專利名稱：：減少超重或肥胖的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種適用，防異常體重增M者減少超重或月e^的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：超重和月C^A^達(dá)國(guó)家居民最"fi4的營(yíng)養(yǎng)問(wèn)題。^iM:界衛(wèi)生組織估算，全^林超過(guò)3億成年A4^e^問(wèn)題。""^:而言，長(zhǎng)期的營(yíng)養(yǎng)4HA量超出消耗量的情況會(huì)引起異常的體重增加，ft^引發(fā)超重并最^f"lOe^。對(duì)于成年人，體重指數(shù)為25-30kg/m2即狄重，而體重指M過(guò)30kg/m2就屬于肥胖了。長(zhǎng)期來(lái)看，食物的攝入應(yīng)與能量的消糾目匹配。體內(nèi)控制能量平衡的生理系統(tǒng)經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期演化，更傾向于在營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)抑制體重的減輕而非在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí)抑制體重的增加。而抑制體重增加的天然生物防雄|#幾制——例如，通iiik漿水平的提高來(lái)實(shí)現(xiàn)防雄P——相對(duì)比l^蓴弱。參見(jiàn)LeibelR.L.:Theroleofl印Uninthecontrolofbodyweight,Nutr.Rev.,S15-S19,discussion:S68-S87;FlierJ.S.，Clinicalreview94:What'sinanameInsearchofleptin'sphysiologicrole.J.Clin，Endocrinol.Metab.，g1407-1413,(1998);BerthoudH.R.:Mindversusmetabolisminthecontroloffoodintakeandenergybalance,Physiol.Behav.，g，781—793(2004)。因jt匕，當(dāng)適應(yīng)性基因變體在生活在月C^環(huán)嫂一一例如，高熱量的可口食物和極少的身體鍛煉一一中的竭身錄達(dá)時(shí)，就會(huì)^E見(jiàn)出體重增加。同樣地，由諸如瘦素的激素調(diào)節(jié)的月辦癥反饋信號(hào)的不Ail缺失也會(huì)引^e^。因此，在一定的營(yíng)#4聶取量下，正常人體代償產(chǎn)生的體重增長(zhǎng)被看作是病態(tài)的或不正常的體重增長(zhǎng)。超重和月e^本身就與高M(jìn)和代謝異常性變化例如胰島素^it^血脂異常(兩者都是糖尿病的危險(xiǎn)因素)相關(guān)。"前馬E^尿病"---種代謝綜合征，最*演變?yōu)閚型糖尿病一一的主要陣點(diǎn)就^巴胖(尤其A^部的^^f)、胰島素;fe^p血脂異常。糖尿病患者由于更易懼患心血管疾病，因而有更高的死亡率。因此，不難發(fā)現(xiàn)，月e^可誘發(fā)許多高危疾病，如ii型糖尿病、心血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、膽結(jié)石以及多種惡性病。本發(fā)明意在提^""種適用于預(yù)防異常的體重增長(zhǎng)或者減少超重或肥胖的藥物組^7。1976年，有錄得了新^^/0-(3-艱咬子基-2-羥基-l-丙^)-艦偕胺肝(nicotinicamidoxime)(簡(jiǎn)稱BGP-15)的專利,用于治療由糖尿病引起的血管病變一一糖尿病f1起血管造成損傷的并發(fā)癥一一并獲得了美國(guó)專利(飄87220)。美國(guó)專利US6306878公開(kāi)了一種保護(hù)M^立體基因組和/或線粒體不受損傷(這種損傷可導(dǎo)^/L^和神經(jīng)變性疾病)的方法，包括向此類損傷的易感患者施用有皿毒劑量的偕胺厲酸(amidoximicacid)衍生物，其中就包括BGP-15。M的肌病為心肌病。