專利名稱：基于脂族nco預聚物的新的水凝膠的制作方法
基于脂族NCO預聚物的新的水凝膠
本發(fā)明涉及新的水凝膠，其通過讓脂族異氰酸酯預聚物與包含叔氮 的多元醇在水中反應獲得。
水凝膠典型地是基于親水性但不溶于水的聚合物的含水凝膠(形狀 穩(wěn)定、容易變形的、富含液體和氣體的分散體系，且由至少兩種組分組 成，通常由具有長的或高度支化的顆粒的膠體分散(kolloidzerteilt)的 固體和作為分散介質的液體(通常為水)組成)，其作為三維網(wǎng)絡存在。這 些網(wǎng)絡在水中溶脹到平衡體積，同時基本上保持它們的形狀。網(wǎng)絡形成 主要借助于各個聚合物鏈的化學結合來進行，但是也能夠通過聚合物鏈 的各個鏈段之間的靜電、疏水性或偶極-偶極相互作用而形成。借助于用 于聚合物構成的單體、交聯(lián)類型和交聯(lián)密度(Vernetzungsdicht)的選擇， 可以有目的地調節(jié)期望的水凝膠性能。水凝膠典型地基于聚(曱基)丙烯
酸、聚(曱基)丙烯酸酯、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙烯醇。它們 通常與生命組織高度相容且由此經(jīng)常用作生物材料，特別是在生物醫(yī)學 和制藥部門中。
由親水性NCO預聚物制得的聚氨酯水凝膠本身是公知的 (EP-A426 422 、 EP國A 455 324 、 WO 98/17215 、 WO 99/13923 、 WO/2002/060501)。它們用于創(chuàng)傷的醫(yī)療，例如作為創(chuàng)傷敷料 (Wundauflage )。它們具有以受控的方式保持(干燥)創(chuàng)傷潮濕的優(yōu)點， 這點對于創(chuàng)傷愈合來說是有利的。聚氨酯水凝膠通常具有非常好的機械 性能。
聚氨酯水凝膠通常是由異氰酸酯組分和作為多元醇的聚乙二醇、丙 二醇或甘油制得的，部分地在作為促進劑的具有伯氨基端基的低聚環(huán)氧 烷(Oligoalkylenoxid)和用于水解的水的存在下。不管使用或是不使用 促進劑操作，都經(jīng)常過量地使用多元醇組分，使得由此獲得的水凝膠仍 含有過量多元醇和任選的促進劑。另外，凝膠形成的反應時間是非常緩 慢的。甚至在其中包括促進劑的變形方案的情形下，凝膠點也耗費超過 90分鐘才能達到，隨后是經(jīng)歷數(shù)小時的后續(xù)反應(Nachreaktion)。描 述了具有和不具有抗菌活性物質的水凝膠。
由此，本發(fā)明的目的在于提供新的聚氨酯水凝膠，其特征在于改進的凝膠形成且無未反應的初始化合物如異氰酸酯、多元醇和/或促進劑。此外，該水凝膠應可由盡可能少的組分制得且含有絡合的、非異氰酸酯反應性的基團，使得能夠引入作為抗菌活性物質的金屬或金屬離子。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過特定的制備方法實現(xiàn)了這個目的。
由此，本發(fā)明涉及用于制備水凝膠的方法和以該方式所獲得的水凝膠本身，其中
a) 使含有少于1重量％的單體二異氰酸酯的非離子親水化的脂族和/或脂環(huán)族多異氰酸酯預聚物與
b) 具有至少 一 個叔氨基以及至少三個羥基的化合物，
c) 水，和
d) 任選的抗菌活性的金屬鹽和/或金屬顆粒反應。
在a)中可以利用對于本領域技術人員來說本身已知的所有多異氰酸酯預聚物，其在統(tǒng)計上平均含有兩個或更多個游離NCO基團且另外基于脂族和/或脂環(huán)族單-、二-和/或三異氰酸酯，以及具有一個或多個氧乙烯基(Oxyethylengruppe )用于非離子親水化。
優(yōu)選地，a)中使用的多異氰酸酯預聚物具有經(jīng)脲烷基團結合的聚氧化烯單元，且優(yōu)選60重量％、特別優(yōu)選70重量％且非常特別優(yōu)選80重量％的其中結合的氧化烯單元為氧乙烯單元。
優(yōu)選地，該氧乙烯單元以嵌段形式存在于其中。
該多異氰酸酯預聚物可以本身已知的方式通過聚醚二醇與單-、二-和/或三異氰酸酯和/或它們與異氰酸酯二聚體(Uretidion)、異氰脲酸酯、脲基曱酸酯、縮二脲、亞氨基氧雜二溱二酮和/或氧雜二溱三酮結構的高分子后續(xù)產(chǎn)物(Folgeprodukt)的反應獲得。視需要，其它一-、二-或多元醇可以用于該構造。
