專利名稱：：作為5ht3調(diào)節(jié)劑的2-氨基苯并噁唑羧酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐(CINV)以及用于治療腹灣型腸易激綜合征(Diarrhea-predominantIrritableBowelSyndrome,IBS-D)的2-氨基苯并噁唑羧酰胺(carboxamide)類。
背景技術(shù)：
：在經(jīng)受癌癥治療的患者中，由化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐仍為最使人痛苦的副作用。依據(jù)給定的化療劑或者治療方案，高達(dá)90%的患者會(huì)遭受某些形式的化療導(dǎo)致的惡心和嘔吐(CINV)。由CINV所致的癥狀會(huì)使人嚴(yán)重衰弱，并通常導(dǎo)致患者拒絕進(jìn)一步的化療進(jìn)程，這對(duì)于癌癥的進(jìn)展顯然帶來(lái)不利后果。此外，CINV是醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)，消耗了健康護(hù)理人員的時(shí)間，否則他們還可以顧及其它患者或醫(yī)療問(wèn)題。CINV分成兩種主要的種類急性的CINV和延緩的CINV(delayedCINY)。急性的CINV發(fā)生在治療的第一個(gè)24小時(shí)內(nèi)；延緩的CINV發(fā)生在治療后的24小時(shí)至120小時(shí)。由于健康護(hù)理者趨向于低估患有延緩的CINV的患者數(shù)量，因此在經(jīng)受化療的患者中延緩的CINV仍為遠(yuǎn)未得到充分治療的副作用。此外，一旦患者已經(jīng)出院，延緩的CINV則嚴(yán)重?fù)p害患者自我護(hù)理的能力。抑制5-羥色胺受體的化合物是當(dāng)前最有效的止嘔吐藥；在處理癌癥患者的惡心和嘔吐中它們構(gòu)成了唯一的最大進(jìn)展，并且還可用于放射引起的惡心和嘔吐(RINV)和手術(shù)后的惡心和嘔吐(PONV)。消化道腸嗜鉻細(xì)胞容納了身體的多數(shù)5-羥色胺儲(chǔ)量，通過(guò)外圍或中樞機(jī)制阻滯5-HT3受體接受來(lái)自由化療引起的對(duì)消化道腸嗜鉻細(xì)胞的損害所產(chǎn)生的5-羥色胺信號(hào)似乎可抑制急性嘔吐。除了帕洛諾司瓊(palonosetron)(Aloxi),5-HT3抑制劑已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療急性CINV并且對(duì)急性CINV的治療最為有效。必須靜脈內(nèi)給藥的帕洛諾司瓊是當(dāng)前被批準(zhǔn)的既可預(yù)防急性CINV也可預(yù)防延緩的CINV的僅有的5-HT3抑制劑。己經(jīng)假設(shè)帕洛諾司瓊抵抗延緩的嘔吐的功效是由于其很長(zhǎng)的血漿半衰期。因此，本領(lǐng)域的技術(shù)人員認(rèn)同，具有長(zhǎng)血漿半衰期的5-HT3抑制劑將是用于急性和延緩CINV的有效治療劑，而具有短的半衰期的那些將可用于治療急性CINV。另夕卜，5-HT3抑制劑帕洛諾司瓊與神經(jīng)激肽拮抗劑阿瑞吡坦(aprepitant)(EMEND)的組合己經(jīng)顯示出可有效用于預(yù)防臨床試驗(yàn)中在多種中度至高度致嘔性(emetogenic)化療方案后的急性和延緩的CINV。特別地，NKI拮抗劑或5-HT3拮抗劑與皮質(zhì)類固醇如地塞米松的的組合治療改善了這些藥物抵抗急性或延緩的嘔吐的性能。就此而言，EMENT^的標(biāo)簽說(shuō)明，所述藥物中含有皮質(zhì)類固醇和5-HT3拮抗劑。.腸易激綜合征(IBS)—般以三種類型出現(xiàn)腹瀉型(IBS-D)、便秘型(IBS-C)和稱為IBS-A或混合型(IBS-M)的交替癥狀的IBS。腹瀉型腸易激綜合征是使人衰弱的、但很少致命的疾病。IBS-D的典型患者顯示出包括多次及每日的爆發(fā)腹瀉發(fā)作以及嚴(yán)重的每日腹部絞痛的主要癥狀。最普通的繼發(fā)副作用包括恐慌發(fā)作、抑郁、離開社會(huì)和家庭活動(dòng)以及營(yíng)養(yǎng)不良。目前，抑制5-HT3受體的化合物是僅有的對(duì)IBS-D的有效治療。當(dāng)前被批準(zhǔn)針對(duì)IBS-D的僅有的藥物是阿洛司瓊(alosetron)，它由Glaxo引入，由于它顯示出導(dǎo)致缺血性結(jié)腸炎而被FDA取消，然后由于對(duì)治療IBS-D的需求如此之大，因此FDA又將其恢復(fù)。在2002年，美國(guó)食品和藥品管理局在限制條件下批準(zhǔn)了鹽酸阿洛司瓊(LOTRONEX,片劑在醫(yī)療利益大于風(fēng)險(xiǎn)的婦女中的應(yīng)用。對(duì)于該批準(zhǔn)的限制歸咎于已報(bào)道的使用阿洛司瓊導(dǎo)致的嚴(yán)重的胃腸不良事件。另一種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的5-HT3抑制劑西蘭司瓊(cilansetron)已經(jīng)通過(guò)臨床試驗(yàn)，且最近收到來(lái)自FDA的不批準(zhǔn)函。新的結(jié)構(gòu)上不相關(guān)的5-HT3抑制劑可能可以用于治療IBS-D。無(wú)疑地，需要改善對(duì)于CINV和IBS-D的治療。
發(fā)明內(nèi)容現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)式I、式n和式III的化合物是5-HT3受體的有效的和選擇性的抑制劑-在這些化合物中，R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、烷基亞砜或芳基亞砜、垸基砜或芳基砜、氨基、垸基氨基、二垸基氨基、?；被徇?、-O-低級(jí)垸基、羥基、低級(jí)垸基、氟低級(jí)烷基、O低級(jí)氟烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級(jí)烷基和羥基低級(jí)垸基。R4為飽和的氮雜環(huán)或甲基取代的飽和氮雜環(huán)，其中，所述氮為三取代的(tertiary),所述雜環(huán)含有至少一個(gè)5元環(huán)或6元環(huán)；Rn)選自由以下所組成的組中(i)氫；(ii)(Q-d。)烷基；(iii)取代的(Crdo)烷基；(iv)雜環(huán)基；(V)取代的雜環(huán)基；(vi)芳基；和(vii)取代的芳基；Ru選自由氫和(Crdo)垸基所組成的組中；或者R,o、Ru和它們所連接的氮一起形成含氮雜環(huán)或取代的含氮雜環(huán)。在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式i、式ii或式in的化合物。該組合物可以包含另外的止吐劑、特別是神經(jīng)激肽拮抗劑。該組合物還可以包含皮質(zhì)類固醇。在另一方面，本發(fā)明涉及治療由5-羥色胺3型受體的不適當(dāng)活性產(chǎn)生的失調(diào)或者依賴于5-羥色胺3型受體的調(diào)節(jié)的失調(diào)的方法。該方法包括給藥治療有效量的式I、式ii或式in的化合物。由5-羥色胺3型受體的不適當(dāng)活性產(chǎn)生的失調(diào)或者依賴于5-羥色胺3型受體的調(diào)節(jié)的示例性的失調(diào)包括嘔吐，特別是CINV、IBS-D、手術(shù)后引起的惡心和嘔吐以及放射引起的惡心和嘔吐。其它的此類失調(diào)包括心理失調(diào)、肥胖癥、物質(zhì)濫用失調(diào)、與神經(jīng)變性疾病有關(guān)的癡呆、認(rèn)知缺失(cognitionloss)、疼痛、纖維肌痛綜合征(fibromyalgiasyndrome)、禾口慢性疲勞綜合征(chronicfatiguesyndrome)(見美國(guó)申請(qǐng)公開2004/0204467)。還已知5-羥色胺3型受體拮抗劑可用于預(yù)防和治療支氣管哮喘、神經(jīng)性貪食癥、睡眠窒息、瘙癢癥(pruritis)和偏頭痛(見Costall禾口Naylor,CurrentDrugTargets-CNS&NeurologicalDisorders,2004:327-37以及Israili,CurrentMed.Chem.-CNSAgents,2001:1171-199)。還已知5-.羥色胺3型受體拮抗劑可用于預(yù)防和治療癲癇癥。這種化合物用于治療癲癇癥的應(yīng)用已在第PCT/GB2006/002733號(hào)國(guó)際申請(qǐng)中證實(shí)。具體實(shí)施例方式貫穿本說(shuō)明書，當(dāng)提及取代基時(shí)對(duì)取代基作出定義并保持它們的定義。在第一方面，本發(fā)明涉及式i、式n或式m的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>一般而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)上述式的化合物是5-HT3受體的有效的且選擇性的抑制劑。三類化合物中的每類均可以分成兩個(gè)子類4-羧酰胺(Ia、Ila和IIIa)和7-羧酰胺(Ib、IIb和IIIb):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>10在這些化合物中，R4代表飽和的氮雜環(huán)或甲基取代的飽和氮雜環(huán)，其中氮為三取代的。氮雜環(huán)(也稱作含氮雜環(huán))是在環(huán)中含有至少一個(gè)氮的雜環(huán)；它可以含有另外的氮、以及其它雜原子。含氮雜環(huán)包括哌啶、甲基MeNX，其中X為哌啶、托烷、9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-酮和、NCH3、O、S、SO或SQ2。在一些實(shí)施方式中，Rj為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>n、(ch2)n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，m為1、2、3或4;n為0、1、2、3或4;Q為N(CH3)或-0-;且R5為氫或甲基。例如，R4可以為奎寧環(huán)、托垸、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸、甲基氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、二甲基二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、甲基哌啶或甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷。在一些實(shí)施方式中，R,、R2和R3為氫；在其它實(shí)施方式中，R,、R2和R3中的一個(gè)為鹵素。在母類的一些實(shí)施方式中，Ru)選自由氫和(d-C3)烷基所組成的組中。在種類II的其它實(shí)施方式中，Rn為H或CH3，且Ru)選自由苯基、取代的苯基、(C,-C6)垸基、4-7元單環(huán)含氮雜環(huán)、4-10碳雙環(huán)含氮雜環(huán)、用一個(gè)或多個(gè)(CrC6)烷基取代的4-7元單環(huán)含氮雜環(huán)、用一個(gè)或多個(gè)(Q-C6)垸基取代的4-10碳雙環(huán)含氮雜環(huán)、二甲基氨基(CrC6)烷基、4-7元單環(huán)含氮雜環(huán)基(C廣C6)烷基、(d-C6)烷氧基(d-C6)烷基、羥基(C,-C6)垸基、和二垸基氨基羰基(C,-C6)烷基。在其它的實(shí)施方式中，Rh)和R—起形成含氮雜環(huán)或取代的含氮雜環(huán)。例子包括嗎啉、哌嗪、哌啶、二氮雜環(huán)庚垸(diazepane)、四氫喹喔啉、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸、三唑并吡嗪、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚垸，或者由獨(dú)立地選自(CVC6)烷基、(C-C6)鹵垸基、(d-C6)垸氧基苯基、雜芳基、取代的雜芳基、雜環(huán)基、和取代的雜環(huán)基中的一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)取代基取代的任意前述基團(tuán)。落入前述母類及其子類的化合物可用作5-HT3抑制劑。經(jīng)審査可能發(fā)現(xiàn)，在本申請(qǐng)中目前未從權(quán)利要求中排除的化合物對(duì)于本發(fā)明的發(fā)明人是不可取得專利的。在那種情況下，從申請(qǐng)人的權(quán)利要求中排除具體或某類化合物是專利申請(qǐng)過(guò)程的產(chǎn)物、而并非對(duì)發(fā)明人構(gòu)思的反映或?qū)ζ浒l(fā)明的描述。在組成方面，本發(fā)明是式i、式n和式ni的所有化合物，除了(a)公眾所擁有的那些化合物，和(b)落入子類IIa中的實(shí)施例55的單一具體化合物，其中Ru)、Rn和氮形成了嗎啉環(huán)，且R4顯示為(基于NMR數(shù)據(jù))內(nèi)(emfo)3，9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基。該化合物不顯示由篩選閾值所確定的效能水平。垸基意指包括直鏈的、支鏈的或環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)及其組合。低級(jí)垸基指l-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。低級(jí)烷基基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等。優(yōu)選的垸基基團(tuán)為C20或以下的垸基。環(huán)垸基為垸基的子集，包括3-8個(gè)碳原子的環(huán)烴基團(tuán)。環(huán)垸基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、降冰片基(norbomyl)等。某些部分(moieties)需要明確敘述。烷基意指包括直鏈的、支鏈的或環(huán)狀烴結(jié)構(gòu)及其組合的陳述表示直鏈的和環(huán)狀結(jié)構(gòu)成分的下列組合(以及相似的組合)被認(rèn)為是"烷基"基團(tuán)。C,-C2。烴包括垸基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基及其組合。例子包括苯乙基、環(huán)己基甲基、樟腦基和萘乙基。烷氧基指通過(guò)氧而連接到母結(jié)構(gòu)上的直鏈的、支鏈的、環(huán)狀結(jié)構(gòu)及其組合的l-8碳原子的基團(tuán)。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基等。低級(jí)垸氧基指含有一至四個(gè)碳的基團(tuán)。氧雜烷基指一個(gè)或多個(gè)碳被氧取代的烷基殘基。例子包括甲氧基丙氧基、3,6,9-三氧雜癸基等。酰基是指通過(guò)羰基官能團(tuán)連接到母結(jié)構(gòu)上的1-8碳原子的直鏈的、支鏈的、環(huán)狀構(gòu)型的飽和的、不飽和的和芳族的及其組合的基團(tuán)。在?；鶜埢械囊粋€(gè)或多個(gè)碳可以被氮、氧或硫代替，只要連接到母結(jié)構(gòu)的點(diǎn)保持在羰基上。例子包括乙?；?Ac)、苯甲?；⒈；?、異丁?；⑹宥⊙豸驶?、苯甲基氧基羰基等。低級(jí)?；负衛(wèi)-4碳的基團(tuán)。芳基和雜芳基表示含有選自0、N或S的0-3個(gè)雜原子的5元或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)；含有選自O(shè)、N或S的0-3個(gè)雜原子的二環(huán)9元或10元芳環(huán)系統(tǒng)或雜芳環(huán)系統(tǒng)；或者含有選自O(shè)、N或S的0-3個(gè)雜原子的三環(huán)13元或14元芳環(huán)系統(tǒng)或雜芳環(huán)系統(tǒng)。芳族6-14元碳環(huán)的環(huán)包括例如苯、萘、茚滿、萘滿(tetralin)、和芴，5-10元芳族雜環(huán)包括例如咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、異喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑、和吡唑。芳烷基指芳基部分通過(guò)烷基連接到母結(jié)構(gòu)上的殘基。例子為苯甲基、苯乙基等。甲苯基不是芳烷基；甲苯基是垸芳基。雜芳垸基表示通過(guò)烷基連接到母結(jié)構(gòu)上的雜芳基殘基。例子包括，例如吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。雜環(huán)表示一至三個(gè)環(huán)的環(huán)烷基殘基或芳基殘基，其中一至四個(gè)碳被選自由N、0和S所組成的組中的雜原子代替。氮雜原子和硫雜原子可以任選地被氧化，且氮雜原子可以任選地被季銨化。雜環(huán)的例子包括吡咯垸、吡唑、吡咯、吲哚、喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、苯并呋喃、苯并二噁垸(benzodioxan)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯(當(dāng)作為取代基存在時(shí)通常稱作亞甲二氧基苯基)、四唑、嗎啉、噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、異噁唑、二噁烷、四氫呋喃等。氮雜環(huán)是含有至少一個(gè)氮的雜環(huán)。氮雜環(huán)可以另外含有其它雜原子和多個(gè)氮。例子包括奎寧環(huán)、托垸、哌啶、哌嗪、嗎啉、喹啉、苯并[b]p,4]噁嗪、1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪、全氫喹喔啉(perhydroquinoxaline)和噻唑。要注意的是雜芳基是雜環(huán)為芳族的雜環(huán)的子集。顧名思義，二氫雜芳基為由1摩爾氫形式上還原的雜芳基殘基。二氫雜芳基殘基的例子為2,3-二氫苯并呋喃。取代的垸基、芳基、環(huán)垸基、雜環(huán)基等是指各殘基中最多4個(gè)H原子被如下基團(tuán)代替的烷基、芳基、環(huán)垸基、或雜環(huán)基卣素、卣垸基、羥基、低級(jí)烷氧基、羧基、垸氧羰基(COOR)、氧代、羧酰氨基(carboxamido)(-CONR2)、磺酰氨基(-S02NR2)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二垸基氨基、巰基、垸硫基、亞砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苯甲基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、苯氧基、芐氧基、或雜芳基氧基。在前面列出的基團(tuán)中，R為氫或垸基。術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氟、氯、溴或碘。一些本文描述的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心、且因此可以產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和可以在絕對(duì)立體化學(xué)方面定義為(R)-或(S)-的其它立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明意欲包括所有可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋的和旋光純的形式?？梢允褂檬中院铣勺踊蚴中栽噭﹣?lái)制備旋光活性(R)-或(S)-異構(gòu)體，或者使用常規(guī)技術(shù)拆分。當(dāng)文本描述的化合物含有烯烴雙鍵或其它幾何不對(duì)稱中心時(shí)，除非另有說(shuō)明，其意圖是該化合物包括E和Z幾何異構(gòu)體。同樣，所有互變異構(gòu)體形式也都意欲包括。僅僅為了方便而選擇出現(xiàn)在本文中的任何碳-碳雙鍵的構(gòu)型，且并非意欲指定特定的構(gòu)型；因此本文任意地描述作為反式的碳-碳雙鍵可以為Z、E、或以任何比例的該兩種的混合物?？梢哉J(rèn)識(shí)到本發(fā)明的化合物可以以放射性標(biāo)記形式存在，即該化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)原子，該一個(gè)或多個(gè)原子含有與通常在自然界中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或原子質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或原子質(zhì)量數(shù)。氫、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分別包括311、14C、35S、18F、"C1和1251。含有那些放射性同位素和/或其它原子的其它放射性同位素的化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。氚化的即311和碳-14即14C放射性同位素由于其易于制備且具有可檢測(cè)性因此特別優(yōu)選應(yīng)用。本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物一般可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)制備。方便地，這種放射性標(biāo)記化合物可以通過(guò)用易得的放射性標(biāo)記的試劑代替非放射性標(biāo)記的試劑來(lái)實(shí)施實(shí)施例和方案中公開的步驟來(lái)制備。涉及"保護(hù)的"、"脫保護(hù)的"和"被保護(hù)的"官能團(tuán)的術(shù)語(yǔ)通篇出現(xiàn)在本申請(qǐng)中。這種術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所充分理解的，且用于方法的上下文，這包括用一系列試劑依次處理。在該上下文中，保護(hù)基團(tuán)是指在加工步驟的過(guò)程中用于掩蔽否則會(huì)發(fā)生不希望的反應(yīng)的官能團(tuán)的基團(tuán)。保護(hù)基團(tuán)防止在該步驟中的反應(yīng)，然而可以隨后被除去以暴露出原來(lái)的官能團(tuán)。除去或"脫保護(hù)"出現(xiàn)在完成該官能團(tuán)干擾的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)之后。因此，當(dāng)如在本發(fā)明的過(guò)程中指定一系列的試劑時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以容易地預(yù)想到適合作為"保護(hù)基團(tuán)"的那些基團(tuán)。用于該目的的合適的基團(tuán)在化學(xué)領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)教科書中有討論，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesisbyT.W.Greene[JohnWiley&Sons,NewYork,1991]，將其引入本文中作為參考。本文使用的術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"表示預(yù)先給藥以預(yù)先阻礙或緩和疾病發(fā)作。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員(本發(fā)明方法的權(quán)利要求涉及的領(lǐng)域)認(rèn)識(shí)到術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"并不是絕對(duì)的術(shù)語(yǔ)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，它被理解為是指藥物的預(yù)防給藥以充分減少病癥的可能性或嚴(yán)重性，而這是本文所想表達(dá)的含義。實(shí)際上，作為本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)課本的2006版的Physician'sDeskReference在其對(duì)帕洛諾司瓊適應(yīng)癥的描述中采用術(shù)語(yǔ)"預(yù)防"或"防止"不低于10次。本文使用的外消旋的、ambiscalemic、和scalemic或光學(xué)異構(gòu)純的化合物的圖示取自MaehrJ.Chem,Ed.62,114-120(1985):實(shí)心的楔形和斷開的楔形用于表示手性元素的絕對(duì)結(jié)構(gòu)；波狀線表示未聲明其所代表的鍵可能產(chǎn)生的任何立體化學(xué)含義；實(shí)心的和斷開的粗線為顯示所示相對(duì)構(gòu)型然而表示外消旋性質(zhì)的幾何描述符；以及楔形輪廓和點(diǎn)狀或斷開線表示不確定的絕對(duì)構(gòu)型的光學(xué)異構(gòu)純化合物。簡(jiǎn)單的實(shí)線表示與立體化學(xué)無(wú)關(guān)。例如，實(shí)線在下面的表中實(shí)施例2的圖示中顯示，但該實(shí)施例的化合物實(shí)際上是S構(gòu)型的單一的對(duì)映異構(gòu)體、且可以準(zhǔn)確地表示為本文所使用的、且為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解的"化合物"的敘述意指包括那種化合物的鹽、溶劑化物和包合物。術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指以固體狀態(tài)的式I的化合物，其中，合適溶劑的分子被引入晶格中。用于治療給藥的合適溶劑為在給藥劑量下生理上可耐受的。用于治療給藥的合適溶劑的例子為乙醇和水。當(dāng)水為溶劑時(shí)，該溶劑化物被稱作水合物。一般地，通過(guò)將化合物溶解在適當(dāng)溶劑中并通過(guò)冷卻或使用抗溶劑(antisolvent)來(lái)分離該溶劑化物而形成溶劑化物。通常在環(huán)境條件下將溶劑化物干燥或共沸。包合物描述在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy19thEd.(1995)volumel，page176-177中，將其在本文中引入作為參考。最普遍采用的包合物為與環(huán)糊精的包合物，并且所有的環(huán)糊精包合物，天然的以及合成的，都是在權(quán)利要求書中所特別包含的。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是指由包括無(wú)機(jī)酸和堿以及有機(jī)酸和堿的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸或堿所制備的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿時(shí)，鹽可以由包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸來(lái)制備。用于本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽(besylate))、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲垸磺酸、黏液酸、硝酸、pamoic、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等的鹽。當(dāng)該化合物含有酸側(cè)鏈時(shí)，用于本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅得到的金屬鹽，或者由賴氨酸、N,N'-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機(jī)鹽。由有機(jī)化學(xué)家所用的縮寫的綜合列表出現(xiàn)在JournalofOrganicChemistry各巻的首期中。通常以題為"StandardListofAbbreviations"的表所呈現(xiàn)的列表被引入本文中作為參考?？偟暮铣煞磻?yīng)路線如下所示修飾苯并噁唑核心的一般步驟C02MeC02Me-||V~胺C0入A3M=H或Li+胺胺條件A)胺，溶齊U;B)氫氧化物堿；C)胺、EDCI、HOBt、DMF或HBTU、DMF;D)HCl、MeOH或Et20苯并噁唑核心氨基化的一般步驟(GP-A):將適當(dāng)?shù)?-氯苯并噁唑、Al(1當(dāng)量)、和適當(dāng)?shù)陌?2當(dāng)量)以及任選的堿(例如，K2C03、三乙胺、二異丙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]H烯、或氫化鈉)在THF(或DME、DMF)中的混合物在20-80。C的范圍內(nèi)加熱最多24h。冷卻至室溫后，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。通過(guò)硅膠柱色譜(通常的洗脫劑包括9:l的二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯、己垸)來(lái)提純粗產(chǎn)品以提供所需要的產(chǎn)品2-氨基苯并噁唑。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)通過(guò)'HNMR或通過(guò)質(zhì)譜分析來(lái)確定。甲基酯水解的一般步驟(GP-B1):將甲基酯A2在2NNaOH和THF中的混合物在室溫下攪拌12h。用2NHC1來(lái)中和該反應(yīng)混合物，然后用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮，獲得需要的羧酸A3。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)通過(guò)'HNMR或通過(guò)質(zhì)譜分析來(lái)確定。甲基酯水解的一般步驟(GP-B2)(羧酸鋰鹽)將甲基酯A2和氫氧化鋰一水合物(1-3當(dāng)量)在甲醇/水(3:1)中的混合物在室溫下攪拌，直到通過(guò)LC-MS檢測(cè)該反應(yīng)完成。在真空下除去溶劑，并在高真空下干燥粗鋰鹽A3、且無(wú)需進(jìn)一步提純即可隨后使用。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)通過(guò)&NMR或通過(guò)質(zhì)譜分析來(lái)確定。甲基酯水解的一般步驟(GP-B3):將甲基酯A2、氫氧化鋰一水合物(1-3當(dāng)量)和甲醇/水或THF/水(3:1-5:1)混合物的混合物室溫下攪拌，直到通過(guò)LC-MS檢測(cè)該反應(yīng)完成。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。將所得到的殘留物在水中稀釋、用3N的鹽酸酸化(pHl-5)并濃縮至干燥。將固體在二氯甲烷中磨碎，并在減壓下濃縮濾液，獲得需要的羧酸A3。