神經(jīng)變性疾病包括帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病和肌萎縮性側(cè)索硬化。美國(guó)專利US6458371乂^開(kāi)了一種組合物，其包括O.1-30。/。包括BGP-15的羥肟酸衍生物作為洽f生成分和藥物載體，可制成霜?jiǎng)⑾磩?、泡沫劑和噴霧劑。該組^可斷氐由UV-B^fitA的光損傷的發(fā)生率。美國(guó)專利US6884424公開(kāi)了一種預(yù)防i^匕性角化病的方法，即在患病的表iLUfe用包括BGP-15的旨酸衍生物。美國(guó)專利US6451851公開(kāi)了一種治療病毒感染患者的方法，即向患者施用藥學(xué)有效量的已知抗病毒活性劑和包括BGP-15的,酸衍生物。美國(guó)專利US6440998涉及一種具有抗腫瘤活性和較小副作用的藥物組合物，其包括順粕或卡粕和羥肝酸衍生物(包含BGP-15)。美國(guó)專利US6656955涉及一種具有抗腫瘤活'f紳較小副作用的藥物組賴，其包括紫杉醇或多西他賽和旨酸衍生物(包含BGP-15)。美國(guó)專利US6720337涉及一種具有旨瘤活性和較小副作用的藥物組合物，其包括奧沙利鉑和羥肟酸衍生物(包含BGP-15)。美國(guó)專利US6838469涉及一種具有^Jt瘤活性和較小副作用的藥物組合物，其包括。f^定衍生物和BGP-15。WO00/07580公布的PCT專利申請(qǐng)中^Hf"了BGP-15用于治療I型糖尿病的^t尿病g的實(shí)驗(yàn)l!L據(jù)。需要注意的是，I型糖尿病是自身免疫疾病，多發(fā)于年i^A，而II型糖尿病是代謝疾病，多發(fā)于中老年人WO03/007951公布的PCT專利申請(qǐng)中公開(kāi)了一種藥物組合物，其包括包含BGP-15在內(nèi)的,酸衍生物和^t尿病藥物或抗高血脂藥物，用ffl防或治療前馬賺尿病、代謝x綜合;MsUt尿病，同時(shí)也可用于由前述病癥引發(fā)的疾病，即內(nèi)源性代謝f生疾病、胰島素抗藥性、血脂異常、、彌散'l"^l和/或由雄'^^素iilN引發(fā)的女性內(nèi)分泌失調(diào)。其說(shuō)明書(shū)中的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明BGP-15可協(xié)同地分別增強(qiáng)已知抗糖尿病藥物二曱^l^曲格列酮的藥理作用。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)數(shù)Iti^明，與對(duì)照ia^目比，無(wú)論是tt動(dòng)物iaii是高膽固醇動(dòng)物組，在BGP-15本身的作用下提高了胰島素敏感度(即減少了胰島素抗藥性)。WO2005/122678公布的PCT專利申請(qǐng)中公開(kāi)了BGP-15在具有皿動(dòng)^X即引起胃腸道蠕動(dòng))的藥物組#中的應(yīng)用。艦動(dòng)的絲可治療反^1生錄炎、胃輕癱，影響膽汁^ya嚢流出等等。WO2005/123049公布的PCT專利申請(qǐng)中公開(kāi)了BGP-15在^iiM4立體繁歹iLh的用途，即增加細(xì)胞內(nèi)^^立量，從而增強(qiáng)細(xì)M命力。WO2006/079910公布的PCT專利申請(qǐng)中公開(kāi)了BGP-15在治療口腔損傷，特別是牙周病中的用途。
發(fā)明內(nèi)容0-(3-哌咬子基-2-羥基丙基)-煙堿偕胺肝或其藥學(xué)上可接受的咖口成鹽已^^現(xiàn)能夠預(yù)防或減^1重或月*。由此，本發(fā)明提供0-(3-旅咬子基-2-羥基-1-丙基)-煙堿偕胺將或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備藥物組合物中的應(yīng)用，所述藥物組合物能夠預(yù)防異常的體重增長(zhǎng)，或減^￡重或3巴胖。異沐實(shí)施方式BGP-15可由例如，美國(guó)專利US4187220中所述的方法制備。藥學(xué)上可接受的船。成鹽是指與^4A^形成的鹽，例如鹽録、好船等；或與有才/L^形成的鹽，例如醋酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽等。0-(3-p底咬子基-2-羥J^-1-丙&-M^偕胺肝伊^的船。