專利名稱：眼科用水性液體藥劑的制作方法
專利說(shuō)明眼科用水性液體藥劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及眼科用水性液體藥劑，特別涉及含有透明質(zhì)酸或其鹽的眼科用水性液體藥劑。

背景技術(shù)：
透明質(zhì)酸是D-N-乙酰葡糖胺和D-葡糖醛酸相互多個(gè)結(jié)合而構(gòu)成的直鏈狀高分子多糖。透明質(zhì)酸或其鹽的水溶液具有高粘性和水分保持力之外，具有角膜上皮層的伸展促進(jìn)作用，因此使用于水性滴眼劑中。但是，已知含有透明質(zhì)酸或其鹽的、用緩沖液將pH調(diào)整至接近中性的水溶液中透明質(zhì)酸帶來(lái)的粘度在長(zhǎng)期保存過(guò)程中會(huì)降低，存在不能長(zhǎng)時(shí)間維持粘度的問(wèn)題。
公開(kāi)了在含有透明質(zhì)酸或其鹽的化妝品原料中，吡咯烷酮羧酸、乳酸或尿素和多元醇類以及油分形成的組合物可以防止透明質(zhì)酸的經(jīng)時(shí)粘度降低的技術(shù)方案，但是沒(méi)有記載與組合物的粘度相關(guān)的數(shù)據(jù)(參考專利文獻(xiàn)1)。
另外，報(bào)道了色氨酸、組氨酸以及尿素對(duì)于含有透明質(zhì)酸或其鹽的滴眼劑中的透明質(zhì)酸的低分子化具有抑制效果，但是，沒(méi)有記載與防止低分子化相關(guān)的數(shù)據(jù)(參考專利文獻(xiàn)2)。
另外，提出了在透明質(zhì)酸或其鹽的水溶液中添加具有苯酚、甲酚等具有酚性羥基的化合物的方法(參考專利文獻(xiàn)3)。但是，苯酚、甲酚等化合物對(duì)眼睛具有刺激性，因此不適于混合在含有透明質(zhì)酸的滴眼劑中。
為了解決含有透明質(zhì)酸或其鹽的滴眼劑的粘度經(jīng)時(shí)降低的問(wèn)題，提出了在含有透明質(zhì)酸或其鹽的水溶液的滴眼劑中摻合多元醇(丙三醇、丙二醇等)、聚羧酸(依地酸、檸檬酸等)或其鹽或糖質(zhì)(山梨糖醇等)的方法，基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)揭示了通過(guò)添加這些化合物中的丙三醇、依地酸二鈉、山梨糖醇以及丙二醇來(lái)抑制含有透明質(zhì)酸水溶液的經(jīng)時(shí)粘度降低的方法(參考專利文獻(xiàn)4)。
另一方面，雖然沒(méi)有涉及到粘度的經(jīng)時(shí)穩(wěn)定性，但是含有作為防腐劑的陽(yáng)離子系表面活性劑(氯芐烷銨、葡糖酸洗必泰)、緩沖液、螯合劑(乙二胺四乙酸鈉)以及透明質(zhì)酸鈉的防腐效果良好的水性滴眼劑被公開(kāi)，記載了混合有氯芐烷銨的實(shí)施例4以及5從外觀上看是穩(wěn)定的，但沒(méi)有涉及到粘度的穩(wěn)定性(參考專利文獻(xiàn)5、特別是其中的表9)。
專利文獻(xiàn)1日本專利特開(kāi)昭61-180705號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)2日本專利特開(kāi)昭61-233622號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)3日本專利特開(kāi)平1-113401號(hào)公報(bào) 專利文獻(xiàn)4日本專利特開(kāi)平10-72376 專利文獻(xiàn)5日本專利特開(kāi)平10-203960 發(fā)明的揭示 在上述背景下，本發(fā)明的目的在于提供提高含有透明質(zhì)酸的水性滴眼劑的粘度穩(wěn)定性的方法，并藉此提供含有透明質(zhì)酸的新的滴眼劑。
本發(fā)明者基于上述目的研究的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)了葡糖酸及其金屬鹽具有防止水溶液中的透明質(zhì)酸的經(jīng)時(shí)粘度降低的作用，經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。
1.眼科用水性液體藥劑，含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，且含有葡糖酸或其金屬鹽，但不含洗必泰或其鹽。
2.上述1記載的眼科用水性液體藥劑，所述葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
3.上述1或2記載的眼科用水性液體藥劑，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
4.上述1～3中任一項(xiàng)記載的眼科用水性液體藥劑，所述水性液體藥劑為滴眼劑。
5.一種抑制含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽的水溶液的粘度經(jīng)時(shí)降低的方法，其特征為，在該水溶液中混合葡糖酸或其金屬鹽。
6.上述5記載的方法，葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
7.上述5或6記載的方法，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
以上所述的本發(fā)明通過(guò)抑制透明質(zhì)酸的經(jīng)時(shí)粘度的降低，可提供即使長(zhǎng)時(shí)間保存也可以穩(wěn)定地維持粘度的、含有透明質(zhì)酸或其鹽的眼科用水性液體藥劑。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 在本發(fā)明中，眼科用水性液體藥劑中的透明質(zhì)酸或其鹽的濃度可以根據(jù)需要的粘性適宜設(shè)定，通常，優(yōu)選0.05～0.4w/v％，更好為0.1～0.3w/v％。透明質(zhì)酸的鹽優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。
葡糖酸可以游離酸的形式使用，也可以金屬鹽的形式使用。作為金屬鹽，優(yōu)選鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等堿土類金屬鹽。