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)通過(guò)iHNMR或通過(guò)質(zhì)譜分析來(lái)確定。酰胺化的一般步驟(GP-C1):將羧酸或羧酸鋰鹽A3(1當(dāng)量)、適當(dāng)?shù)陌?例如內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(l當(dāng)量)、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2當(dāng)量)和1-羥基苯并三唑(2當(dāng)量)在DMF中的混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后添加三乙胺(2-4當(dāng)量)。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌。用二氯甲垸進(jìn)一步萃取含水層。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮。將粗料通過(guò)硅膠色譜(通常的洗脫劑乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/甲醇、二氯甲垸、二氯甲烷/甲醇或者二氯甲烷/甲醇/濃的氫氧化銨)來(lái)提純，以獲得需要的羧酰胺A4。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)通過(guò)^NMR來(lái)驗(yàn)證。酰胺化的一般步驟(GP-C2):將羧酸或羧酸鋰鹽A3(1當(dāng)量)、適當(dāng)?shù)陌?例如內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽)(1當(dāng)量)和HBTU(1.3-2當(dāng)量)在DMF中的混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后添加三乙胺(2-4當(dāng)量)。將得到的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12h。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后用碳酸氫鈉的飽和溶液洗滌。用二氯甲垸進(jìn)一步萃取含水層。將合并的有機(jī)相干燥(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮。將粗料通過(guò)硅膠色譜(通常的洗脫劑乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯/甲醇、二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇或者二氯甲垸/甲醇/濃的氫氧化銨)來(lái)提純，以獲得需要的羧酰胺A4。產(chǎn)品結(jié)構(gòu)通過(guò)iHNMR來(lái)驗(yàn)證。轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽的一般過(guò)程(GP-D1):向二氯甲垸和乙醚中的羧酰胺A4(1當(dāng)量)的冰凍溶液中加入甲醇中的氯化氫(2當(dāng)量)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后用無(wú)水乙醚稀釋。將混合物在室溫下放置2h，然后通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集得到的沉淀物、并用乙醚來(lái)洗滌。在真空下干燥該固體，得到需要的A4鹽酸鹽。產(chǎn)品通過(guò)質(zhì)譜分析和'HNMR來(lái)驗(yàn)證。轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽的一般過(guò)程(GP-D2):用過(guò)量的TFA或HC1(在二乙醚、二噁烷或甲醇中)在二氯甲烷中處理來(lái)自GP-C的Boc保護(hù)的羧酰胺(1當(dāng)量)的冰凍溶液。用甲醇稀釋粗制的鹽并裝載在陽(yáng)離子交換樹脂(IsoluteSCX-2，10g的柱)上。用甲醇(50mL)洗滌該柱、并用2N的甲醇(50mL)中的氫氧化銨來(lái)洗脫該產(chǎn)品。在減壓下濃縮該溶液。將粗料通過(guò)硅膠色譜(通常的洗脫劑二氯甲烷/甲醇、二氯甲烷/甲醇/濃的氫氧化銨)來(lái)提純，以獲得需要的羧酰胺。隨后用二氯甲烷中的HC1(1-2當(dāng)量)處理該羧酰胺、并在減壓下濃縮。從乙腈/水(6:1)凍干無(wú)定形的鹽酸鹽產(chǎn)品，獲得需要的A4鹽酸鹽。該產(chǎn)品通過(guò)質(zhì)譜分析和'HNMR來(lái)驗(yàn)證。內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2,6-二甲基-哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺的酰化的一般步驟(GP-E):向CH2C12中的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基-哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與三乙胺的冰冷的混合物中添加適當(dāng)?shù)孽；?、氯甲酸酯、或者磺酰氯。使該混合物升溫至環(huán)境溫度、然后再攪拌最多24h。用CH30H/鹽水淬滅該反應(yīng)，并用二氯甲垸(2x)萃取所得到的混合物。用10%檸檬酸和鹽水連續(xù)洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(Na2S04)、過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠、9:1的CH2C12/CH30H至90:9:1的CH2C12/CH30H/NH40H)提純提供了相應(yīng)的內(nèi)->1-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基-4-酰基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯的制備步驟A:向2-氨基-3-羥基苯甲酸氫溴酸鹽(3.0g，12.8mmo1)在甲苯(30mL)和甲醇(30mL)中的冰冷的懸浮液中緩慢添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲垸(16.0mL，2M乙醚中的溶液，32.0mmo1)，然后將該混合物在0。C下攪拌20分鐘。在0。C下將乙酸(5mL)加入到該反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌該混合物0.5h。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，然后將粗產(chǎn)品溶解在乙酸乙酯中、并用碳酸氫鈉和鹽水的飽和溶液洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，1:1己烷/乙酸乙酯)來(lái)提純粗產(chǎn)品，獲得淺棕色固體的需要的酯(2.04g，95%):]HNMR(500MHz,CDC13)S7.48((!(!，/=8.0，1.5Hz,1H),6.81(dd，《/=7.5,1.5Hz,IH)，6.50(t,7=8.0Hz,IH)，5.80(brs,2H),3.87(s，3H);MS(ESI+)w/z168(M+H)。步驟B:將吡啶(8mL)中的來(lái)自步驟A的2-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯(2.04g，12.2匪ol)和O-乙基黃原酸鉀(1.37g,8.56mmol)的混合物加熱回流2h，然后冷卻至室溫并傾倒入冰水(45mL)和濃HC1(4.8mL)的混合物中。通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集所得到的沉淀物、并用水洗滌、在真空下干燥，條件(A)TMSCHN2;(B)O-乙基黃原酸鉀、吡啶；(C)PC15、P0C13得到淺棕色固體的2-硫代-2,3-二氫苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.33g，52%):、H畫R(500MHz,CDC13)510.40(brs，1H)，7.82(dd,■/=8.0,1.0Hz,1H)，7.49(dd,/=8.0,L0Hz,1H)，7.28(t,/=8.0Hz,1H),4.01(s，3H);MS(ESI+)m/z210(M+H)。步驟C:將磷酰氯(6mL)中的來(lái)自步驟B的硫酮(0.65g,3.11mmol)和五氯化磷(0.65g,3.11mmol)的混合物加熱至95°C2.5h。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮并在真空下干燥，得到棕色固體的2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.66g，定量的)'HNMR(300MHz，CDCl3)S8.05(dd，7=8.1，1.2Hz,1H),7.72(dd,/=8.1,1.2Hz,IH)，7.45(t,/=8.1Hz,1H),4.04(s,3H);MS(ESI+)祝/z212(M+H)。2，6-苯并噁唑-4-羧酸甲酯的制備C02MeNH，CO,MeHC02Me,SCI,、OHCI,、0CI條件(A)O-乙基黃原酸鉀、吡啶；(B)PC15、POCl3步驟A:向無(wú)水吡啶(30mL沖的2-氨基-5-氯-3-羥基苯甲酸甲酯(4.00g,19.84mmol)的混合物中添加O-乙基黃原酸鉀(3.50g,21.82mmol)，并在氮?dú)鈿夥障聦⒃摲磻?yīng)混合物加熱至125'C3h。將該溫?zé)岬娜芤簝A倒入濃HC1(12mL)和冰(120mL)的混合物中，將得到的沉淀物過(guò)濾、并在真空下干燥，得到黃色固體的6-氯-2-硫代-2，3-二氫苯并噁唑-4-羧酸甲酯(4.80g，99°/。)'HNMR(300MHz，CDC13)S8.10(s,IH)，7.81(d,/=1.9Hz，1H),7.48(d,/=1.9Hz,1H),4.01(s，3H);MS(ESI+)w/z244(M+H)。步驟B:將來(lái)自步驟A的產(chǎn)品(2.00g，8.20mmol)、P0C13(1.26g，8.21mmol)和PCls(1.71g，8.21mmol)的混合物加熱至125°C2.5h。將反應(yīng)混合物在高真空下干燥24小時(shí)，得到棕色固體的2,6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(2.00g,99%):!HNMR(300MHz，CDC13)58.04(d，/=2.0Hz，IH)，7.72(d,/=2.0Hz，IH)，4.04(s，3H);MS(ESI+)w/z247(M+H)。2-氯-7-氟-苯并噁唑-4-羧酸甲酯的制備C07HCO，MeCO,MeCO，Me條件(A)S0C12,甲醇；(B)l，l'-硫代羰基二咪唑；(C)PC15、P0C13步驟A:在-78'C下向甲醇(200mL)中的2-氨基-4-氟-3-羥基苯甲酸(2.44g，9.7mmol)的溶液中添加亞硫酰氯(3.8mL,50mmol)。將該混合物在沸騰的溶劑中攪拌17h。在減壓下除去溶劑；將殘留物溶解在甲醇(200mL)中。將溶液冷卻至-78。C并用亞硫酰氯(8mL，100mmol)處理。將混合物在沸騰的溶劑中攪拌48h。在減壓下除去溶劑，并將粗制的物質(zhì)通過(guò)柱色譜(硅膠，己垸中0-70%的乙酸乙酯)提純，獲得灰白色固體的2-氨基-4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(1.5g，44%):'HNMR(300MHz,CDC13)57.48-7.43(m,1H)，6.40(t，/=9.3Hz，1H)，3.87(s,3H);MS(ESI+)w/z186(M+H)。步驟B:將THF(30mL)中的2-氨基-4-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(1.5g，8.11mmol)和l，l'-硫代羰基二咪唑(1.46g，8.2mmol)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜，并在50。C下攪拌6h。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并在減壓下除去溶劑。用醚(3X50mL)洗滌殘留物并干燥，獲得黃色固體的7-氟-2-硫代-2，3-二羥基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.3g，70%)。NMR(500MHz，CDC13)57.82-7.78(m,1H),6.40(t，/=9.0Hz，1H),4.00(s,3H);(ESI+)m/z228(M+H)。步驟C:將磷酰氯(2.6mL,10.25mmol)中7-氟-2-硫代-2,3-二羥基苯并噁唑-4_羧酸甲酯(1.3g，5.72mmol)和五氯化磷(1.2g,5.72mmol)的混合物加熱至95t:3.5h。冷卻至室溫后，濃縮該反應(yīng)混合物并在真空下干燥，得到棕色固體的2-氯-7-氟-苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.3g，定量的)。^NMR(300MHz，CDC13)S8.08-8.04(m,1H),7.21(t，9.3Hz，1H)，4.02(s，3H);MS(ESI+)附/z229(M+H)。在X不為氫或鹵素的其它實(shí)施方式中，制備上述的方法與美國(guó)專利申請(qǐng)2006/183769中提出的相似，將該文獻(xiàn)的全文引入本文中作為參考。在上述申請(qǐng)與本申請(qǐng)之間的命名會(huì)出現(xiàn)不一致的情況下，本發(fā)明的命名和定義優(yōu)先。實(shí)施例1:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和1-甲基哌嗪轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。JHNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1，將2-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯的混合物轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸。然后將酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)->^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，將其遵循一般步驟GP-D1轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例2:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備.遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。}HNMR和MS—致。實(shí)施例3:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酸，除了將反應(yīng)加熱至5(TC下12h。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例4:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-C1,將2-(哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例5:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸，除了將反應(yīng)加熱至5(TC下12h。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(苯基氨萄苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例6:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(苯基氨基彈并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑_4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。&NMR和MS一致。實(shí)施例7:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(二甲基氨萄苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例8:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(二甲基氨基傳并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-C1，將2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-K3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。&NMR和MS—致。實(shí)施例9:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-嗎啉代(morpholino)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸甲酯。&NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9—甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3j]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例10:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-嗎啉代-苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(5)->^-(奎寧環(huán)-8-基)-2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例11:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基-l-萄苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-甲基-l,4-二氮雜環(huán)庚烷基-l-基)苯并噁唑_4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷基-l-基)苯并噁唑_4-羧酸。！HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚垸基-l-基)苯并噁唑_4_羧酸與內(nèi)_3_氣基_9_甲基_9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚垸基-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例12:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚烷基-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-甲基-l，4-二氮雜環(huán)庚垸基-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與(8)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷基-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例13:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3.1]壬-3-基)-2-甲硫基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向丙酮(150mL)中的2-硫代-2，3-二羥基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.5g,7.2mmo1)的溶液中添加碳酸鉀(4.00g,28.7mmol)、隨后添加碘甲垸(0.89mL，14.0mmol)，然后在室溫下攪拌該混合物12h。通過(guò)硅藻土來(lái)過(guò)濾反應(yīng)混合物并用丙酮洗滌，接著在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，3:1的己烷/乙酸乙酯)來(lái)提純，得到淺黃色固體的需要的產(chǎn)品(1.4g，86%):!HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-甲硫基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例14:(S)-N-虔寧環(huán)-8-基)-2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(甲硫基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例15:內(nèi)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸與4-氨基-l-甲基哌啶的混合物偶聯(lián)，得到N-(l-甲基哌啶-4-基)-2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例16:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基畫氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(1-(叔丁氧羰基銜雜環(huán)丁垸-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(1-(叔丁氧羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基-氨基傳并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到3-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氨基甲酰萄苯并噁唑-2-基-氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔丁酯。JHNMR和MS—致。步驟D:向CH2C12(5mL)中3-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基-氨基)氮雜環(huán)丁垸-l-羧酸叔丁酯(69mg，0.15mmol)的冰冷溶液中添加TFA(0.12mL，1.5mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12h，然后在減壓下濃縮。按照一般步驟GP-D1，將所得到的TFA鹽(73mg,0.15mmo1)轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(氮雜環(huán)丁烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例17:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-[(2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-[(2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酸。iHNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-[(2S,6R)-2，6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-[(2S，6R)-2，6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例18:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-[(2S,6R)-2，6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉代]苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。1HNMR^BMS—致。實(shí)施例19:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，使用三乙胺(1.5當(dāng)量)作為任選的堿來(lái)合成2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。]HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽并按對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離。'HNMR和MS—致。實(shí)施例20:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與(3)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(3-苯基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例21:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，不同的是，在濃縮前將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行l(wèi)h。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-l-基]苯并噁唑-4-羧酸。111>^11和^18—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-(叔丁氧羰基)氮雜環(huán)丁垸-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯。'HNMR和MS—致。步驟D:向CH2C12(5mL)中4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(73mg,0.15mmo1)的冰凍溶液中添加TFA(0.16mL，2.0mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12h，然后在減壓下濃縮。按照一般步驟GP-Dl，將所得到的TFA鹽(92mg,0.15mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例22:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-l-基]苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(+3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到4-[4-(奎寧環(huán)-8-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基]哌嗪-l-羧酸叔丁酯(85mg，0.19mmo1)，向其中添加TFA(0.17mL，2.3mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌12h，然后在減壓下濃縮。按照一般步驟GP-D1將TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例23:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與1-甲基-3-苯基哌嗪轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-萄苯并噁唑-4-羧酸甲酯，不同的是，在濃縮前將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行1.5h。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁唑_4_羧酰胺，遵循GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽并按對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離。'HNMR和MS—致。實(shí)施例24:(8)-:^-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-l-蜀苯并噁唑斗羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(4-甲基-2-苯基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽并按非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離。'HNMR和MS—致。實(shí)施例25:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-甲基哌嗪小萄苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，合成2-[4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-[4-(叔丁氧羰萄-2-甲基哌嗪-l-基]苯并噁唑_4-羧酸。"HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-[4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-基]苯并噁唑_4_接酸與內(nèi)_3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到.3-甲基-4-(內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯。'HNMR和MS—致。步驟D:向CH2C12(5mL)中3-甲基-4-(內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(120mg，0.24mmo)的冰凍溶液中添加TFA(0.29mL，3.6mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12h，然后在減壓下濃縮。按照一般步驟GP-D1，將所得到的TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酰胺二鹽酸鹽。111^1]^和]\45—致。實(shí)施例26:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-C1，將2-[4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到3-甲基-4-(4-(奎寧環(huán)—8_基_氨基甲?