所述作為基礎的單體異氰酸酯可以是可通過光氣化或者通過無光氣的工藝(例如通過熱脲烷裂解)獲得的，且具有脂族、脂環(huán)族和/或芳脂族結合的異氰酸酯基團的任意異氰酸酯，如1,4-二異氰酸根合丁烷、1,6-二異氰酸根合己烷(HDI)、 2-甲基-l,5-二異氰酸根合戊烷、1,5-二異氰酸根合-2,2-二甲基戊烷、2,2,4-或2,4,4-三甲基-1,6-二異氰酸根合己烷、1,10-二異氰酸根合癸烷、1,3-和1,4-二異氰酸根合環(huán)己烷、1,3-和1，4-雙(異氰酸根合曱基)環(huán)己烷、l-異氰酸根合-3,3,5-三甲基-5-異氰酸根合甲基環(huán)己烷(異佛爾酮二異氰酸酯、IPDI)、 4,4'-二異氰酸根合二環(huán)己基曱烷、l-異氰酸根合-l-曱基-4(3)異氰酸根合曱基環(huán)己烷、雙(異氰酸根合甲基)降冰片烷或其任意混合物。
聚醚二醇可以以本身已知的方式在KOH或雙金屬氰化物(DMC)催化劑下通過環(huán)醚如氧化烯加成到OH-或NH-官能初始物上獲得。該加成可以嵌段地或者無規(guī)地進行，優(yōu)選嵌段加成。
優(yōu)選的環(huán)醚為氧化烯，特別優(yōu)選環(huán)氧乙烷和視需要環(huán)氧丙烷。
預聚物制備中NCO/OH比例優(yōu)選為1.6 ~ 30:1 ，特別優(yōu)選為4:1 ~ 12:1且非常特別優(yōu)選為4:1 ~ 10:1。
該預聚物優(yōu)選地具有1.5 ~ 3.5重量％的NCO含量。
a)中使用的預聚物的單體二異氰酸酯殘留含量優(yōu)選為0.5重量％且特別優(yōu)選地小于0.1重量％。這點典型地通過在過量異氰酸酯的存在下的預聚物生產(chǎn)和隨后通過薄膜蒸餾(Diinnschichtdestillation)而蒸餾去除未轉化的二異氰酸酯而實現(xiàn)。
原則上，也可以在一并使用本身已知的催化劑如胺或錫化合物以及穩(wěn)定劑如苯甲酰氯、間苯二酰氯、磷酸二丁酯或甲苯磺酸甲酯的情況下進行預聚物生產(chǎn)。
優(yōu)選地，b)中使用的化合物在25。C下具有至少2重量％的與水可混性，基于所獲混合物。特別優(yōu)選地，它們在25。C下與水以任意比例混合，由此獲得均質和透明的混合物。
特別優(yōu)選地，在b)中使用具有前述性能并符合通式(I)或(II)的化合
物3N 式(I)[HO-(-CHX-CHX-0-)n-CHX-CHX-]2N-Y-N[CHX-CHX-(-0-CHX-CHX)n-OH]2 式(II)其中
n為0 10的自然數(shù)，優(yōu)選為0~2,
X可以為氫或曱基,優(yōu)選X總是為氫或者在鏈中交替地為氫和曱基,
和
Y為C2-Q-亞烷基、C5-C22-亞環(huán)烷基或者(Vd2-亞芳基，優(yōu)選為亞乙基。
用于組分b)的這種化合物的實例為氨基醇，如三乙醇胺或三丙醇
胺，或者是開始于氨、二-或多元胺或者氨基醇的聚氧化烯。組分b)的化合物的當量(基于羥基基團)優(yōu)選范圍為49.6666 ~150g/eg。
組分a)和b)優(yōu)選以NCO/OH比例為2:1 ~ 0.7: 1且特別優(yōu)選1.5:1 ~0.8:1來使用。
c)中使用的水的用量使得獲得令人滿意的凝膠形成。優(yōu)選地使用2 ~ 50重量份且特別優(yōu)選4 ~ 19重量份的水，基于a)和b)中所用化合物的重量(對應于1重量份)。
如果合意的話，可以一并^f吏用水溶液或醇溶液或溶月交形式的金屬鹽和/或金屬顆粒來提供水凝膠的例如抗微生物整理。優(yōu)選地，向該聚氨酯水凝膠中添加金屬顆粒例如Ag、 Cu、 Zn或者含有這些金屬的合金制得的金屬顆粒。
為了容許均勻引入，這些金屬顆粒優(yōu)選為納米顆粒，且具有5~200nm、優(yōu)選10 ~ 60nm的平均粒度(通過激光相關能鐠法(Laserkorrelationsspektroskopie )觀'J量)。
如果一并使用金屬顆粒，它們的用量至多為5重量份，基于組分a)和b)中所用化合物的總量(對應于IOO重量份)。
銀顆粒是前述類型的優(yōu)選金屬顆粒。
使用平均粒度為10~60nm的這些銀顆粒時，所獲水凝膠將是淡黃色至橙色的，但仍是透明的。