由實(shí)施例的部分可知，關(guān)于抑制粘度的降低，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其鹽的葡糖酸或其鹽的混合比例的下限為至少0.025時(shí)具有效果，上限為2時(shí)也具有顯著效果。因此，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其鹽，通常，優(yōu)選混合0.02～6重量份的葡糖酸或其鹽，更好為0.1～4重量份，特好為0.2～3重量份。
本發(fā)明的眼科用水性液體藥劑的pH值沒(méi)有特別限制，因?yàn)槭怯糜谘劬Φ乃砸后w藥劑，因此通常為5～8，優(yōu)選6～8，特好為6.5～7.5。
為了將pH值維持在一定的范圍內(nèi)，可在本發(fā)明的眼科用水性液體藥劑中混合緩沖劑。例如，可例舉硼酸緩沖液、磷酸緩沖液等。另外，作為等滲劑，可含有眼科用水性液體藥劑中常用的鹽類，例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。在不影響本發(fā)明的目的的前提下，還可摻入眼科用水性液體藥劑中通用的其它成分。
實(shí)施例 下面，參考比較例和實(shí)施例更加詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例。
按照示于表1的各處方，調(diào)制了含有透明質(zhì)酸鈉的眼科用水性液體藥劑(對(duì)照制劑、制劑1～3)。對(duì)照制劑是不含有粘度穩(wěn)定化候選物質(zhì)的含有透明質(zhì)酸鈉的液體藥劑，制劑1～3是在對(duì)照制劑中分別添加了作為粘度穩(wěn)定化候選的α-環(huán)糊精、羥甲基纖維素鈉(CMC)或葡糖酸鈣的液體藥劑。對(duì)于各制劑實(shí)施40℃下的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)以及60℃下的穩(wěn)定性嚴(yán)酷試驗(yàn)，用烏伯婁德(ウベロ-デ)粘度計(jì)測(cè)定了粘度的變化(日本藥典普通試驗(yàn)法的粘度測(cè)定法(2.53)，方法1毛細(xì)管粘度計(jì)法)。結(jié)果示于表2以及3。在表中，“粘度保持率”表示保存后的粘度/試驗(yàn)起始粘度×100(％)。
表1 (各成分的值表示g/100ml) 表2.40℃下保存粘度(mm2/s)
表3.60℃下保存粘度(mm2/s)
在40℃下保存時(shí)，如表2所示，2周內(nèi)對(duì)照制劑1的粘度降低至起始值的89.1％，4周內(nèi)降低至起始值的86.5％。另外，在40℃下保存的制劑1(α-環(huán)糊精)以及制劑2(羥甲基纖維素鈉)的粘度在2周內(nèi)分別降低至起始值的65.8％以及88.5％，4周內(nèi)分別降低至起始值的60.5％以及85.7％。由此可知，α-環(huán)糊精相對(duì)于對(duì)照制劑1引起較大程度的粘度降低，起到促進(jìn)透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用。另外，羥甲基纖維素鈉的粘度降低的程度與對(duì)照制劑1相同或在其下，沒(méi)有確認(rèn)到其抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用。相對(duì)于此，制劑3(葡糖酸鈣)在40℃下保存時(shí)，2周以及4周內(nèi)的任何時(shí)候，與對(duì)照制劑相比均維持高粘度，說(shuō)明葡糖酸鈣具有抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用。示于表3的60℃保存的情況與40℃保存的情況相同，α-環(huán)糊精(制劑1)起到促進(jìn)透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用，也沒(méi)有確認(rèn)到羥甲基纖維素鈉(制劑2)的抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的作用，反而在保存4周時(shí)促進(jìn)了粘度降低，但確認(rèn)0.2w/v％葡糖酸鈣(制劑3)明顯具有抑制透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低的效果。
〔實(shí)施例2〕 上述記載中已經(jīng)確認(rèn)了葡糖酸鈣的效果，因此如表4所示，調(diào)制了分別含有葡糖酸鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽的各2組制劑，通過(guò)穩(wěn)定性加速試驗(yàn)以及嚴(yán)酷試驗(yàn)，研究了它們對(duì)透明質(zhì)酸的粘度降低的抑制效果。另外，調(diào)制了改變透明質(zhì)酸鈉濃度的對(duì)照制劑3以及在其中添加了葡糖酸鈉的制劑10，通過(guò)穩(wěn)定性的嚴(yán)酷試驗(yàn)，研究了葡糖酸鈉對(duì)于粘度降低的抑制效果。結(jié)果示于表5以及6。
表4 (各成分的值表示g/100ml) 表5.40℃下保存粘度(mm2/s)
表6.60℃下保存粘度(mm2/s)
40℃下保存4周后，如表5所示，作為含有0.0013w/v％的葡糖酸鈣或葡糖酸鎂的制劑的制劑4以及8的粘度保持率與對(duì)照制劑幾乎相同，未確認(rèn)它們對(duì)粘度降低有抑制效果，但制劑5(0.1w/v％葡糖酸鈣)、制劑6(0.0025w/v％葡糖酸鈉)、制劑7(0.2w/v％葡糖酸鈉)、制劑9(0.1w/v％葡糖酸鎂)的任一個(gè)與對(duì)照制劑2相比均顯示較高的粘度保持率，確認(rèn)了它們對(duì)于粘度降低的抑制效果。因此，說(shuō)明至少含有0.0025w/v％以上的葡糖酸鹽或含有相當(dāng)于該量以上的葡糖酸時(shí)，對(duì)于含有0.1w/v％透明質(zhì)酸的水溶液的粘度降低具有抑制效果。
在60℃下保存1周的穩(wěn)定性嚴(yán)酷試驗(yàn)中，如表6所示，其結(jié)果與40℃下保存4周的穩(wěn)定性加速試驗(yàn)中獲得的結(jié)果相同，制劑5、制劑6、制劑7、制劑9與對(duì)照制劑2相比，粘度降低顯著減少。該結(jié)果進(jìn)一步證明了在40℃下的加速試驗(yàn)中獲得的結(jié)果，即，相對(duì)于0.1w/v％透明質(zhì)酸，至少含有0.0025w/v％以上的葡糖酸鹽或含有相當(dāng)于該量以上的葡糖酸時(shí)，對(duì)于透明質(zhì)酸水溶液的粘度降低具有抑制效果。