；?苯并噁唑_2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。&NMR和MS一致。步驟B:向CH2C12(5mL)中3-甲基-4-(4-虔寧環(huán)-8-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯(90mg，0.19mmo1)的冰凍溶液中添加TFA(0.25mL,3.2mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12h，然后在減壓下濃縮。按照一般步驟GP-D1，將所得到的TFA鹽轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例27:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑_4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(350mg，1.65mmol)、4-氨基吡啶(233mg，2.48mmoD、醋酸鈀(II)(7.4mg,0.033mmol)、2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯(39mg,0.083mmol)、K2CO3(570mg，4.13mmol)和叔丁醇(4mL)的混合物加熱至90'C40分鐘。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土并濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1CH2CI2/CH3OH)提純，獲得2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(吡啶-4-基-氨基傳并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(吡啶-4-基-氨萄苯并噁唑斗羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-1^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。iHNMR和MS—致。實(shí)施例28:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(吡啶-4-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-虔寧環(huán)-S-萄-l(吡羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例29:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(3,4-二氫喹喔啉-1(2印-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，合成2-(3,4-二氫喹喔啉-l(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(3，4-二氫喹喔啉-l(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(3，4-二氫喹喔啉-l(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(3,4-二氫喹喔啉-1(211)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例30:內(nèi)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-7-氨基-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-7-基)-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例31:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，合成2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯并噁唑_4-羧酸甲酯。HNMR和MS—致。步驟B:將1120(2.5mL)和THF(15mL)中的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(620mg，1.4mmo1)和氫氧化鋰一水合物(130mg，3.0mmo1)的溶液在室溫下攪拌17h。在減壓下除去THF，并用H2O稀釋殘留物至150mL，然后裝載在陰離子交換柱(BioRadAGl-X8Cl-型,2,6毫當(dāng)量/g(干),5.5g樹脂(濕))上。用H20洗滌該柱，然后用0.1NHC1(含水的)洗脫。合并產(chǎn)品餾分并濃縮。用CH30H(3X15mL)濃縮殘留物、并凍干，獲得棕黃色固體的2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基嵐基)苯并噁唑_4—羧酸二鹽酸鹽(273mg，58。/。(2步))。HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-[(2-(二甲基氨基)乙萄(甲基)氨基]苯并噁唑_4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-[(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨萄苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例32:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺三鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，合成2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟B:將H20(2.5mL)和THF(15mL)中的2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(570mg，1.4mmol)和氫氧化鋰一水合物(130mg，3.0mmol)的溶液在室溫下攪拌17h。在減壓下除去THF,并用H20稀釋殘留物至150mL，然后裝載在陰離子交換柱(BioRadAGl-X8Cl-型，2.6毫當(dāng)量/g(干)，3.5g樹月旨(濕))上。用H20洗滌該柱，然后用0.1NHC1(含水的)洗脫。合并產(chǎn)品餾分并濃縮。用CH30H(3X15mL)濃縮殘留物、并凍干，獲得棕黃色固體的2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸二鹽酸鹽(270mg，60。/o(2步))。^NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸二鹽酸鹽與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬院-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氨基)苯并噁唑_4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例33:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(2-嗎啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺三鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，合成2-(2-嗎啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟C:將H20(lmL)和THFOOmL)中的2-(2-嗎啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(220mg，0.72mmol)和氫氧化鋰一水合物(60mg，1.44mmol)的溶液在室溫下攪拌17h。在減壓下除去THF，并用1"120稀釋殘留物至150mL，然后裝載在陰離子交換柱(BioRadAGl-X8Cl-型，2.6毫當(dāng)量/g(干)，2.Sg樹脂(濕))上。用H20洗滌該柱，然后用O.lNHCl(含水的)洗脫。合并產(chǎn)品餾分并濃縮。用CH30H(3X15mL)濃縮殘留物、并凍干，獲得灰白色固體的2-(2-嗎啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸鹽酸鹽(230mg，98%)。'HNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-(2-嗎啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸鹽酸鹽與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-嗎啉代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例34:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，在密封的試管中將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和甲胺的混合物加熱至80°C4h，得到2-(甲基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B1合成2-(甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酸。]HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(甲基氨基傳并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-(甲基氨基)苯并噁唑4羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。iHNMR和MS—致。實(shí)施例35:內(nèi)^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向CH2Cl2(750mL)中咪唑(13.63g,200mmol)的溶液中添加溴化氰并將得到的混合物加熱回流45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫、并通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離得到的固體。濃縮濾液得到白色固體的二(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(methanimine)(10.5g，97%)。'HNMR和MS—致。步驟B:2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯的合成在室溫下向THF(60mL)中的二(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(2.05g，12.26mmol)的溶液中添加2-氨基-3-羥基苯甲酸甲酯(1.98g，12.26mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物加熱回流17h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋并用H20(3X100mL)、飽和氯化銨(2X100mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)從二乙醚中重結(jié)晶來(lái)提純粗產(chǎn)品，獲得棕色固體2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(U0g,50%)。'HNMR和MS—致。步驟C:將CH2C12(50mL)中2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg，3.9mmol)與二叔丁基二碳酸酯(936mg，4.29mmol)的混合物在室溫下攪拌17h。用飽和NaHC03(25mL)淬滅該反應(yīng)，然后用CH2C12(3X100mL)萃取。用H20(2X75mL)、鹽水(1X50mL)洗滌合并的有機(jī)相，并干燥(Na2S04)、過(guò)濾、在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1的CH2C12/CH30H)提純粗產(chǎn)品，得到淺黃色固體2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(930mg，82%)。'HNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-B1合成2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟E:遵循一般步驟GP-C1，將2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺。&NMR和MS—致。步驟F:向CH2C12(5mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺(0.20g,0.48mmol)的溶液中添加TFA(4mL)，并在室溫下攪拌2h。將反應(yīng)混合物濃縮并通過(guò)制備TLC(90:9:1的CH2Cl2/CH30H/濃的NH4OH)提純粗產(chǎn)品，獲得內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺(45mg，30%)，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。iHNMR和MS—致。實(shí)施例36:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(50mL)中氫化鈉(在油中60%,1.6g，39.0mmo1)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(36mL)中(S)-2-氨基丁垸-l-醇(1.5g,17.0mmol)的溶液。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式加入甲苯(9mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmo1)的溶液。接著在回流下攪拌得到的混合物20h，冷卻至室溫，并將固體氯化銨(2.0g，38.7mmol)添加至該反應(yīng)中。將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，95:5CH2Cl2/CH3OH)提純粗產(chǎn)品，得到灰白色半固體(S)-5-乙基嗎啉代-3-酮(1.9g,88%)。，HNMR—致。步驟B:向冰凍的THF(10mL)中添加氫化鋁鋰(29.0mL，在THF中的溶液中1.0M)。一旦添加完成，在20分鐘內(nèi)滴加THF(10mL)中(S)-5-乙基嗎啉代-3-酮(1.9g，15mmo1)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。將反應(yīng)在冰浴中并緩慢冷卻，滴加(按順序)H20(1.2mL)、氫氧化鈉的15%溶液(1.2mL)、和H20(1.2mL)。在室溫下攪拌得到的混合物lh，并過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在減壓下室溫下濃縮濾液，得到清澈的、無(wú)色油的(S)-3-乙基嗎啉(1.6g,94%)。^NMR—致。步驟C:遵循一般步驟0-八合成(8)-甲基-2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸酯。'HNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-B3合成(S)-2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR—致。步驟E:遵循一般步驟GP-C2，將(S)-2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)_N_(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。iHNMR和MS—致。實(shí)施例37:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺三鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(3_氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:將2-(3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.43g,1.74mmo1)、氫氧化鋰一水合物(252mg，5.96mmo1)禾口THF/H20(2:1，15mL)的混合物在室溫下攪拌17h。用6NNaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物至pH10。過(guò)濾形成的沉淀，得到2-(3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸基氨基)苯并噁唑-4-羧酸鈉。NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3,1〗壬烷二鹽酸鹽與2-(3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸基氨基傳并噁唑-4-羧酸鈉偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基-氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槿}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例38:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:將2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.30g,1.19mmol)、三甲基硅烷醇鉀(330mg，2.63mmol)和THF(15mL)的混合物在室溫下攪拌48h，再添加三甲基硅垸醇鉀(75mg,0.59mmo1)，并將混合物加熱回流6h。將反應(yīng)混合物冷卻至0'C，并用HC1(在二乙醚的溶液中l(wèi).OM，3,57mL，3.57mmol)處理。在真空下除去溶劑，并無(wú)需進(jìn)一步提純直接加工出2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-Cl,將2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)->^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-甲氧基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例39:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和3-甲氧基丙胺轉(zhuǎn)變?yōu)?-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:將2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.30g，1.13mmol)、三甲基硅烷醇鉀(323mg,2.52mmol)和THF(15mL)的混合物在室溫下攪拌17h，再添加三甲基硅烷醇鉀(72mg,0.56mmo1)，并將混合物加熱回流6h。將反應(yīng)混合物冷卻至0°C，并用HC1(在二乙醚的溶液中l(wèi).OM，3.39mL,3.39mmol)處理。在真空下除去溶劑，并無(wú)需進(jìn)一步提純直接加工出2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-:^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(3-甲氧基丙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。！HNMR和MS—致。實(shí)施例40:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(3-羥丙氨基)苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(3-羥丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-(3-羥丙氨基傳并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(3-羥丙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-羥丙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。HNMR和MS—致。實(shí)施例41a和41b:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-[(S)-2-甲基哌嗪-l-基]苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽和內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-[(R)-2-甲基哌嗪-l-基]苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑—4-羧酸(S)或(R)甲酯。"HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成(S)或(R)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將(S)或(R)-2-(l(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-N-(9-甲基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-胺二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到3-甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸(3S)或(3R)-叔丁酯。將此物質(zhì)在CH2Cl2(44mL)中的溶液在0'C下用TFA(3.53mL，46mmol))處理，并在室溫下攪拌12小時(shí)。用2NNaOH將該混合物制成堿性并用CH2C12(3X150mL)萃取含水層。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，90:10:1CH2Cl2/CH30H/濃的NH4OH)提純，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-[(S)-2-甲基哌嗪-l-基]苯并噁唑-4-羧酰胺和內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-[(R)-2-甲基哌嗪-l-基]苯并噁唑-4-羧酰胺。按照一般步驟GP-D1將該兩種對(duì)映異構(gòu)體轉(zhuǎn)變?yōu)楦髯缘柠}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例42:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4畫羧酸。iHNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-^(9-甲基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-胺鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例43:內(nèi)-N-(3,9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基)-2-嗎啉代苯并噁唑_4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-N-(3，9-二甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-胺鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到N-(3,9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基)-2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例44:內(nèi)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基)-2-嗎啉代苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-胺鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-7-基)-2-嗎啉代苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例45:內(nèi)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-胺鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3,l]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例46:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3.1]壬烷-3-基)-2-((3aS,6aS)-六氫吡咯射3,4-b]吡咯-5(lH)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與(3S),(4S)-5畫叔丁氧羰基-2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷的混合物轉(zhuǎn)變?yōu)?-((lS),(4S)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚垸-2-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-((lS)，(4S)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)苯并噁唑斗羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((lS)，(4S)-5-(叔丁氧羰基)-2，5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((3aS，6aS)-六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-5(lH)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例47:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP=A，由2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與2-氨基-N，N-二甲基乙酰胺的混合物得到2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟B:將H20(3mL)和THF(15mL)中2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(465mg,1.68mmol)與氫氧化鋰一水合物(106mg,2.52mmol)的溶液在室溫下攪拌17h。在減壓下除去THF;用H20稀釋殘留物至150mL，然后裝載至陰離子交換筒(溶質(zhì)SAX10g)上。用H20洗滌該筒，接著用0.1NHC1洗脫。合并產(chǎn)品餾分并濃縮。用CH30H(3X15mL)濃縮殘留物并從H20中凍干，獲得2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸鹽酸鹽(280mg，56%)。HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸鹽酸鹽與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例48:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(45mL)中氫化鈉(在油中60。/o，1.3g,34.0mmo1)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(30mL)中(5)-2-氨基丁烷-1-醇(1.5g，15.0mmol)。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式加入甲苯(8mL)中氯乙酸乙酯(2.0g,16.0mmol)的溶液。接著在回流下攪拌得到的混合物20h，冷卻至室溫，并將固體氯化銨(1.8g，34.0mmol)添加至該反應(yīng)中。將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，95:5CH2C12/CH30H)提純粗產(chǎn)品，得到淺黃色固體(S)-5-異丙基嗎啉代-3-酮(1.4g，67%)。'HNMR和MS—致。步驟B:向冰凍的THF(6mL)中添加氫化鋁鋰(在THF中的溶液中1.0M，18.0mL，18.0mmo1)。一旦添加完成，在20分鐘內(nèi)滴加THF(6mL)中(S)-5-異丙基嗎啉代-3-酮(1.3g，9.0mmo1)。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下攪拌反應(yīng)混合物18h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，并向其中緩慢添加H20(0.75mL)、然后是氫氧化鈉的15%水溶液(0.75mL)、然后是H20(0.75mL)。在室溫下攪拌得到的混合物lh，并過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在減壓下室溫下濃縮濾液，得到清澈的、無(wú)色油的(S)-3-異丙基嗎啉(0.96g，83%)。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-A，將(S)-甲基-2-(3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸酯與2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-甲基-2-(3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑_4-羧酸酯。'HNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-B3合成(S)-甲基-2-(3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。^NMR和MS—致。步驟E:遵循一般步驟GP-C2，將(8)-2-(3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9—甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例49:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在0。C下將甲苯(60mL)中(S)-(+)-2-氨基-l-丙醇(5.0g，67.0mmol)的溶液滴加至甲苯(150mL)中NaH(在礦物油中60%，6.2g，145mmol)的攪拌的懸浮液中。除去冷卻浴并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘。然后在室溫下滴加甲苯(60mL)中氯乙酸乙酯(8.0mL，73.8mmo)的溶液，并將得到的反應(yīng)混合物加熱回流20h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將固體NH4Cl(5g，96.7mmo1)添加至該反應(yīng)中。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘、過(guò)濾，并在減壓下濃縮濾液。通過(guò)柱色譜(硅膠，94.5:5:0.5CH2CI2/CH3OH/NH40H)提純得到灰白色半固體的(S)-5-甲基嗎啉代-3-酮(6.5g,84%)。'HNMR和MS—致。步驟B:將THF(40mL)中(S)-5-甲基嗎啉代-3-酮(6.9g，59.9mmol)的溶液在O'C下滴加至THF(40mL)中LiAlH4(在THF中的溶液中1.0M,120.0mL，120mmol)溶液中。除去冰浴并在回流下加熱反應(yīng)混合物18h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，通過(guò)小心滴加H20(5mL)、15%的氫氧化鈉水溶液(5mL)和&0(15mL)來(lái)淬滅過(guò)量的氫化物試劑。在室溫下攪拌得到的混合物lh，并將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土填料并用乙酸乙酯(100mL)沖洗該填料。用飽和鹽水溶液洗漆濾液，在Na2S04上干燥、過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到紅色油狀的(S)-3-甲基嗎啉。由于猜想該產(chǎn)品有很高的揮發(fā)性，因此無(wú)需進(jìn)一步分離或提純就將(S)-3-甲基嗎啉用于下一個(gè)步驟。步驟C:遵循一般步驟GP-A，合成(S)-甲基-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸酯。^NMR和MS—致。步驟D:將含有氫氧化鋰一水合物(150mg，6.30mmo1)的1，4-二噁烷/CH3OH/H20(2:2:1，8.5mL)中(S)-甲基-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸酯(0.58g，2.1mmol)的溶液在室溫下攪拌24h。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物并用苯(2X100mL)共沸除去殘留的H20，產(chǎn)生白色固體的(S)-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰，無(wú)需進(jìn)一步分離和提純就將其用于下一步驟。步驟E:遵循一般步驟GP-C2，將(S)-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例50:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S、6R"-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向CH2Cl2(20mL)中順-2，6-二甲基哌嗪(1.50g，13.13mmol)、二叔丁基二羧酸酯(3.15g,14.45mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(1.60g,13.13mmol)的冰凍溶液中添加二異丙基乙胺(2.17mL，13.13mmol)。攪拌該混合物12h，然后使其升溫至室溫4h。用飽和NaHCCb淬滅該反應(yīng)。用乙醚(2X20mL)進(jìn)一步萃取含水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、干燥(Na2S04)、過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，CH2Cl2中(M0。/。的CH3OH)來(lái)提純粗產(chǎn)品，得到清澈油狀的3，5-二甲基哌嗪-l-羧酸(3S、5R"-叔丁酯(2.18g，77°/。)。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A，合成2-((2S^6R"-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B2，合成2-((23*,611*)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S氣6R"-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰(109mg,0.28mmol)與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到3,5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲酰)苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸內(nèi)-(38*,511*)-叔丁酯，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例51和52:外-^(3，9-二甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-7-基>2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽和內(nèi)-N-(3,9-二甲基-3，9-二氮雜二環(huán)[33.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸(140mg,0.551mmol)與3,9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-7-胺鹽酸鹽(214mg,0.767醒o1)偶聯(lián)，得到夕卜->^(3，9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-7-基)-2-(苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺和內(nèi)-N-(3,9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基)-2-(苯基氨基彈并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將它們轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例53:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-((S)-2-氨基甲?；量┩?l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和(8)-脯氨酸酰胺(prolinamide)轉(zhuǎn)變?yōu)?-(2-氨基甲酰基吡咯垸-l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。，HNMR和MS—致。步驟B:向CH2Cl2(3mL)中內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(93mg,0.41mmol)的冰凍漿液中添加三甲基鋁(在甲苯中2N,0.17mL，0.34mmo1)，在室溫下攪拌lh。向該反應(yīng)混合物中添加2-(-2-氨基甲?；量┩?l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(50mg，0.17mmol)，并在室溫下將得到的反應(yīng)混合物攪拌4天。用CH30H(lmL)淬滅該反應(yīng)、用6NHC1調(diào)節(jié)pH至7，并在減壓下濃縮。通過(guò)制備TCL(80:12:1.5CH2Cl2/CH3OH/濃的NH40H)來(lái)提純粗產(chǎn)品，得到白色固體的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-2-((S)-2-氨基甲?；量┩?l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(35mg,50%)。'HNMR和MS—致。實(shí)施例54:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[l,2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，不同的是使用氫化鈉作為堿，將3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-[l，2，4]三唑并[4,3-a]吡嗪和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(243mg，1.15mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)?-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[l，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2，合成2-(3-(三氟甲基)-5,6-二氫-[1，2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[l,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-:^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-5，6-二氫-[l,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例55:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-2,4-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成(R)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。^NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將(R)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)->1-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-(38)-(叔丁基苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧羧酯。將此中間體在CH2C12(44mL)中的溶液在0°〇下用TFA(3.53mL，46mmol)攪摔并在室溫下攪拌12h。用2NNaOH使該混合物成為堿性，并用CH2C12(3x150mL)萃取含水層。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)、過(guò)濾、并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，90:10:1CH2Cl2/CH30H/濃NH4OH)來(lái)提純，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。'HNMR和MS—致。步驟D:將CH3OH(5mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(44mg，0.11mmol)、甲醛(370/。的水溶液，4mL,49mmo1)、乙酸(0.5mL，8.73mmol)、和氰基硼氫鈉(14mg，0.22mmo1)的混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。將混合物濃縮至干燥，用2NNaOH使堿性達(dá)到pH12，并用CH2C12(2X50mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合并的有機(jī)相、干燥(MgS04)、過(guò)濾、并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，90:10:1CH2Cl2/CH3OH^eNH4OH)提純，得到油狀的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2,4-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(45mg，99%)。1HNMR^BMS~^U步驟E:按照一般步驟GP-D1，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((8)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例56:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-氧雜-2，3-二氫苯并噁唑4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向THF(6mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(100mg，0.47mmol)的溶液中添加H2OGmL)中氫氧化鋰一水合物(29.7mg，0.71mmol)的溶液。在室溫下攪拌該混合物18h，然后濃縮至干燥，得到黃色固體的2-氧雜-2,3-二氫苯并噁唑-4-羧酸鋰(130mg，100%)，直接用于下一步而無(wú)需提純。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C1，將2-氧雜-2，3-二氫苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-氧雜-2，3-二氫苯并噁唑-4-羧羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。HNMR和MS—致。實(shí)施例57:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑4-羧酸(S)-甲酯。&NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成(S)-2-(4-(叔丁氧羰萄-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到4-(6-氯-4-(3-甲基哌嗪)-l-羧酸內(nèi)-N-(3，9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)-(3S)-叔丁基酯。將該中間體(410mg，0.79mmol)溶解在CH2C12(10mL)中并在(TC下用TFA(609mL，7.9mmol)處理。在室溫下攪拌該混合物12h。用2NNaOH使該混合物成為堿性，并用CH2C12(3X150mL)萃取含水層。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，90:10:1CH2Cl2/CH30H/濃NH40H)提純，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯J-((S)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例58:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯-2-(4-甲基呢嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成6-氯-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯并噁唑-4-羧酸甲酯，不同的是，該反應(yīng)在環(huán)境溫度下進(jìn)行12h。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成6-氯-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將6-氯-2-(4-甲基哌嗪-l-基)-苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-:^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例59:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯油。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成2-(4-甲氧苯基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-甲氧苯基氨基)-苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)_^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(4-甲氧苯基氨基傳并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。iHNMR和MS—致。實(shí)施例60:內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((28*,511*)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和(±)反式-1-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4-烯丙基-(2R^5S"-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成2-(4-烯丙基-(2R、5S"-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑斗羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-烯丙基-(2R、5S"-二甲基哌嗪小基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬燒-3-基)-2-((2R氣5S"-4-烯丙基畫2，5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。'HNMR和MS—致。步驟D:將內(nèi)-1^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((211*,58*)-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(200mg,0.44mmol)、巴比妥酸(337mg，2.64mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(25mg/0.022mmo1,5mol%)在THF/DMF(2:1，30mL)的混合物中的溶液在6(TC下在氬氣氣氛下攪拌17h。將該混合物傾倒入飽和NaHC03(lOOmL)中并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。順序用鹽水(100mL)、H20(100mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，100%CH2C12至20:76.5:3.5CH2CI2/CH3OH/NH40H)提純兩次，得到黃色膜狀內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S、5R"-2,5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(34mg，17%)。'HNMR和MS—致。步驟E:按照一般步驟GP-D1將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S、5R"-2，5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例61:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-羥丁基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向2-羥基丁胺(4,00g,44.87mmol)在無(wú)水DMF(25mL)中的溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(tert-butyldiphenylsilylchloride)(16.9mL,66.19mmol)和咪唑(9.16g,13.46mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2天，在減壓下濃縮，并用CH2Cl2(150mL)稀釋。用5。/。的NaHC03水溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機(jī)相，干燥(MgS04)，過(guò)濾，并濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(在己烷中0-100°/。的乙酸乙酯)提純，得到白色固體的3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁烷-l-胺(8.00g，54%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A，合成2-(3-(叔丁基二苯基甲硅垸氧基)丁氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3，合成2-(3-(叔丁基二苯基甲硅焼氧基)丁氨基)苯并噁唑-4-羧酸。&NMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-胺鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺。'HNMR和MS—致。步驟E:向內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺(553mg,0.89mmo1)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF在二乙醚(2.65mL,2.65mmo1)中的1M溶液。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物24h，然后濃縮并用CH2Cl2(250mL)稀釋。用飽和NH4C1(50mL)和鹽水(50mL)洗滌有機(jī)相，干燥(MgS04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，90:10:1(:112(:12/013011/濃NH4OH)提純，得到白色固體的內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(3-羥丁基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺(342mg,99%)。'HNMR和MS—致。步驟F:按照一般步驟GP-D1將內(nèi)-N-2-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-(3-羥丁基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例62:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(50mL)中NaH(在油中60%,1.6g，39.0mmol)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(36mL)中(S)-2-氨基丁垸-l-醇(1.5g,17.0mmol)。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式加入甲苯(9mL)中氯乙酸乙酯(2.3g,19.0mmo1)的溶液。接著在回流下攪拌得到的混合物20h，冷卻至室溫，并將固體NH4C1(2.0g，38.7mmol)添加至該反應(yīng)中。將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，95:5二氯甲烷/CH30H)提純粗產(chǎn)品，得到灰白色半固體(8)-5-乙基嗎啉代-3-酮(1.9g，88%)。'HNMR—致。步驟B:向冰凍的THF(10mL)中添加LiAlHj(29.0mL，THF中1.0M的溶液)。添加完成后，在20分鐘內(nèi)滴加THF(10mL)中(S)-5-甲基嗎啉代-3-酮(1.9g,15mmo1)的溶液。滴加完成后，除去冰浴并在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，并緩慢地滴加(以順序的方式)H20(1.2mL)、15%的氫氧化鈉水溶液(1.2mL)和H20(1.2mL)。在室溫下攪拌得到的混合物lh，然后過(guò)濾并用乙酸乙酯(50mL)洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，得到透明無(wú)色油狀的(S)-3-乙基嗎啉(1.6g，94%)。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-A，將(8)-3-乙基嗎啉與2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯偶聯(lián)，得到6-氯-2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS一致。步驟D:遵循一般步驟GP-B3，合成(S)-6-氯-2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟E:遵循一般步驟GP-C2，將(8)-6-氯-2-(3-乙基嗎啉代傳并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-:^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例63:內(nèi)->^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((8)-2,4-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2,6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與N-叔丁氧羰基-(S)-4-甲基哌嗪轉(zhuǎn)變成2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C2，將(S)-2-(4-(叔丁氧羰基)-2-甲基哌嗪小基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-胺鹽酸鹽偶聯(lián)，得到4-(6-氯-4-(3-甲基哌嗪)-l-基羧酸-內(nèi)-N-(3，9-二甲基-3,9-二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基)-(3S)-叔丁基酯。iHNMR和MS一致。在0。C下將此物質(zhì)(410mg，0.79mmol)溶解于CH2C12(10mL)中，用TFA(609mL,7.9mmol)處理并在室溫下攪拌12h。用2NNaOH使該混合物成為堿性，并用CH2Cl2(3X150mL)來(lái)萃取含水層。將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，90:10:1CH2Cl2/CH3OB^NH4OH)提純，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯-2-((5)-2-甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。^NMR和MS—致。步驟D:將CH3OH(5!^)中內(nèi)->1-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((S)-2-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(60mg,0.14mmol)、甲醛(37%的水溶液，4mL，49mmol)、醋酸(0.5mL，8.73mmol)和NaCNBH3(17mg，0.28mmo1)的混合物在室溫下攪拌12h。將該混合物濃縮至干燥，用2NNaOH使其成為堿性，并用CH2C12(2X70mL)萃取。用鹽水(5mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(MgS04)，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，90:10:1012(:12/(:113011/濃NH4OH)提純，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯-2-((3)-2，4-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例64:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，合成2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。iHNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)_9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(2-二甲氧苯基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例65:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((R)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下將冰醋酸(1.5mL)滴加至良好攪拌的CH3OH(260mL)中的(R)-(+)-2-氨基-l-丙醇(10.0g，133mmol)和苯甲醛(13.5mL，133mmol)的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h，隨后添加NaCNBH3(12.6g,200mmol)，在室溫下攪拌該反應(yīng)過(guò)夜。