成鹽是其二鹽g。才財(cái)居本發(fā)明，i&^劑量的BGP-15或其藥學(xué)上適用的獻(xiàn)0成鹽以藥物組*5的形^fe用。所述BGP-15的iL4^量有效預(yù)防異常體重增長(zhǎng)，或減少超重和肥胖。一般情況下，一個(gè)沐重約為70kg的成年人日用量為5-lOOOmgBGP-15(以二鹽^計(jì))，M50-500mgBGP-15。在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，所述藥物組合物用于體重指數(shù)25-30kg/m2的I^f氐或治療。擬娥本發(fā)明的一個(gè)更M實(shí)施例中，所述藥物組^用于體重指數(shù)高于30kg/n^的I^f氐或治療。BGP-15或其藥學(xué)上可適用的^i口成鹽可以以常規(guī)藥物組合物的形*藥，所述藥物組^^勿包含活性成分及^^一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物可包^t用于口月峰藥、胃腸外給藥、直腸給藥或局部給藥的任何劑型，可以是固M液體劑型。適于口月峰藥的固體藥物組^;可制成散劑、膠嚢劑、片劑、薄膜包衣片劑、微嚢等，作為載體，可包括津^！如明膠、山梨醇，聚維酮等；填充劑，如享'源、葡萄糖、淀粉、磷酸鈞等；壓片用輔料，如石^旨酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧^^等；潤(rùn)濕劑，力葉二^^^l內(nèi)等。膠嚢劑可包含純活性成分而不含4射可載體，其它劑型除活性成^卜還可包^""種或多種載體。適于口月險(xiǎn)藥的液體藥物組^^勿可制絲液劑、混懸劑或乳劑，作為載體，可包括助懸劑，如明膠、羧曱基纖維素等；llzf匕劑，單油酸山梨坦等；溶劑，如水、油類、甘油、丙二醇、乙醇等；防腐劑，如對(duì)羥M曱酸曱酯等。適于胃腸道外給藥的藥物組^j包含活性成分的無(wú)菌溶液。所述無(wú)菌溶;^活性劑外還可包含pH調(diào)節(jié)劑、滲#調(diào)節(jié)劑、防腐劑和表面活性劑等。上述劑型以及其它劑型本身是已知的，可參考諸如Remington'sPharmaceuticalSciences，第18版，Mack出版/>司1990年出版，Easton，USA。所述藥物組^-^L包含劑量單元。日劑量可^^次或多;AJ艮用。實(shí)際用量^:1H午多因素，且由醫(yī)生決定。將活性成分與一種或多種載體混合，再將所得';^^轉(zhuǎn)化為藥物組合物的本身已知的形式，由此制備藥物組合物。有用的方法是根據(jù)文獻(xiàn)已知的，例如上文HJlJ的Remington'sPharmaceuticalSciences。在以下實(shí)施例實(shí)驗(yàn)中測(cè)試了BGP-15對(duì)體重增長(zhǎng)的^。BGP-15對(duì)由奧氮平或氯氮平誘發(fā)的體重增長(zhǎng)的^由于已知一些^frf申病藥物在治療患者中？1M重和后期月e^(Ruetsch0.等，L、Enc勿hale，H，507-16(2005)),采用給予奧氮平(2-甲基-4-(4-曱基-1-哌溱基)-10H-^^4卜[2，3-b][1，5]-^Ji氮雜萆)治療的大鼠或給予奧氮平或氯氮平(8-氯-l1-(4-甲基-1-p/艮喚U-5H-二苯^"[b，e][1，4]二氮雜萆)治療的小鼠作為實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)，來(lái)評(píng)價(jià)BGP-15對(duì)異常體重增長(zhǎng)的效果。A.奧氮平誘;^重的實(shí)#與口月#藥的>！^將各組雌性Wistar大鼠用媒賴(對(duì)照紐)和待測(cè)試的藥物治療28天。每組6只用正常實(shí)驗(yàn)室飼^自來(lái)水自由喂養(yǎng)。測(cè)試藥物在早八點(diǎn)和晚六點(diǎn)每天口月峰藥兩次。其中，^f申病藥奧氮平給藥劑量lmg/kg,以誘發(fā)體重增長(zhǎng)。BGP-15給藥劑量10mg/kg，一組單獨(dú)給藥，另一組與奧氮平共同給藥?？谠路逅幎酢?給藥劑量100mg/kg)和羅格列酮(給藥劑量3mg/kg)作為對(duì)照^f給物，同樣是一組單獨(dú)給藥，另一組與奧氮平共同給藥。