另外，明確了含0.2w/v％透明質(zhì)酸鈉的制劑(對(duì)照制劑3以及制劑10)在60℃下保存1周時(shí)粘度降低，但與對(duì)照制劑3相比含有透明質(zhì)酸量的0.7倍的葡糖酸鈉的制劑10(0.14w/v％葡糖酸鈉)的粘度降低被明顯抑制。
〔制劑實(shí)施例1〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鈣......0.05g 氯化鈉......0.55g 氯化鉀......0.16g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......6 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過(guò)濾滅菌調(diào)制成滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例2〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鈉......0.5g 氯化鈉......0.58g 氯化鉀......0.14g 氯化鎂......0.02g 氯化鈣......0.006g 硼酸......0.229g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過(guò)濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例3〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鎂......0.2g 氯化鈉......0.55g 氯化鉀......0.16g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過(guò)濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例4〕 透明質(zhì)酸鈉......0.2g 葡糖酸鈣......0.3g 氯化鈉......0.6g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過(guò)濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例5〕 透明質(zhì)酸鈉......0.25g 葡糖酸鈉......0.3g 氯化鈉......0.6g 硼酸......0.4g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......6 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過(guò)濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
〔制劑實(shí)施例6〕 透明質(zhì)酸鈉......0.1g 葡糖酸鈉......0.2g 氯化鈉......0.55g 氯化鉀......0.16g 磷酸氫鈉......0.016g 磷酸二氫鈉......0.08g 硼砂......適量 凈化水......總量100ml pH......7 按照上述處方，將各成分以常規(guī)方法混合獲得水溶液，過(guò)濾滅菌調(diào)制出滴眼劑。
產(chǎn)業(yè)上利用的可能性 本發(fā)明提供提高含有透明質(zhì)酸的水性滴眼劑的粘度穩(wěn)定性的方法，并利用該方法提供粘度降低得到了抑制的含有透明質(zhì)酸的眼科用水性液體藥劑。
權(quán)利要求
1.眼科用水性液體藥劑，其特征在于，含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，且含有葡糖酸或其金屬鹽，但不含洗必泰或其鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的眼科用水性液體藥劑，其特征在于，所述葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的眼科用水性液體藥劑，其特征在于，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
4.如權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的眼科用水性液體藥劑，其特征在于，所述水性液體藥劑為滴眼劑。
5.一種抑制含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽的水溶液的粘度經(jīng)時(shí)降低的方法，其特征在于，在該水溶液中混合葡糖酸或其金屬鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述葡糖酸金屬鹽是選自葡糖酸鈉、葡糖酸鈣以及葡糖酸鎂的至少一種化合物。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，相對(duì)于1重量份透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，含有0.02～6重量份葡糖酸或其金屬鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了提高含有透明質(zhì)酸的水性滴眼劑的粘度穩(wěn)定性的方法，該方法的特征在于，含有透明質(zhì)酸或其藥劑學(xué)可接受的鹽，且含有葡糖酸或其金屬鹽，但不含洗必泰或其鹽。
文檔編號(hào)A61K31/728GK101528239SQ20078003989
公開(kāi)日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月26日
發(fā)明者山本麻紀(jì)子 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社