在減壓下濃縮該反應(yīng)并將再次得到的固體溶解在乙酸乙酯(500mL)中，然后用飽和碳酸氫鹽(2X250mL)、H20(250mL)和飽和鹽水(250mL)洗滌。接著在Na2S04上干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮，產(chǎn)生無(wú)色油狀(R)-2-(芐基氨基)丙垸-l-醇(19.8g,94%):MS—致。步驟B:在(TC下將氯乙酰氯(11.6mL,120mmol)滴加至甲苯(600mL)中(R)-2-(芐基氨基)丙垸-l-醇(19.9g，120mmo1)和三乙胺(30.5mL)的溶液中。除去冷卻浴并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18h。在減壓下濃縮該反應(yīng)，并將再次得到的固體溶解在乙酸乙酯(500mL)中，然后用飽和碳酸氫鹽(2X250mL)、H20(250mL)和飽和鹽水(250mL)洗滌。接著干燥有機(jī)相(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮，得到(R)-2-(2-芐基氨基)丙氧基)乙?；萂S—致。步驟C:將(R)-2-(2-芐基氨基)丙氧基)乙酰基氯溶解在叔丁醇(500mL)中。然后將叔丁醇鈉(14.0g,125mmol)—次性加入，并將反應(yīng)混合物加熱回流18h。將反應(yīng)冷卻并在減壓下濃縮以除去溶劑。將殘留物溶解在二乙醚(300mL)中，然后用2NHC1(150mL)、H20(150mL)和飽和鹽水(100mL)。接著干燥有機(jī)相(Na2S04)、過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到淺黃色油。通過(guò)柱色譜(硅膠，庚垸中10-50%的乙酸乙酯)提純，得到淺黃色油狀的(17.2g,63%)。'HNMR和MS—致。步驟D:將THF(10mL)中(R)-4-芐基-5-甲基嗎啉代-3-酮(3.0g,14.22mmol)的溶液在(TC下滴加至THF(10mL)中氫化鋁鋰(在THF中1.0M的溶液，28.5mL,28.5mmol)的溶液中。除去冰浴并將反應(yīng)混合物加熱回流18h。在冰浴中冷卻該反應(yīng)，并通過(guò)小心地滴加H20(5mL)、15%的氫氧化鈉(5mL)和H20(15mL)來(lái)淬滅過(guò)量的氫化物試劑。在室溫下攪拌所得到的混合物lh，并將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Celite填料，用乙酸乙酯(100mL)沖洗該填料。用飽和鹽水溶液洗滌濾液、干燥(Na2S04)、過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到紅色油狀的(R)-4-節(jié)基-3-甲基嗎啉(2.66g，95%)。'HNMR和MS—致。步驟E:向含有催化量HC1(在l,4-二噁垸中的4M溶液，2滴)的乙酸乙酉旨(40mL)中(R)-4-節(jié)基-3-甲基嗎啉(1.0g，5.07mmol)的溶液中添加碳載鈀(400mg)，并在氫氣氣氛(40psi)下在帕爾設(shè)備中搖動(dòng)該溶液18h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Cdite填料，并用另外的乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下小心濃縮濾液，得到黃色油狀的(R)-3-甲基嗎啉，將其用于下一個(gè)步驟中無(wú)需進(jìn)一步分離和提純。步驟F:2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯的合成遵循一般步驟GP-A除了使用三乙胺作為堿，將(R)-3-甲基嗎啉與2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯。'HNMR和MS一致。步驟G:(R)-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰的合成遵循一般步驟GP-B2，將2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?R)-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰，無(wú)需進(jìn)一步分離或提純即可使用。MS—致。步驟H:遵循一般步驟GP-C2，將(R)-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽(0.856g,3.76mmol)偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS—致。步驟I:向1，4-二噁烷(15mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((11)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺(0.070g,0.175mmol)的溶液中滴加HC1(在1,4-二噁垸中的4.0M溶液5.0mL，5.0mmo1)。在室溫下攪拌所得到的混合物3h，然后過(guò)濾。然后將再次得到的吸濕性固體溶解在乙腈氾20(1:10，lOmL)中，并凍干3次，得到粘性油。接著在五氧化二磷的存在下在60'C在高真空下干燥該物質(zhì)72h，得到棕色玻璃狀的固體，當(dāng)從燒瓶的側(cè)壁上刮時(shí)，得到吸濕性棕色固體的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽(0.050g，95%)。'HNMR和MS—致。實(shí)施例66:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(62mL)中NaH(在油中60%，1.9g,46.0mmol)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(44mL)中(S)-2-氨基戊烷-l-醇(2.1g，20.0mmol)的溶液。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式加入甲苯(12mL)中氯乙酸乙酯(2.7g，22.0mmol)的溶液。接著在回流下攪拌得到的混合物20h，冷卻至室溫，并將固體氯化銨(2.5g，46.0mmol)添加至該反應(yīng)中。將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，98:2的CH2Cl2/CH30H至95:5的CH2Cl2/CH3OH)提純粗產(chǎn)品，得到黃色油狀的(S)-5-丙基嗎啉代-3-酮(2.2g,76%)。向冰凍的THF(10mL)中添加氫化鋁鋰(在THF中l(wèi).OM的溶液，30mL，30mmo1)。一旦添加完成，在20分鐘內(nèi)滴加THF(10mL)中(S)-5-丙基嗎啉代-3-酮(2.2g,15mmol)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，并向其中緩慢滴加H20(1.2mL)、15%的氫氧化鈉水溶液(1.2mL)、然后H20(1.2mL)。在室溫下攪拌得到的混合物1.5h，并過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在減壓下室溫下濃縮濾液，得到淺黃色油狀的(S)-3-丙基嗎啉(1.9g,98%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A，合成2-(3-丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3，合成(S)-2-(3-丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C3，將(S)-2-(3-丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧200780酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例67:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-異丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(53mL)中NaH(在油中60%,1.6g,39.0mmol)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(37mL)中(S)-2-氨基-4-甲基戊垸-l-醇(2.0g，17.0mmo1)的溶液。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式加入甲苯(lOmL)中氯乙酸乙酯(2.3g,19.0mmol)的溶液。接著在回流下攪拌得到的混合物20h，冷卻至室溫，并將固體氯化銨(2.1g，39.0mmo1)添加至該反應(yīng)中。將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，98:2的CH;zCl2/CH30H至95:5的CH2Cl2/CH3OH)提純粗產(chǎn)品，得到淺黃色油狀的(S)-5-異丁基嗎啉代-3-酮(1.9g，70%)。向冰凍的THF(8mL)中添加氫化鋁鋰(在THF中1.0M的溶液，23.0mL，23.0mmo1)。一旦添加完成，在20分鐘內(nèi)滴加THF(7.0mL)中(3)-5-異丁基嗎啉代-3-酮(1.8g,12.0mmol)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，并向其中緩慢滴加H20(1.2mL)、然后15°/。的氫氧化鈉水溶液(1.2mL)、接著H20(1.2mL)。在室溫下攪拌得到的混合物1.5h，并過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在減壓下室溫下濃縮濾液，得到淺黃色油狀的(S)-3-異丁基嗎啉(1.6g，95%)。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A，將(S)-3-異丁基嗎啉(0.38g,2.6mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(3-異丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3，合成(8)-2-(3-異丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將(8)-2-(3-異丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-異丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。HNMR和MS—致。實(shí)施例68:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-叔丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(53mL)中NaH(在油中60%,1.6g，39,0mmol)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(37mL)中(8)-2-氨基-4,5-二甲基戊垸-1-醇(2.0g，17.0mmo1)的溶液。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式加入甲苯(10mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmol)的溶液。接著在回流下攪拌得到的混合物20h，冷卻至室溫，并將固體氯化銨(2.1g，39.0mmo1)添加至該反應(yīng)中。將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，98:2的CH2Cl2/CH3OH至95:5的CH2C12/CH30H)提純粗產(chǎn)品，得到淺黃色固體的(S)-5-叔丁基嗎啉代-3-酮(2.0g，74%)。向冰凍的THF(9mL)中添加LiAlH4(在THF中1.0M的溶液，26.0mL，26.0mmo1)。一旦添加完成，在20分鐘內(nèi)滴加THF(7.0mL)中(8)-5-叔丁基嗎啉代-3-酮(2.0g，13.0mmol)的溶液。一完成滴加后，除去冰浴并在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，并向其中緩慢滴加H20(1.2mL)、然后15%的氫氧化鈉水溶液(1.2mL)、接著1120(1.2mL)。在室溫下攪拌得到的混合物1.5h，并過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在減壓下室溫下濃縮濾液，得到淺黃色油狀的(S)-3-叔丁基嗎啉(1.7g，97%)。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A，將(S)-3-叔丁基嗎啉(0.38g,2.6mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.28g，1.3mmol)轉(zhuǎn)變?yōu)?-(3-叔丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3，合成(8)-2-(3-叔丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將(8)-2-(3-叔丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。！HNMR和MS—致。實(shí)施例69:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2R，6R)-2，6-二甲基脈嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向CH2Cl2(15mL)中(2R，6R)-2，6-二甲基哌嗪二鹽酸鹽(1.60g,8.55mmol)的溶液中添加三乙胺(2.50mL,17.95mmol)、然后添加二碳酸二叔丁酯(2.05g，9.40mmol)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌48h。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(20mL)與飽和NaHC03(20mL)之間分層。用乙酸乙酯(2X20mL)進(jìn)一步萃取水相。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)相，并干燥(Na2S04)。通過(guò)柱色譜(硅膠，在CH2Cl2中3-10%的CH3OH)提純粗產(chǎn)品，得到透明油狀的3，5-二甲基哌嗪-l-羧酸(3R，5R)-叔丁酯(1.17g,64%)。iHNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A除了在40'C下將反應(yīng)混合物在DMF中加熱，將3，5-二甲基哌嗪-l-羧酸(3R，5R)-叔丁酯(500mg，2.33mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-((2R,6R)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。！HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B2，將2-((2R,6R)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-((2R,6R)斗(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C2在40'C下，將2-((2R,6R)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2R，6R)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸酯。]HNMR和MS—致。步驟E:向CH2CV二噁烷/CH30H(2:1:1，8mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3.1]壬垸-3-基)-2-((2R,6R)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸酯(387mg,0.756mmol)的溶液中添加HC1(在二噁烷中為4M,3.78mL,15.12mmol)，并在室溫下攪拌該混合物24h，然后在減壓下濃縮。將非結(jié)晶的固體從乙腈/H2O(10:l，22mL)中凍干，得到棕色固體的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2R,6R)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽(361mg,98%)。1HNMR^nMS—致。實(shí)施例70:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(環(huán)己基氨基)苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和環(huán)己胺轉(zhuǎn)變?yōu)?-(環(huán)己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:將2-(環(huán)己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(220mg,0.80mmol)、氫氧化鋰一水合物(50mg,1.20mmol)和THF與H2O的混合物(10:l，11mL)在室溫下攪拌17h。用H20稀釋該混合物并裝載在陰離子交換樹脂(溶質(zhì)為SAX,10g的柱)上。用HzO(50mL)洗滌該柱，并用0.1N的HC1水溶液(50mL)稀釋。在減壓下除去溶劑，得到粉紅色固體的2-(環(huán)己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸鹽酸鹽(188mg,79%)。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(環(huán)己基氨基)苯并噁唑-4-羧酸鹽酸鹽與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(環(huán)己基氨萄苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例71:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S)-2-異丁基-4-節(jié)基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向1,2-二甲氧基乙烷(DME)(10mL)中(2S)-4-節(jié)基-2-異丁基哌嗪(100mg，0.52mmol)的溶液中添加NaH(21mg，0.52mmol，在礦物油中60%的懸浮液)，并將混合物攪拌lh。將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(110mg，0.52mmol)加至該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)17h。用CH3OH(10mL)淬滅反應(yīng)混合物、添加硅膠(15mL)、并在減壓下除去溶劑。通過(guò)柱色譜(硅膠，己烷中0-100%的乙酸乙酯)提純?cè)摶旌衔?，得到淺黃色油狀的2-(4-節(jié)基-2-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(133mg，62%)。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，合成(S)-2-(4-芐基-2-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將(S)-2-(4-芐基-2-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)—N—(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S)-2-異丁基-4-芐基哌嗪-l-基)苯并噁唑斗羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例72:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-硫代J,3二羥基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向THF(6mL)中2-硫代-2，3-二羥基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(150mg,0.72mmo1)的溶液中添加H20(3mL)中氫氧化鋰一水合物(45.1mg,1.08mmo1)的溶液。將反應(yīng)混合物伴隨著攪拌加熱至75°C3天，冷卻至室溫并在減壓下濃縮，得到黃色固體的2-硫代-2，3-二羥基苯并噁唑-4-羧酸鋰(135mg，96.5%)。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C1，將2-硫代-2，3-二羥基苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-硫代-2，3-二羥基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般歩驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例73:內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((28,68)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向CH2Cl2(10mL)中(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪二鹽酸鹽(0.30g，1.63mmo1)的溶液中添加三乙胺(0.48mL，3.42mmol)、然后添加二碳酸二叔丁酯(0.39g，1.79mmol)，并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌48h。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(20mL)與飽和NaHC03(20mL)之間分層。用乙酸乙酯(2X20mL)進(jìn)一步萃取水相。用鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)相，并千燥(Na2S04)。通過(guò)柱色譜(硅膠，在CH2Cl2中3-10%的CH3OH)提純粗產(chǎn)品，得到透明油狀的3,5-二甲基哌嗪-l-羧酸(3S，5S)-叔丁酯(0.34g，52%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A除了在4(TC下在DMF中，將3，5-二甲基哌嗪-l-羧酸(3S,5S)-叔丁酯(500mg，2.33mmol)和2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B2，合成2-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C2在4(TC下，將2-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸酯，按照GP-D2將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例74:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S)-3-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向DME(10mL)中l(wèi)-叔丁氧羰基-(2S)-2-異丁基哌嗪(384mg,1.6mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中60%的懸浮液70mg，1.6mmol)，并在室溫下將混合物攪拌lh。將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(368mg,1.6mmol)加至該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌所形成的懸浮液17h。用CH3OH(10mL)淬滅反應(yīng)混合物、添加硅膠(15mL)、并在減壓下除去溶劑。通過(guò)柱色譜(硅膠，CH2C12中0-80%的乙酸乙酯)提純?cè)摶旌衔?，得到透明油狀?-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(219mg,32%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，將2-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-異丁基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-異丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-(叔丁氧羰基)-(3S)-3-異丁基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((3S)-3-異丁基-4-叔丁氧羰基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D2將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例75:內(nèi)->^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((38,53)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向1，2-二甲氧基乙垸(10mL)中(3S，5S)-二甲基嗎啉(209mg,1.82mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中60%的懸浮液，146mg,3.64mmo1)。IO分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至0°。并在5分鐘內(nèi)分批添加2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(500mg,2.36mmol)。IO分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度并攪拌3天。用CH30H(10mL)淬滅反應(yīng)混合物，并在硅膠(4.5g)上干燥。通過(guò)色譜(硅膠，在甲烷中0-20%的乙酸乙酯)提純，得到灰白色固體2-((3S,5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯與2-氧雜-2，3-二羥基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(312mg,59%)的1:1的混合物。MS一致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2，合成2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰，直接加工無(wú)需提純。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N—(9-甲基一9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例76:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-異丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向1，2-二甲氧基乙垸(10mL)中(2S)-4-芐基-2-異丙基哌嗪(363mg,1.66mmo1)的溶液中添加NaH(80mg,1.66mmo1,在礦物油中60%的懸浮液)，并將混合物攪拌lh。將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(351mg，1.66mmol)加至該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)17h。用CH3OH(10mL)淬滅反應(yīng)混合物、添加硅膠(15mL)、并在減壓下除去溶劑。通過(guò)柱色譜(硅膠，己垸中0-100%的乙酸乙酯)提純?cè)摶旌衔?，得到淺黃色油狀的2-(4-芐基-2-異丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(355mg，54%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2，合成(S)-2-(4-芐基-2-異丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將(S)-2-(4-芐基-2-異丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-芐基-(S)-2-異丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，除了通過(guò)柱色譜(硅膠，100%的CH2C12至20:76.5:3.5的CH2CI2/CH3OH/NH40H)將該物質(zhì)提純。'HNMR和MS一致。步驟D:向1，2-二氯乙烷(2mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(4-芐基-(S)-2-異丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(0.230g，0.44mmol)的溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(0.12mL，l.lOmmol)，并在室溫下攪拌該混合物10h，并在55'C下10h。再添加1-氯乙基氯甲酸酯(0.1mL,0.8mmo1)并在55'C下繼續(xù)加熱6h。在減壓下除去溶劑，并將殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，10:1:0.1CH2Cl2/CH30H/濃NH4OH)和制備HPLC(LunaC18(2)，10%CH3CN/在H20中0.05%TFA/0.05%TFA至100%CH3CN/0.05°/。TFA，在20分鐘內(nèi)，保持15分鐘，1=223nm)連續(xù)提純。合并含量需要的產(chǎn)品的餾分并濃縮。