESI-2系列(Shiseido公司)泵1(NANOSPACESI-23001)泵2(NANOSPACESI-23001)脫氣機(NANOSPACESI-23009)UV檢測器(NANOSPACESI-23002)柱溫箱(NANOSPACESI-23004)自動進樣器(NANOSPACESI-23133)LC條件柱CapcellpakC18MGIIS-5|im，1.5x75mm,Shiseido公司。柱溫接近4(TC的恒溫流動相泵1:曱醇泵2:10mM乙酸溶液流速泵1:45(iL/min泵2:55fiL/min進樣體積5(iLMS/MS條件見表4中所示。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>(各值表示均值士標準偏差。n=3。)從表5可知，與比較實施例2不加入鹽酸去氧腎上腺素的給藥組相比，使用鹽酸去氧腎上腺素的實施例3給藥組顯示出奧洛他定轉(zhuǎn)移至血漿的量減少，但轉(zhuǎn)移至淚液中的量增加。配制實施例1富馬酸酮替芬0.3g鹽酸去氧腎上腺素0,12g肉豆蔻酸異丙酯1.2g丙烯酸共聚物1.295g聚異氰酸酯化合物0.0015g乙酉吏乙酯適量總量3g加入乙酸乙酯(約2mL),與富馬酸酮替芬和鹽酸去氧腎上腺素混合，將該混合物在一次性杯中超聲處理約30秒以溶解或分歉富馬酸酮替芬和鹽酸去氧腎上腺素。加入肉豆蔻酸異丙酯并充分混合該混合物。然后，依次加入作為粘附性基質(zhì)的丙烯酸共聚物丙烯酸粘附劑和作為交聯(lián)劑的聚異氰酸酯化合物，充分混合該混合物。將該混合物脫氣，在釋放襯里上用刮片或Baker涂藥器展開，靜置直到有機溶劑蒸發(fā)。然后，在其上施加支持物并用輥壓力粘合，接著在恒溫箱中于約4CTC交聯(lián)8-12小時，得到含鹽酸去氧腎上腺素'富馬酸酮替芬的帶狀制劑。配制實施例2鹽酸奧洛他定0.3g鹽酸萘曱唑啉0.06g肉豆蔻酸異丙酯1.2g白凡士林1.44g總量3g將白凡士林和肉豆蔻酸異丙酯徹底混合，將鹽酸奧洛他定和鹽酸萘曱唑啉力。至混合的乳膏基質(zhì)中，將該混合物徹底捏合以得到含鹽酸萘甲唑啉■鹽酸奧洛他定的乳膏劑。配制實施例3鹽酸依匹斯汀0.3g鹽酉嫁黃堿0.12g聚丙烯酸鈉0.45g甘油0,3g薄荷油0.01g純化水適量總量3g將純化水與聚丙烯酸鈉和甘油徹底混合得到含水硬膏劑。此外，加入薄荷油、鹽酸依匹斯汀和鹽酸麻黃堿，將該混合物徹底捏合。將該硬膏劑混合物在支持物(聚酯非織造織物等)上展開并成形，施加釋放襯里以得到含鹽酸麻黃堿.鹽酸依匹斯汀的糊劑。雖然上面已詳細描述了本發(fā)明的一些實施方案，但是本領域普通技術人員可對所示具體實施方案進行各種修改和變化，而基本上沒有背離本發(fā)明的教授和優(yōu)勢。這些修改和變化將包括在權利要求中描述的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)。本申請基于美國臨時申請60/840,462,該申請的內(nèi)容通過51用整體結合到本文中。權利要求1.一種眼用經(jīng)皮吸收型制劑，所述制劑含有組合的眼用藥物和血管收縮藥物。2.—種眼用經(jīng)皮吸收型制劑，所述制劑含有眼用藥物和血管收縮藥物。3.權利要求1或2的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，所述制劑給予眼瞼皮膚表面。4.權利要求1-3中任一項的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中所述眼用藥物為用于預防或治療眼前段疾病的藥物。5.權利要求4的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中所述用于預防或治療眼前段疾病的藥物為選自抗過敏藥物、治療干眼癥的藥物、抗炎藥物、抗菌藥物和抗青光眼藥物中的至少一種。6.權利要求5的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中所述用于預防或治療眼前段疾病的藥物為抗過敏藥物。7.權利要求6的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中所述抗過敏藥物為選自酮替芬、奧洛他定、依匹斯汀及其藥學上可接受的鹽中的至少一種。8.權利要求7的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中所述抗過敏藥物為富馬酸酮替芬或鹽酸奧洛他定。9.權利要求1-8中任一項的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，其中所述血管收縮藥物為鹽酸去氧腎上腺素。10.—種增加眼用藥物經(jīng)眼瞼轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域的量的方法，所述方法包括在AU艮瞼皮膚表面至眼瞼內(nèi)部和/或結膜有血管收縮藥物存在的條件下，將眼用藥物給予眼瞼皮膚表面的步驟。11.權利要求10的方法，其中所述眼內(nèi)局部區(qū)域為眼前段。12.權利要求IO的方法，其中所述眼用藥物為用于預防或治療眼前段疾病的藥物。13.權利要求12的方法，其中所述用于預防或治療眼前段疾病的藥物為選自抗過每丈藥物、治療干眼癥的藥物、抗炎藥物、抗菌藥物和抗青光眼藥物中的至少一種。14.權利要求13的方法，其中所述用于預防或治療眼前段疾病的藥物為抗過每文藥物。15.權利要求14的方法，其中所述抗過敏藥物為選自酮替芬、奧洛他定、依匹斯汀及其藥學上可接受的鹽中的至少一種。16.權利要求15的方法，其中所述抗過敏藥物為富馬酸酮替芬或酸奧洛他定。17.權利要求10-16中任一項的方法，其中所述血管收縮藥物為鹽酸去氧腎上腺素。18.—種治療眼科疾病的方法，所述方法包括給予需要給藥治療的患者有效量的眼用藥物和血管收縮藥物的步驟。19.眼用藥物和血管收縮藥物在制備眼用經(jīng)皮吸收型制劑中的用途，所述眼用經(jīng)皮吸收型制劑含有眼用藥物和血管收縮藥物。全文摘要本發(fā)明提供含有眼用藥物和血管收縮藥物的眼用經(jīng)皮吸收型制劑，通過給予眼瞼皮膚表面，該制劑能增加眼用藥物經(jīng)眼瞼轉(zhuǎn)移至眼內(nèi)局部區(qū)域尤其是眼前段如結膜、淚液、房水、角膜等的量。文檔編號A61K31/137GK101528211SQ20078004024公開日2009年9月9日申請日期2007年8月28日優(yōu)先權日2006年8月28日發(fā)明者中嶋朋子,大鳥聰,礒脅明治申請人:千壽制藥株式會社