優(yōu)選的水溶膠形式的銀顆粒含有0.05 ~ 5重量％、優(yōu)選0.08 ~ 2重量%的銀。
這些可以例如通過將硝酸銀溶液預先置入并在添加分散助劑(如聚乙烯基吡咯烷酮)的情況下將溶解于水中的等摩爾量NaOH加入而獲得。隨后的還原通過還原劑如曱醛實現(xiàn)。
該水凝膠優(yōu)選地通過將組分b)和c)以及任選的d)預先混合來制備。隨后在攪拌下加入組分a)。
進行本發(fā)明方法時的溫度優(yōu)選為5~50°C,特別優(yōu)選為10~45°C,且非常特別優(yōu)選為15~25°C。
除了組分a) d)之外，也可以加入其它添加劑，如抗生素、香精油和添味劑或殺真菌劑，這種情形下優(yōu)選經(jīng)水相引入水溶性物質和借助于預聚物a)引入油溶性物質。
本發(fā)明的水凝膠特別適用作為創(chuàng)傷敷料。為此目的，可以將它們與其它材料例如薄膜混合或者合并，其中該水凝膠優(yōu)選與皮膚或創(chuàng)傷直接接觸。
實施例
采用由Anton Parr公司獲得的錐板式粘度計在23°C下測量粘度。
實施例1:納米銀的制備Ag20核的制備
提供54毫摩爾濃度的硝酸銀溶液(9.17 g/1 AgN03)為進料物1，并提供分散助劑濃度為10g/l的54毫摩爾濃度NaOH溶液(2.14 g/l)為反應物2 。 所用溶劑為去離子水(利用Milli-Qplus, QPAK口2， MilliporeCorporation制備)。所用分散助劑為PVP K15聚乙烯基吡咯烷酮(FlukaChemie GmbH, DE)。將250ml進料物1在室溫下預先置入玻璃燒杯中。將250ml進料物2以均勻速率在10s內計量加入該反應溶液中，同時繼續(xù)攪拌。進料物混合物中堿與銀鹽的當量比由此為1.0。隨后將批料再攪拌10min。由此獲得灰黑色膠體化學穩(wěn)定的Ag20納米溶膠。
將Ag20核還原為金屬銀顆粒
在室溫下和在連續(xù)攪拌下，將500ml實施例1中制得的Ag20納米溶膠與25ml 2.33摩爾濃度的甲醛水溶液(70g/l)混合，儲存在，60。C下30min并冷卻。由此獲得包含金屬銀納米顆粒和1.16%銀含量的膠體化學穩(wěn)定的溶膠。隨后，將顆粒通過離心分離(30000轉/分下60min,Avanti J 30i, Rotor JA 30.50, Beckman Coulter GmbH),并通過引入超聲(Branson Digital Sonifier)再次分散于630ml去離子水中。獲得具有0.92重量％固體含量和pH值7.4的膠體化學穩(wěn)定的Ag納米溶膠。
通過動態(tài)光散射研究粒度顯示，結晶Ag顆粒具有46nm的有效流體動力學直徑。
實施例2
重復實施例1,但是其中省去了將Ag顆粒離心分離出來并再次分散于水中。實施例3
在8(TC下預先置入200g六亞甲基二異氰酸酯(HDI)和lg苯甲酰氯的混合物，在2h內加入400g起始于三羥甲基丙烷(TMP)且環(huán)氧乙烷含量為63%和OH值為36mgKOH/g的環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物，并在8(TC下再攪拌該混合物lh。通過在13(TC和0.5托下薄膜蒸餾除去過量HDI。所獲為具有2.4重量°/。的NCO含量和4460mPas的粘度的預聚物。
實施例4
在80。C下預先置入200gHDI、 lg苯曱酰氯和lg曱苯磺酸甲酯的混合物，在2h內計量加入400g起始于TMP且EO含量為80%和OH值為29mgKOH/g的環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物，并再攪拌該混合物lh。通過在13(TC和0.5托下薄膜蒸餾除去過量HDI。所獲為具有2.3重量％的NCO含量和6070mPas的粘度的預聚物。
實施例5
在80。C下預先置入200g異佛爾酮二異氰酸酯(IPDI)、 lg苯曱酰氯和1 g甲苯磺酸甲酯的混合物，在2h內計量加入400g起始于TMP且EO含量為80%和OH值為29mgKOH/g的環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物，并攪拌該混合物lh。通過在130。C和0.5托下薄膜蒸餾除去過量IPDI。所獲為具有2.4重量°/。的NCO含量和8800mPas的粘度的預聚物。