按照一般步驟GP-D2將殘留物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例77:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-2-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向DMF(15mL)中(S)-l-叔丁氧羰基-2-異丁基哌嗪(973mg，4.0mmol)的溶液中添加氫化鈉(在礦物油中60%的懸浮液，160mg，4.0mmol)，并在室溫下將混合物攪拌45分鐘。將DMF(5ml)中烯丙基溴(0.35mL,4.0mmo1)的溶液加至該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌所形成的懸浮液3天。在減壓下除去溶劑，得到黑色的油(1.06g)。將所得到的油溶解在CH2Cl2(10mL)中，并用TFA(5mL)處理。將得到的溶液在室溫下攪拌18h。在減壓下除去溶劑；將殘留物溶解在CH2Cl2中并用飽和NaHC03水溶液萃取。用鹽水、H2Q洗滌有機(jī)相，在Na2S04上干燥，并濃縮。將殘留物溶解在CH30H(5mL)中，并通過(guò)離子交換SCX-2柱，獲得(3S)-l-烯丙基-3-異丁基哌嗪(0.44g，60%)。'HNMR和MS—致。步驟B:在室溫下向DMFU0mL)中(S)-l-烯丙基-3-異丁基哌嗪(442mg，2.42mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中60%的懸浮液，100mg,2.42mmd，)，并將混合物攪拌45分鐘。將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(510mg，2.42mmo1)加至該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)17h。用CH3OH(10mL)淬滅反應(yīng)混合物、添加硅膠(15mL)、并在減壓下除去溶劑。通過(guò)柱色譜(硅膠，10:1:0.1CH2CVCH30H/濃NHtOH)提純?cè)摶旌衔?，得到黃色油狀的2-(4-烯丙基-(S)-2-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(372mg,43°/。)。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3，合成2-(4-烯丙基-(8)-2-異丁基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-烯丙基-(S)-2-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4_羧酸與內(nèi)_3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3.1]壬垸-3-基)-2-((3)-2-異丁基-4-烯丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS—致。步驟E:將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-2-異丁基-4-烯丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(180mg，0.37mmo1)、巴比妥酸(284mg，1.2mmo1)和四(三苯基膦)鈀(O)(40mg,0.037mmol,10mol%)在DMF(8mL)中的溶液在6(TC下在氬氣氣氛中攪拌17h。將該混合物傾倒入飽和NaHC03(lOOmL)中并用CH2C12(3X50mL)萃取。順序用鹽水(100mL)、H20(100mL)洗漆合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)制備TLC(硅膠，10:1:0.1CH2a2/CH3OHy^NH40H)提純，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-異丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4_羧酰胺(62mg，38%)。按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例78:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向DMF(10mL)中l(wèi)-叔丁氧羰基-(S)-2-異丙基哌嗪(384mg，1.7mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中60%的懸浮液，70mg，1.6mmo1)，并在室溫下將混合物攪拌lh。將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(368mg，1.6mmol)加至該反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌所形成的懸浮液17h。用CH30HU0mL)淬滅該反應(yīng)混合物，添加硅膠(15mL)，并在減壓下除去溶劑。通過(guò)柱色譜(硅膠，在CH2Cl2中0-80%的乙酸乙酯)提純?cè)摶旌衔?，得到白色泡沫狀?-(4-(叔丁氧羰基HS)-3-異丙基呃嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酉旨(255mg,39%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(4-(叔丁氧羰基)-(S)-3-異丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，將2-(4-(叔丁氧羰基)-(S)-3-異丙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變成。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-(叔丁氧羰基)-(S)-3-異丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-異丙基-4-叔丁氧羰基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。^NMR和MS—致。步驟D:用TFA(0.33mL,4.3mmol)來(lái)處理CH2C12中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-異丙基-4-叔丁氧羰基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(230mg，0.43mmol)的溶液。在室溫下攪拌混合物17h。在真空下除去溶劑，并通過(guò)離子交換色譜(SCX-2柱,5g)中和殘留物，得到內(nèi)->^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((5)-3-異丙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例79:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(5,6-二氫咪唑[1，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向THF(10mL)中NaH(在礦物油中60%的分散液，0.130g，3.25mmol)的溶液中添加5，6,7,8-四氫咪唑[l，2-a]哌嗪(0.33g，2.71mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。添加THF(10mL)中的2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(478mg，2.26mmo1)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物17h。用CH3OH(3mL)淬滅該反應(yīng)混合物，并吸附到硅膠(2g)上。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，)提純，得到橙色油狀的2-(5，6-二氫咪唑[l，2-a]哌嗪-7(8H)-基傳并噁唑-4-羧酸甲酯(251mg,37%)。iHNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(5，6-二氫咪唑[l，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(5，6-二氫咪唑[l,2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰(243mg，0.84mmol)與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽(229mg，1.01mmol)的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(5,6-二氫咪唑[l，2-a]哌嗪-7(8H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。HNMR和MS一致。實(shí)施例80:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基嗎啉代)-6-氯-苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(53mL)中NaH(在油中60%,1.6g，39.0mmol)的冷凍的攪拌的懸浮液中滴加甲苯(37mL)中(S)-2-氨基-4,5-二甲基-l-丙醇(2.0g,17.0mmol)的溶液。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并以滴加的方式添加甲苯(lOmL)中氯乙酸乙酯(2.3g,19.0mmol)的溶液，并將得到的混合物回流攪拌20h，冷卻至室溫，并將固體氯化銨(2.1g，39.0mmol)添加至該反應(yīng)中。將混合物攪拌20分鐘，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，98:2CH2Cl2/CH30H至95:5CH2C12/CH30H)提純，得到淡黃色白色固體的(S)-5-叔丁基嗎啉代-3-酮(2.0g,74%)。向冰凍的THF(9mL)中添加氫化鋁鋰(THF中1.0M的溶液，26.0mL，26.0mmol)。添加完成后，在20分鐘內(nèi)滴加THF(8.0mL)中(S)-5-叔丁基嗎啉代-3-酮(2.0g，13.0mmol)的溶液。添加完成后，除去冰浴并在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。在冰浴中冷卻該反應(yīng)，并向其中緩慢添加&0(1.2mL)、然后是15。/。的NaOH水溶液(1.2mL)、接著是H20(1.2mL)。在室溫下攪拌所得到的混合物1.5h，然后過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在室溫下減壓下濃縮濾液，得到淡黃色油狀的(S)-3-叔丁基嗎啉(1.7g，97%)。"HNMR—致。步驟B:向THF(15mL)中2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(515mg，2.09mmol)的溶液中添加(S)-3-叔丁基嗎啉(600mg,4.19mmol)。在室溫下攪拌混合物5天。濃縮該反應(yīng)混合物至干燥。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，硅垸中2%的乙酸乙酯)提純，得到黃色固體的需要的2-(3-叔丁基嗎啉代)-6-氯-苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(149mg，20.2%)。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B2，將2-(3-叔丁基嗎啉代)-6-氯-苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-2-(3-叔丁基嗎啉代)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS一致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將(S)-2-(3-叔丁基嗎啉代)-6-氯苯并噁唑畫4-羧酸鋰與9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-胺二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-叔丁基嗎啉代)苯并噁唑-4_羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。！HNMR和MS一致。實(shí)施例81:內(nèi)-N-(9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向0'C下CH2Cl2(3ml)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((38,58)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺(10711^，0.24mmo1)中添加1,8-雙(二甲基氮基)萘(10mg,0.048mmol)和氯甲酸-l-氯乙酯(0.21mL，1.90mmol)。在0"C下攪拌0.5h后，將該反應(yīng)混合物加熱至回流。2h后，再添加1,8-雙(二甲基氨基)萘(10mg，0.048mmol)。再過(guò)0.5h后，再添加1，8-雙(二甲基氨基)萘(10mg，0.048mmol)和氯甲酸-l-氯乙酯(0.21mL，1.90mmol)。3h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并攪拌過(guò)夜。下面，再添加1,8-雙(二甲基氮基)萘(20mg，0.096mmol)和氯甲酸-l-氯乙酯(0.21mL,1.90mmo1)，并將反應(yīng)混合物加熱至回流。7.5h后，添加氯甲酸-l-氯乙酯(0.21mL，1.90mmol)并將反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并在減壓下濃縮。加入CH30H(5mL)并加熱該溶液至回流。1.5h后，將反應(yīng)混合物濃縮，并將得到的殘留物溶解在CH2Cl2(20mL)中。用飽和NaHC03(10mL)、鹽水(10mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1的CH2Cl2/CH3OH至90:9:1CH2CVCH30H/濃NH4OH)提純，得到內(nèi)-N-(9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑■4-羧酰胺(62mg)。將該物質(zhì)溶解在乙腈/1120(1:4，10mL)中，并添加HC1(在二乙醚中1N,0.31mL,0.31mmol)。將該溶液凍干，得到白色粉末的內(nèi)-N-(9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽(71mg，68%)。'HNMR和MS—致。實(shí)施例82:內(nèi)^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(硫代嗎啉-1,1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:將THF(20mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.0g,4.7mmol)與硫代嗎啉(1.4mL，14mmo1)的溶液在環(huán)境溫度下攪拌lh。然后，將反應(yīng)混合物傾倒至乙酸乙酯(100mL)中，并用lNHCK20mL)、H2O(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮。通過(guò)色譜(硅膠，在己垸中5-50%的乙酸乙酯)濃縮，得到黃色固體的2-硫代嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.1g，84%)。'HNMR和MS—致。步驟B:向CH3OH(10mL)中2-硫代嗎啉代苯并噁唑-4-羧酸甲酯(500mg,1.79mmo1)中添加1120(10mL)中的過(guò)一硫酸鉀(1.95g，5.39mmol)。在環(huán)境溫度下將黃色槳液攪拌2h，然后在減壓下濃縮。將殘留物吸收入H20(30mL)中并用氯仿(3X25mL)萃取。用H20(20mL)、鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮，得到黃色固體的2-(硫代嗎啉_1，1_二氧化物)苯并噁唑_4-羧酸甲酯(528mg，95%)。！HNMR—致。2-(硫代嗎啉-1,1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸鋰的合成遵循一般步驟GP-B2，將2-(硫代嗎啉1,1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(硫代嗎啉-l,l-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸鋰，將其直接加工無(wú)需提純。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(硫代嗎啉-l,l-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，除了在環(huán)境溫度下攪拌12h后，將反應(yīng)混合物在5(TC的油浴中加熱6h。得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-叔丁基嗎啉代)苯并噁唑_4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。在通常的過(guò)程后，將殘留物溶解在CH2Cl2(5mL)中并添加HCl(在二乙醚中1M的溶液，1.1mL，1.1mmol)。在減壓下濃縮該混合物。將殘留物吸收在二乙醚(10mL)中，且固體從溶液中沉淀出來(lái)。通過(guò)半制備HPLC(LunaC18(2)，10%CH3CN/H20中0.05%的TFA/0.05%TFA至100%CH3CN/0.O5%TFA，在30分鐘內(nèi)，1=223nm)進(jìn)一步提純?cè)撐镔|(zhì)。合并需要的餾分，并在減壓下濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2(35mL)中，并用飽和NaHC03(20mL)、H20(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。向殘留物中添加過(guò)量的HC1(在二乙醚中的1M溶液)，在減壓下濃縮該溶液。從乙腈/H20(l:l，6mL)中凍干該物質(zhì)，獲得內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(硫代嗎啉1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例83:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與N-乙基甲胺轉(zhuǎn)變?yōu)?-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，除了在室溫下攪拌該混合物16h而且不加熱。此外，通過(guò)柱色譜(硅膠，在己烷中40%的乙酸乙酯)提純粗產(chǎn)品。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(乙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(乙基(甲基)氨萄苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例84:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-乙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:將2-節(jié)基氨基乙醇(3.45g，22.8mmol)添加至THF(lOOmL)中N-叔丁氧羰基-a-氨基丁酸(4.0g,19.7mmol)和羰基二咪唑(3.54g,21.8mmol)的溶液中，并將得到的混合物在室溫下攪拌17h。在減壓下除去溶劑，并通過(guò)柱色譜(硅膠，己烷中0-100%的乙酸乙酯)提純殘留物，得到透明油狀的l-(節(jié)基(2-羥乙基)氨基)-l-氧代丁烷-2-基-氨基甲酸(S)-叔丁酯(3g，45%)。'HNMR—致。步驟B:在CTC下將TFA(10mL)添加至CH2C12(50mL)中的l-(節(jié)基(2-羥乙基)氨基)-l-氧代丁烷-2-基-氨基甲酸(S)-叔丁酯(3g，8.92mmo1)。在O'C下攪拌該混合物1.5h，接著在減壓下除去溶劑。將殘留物在CH2Cl2(300mL)和25%的氫氧化鈉水溶液U00mL)之間分層。用CH2C12(2X100mL)進(jìn)一步萃取含水部分，并將合并的有機(jī)部分干燥(Na2S04)、過(guò)濾并濃縮，得到黃色油狀的(S)-2-氨基-N-芐基-(2-羥乙基)丁酰胺(1.84g，87%)。'HNMR—致。步驟C:將二異丙基疊氮基二羧酸酯(1.82g,9.3mmol)添加至THF(50mL)中(S)-2-氨基-N-節(jié)基-(2-羥乙基)丁酰胺(1.84g,7.8mmol)與三苯基膦(2.62g,10.0mmol)的溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物7天。在減壓下除去溶劑，殘留物通過(guò)柱色譜(硅膠，在乙酸乙酯中10。/。的CH30H)提純，得到透明油狀的(S)-l-節(jié)基-3-乙基哌嗪-2-酮(0.8g,47%)。'HNMR一致。歩驟D:在(TC下將LiAlH4(THF中1M的溶液，11mL,11.0mmol)滴加至THF(30mL)中(S)-l-節(jié)基-3-乙基哌嗪-2-酮(0.8g,3.66mmol)的溶液中。在65'C下攪拌反應(yīng)混合物17h，然后在(TC下冷卻，并順序用H20(0.7mL)、10°/。NaOH(lmL)H20(1.5mL)淬滅。將二乙醚(lOOmL)添加至反應(yīng)混合物中，并連續(xù)攪拌1.5h。濾出固體，濃縮濾液并在真空下干燥，得到含油的固體(S)-l-芐基-3-乙基哌嗪(0.67g，87%)。'HNMR和MS—致。步驟E:在室溫下向DME(10mL)中(S)-l-節(jié)基-3-乙基哌嗪(650mg,3.22mmol)的溶液中添加NaH(在礦物油中60%的懸浮液，144mg,3.50mmol)，并將該混合物攪拌45分鐘。將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(510mg，2.42mmo1)添加至反應(yīng)混合物中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)17h。用CH3OH(10mL)淬滅反應(yīng)混合物，添加硅膠(15mL)，并在減壓下除去溶劑。通過(guò)柱色譜(硅膠，己烷中0-80%的乙酸乙酯)提純?cè)摶旌衔?，得到含油的固體2-(4-芐基-2-乙基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(0.87g,71%)。&NMR和MS—致。步驟F:遵循一般步驟GP-B3合成2-(4-芐基-(S)-2-乙基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸。MS—致。步驟G:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-芐基-(S)-2-乙基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-2-乙基-4-芐基哌嗪_1-基)苯并噁唑—4-羧酰胺。^NMR和MS—致。步驟H:向1,2-二氯乙烷(10mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基>2-((3)-2-乙基-4-芐基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(100mg，0.44mmol)的溶液中添加1-氯乙基氯甲酸酯(500mg，3.5mmol)和CS2C03(0.5g,2mmol)，在55。C下攪拌該混合物5h。在真空下除去溶劑，通過(guò)柱色譜(硅膠，10:1:0.1的CH2Cl2:CH30H鄰NH4OH)提純殘留物，得到具有MS(ESI+)m/z312(M+H)的31mg(在真空過(guò)程之后)透明的油。將所得到的油溶解在CH2C12(2mL)中，并添加HCK在醚中1M的溶液，0.3mL，0.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物5分鐘，然后用乙醚(40mL)稀釋。在真空下除去溶劑，并將殘留物溶解在H20/乙腈(l:l,10mL)中，并凍干，得到白色粉末的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-2-乙基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽(20mg，21°/。)。'HNMR和MS—致。實(shí)施例85:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-萄-2-(異丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與N-甲基丙垸-2-胺轉(zhuǎn)變?yōu)?-(異丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，除了在室溫下攪拌該混合物16h而且不加熱。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(異丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(異丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(異丙基(甲基)氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例86:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-氧代哌嗪小基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:將THF(60mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg,3.54mmol)與哌嗪-2-酮(780mg，7.79mmol)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(150mL)和1NHC1(25mL)稀釋該反應(yīng)混合物。分離含水層，用lNNaOH堿化，并用乙酸乙酯(6x50mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)，并在減壓下濃縮，得到2-(3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酉旨(690mg，72%)。'HNMR—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4匿羧酸鋰，將其直接加工無(wú)需提純。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)一N-9-甲基-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，除了在4(TC下攪拌該反應(yīng)混合物3h。將該物質(zhì)通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1的CH2C12/CH30H至90:9:1的CH2Cl2/CH3OH/濃NH4OH)、接著通過(guò)半制備HPLC(LunaC18(2)，10%CH3CN/H20中0.05%TFA/0.05%TFA至40%CH3CN/H20中0.05%TFA/0.05%TFA，在30分鐘內(nèi)，1=223nm)提純。在減壓下濃縮需要的部分，得到TFA鹽。將殘留物溶解在CH2Cl2(25mL)中，并用lNNaOH(10mL)、H2O(10mL)、鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。按照一般步驟GP-D1將干燥的殘留物轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例87:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((3S，5S)-3-乙基-5-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在氫氣氣氛(latm)下攪拌(S)-2-氨基丁-l-醇(14.5g，0.163mmol)、l-羥基丙-2-酮(13.3mL,0.195mmol)和氧化鉬(IV)(100mg，0.440mol)。30.5h后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土，并將濾液在減壓下濃縮。將殘留物通過(guò)蒸餾提純，得到無(wú)色油狀的(5)-2-(1-羥基丙垸-2-基氨基)丁-1-醇(17.5g，74%)。HNMR—致。步驟B:在(TC的冰浴中在10分鐘內(nèi)向(S)-2-(l-羥基丙垸-2-基氨基)丁-1-醇(10.5g,0.071mmol)中分批添加濃112304(7mL)。5分鐘后除去冰浴，并在180。C的油浴中加熱反應(yīng)混合物。5.75h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后分批傾倒入H2O(100mL)中氫氧化鉀(16g)的冰凍溶液中。通過(guò)真空過(guò)濾除去得到的固體。向?yàn)V液中添加二碳酸二叔丁酯(15.5g，0.071mol)，并在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。用二乙醚(3X100mL)萃取反應(yīng)混合物，干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，己垸至己烷中10%的乙酸乙酯)分離非對(duì)映異構(gòu)體，得到3-乙基-5-甲基嗎啉-4-羧酸(3S，5S)-叔丁酯(1.82g，11%);和3-乙基-5-甲基嗎啉-4-羧酸(3R，5S)-叔丁酯(1.32g,8.1%)。'HNMR—致。步驟C:將3-乙基-5-甲基嗎啉-4-羧酸(3S，5S)-叔丁酯(1.8g,7.8mmol)溶解在CH30H中約10NHCI中，并在環(huán)境溫度下攪拌。2.5h后，在減壓下濃縮該溶液。向殘留物中添加1NNaOH(20mL)，并用CH2C12(2X20mL)萃取。干燥合并的有機(jī)相(Na2S04)，并在減壓下小心地濃縮，得到(38，58)-3-乙基-5-甲基嗎啉(1.0g，定量的)。'HNMR—致。步驟C:在環(huán)境溫度下將THF(40mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg，3.54mmo1)和(3S，5S)-3-乙基-5-甲基嗎啉(1.00g，7.75mmol)的混合物攪拌過(guò)夜。