實(shí)驗(yàn)大鼠的平均初始體重為171g。第28天實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組動(dòng)物的體重如表1所示。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>對(duì)照組的動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)周期的28天內(nèi)相對(duì)于初始重量的體重增長(zhǎng)可以認(rèn)為是大鼠的正常情況。與對(duì)照M^目比，奧氮平組的平均體重升高。與對(duì)照《助目比,單獨(dú)用BGP-15治療制氐了平均體重；而用二甲雙胍組和羅粉ij酮治療，與對(duì)照^L^目比分別產(chǎn)生疇^L升高的平均體重。在奧氮平和BGP-15二鹽g共同治療組中，經(jīng)歷了體重大幅減少，M重接近于tt動(dòng)物(對(duì)照組)獲得的體重。在奧氮平的實(shí)i^莫型中，用二甲録治療未能i^f氐由奧氮平誘發(fā)的體重增長(zhǎng)；而用羅格列酮治療甚至增加了由奧氮平誘發(fā)的體重增長(zhǎng)。B.奧氮平或氯氮平i秀M重的實(shí)驗(yàn)將各組雌性NMRI小鼠用媒*(對(duì)照纟_10和幹測(cè)藥物口月^臺(tái)療15天。^^且10只用正常實(shí)驗(yàn)室祠#自來(lái)水自由喂養(yǎng)。每天下午5點(diǎn)至6點(diǎn)之間，略早于天黑進(jìn)^-治療，這也^:每天的主要的喂養(yǎng)時(shí)間。為誘發(fā)體重增長(zhǎng)，奧氮平給藥劑量為0.5mg/kg，氯氮平給藥劑量為lmg/kg。BGP-15給藥劑量為10mg/kg，一組單獨(dú)給藥，另兩組分別與奧氮平和氯氮平共同給藥。每周記錄兩次實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重情況。麟1U第15天中動(dòng)物體重的增加量如表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與對(duì)照^L^目比，單用BGP-15可減少約4.4%的體重增長(zhǎng)；而在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕M中，BGP-15與對(duì)照纟封目比可分別減少22%和26.5%的體重增長(zhǎng)。實(shí)施例2BGP-15對(duì)由利培酮誘發(fā)的大鼠體重增長(zhǎng)的^用8周齡雌性Wistar大^^行實(shí)驗(yàn)。^^且10只用正常實(shí)驗(yàn)室飼料和自來(lái)水自由喂養(yǎng)。這些動(dòng)物用媒*(對(duì)照^)和幹測(cè)^^治療21天。實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中，抗精神病藥利培酮(3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8,9-四氫-2-甲基-4H-吡咬^"[1，2-a]嘧咬-4-酮)通過(guò)皮下注射每天一次給藥，劑量分別為0.005mg/kg和0.05mg/kg,以誘-;^體重增長(zhǎng)。BGP-15二鹽g通過(guò)口服每天一次給予20mg/kg的劑量，分為單獨(dú)給藥組和與利培酮共同給藥組。動(dòng)物的平均初始體重為195g。第21天實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組動(dòng)物的體重如表3所示。表3治療組體重增長(zhǎng)/g對(duì)照27BGP-15二鹽g，20mg/kg，口月l22.7利培酮，0.005mg/kg，皮下注射39.7利培酮，0.05mg/kg，皮下注射41利培酮，O.005mg/kg,皮下注射+BGP-15二鹽酸鹽，20mg/kg，口服25.8利培酮，O.05mg/kg，皮下注射+BGP-15二鹽酸鹽，20nig/kg，口服28.7與對(duì)照IE^目比，兩個(gè)劑量的^##病藥利培酮均誘發(fā)了體重增長(zhǎng)；BGP-15單獨(dú)給藥使體重增長(zhǎng)^減小。