實施例6
將7g水、lg銀溶膠(依據(jù)實施例1制得，采用去離子水稀釋到10倍體積)和0.06g三乙醇胺混合，并補加2g依據(jù)實施例3的預聚物。由此在3min之后已經(jīng)獲得透明的、橙色水凝膠。
實施例7
將7g水、lg銀溶膠(依據(jù)實施例1制得)和0.06g三乙醇胺混合，并補加2g依據(jù)實施例3的預聚物。由此在3min之后獲得暗褐色但透明的
水凝膠。
實施例8重復實施例6，區(qū)別在于使用以去離子水稀釋到IO倍體積的根據(jù)實施例2的銀溶膠。3min之后，獲得透明的、橙色水凝膠。
實施例9
重復實施例8,區(qū)別在于使用實施例2的銀溶膠。3min之后獲得暗褐色但透明的水凝膠。
實施例10
將18g水和0.12g起源于乙二胺且OH值為468的聚環(huán)氧丙烷混合，并補加2g依據(jù)實施例4的預聚物。4min之后獲得透明的、無色水凝膠。NCO:OH比例為1.10:1。
實施例11
將19g水和0.06g起源于乙二胺且OH值為468的聚環(huán)氧丙烷混合，并補加lg依據(jù)實施例5的預聚物，5min之后獲得透明的、無色水凝膠。NCO:OH比例為1.14:1。
對比實施例l,依據(jù)WO 2002060501一方面混合10g實施例3的預聚物和10g聚乙二醇400(Mn-400,Sigma-Aldrich, USA)，和另 一 方面混合30g去離子水和10g丙二醇與0.5gJeffamineD400(Mn = 400,雙官能，Huntsman,比利時)。將兩部分合并且在45min之后獲得水凝膠。32: 1的NCO: OH比例表示，反應之后幾乎全部丙二醇以未反應的形式存在，且由此在水凝膠中以約16重量％保留為低分子量、未結合的增塑劑。
權利要求
1.制備聚氨酯水凝膠的方法，其中a)使含有少于1重量％的單體二異氰酸酯的非離子親水化的脂族和/或脂環(huán)族多異氰酸酯預聚物與b)具有至少一個叔氨基以及至少三個羥基的化合物，c)水，和d)任選的抗菌活性的金屬鹽和/或金屬顆粒反應。
2. 權利要求l的方法，其特征在于，所述多異氰酸酯預聚物具有經(jīng) 脲烷基團結合的聚氧化烯單元，80%的其中結合的氧化烯單元為氧乙烯 基單元。
3. 權利要求1或2的方法，其特征在于，在a)中使用的預聚物的 NCO含量為1.5~3.5重量％。
4. 權利要求1 ~3中任一項的方法，其特征在于，在a)中使用的預 聚物具有小于0.1重量％的單體二異氰酸酯殘留含量。
5. 權利要求1 ~4中任一項的方法，其特征在于，在b)中使用的化 合物符合通式(I)或(II)[HO-(-CHX-CHX-0-)n-CHX-CHX-]3N 式(I) [HO-(-CHX-CHX-0-)n-CHX-CHX-]2N-Y-N[CHX-CHX-(-0-CHX-CH X)n-OH]2 式(II)其中n為0-10的自然數(shù)，X可以為氫或曱基，優(yōu)選X總是為氫或者在鏈中交替地為氬和曱基，和Y為C2-Q-亞烷基、C5-C22-亞環(huán)烷基或者C6-Cu-亞芳基。
6. 權利要求1~5中任一項的方法，其特征在于，組分a)和b)以 NCO/OH比例為2: 1 ~ 0.7: 1來使用。
7. 權利要求1~6中任一項的方法，其特征在于，在c)中使用4~ 19重量份的水，基于a)和b)中所用化合物的重量(對應于1重量份)。
8. 權利要求1 ~7中任一項的方法，其特征在于，在d)中以水溶液 或醇溶液或溶膠形式添加金屬顆粒，該金屬顆粒基于元素Ag、 Cu、 Zn 或其合金中的至少一種。
9. 可通過依據(jù)權利要求1~8中任一項的方法獲得的聚氨酯水凝膠。
10.權利要求9的聚氨酯水凝膠作為創(chuàng)傷敷料的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及新的水凝膠，其通過讓脂族異氰酸酯預聚物與包含叔氮的多元醇在水中反應獲得。
文檔編號A61L15/60GK101528278SQ200780040143
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月13日 優(yōu)先權日2006年10月27日
發(fā)明者B·科勒, J·基爾斯特拉, M·馬杰, S·艾登 申請人:拜爾材料科學股份公司