然后在50'C的油浴中加熱該反應(yīng)混合物4.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并在減壓下除去大部分THF。將殘留物溶解在乙酸乙酯(150mL)中并用0.5NHC1(25mL)、H20(25mL)、鹽水(25mL)洗滌，干燥(Na2S04)，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，)提純，得到無(wú)色油狀的2-((3S,5S)-3-乙基-5-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(540mg,50%)。'HNMR—致。步驟D:遵循一般步驟GP-B2合成2-((3S,5S)-3-乙基-5-甲基嗎啉代)苯并噁唑_4-羧酸鋰，將其直接加工無(wú)需提純。步驟E:遵循一般步驟GP-C1，將2-((3S,5S)-3-乙基-5-甲基嗎啉代)苯并噁唑_4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((38,58)-3-乙基-5-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例88:內(nèi)-1^(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-基)-t((3S,5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在35'C的油浴中攪拌DMF(15mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(620mg,2.96mmol)和(3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉(341mg，2.96mmol)和碳酸鉀(1.0g，7.4mmd)的混合物。17h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，用H2O(50mL)稀釋，并用乙酸乙酯(2X30mL)萃取。用H20(3X20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2S04)，在減壓下濃縮。獲得琥珀色油狀2-((3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(770mg，89%)。'HNMR—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-((3S,5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰，將其直接加工無(wú)需提純。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((3S,5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-7-胺二鹽酸鹽的混合物轉(zhuǎn)變成內(nèi)-N-(9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-7-基)-2-((3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉代傳并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例89:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向NMP(5mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(210mg,0.99mmol)的溶液中添加NMP(5mL)中的4-甲氧基哌啶(230mg，1.98mmol)。在5分鐘內(nèi)將NaH分兩批加入該混合物中。在室溫下攪拌該混合物18h。添加10mLCH30H來(lái)淬滅該反應(yīng)，隨后濃縮至干燥。通過(guò)柱色譜(硅膠，己垸中50%的乙酸乙酯)提純?cè)摯之a(chǎn)品，得到黃色固體的2-(4-甲氧基哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(146mg，50%)。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-甲氧基哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(4-甲氧基哌啶-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS一致。實(shí)施例90:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-B2合成2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑_4_羧酸鋰，將其直接加工無(wú)需提純。步驟B:遵循一般步驟GP-C1，將2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到2-((3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉代)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例91:內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A,將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷轉(zhuǎn)變成2-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸垸-8-基)苯并噁唑一4-羧酸甲酯，除了將混合物在室溫下攪拌3天而不加熱。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例92:內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸垸轉(zhuǎn)變成2-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯，除了將混合物在室溫下攪拌3天而不加熱。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸垸-8-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP畫C3，將2-(1,4畫二氧雜腸8-氮雜螺[4.5]癸垸-8-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(l，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。NMR和MS—致。步驟D:將內(nèi)-1^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸垸-8-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(100mg，0.23mmol)和PPTS(85mg，0.34mmol)溶解在丙酮(lmL)和H20(lmL)中。使反應(yīng)混合物在17(TC下進(jìn)行微波照射卯分鐘。在減壓下除去溶劑。用CH2C12(100mL)稀釋殘留的油，并用H20(3X25mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮，得到粗產(chǎn)品。通過(guò)半制備HPLC(LunaC18(2),10%CH3CN/H20中0.05%TFA/0.05%TFA至100%CH3CN/0.05%TFA，進(jìn)行25分鐘，1=223nm)提純?cè)摯之a(chǎn)品，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(4-氧代哌啶-l-基傳并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。&NMR和MS—致。實(shí)施例93:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向THF(60mL)中二(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(2.05g，12.26mmol)的溶液中添加甲基-2-氨基-3-羥基苯甲酸酯(1.98g，12.26mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物加熱至回流17h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(1OOmL)稀釋，并用H20(3X1OOmL)、飽和氯化銨(2X1OOmL)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)從二乙醚中重結(jié)晶來(lái)提純，得到棕色固體的2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(U0g,50%)。"HNMR和MS—致。步驟B:在室溫下攪拌CH2Cl2(50mL)中2-氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(750mg,3.9mmo1)、二碳酸二叔丁酯(936mg，4.29mmol)的混合物17h。用飽和NaHCCb(25mL)淬滅該反應(yīng)，接著用CH2C12(3X100mL)萃取。用H20(2X75mL)、鹽水(lX50mL)洗滌合并的有機(jī)相，并干燥(Na2S04)，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1，CH2C12/CH30H)提純粗產(chǎn)品，得到淡黃色固體的2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(930mg,820/0)。'HNMR—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B1合成2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸。iHNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(199mg，l.Ommol)、l-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽偶聯(lián)，得到灰白色固體的4-虔寧環(huán)-8-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基-氨基甲酸鹽(210mg，54%)。MS—致。步驟E:向CH2C12(5mL)中4-(奎寧環(huán)-8-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(0.210g，0.54mmol)的溶液中添加TFA(2mL)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物5h。濃縮反應(yīng)混合物，并用NaHC03水溶液處理粗產(chǎn)品，以調(diào)節(jié)pH至7，并用CH2Cl2(5X50mL)萃取。濃縮合并的有機(jī)相，并通過(guò)制備TLC(90:9:1012<:12/(:}13011/濃NH4OH)提純，得至U(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。IHNMR和MS—致。實(shí)施例94:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-(羥甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向2NNaOH溶液(182mL)中(R)-甲基-2-氨基-3-羥基丙酸酯(33g,212mmol)的溶液中添加苯甲醛(32mL,318mmol)，在室溫下攪拌該混合物30分鐘，并冷卻至-5。C。以小批量添加硼氫化鈉(4.01g,106mmol)l小時(shí)，另外再添加苯甲醛(32mL，318mmo1)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后冷卻至-5"。以小批量添加NaBH4(4.01g，106mmol)1小時(shí)，在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12h。用二乙醚(500mL)萃取該溶液，并用濃HCl酸化至pH為1。過(guò)濾出沉淀并在真空下干燥，得到白色固體的(R)-2-(芐基氨基)-3-羥基丙酸鹽酸鹽(9.4g，23%)。'HNMR—致。步驟B:在(TC下向H20(30mL)中(R)-2-(芐基氨基)-3-羥基丙酸鹽酸鹽(9.4g,48.2mmol)和氫氧化鈉(2.57g，82.9mmol)的溶液中滴加氯乙酰氯(4.9mL，62.1mL)，同時(shí)保持溫度在IO'C以下。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2(2X250mL)萃取反應(yīng)混合物，并將有機(jī)相干燥(MgS04)、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠，具有1%乙酸的CH2C12中10-30%的CH3OH)提純殘留物，得到黃色泡沫的(R)-2-(N-芐基-2-氯乙?；被?-3-羥基丙酸(2.6g，20%)。'HNMR—致。步驟C:向叔丁醇中(R)-2-(N-芐基-2-氯乙?；被?-3-羥基丙酸(1.53g,5.63mmo1)的溶液中添加叔丁醇鉀，并將反應(yīng)混合物加熱至ll(TC3h，然后冷卻至室溫，并濃縮至干燥。用1NHCl酸化殘留物至pH為1，并用乙酸乙酯(3X250mL)萃取含水溶液。將有機(jī)相干燥(MgS04)、過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠，具有1%乙酸的CH2C12中10-30%的CH3OH)提純殘留物，得到黃色泡沫的(R)-4-芐基-5-氧代嗎啉-3-羧酸(780mg,59%)。'HNMR和MS—致。步驟D:在0。C下向無(wú)水THF(15mL)中(R)-4-芐基-5-氧代嗎啉-3-羧酸(780mg，3.32mmol)和三乙胺(567mL,4.08mmol)的溶液中添加硼烷二甲基硫化物復(fù)合物15分鐘。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并加熱至回流5小時(shí)，然后在冰浴中冷卻。向此混合物中滴加H2O(4mL)30分鐘，然后是2NNaOH(6mL)，并將混合物濃縮至30%的體積。用乙酸乙酯(3X150mL)萃取殘留物，將有機(jī)相干燥(MgS04)并濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠，在CH2Cl2中0-5%的CH3OH)提純殘留物，得到無(wú)色油狀的(SH4-節(jié)基嗎啉-3-基)CH30H(470mg，68%)。'HNMR和MS—致。步驟E:在室溫下攪拌DMF(10mL)中(S)-(4-芐基嗎啉-3-基)CH30H(450mg，2.17mmol)、叔丁基氯代二甲基硅烷(392mg,2.60mmol)和咪唑(370mg,5.42mmol)的溶液18小時(shí)。用CH2C12(2X50mL)稀釋反應(yīng)混合物，用5。/。的NaHC03溶液(50mL)和鹽水(3X20mL)洗滌，并將有機(jī)層干燥(MgS04)并濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠，)來(lái)提純殘留物，得到無(wú)色泡沫的(R)-4-芐基-3-((叔丁基二甲基甲硅垸氧基)甲基)嗎啉(576mg，82%)。'HNMR和MS—致。步驟F:將乙酸乙酯(20mL)中(R)-4-芐基-3-((叔丁基二甲基甲硅垸氧基)甲基)嗎啉(576mg，1.79mmo1)和碳上載有的10%的鈀的懸浮液放入帕爾搖動(dòng)器中并在45psi氫分壓下氫化48h。將非均勻混合物過(guò)濾通過(guò)硅藻土填料中，用CH3OH(200mL)洗滌并濃縮，得到無(wú)色油狀的(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)嗎啉(414mg，定量的)。MS—致。步驟G:遵循一般步驟GP-A,將(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)嗎啉和2-氯苯并噁唑-4-羧酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯。'HNMR和MS—致。步驟H:向回流的無(wú)水吡啶(50mL)中LiI(298mg,2.22mmol)的溶液中添加2-(3-((叔丁基二甲基甲硅垸氧基)甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯(226mg，0.55mmol)，并將反應(yīng)混合物回流24h。將該混合物冷卻至室溫，濃縮至干燥，并在真空下干燥，得到黃色油狀的(R)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅垸氧基)甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰，即可使用無(wú)需進(jìn)一步提純。MS—致。步驟I:遵循一般步驟GP-C1，將(R)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅垸氧基)甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((R)-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺。}11NMR和MS一致。步驟J:在室溫下將無(wú)水THF(80mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1〗壬烷-3-基)-2-((RH3-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺(293mg,0.55mmol)和氟化四丁基銨(1.7mL，在THF中的1M溶液)攪拌12小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物至干燥，并將殘留物再溶解在CH2Cl2(100mL)中，用飽和氯化銨溶液(2X25mL)、鹽水(25mL)洗滌，并將有機(jī)層干燥(MgS04)并濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，)提純粗產(chǎn)品，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-3-(羥甲基)嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。]!1,11和1^8—致。實(shí)施例95:內(nèi)->1-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(3-甲基哌嗪國(guó)1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向THF(5mL)中2-甲基哌嗪-l-羧酸酯(340mg，1.70mmol)的溶液中添加氫化鈉(60%，82mg，2.04mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘，然后將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(300mg，1.41mmol)添加至該反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物19h。在減壓下濃縮該混合物，并通過(guò)柱色譜(硅膠，在己烷中20%的乙酸乙酯)提純所得到的殘留物，得到黃色固體的2-(4(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-l-基傳并噁唑-4-羧酸甲酯(336rag，63%)。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-(4(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4(叔丁氧羰基)-3-甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4_羧酸鋰與9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到2-甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氨基甲?；鶄鞑f唑-2-基)哌嗪-l-羧酸叔丁酯。MS—致。步驟D:在0。C下向CH2Cl2(2mL)中2-甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(138mg,0.27mmol)的溶液中添加TFA(2mL)。在O'C下攪拌該反應(yīng)混合物1.5h并濃縮，得到粗產(chǎn)品。通過(guò)制備TLC(硅膠，80:19:1氯仿/CH30H/濃NH4OH)提純?cè)摯之a(chǎn)品，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(3-甲基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。&NMR和MS—致。實(shí)施例96:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-叔丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在0。C下將氫化鋁鋰(在THF中1M的溶液，40mL,40.0mmol)滴加至THF(50mL)中(S)-2-叔丁基哌嗪-3，6-二酮(1.5g，8.82mmol)的溶液中。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物7天，并在65"下17h，然后冷卻至0°C，并順序用H20(1.7mL)、10。/。NaOH(2.2mL)和H20(3.4mL)淬滅。將乙醚(100mL)添加至該反應(yīng)混合物中，連續(xù)攪拌1.5h。將固體過(guò)濾，濃縮濾液并通過(guò)柱色譜(硅膠，己烷中33%的乙酸乙酯)提純，得到透明油狀的(S)-2-叔丁基哌嗪(0.64g,52%)。HNMR和MS—致。步驟B:在室溫下向CH2C12(15mL)中的(S)-2-叔丁基哌嗪(0.5g，3.49mmol)中添加三乙胺(0.5mL,3.59mmo1)，接著添加二碳酸二叔丁酯(0.83g，3.79mmd)，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物17h。在真空下除去溶劑，并通過(guò)柱色譜(硅膠，10:1:0.1CH2Cl2/CH30H7濃NH40H)提純殘留物，得到透明油狀的(S)-4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪(0.59g，69%)。'HNMR—致。步驟C:在室溫下向DME(10mL)中的(S)-4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪(640mg，2.60mmol)中添加NaH(礦物油中60°/。的懸浮液，115mg，3.50mmol)，并攪拌該混合物45分鐘。將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(780mg,3.69mmol)添加至該反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌該反應(yīng)3天，并在55'C下24h。用CH3OH(10mL)淬滅該反應(yīng)混合物，添加硅膠(15mL)，并在減壓下除去溶劑。通過(guò)柱色譜(硅膠，己垸中33%的乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色固體的2-(4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)甲酯(0.42g，39%)。'HNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-B2將2-(4-叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-l畫基)苯并噁唑-4-羧酸(S)甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?S)-2—(4(叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟E:遵循一般步驟GP-C1，將(S)-2-(4(叔丁氧羰基-2-叔丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-叔丁基-4-叔丁氧羰基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS—致。步驟F:將TFA(lmL)添加至CH2Cl2(1mL)中的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((5)-2-叔丁基-4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(100mg，0,18mmol)中，在室溫下攪拌該混合物lh。在真空下除去溶劑，通過(guò)離子交換色譜(SCX-2柱，5g)中和該殘留物，得到29mg透明的油。將所得到的油按照GP-D1轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-叔丁基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例97:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-4-芐基-2,6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-萄苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在35。C的油浴中攪拌DMF(20mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(970mg,4.58mmol)和(3S，5S)-l-節(jié)基-3,5-二甲基哌嗪-2-酮(1.00g，4.58mmol)的混合物。16h后，將該反應(yīng)混合物加熱至55。C。3h后，添加碳酸鉀(630mg，4.58mmol)。在55。C下攪拌該反應(yīng)混合物2h，然后在環(huán)境溫度下17h。用H20(50mL)稀釋該反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(2X50mL)萃取。用0.5NHC1(25mL)、H20(25mL)、鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，在己垸中10-80%的乙酸乙酯)提純，得到2-((2S，6S)-4-節(jié)基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-l-基傳并噁唑-4-羧酸甲酯(1.08g，60%)。'HNMR—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-((2S，6S)-4-芐基-2,6-二甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰，直接加工無(wú)需提純。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S,6S)-4-節(jié)基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-7-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-芐基-2,6-二甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。"HNMR和MS—致。實(shí)施例98:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-2-甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在環(huán)境溫度下攪拌DMF(15mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(370mg,1.75mmol)、(S)-3-甲基哌嗪-2-酮(200mg,1.75mmol)和K2C03(605mg，4.38mmol)的混合物17h。用H20(30mL)稀釋該反應(yīng)混合物，并用CH2Cl2(2X50mL)萃取。用H20(3X20mL)、鹽水(20mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)。在減壓下濃縮該物質(zhì)，得到黃色油狀的2-(2-甲基-3-氧代哌嗪誦l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(500mg，73%)。'HNMR—致。步驟B:向THF(3mL)中的2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(118mg，0.407mmol)中添加三甲基硅烷醇鉀(58mg，0.407mmol)。形成黃色沉淀，1.5h后，另外添加三甲基硅烷醇鉀(58mg，0.407mmol)。lh后，在回流下加熱該反應(yīng)混合物。1.5h后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，并用二乙醚沖洗，得到粗的2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸(S)-鉀。！HNMR—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(2-甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸(8)-鉀與內(nèi)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((S)-4-2-甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。&NMR和MS—致。實(shí)施例99:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-B2合成2-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸酯。！HNMR和MS—致。步驟C:向(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪隱l-基)苯并噁唑-4-羧酸酯(245mg，0.51mmol)的溶液中添加HC1(在CH3OH中1.25M的溶液，8.2mL,10.13mmol)，并在35T:下攪拌該混合物17h，然后在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，100%9:1CH2C1/CH30H至100°/。