然而，在兩個(gè)實(shí)l^莫型組中，BGP-15可以斷氐由力口入利培酮？1起的體重變化。實(shí)施例3BGP-15對(duì)遺傳性易感月辦小鼠的體重的^:ob/ob小^A—種具有^A性的遺傳'^e^模型，它是由瘦素基因的突變引起的疾病，而痩素A^生^^感的最重要的激素之一。痩素缺乏會(huì)導(dǎo)致代謝率,氐以及食物攝^t曽加。這些小鼠的體重增長(zhǎng)非常iiki4，6周齡的小鼠平均體重約30g，而同齡的野生型小鼠體重僅有約20g。實(shí)驗(yàn)使用6周齡的雄性ob/ob小鼠，每天口服給予BGP-15二鹽酸鹽15mg/kg，持續(xù)15天。每周測(cè)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的體重。15天治療后對(duì)照組和BGP-15治療組動(dòng)物的體重如表3所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表3可以看出，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組的體重增長(zhǎng)減少了27%，因此BGP-15二鹽,相當(dāng)^地減少了ob/ob月e^料莫型小鼠的體重增長(zhǎng)。實(shí)施例4BGP-15對(duì)小鼠高脂飲^i秀發(fā)的體重增長(zhǎng)的絲實(shí)l^且難i雄性小I^得可口的脂肪^i:50%的食物。在"^且實(shí)^ia中，口月,予日劑量為20mg/kg的BGP-15二鹽皿對(duì)小I^行治療。對(duì)照組動(dòng)物用脂肪^l:較低的常規(guī)a^泉喂養(yǎng)。在用常規(guī)^4泉喂養(yǎng)另一組小鼠中，口月峰予日劑量為Mmg/kg的BGP-15二鹽g對(duì)小鼠進(jìn)行治療。實(shí)一瞼持續(xù)兩周，每周測(cè)量一次動(dòng)物體重并計(jì)算體重變化量。在實(shí)驗(yàn)初始時(shí)，動(dòng)物平均體重約為26g。實(shí)驗(yàn)第8天和第15天小鼠平均體重的增加量如表4所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表4可以看出，與對(duì)照ia4目比，可口的高月旨飲食導(dǎo)致非常高的體重增長(zhǎng)，但是，BGP-"的治療幾乎完全抑制了高脂飲食帶來(lái)的體重增長(zhǎng)。而單用BGP-15治療對(duì)常M^大食小鼠的體重增長(zhǎng)沒(méi)有^影響。上述實(shí)施例說(shuō)明，BGP-15的治療肯沐效減少在不同實(shí)l^f莫型中所引發(fā)的肥胖。權(quán)利要求1.O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)-煙堿偕胺肟或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備適用于預(yù)防體重異常增加、減少超重或肥胖的藥物組合物中的用途。2.力4又利要求1所述的用途，其中應(yīng)用0-(3-哌咬子基-2-羥基-l-丙基)-艦偕胺肝二鹽縫。3.:M又利要求1或2所述的用途，其中所述藥物組^用于降低25-30kg/m2的體重指數(shù)。4.如權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述藥物組合物用于降低高于30kg/m2的體重指數(shù)。全文摘要本發(fā)明涉及O-(3-哌啶子基-2-羥基-1-丙基)-煙堿偕胺肟或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在預(yù)防體重異常增加或者減少超重或肥胖中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/4545GK101646439SQ200780040549公開(kāi)日2010年2月10日申請(qǐng)日期2007年7月23日優(yōu)先權(quán)日2006年11月2日發(fā)明者A·克羅尼克斯,B·蘇梅吉,G·巴洛戈,J·厄戈里,J·曼德?tīng)?K·塔卡克斯,K·托里,L·維格,P·利特拉迪納吉,S·伯納斯,Z·西爾瓦希申請(qǐng)人:N基因研究實(shí)驗(yàn)室公司