90:9:1CH2Cl2/CH30H/濃NH40H)提純粗產(chǎn)品，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例100:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向DMF(10mL)中6，9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-羧酸叔丁酯(192mg,0.80mmol)的溶液中添加NaH(60%,96mg，2.4mmol)。在室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)混合物10分鐘，接著添加2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(186mg,0.88mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物20h。通過(guò)添加5mLH20來(lái)淬滅該反應(yīng)，并用乙酸乙酯(2X30mL)萃取。用鹽水來(lái)洗滌有機(jī)層，在Na2S04上干燥，過(guò)濾并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，己烷中50-100%的氯仿)來(lái)提純所得到的殘留物，得到黃色油狀的2-(9-(叔丁氧羰基)-(6,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(61.4mg,18.5%)。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2將2-(9-(叔丁氧羰基)-(6,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-6;基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變成2-(9-(叔丁氧羰萄-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(9-(叔丁氧羰基)-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸垸-6-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到黃色固體的6-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3.1]壬烷-3-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸烷-9-羧酸叔丁酯(25mg,52%)。MS—致。步驟D:在(TC下向CH2C12(1mL)中的6-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基)-6,9-二氮雜螺[4.5]癸垸-9-羧酸叔丁酯(25mg,0.05mmol)中添加TFA(lmL)。在(TC下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并將得到的殘留物溶解在CH2Cl2(50mL)中。用飽和NaHC03水溶液(25mL)洗滌有機(jī)相。分離有機(jī)層，在MgS04上干燥，并在減壓下濃縮，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(6，9-二氮雜螺[4.5]癸烷-6-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例101:N-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.3.1]辛烷-3-基)-2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與(3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉轉(zhuǎn)變成2-((3S,5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR—致。步驟B:遵循一般步驟B3合成2-((3S，5S)-3，5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-CI，將2-((3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.3.1]辛烷-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到N-(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.3.1]辛烷-3-基)-2-((3S，5S)-3,5-二甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。！HNMR和MS—致。實(shí)施例102:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2,2-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲醇(200mL)中2,2-二甲基哌嗪(1.0g，8.76mmol)的冰凍溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.91g,8.76mmol)和三乙胺(2.67g，26.27mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物20h。在減壓下除去溶劑，并用CHCI3(3X60mL)萃取殘留的油。在減壓下濃縮有機(jī)相，得到黃色油狀的3，3-二甲基哌嗪-l-羧酸叔丁酯(662mg，35%)。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A，將3,3-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯與2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B2合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-(4-(叔丁氧羰基)-2,2-二甲基哌嗪畫1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到3，3-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氮基甲?；?苯并噁唑_4-羧酸叔丁酯。MS—致。步驟E:在(TC下向CH2C12(1mL)中3,3-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基-氨基甲?；?苯并噁唑-4-羧酸叔丁酯()的溶液中添加TFA(lmL)。在0'C下攪拌該反應(yīng)混合物30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并將得到的殘留物溶解在CH2C12(50mL)中，并用飽和NaHC03水溶液(25mL)洗滌。分離有機(jī)層，在MgS04上干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到白色固體的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2,2-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(28.5mg，56%)，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例103:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向四氫呋喃(50mL)中二(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(1.74g,10.83mmol)的溶液中添加甲基-2-氨基-3-氯-3-羥基苯甲酸酯(1.75g，8.66mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物加熱至回流17h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，并用H2(D(1X100mL)、飽和NH4Cl水溶液(3X100mL)、鹽水(lX100mL)洗滌，在Na2S04上干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)從乙酸乙酯中研制來(lái)提純，得到淡棕色固體的2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.05g，54。/。)。'HNMR和MS—致。步驟B:在室溫下將CH2C12(50mL)中2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(1.05g,4.65mmo1)和二碳酸二叔丁酯(3.15g，3.25mmol)的混合物攪拌17h。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物。通過(guò)柱色譜(99:l,CH2Cl2/CH3OH)提純粗產(chǎn)品，得到淡黃色固體的2-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酉旨(720mg，36%)。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3，將2-(叔丁氧羰基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(叔丁氧羰基氨基-4-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-(叔丁氧羰基氨基-4-基)苯并噁唑-4-羧酸與(S)+)-3—氛基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到6-氯-4-(奎寧環(huán)-8-基-氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯。MS—致。步驟E:向CH2C12(1mL)中6-氯-4-(奎寧環(huán)-8-基-氨基甲?；?苯并噁唑-2-基-氨基甲酸叔丁酯(71mg,0.17mmo11)的溶液中添加TFA(lmL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物3h。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并用濃氫氧化銨處理粗產(chǎn)品，以調(diào)節(jié)pH至7。在減壓下濃縮混合物，并通過(guò)制備TLC(90:9:1CH2CVCH30H/濃NH40H)提純，得到白色固體的(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2畫氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺(21mg，38%)，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例104:(S)-N-虔寧環(huán)-8-基)-2-乙氨基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A,將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯和乙胺轉(zhuǎn)變?yōu)?-(乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2，2-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸與(5)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(8)-1^(奎寧環(huán)-8-基)-2-乙氨基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般歩驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例105:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-乙基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-(乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1〗壬垸-3-基)-2-乙基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例106:內(nèi)-6-氯-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((S)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在(TC下將甲苯(60mL)中(S)-(+)-2-氨基-l-丙醇(5.0g,67.0mmol)的溶液滴加至甲苯(150mL)中NaH(在礦物油中60%，6.2g，145mmol)的攪拌的懸浮液中。除去冷卻浴并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物0.5h。然后在室溫下滴加甲苯(60mL)中氯乙酸乙酯(8.0mL，73.8mmo)的溶液，并將得到的反應(yīng)混合物加熱回流20h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并將固體氯化銨(5g,96.7mmo1)添加至該反應(yīng)中。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘、過(guò)濾，并在減壓下濃縮濾液，產(chǎn)生黃色漿液。通過(guò)柱色譜(硅膠，94.5:5:0.5CH2Cl2/CH3OH/NH40H)提純得到灰白色半固體的(S)-5-甲基嗎啉代-3-酮(6.5g，84%)。！HNMR和MS—致。步驟B:將四氫呋喃(40mL)中(S)-5-甲基嗎啉代-3-酮(6.9g，59.9mmol)的溶液在O'C下滴加至四氫呋喃(40mL)中LiAlH4(在THF中的溶液中1.0M，120.0mL，120mmol)溶液中。除去冰浴并在回流下加熱反應(yīng)混合物18h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，通過(guò)小心滴加H20(5mL)、15%的氫氧化鈉水溶液(5mL)和&0(15mL)來(lái)淬滅過(guò)量的氫化物試劑。在室溫下攪拌得到的混合物lh，并將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Cdite填料并用乙酸乙酯(100mL)沖洗該填料。用飽和鹽水溶液洗滌濾液，在Na2S04上干燥、過(guò)濾并在減壓下濃縮，得到紅色油狀的(S)-3-甲基嗎啉。由于猜想該產(chǎn)品有很高的揮發(fā)性，因此無(wú)需進(jìn)一步分離或提純就將(S)-3-甲基嗎啉用于下一個(gè)步驟。步驟C:遵循一般步驟GP-A，將2，6-二氯苯并噁唑-4-羧酸酯與(8)-3-甲基嗎啉鹽酸鹽合成6-氯-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯。^NMR—致。步驟D:向四氫呋喃(20mL)中的6-氯-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-甲酯(390mg，1.25mmol)中添加三甲基硅垸醇鉀(178mg,1.25mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流45分鐘。接著，再添加三甲基硅烷醇鉀(178mg,L25mmo1)。30分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。通過(guò)真空過(guò)濾收集固體，用二乙醚沖洗，得到粗的6-氯-2-(3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(S)-鉀(454mg,定量的)，將其直接加工無(wú)需提純。！HNMR—致。步驟E:遵循一般步驟GP-C2，將6-氯-2-(3-甲基嗎啉代彈并噁唑-4-羧酸(S)-鉀與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-6-氯-]^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((8)-3-甲基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。)HNMR和MS—致。實(shí)施例107:內(nèi)->^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((25,68)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3，將2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸和內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺。MS—致。步驟D:將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺溶解在3mL的CH2C12中50%的TFA中，并在環(huán)境溫度下攪拌3.5h。在真空下除去溶劑，并通過(guò)離子交換色譜(SCX-2柱，5g)來(lái)中和殘留物，得到透明油狀的內(nèi)-:^-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((28，68)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺(62mg)，按照GP-D2將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。)HNMR和MS—致。實(shí)施例108:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-6-氯-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(二甲基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B2合成2-(二甲基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-(二甲基氨基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸鋰和(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-6-氯-2-(二甲基氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例109:(3)-^(奎寧環(huán)-8-基)-2-(2，2，2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-(2,2,2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-(2,2，2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-(2,2,2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸和(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(2，2，2-三氟乙基乙氨基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例110:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-4-乙?；?2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向CH2CI2(28mL)中(2S，6S)-2,6-二甲基哌嗪二鹽酸鹽(712mg,6.24mmo1)的冰凍溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.50g，6,86mmol)、三乙胺(1.33g,13,09誦ol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(38.1mg，0.31mmol)。在(TC下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，然后升溫至室溫并攪拌20h。在減壓下除去溶劑。干燥殘留物，得到白色固體的3，5-二甲基哌嗉-l-羧酸(3S，5S)-叔丁酯(1.79g，100%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A合成2-(4-(叔丁氧羰基)-2S,6S-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟C:向CH2C12(5mL)中2-(4-(叔丁氧羰基)-2S，6S-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸甲酯(360.1mg,0.924mmol)的冰凍溶液中添加TFA(0.343mL,4.62mmo1)。在氮?dú)鈿夥障聰嚢柙摲磻?yīng)混合物18h，同時(shí)逐漸升溫至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)淬滅該反應(yīng)。分離有機(jī)層、用鹽水(10mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到油狀的2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(285mg，>99%)。該物質(zhì)無(wú)需表征而進(jìn)行下一個(gè)步驟。步驟D:在氮?dú)鈿夥障孪駽H2C12(5mL)中2-((28,68)-2，6-二甲基哌嗪畫1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(273mg,0.943mmol)的冰凍溶液中添加吡啶(0.114mL，1.41mmol),接著添加乙酰氯(0.100mL，1.41mmol)。攪拌混合物18h，同時(shí)逐漸室溫至室溫。用CH2Cl2(10mL)稀釋該反應(yīng)混合物，并用飽和NaHC03水溶液(10mL)、1NHC1溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)硅膠上的柱色譜(0%-50%,95:15:1.5的0^(:12/013011/在CH2C12中的濃NH4OH)提純所得到的殘留物，得到油狀的2-((2S，6S)-4-乙?；?2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(62.1mg,20%)。'HNMR和MS—致。步驟E:遵循一般步驟GP-B2，使2-((2S,6S)-4-乙?；?2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯與氫氧化鋰一水合物反應(yīng)，得到2-((2S，6S)-4-乙酰基-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。HNMR和MS—致。步驟F:遵循一般步驟GP-C2，將2-((2S,6S)-4-乙酰基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((28，68)-4-乙酰基-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D2將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。&NMR和MS—致。實(shí)施例111:內(nèi)-2-氨基-6-氯-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)苯并噁唑_4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-B2合成2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸。NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C1，將2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸與9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-2-氨基-6-氯-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例112:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在環(huán)境溫度下將THF(10mL)中2-氯-7-氟-2，3-二氫苯并噁唑-4-羧酸甲酯(720mg,3.14mmol)、鄰硝基酚(660mg,4.71mmol)和K2C03(0.96g，7.0mmol)的混合物攪拌2.5h。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并將氣態(tài)氨鼓泡通過(guò)母液10分鐘。過(guò)濾形成的沉淀，并用THF(20mL)洗滌。濃縮合并的THF部分，并將所得到的殘留物從甲醇中重結(jié)晶，得到淺黃色固體的2-氮基-7-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯(173mg,26°/。)。！HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酸。&NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-虔寧環(huán)-8-基)-2-氨基-7-氟苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例113:(S)-N-虔寧環(huán)-8-基)-2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酸。]HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-甲基氨基苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-甲基氨基苯并噁唑_4_羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例114:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯-2-((23，65)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A合成2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噁唑-4-羧酸鋰。'HNMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S，6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)-6-氯苯并噁唑斗羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)->1-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-6-氯-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。'HNMR和MS—致。步驟D:向CH2C12(101^)中內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((2S，6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(294mg，0.53mmol)的溶液中添加TFA(3.0mL，38.90mmol)，并在室溫下攪拌該混合物2h，然后在減壓下濃縮。將粗產(chǎn)品通過(guò)制備TLC(硅膠，100%的9:1CH2Cl2/CH3OH至100%90:9:1CH2Cl2/CH30H/濃NH4OH)，接著通過(guò)半制備HPLC(LunaC18(2)，10%CH3CN/H20中0.05%TFA/0.05%TFA至100%CH3CN/0.O5°/oTFA，在30分鐘內(nèi)，1=223nm)來(lái)提純。首先用10%的K2C03溶液處理需要的部分直至pH-9，然后在減壓下將水相濃縮至原體積的1/3，并用乙酸乙酯(2X25mL)萃取水相。用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-6-氯-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。)HNMR和MS—致。實(shí)施例115:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-二乙氨基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-B2合成2-(二乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C2，將2-(二乙氨基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與(S)一(+3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-二乙氨基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例116:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向預(yù)熱至55t:的發(fā)煙硝酸(18mL)和冰醋酸(36mL)的溶液中分批添加3-氟-5-甲氧基苯甲酸(3.00g，17.63mmol)5分鐘。再將混合物保持在55-C下90分鐘。將反應(yīng)冷卻至環(huán)境溫度并傾倒在冰水(200mL)中。用NaHC03水溶液調(diào)節(jié)該溶液的pH至2。過(guò)濾所形成的沉淀并用己烷(100mL)洗滌，得到白色固體的5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2.52g,66%)。'HNMR和MS—致。步驟B:將5-氟-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2.78g,12.92mmol)懸浮在48°/。的氫溴酸/冰醋酸水溶液(7:2，90mL)中，并將該混合物在135。C下加熱41h。在減壓下除去溶劑，粗的5-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸(2.60g)直接加工無(wú)需進(jìn)一步表征/提純。MS—致。步驟C:將粗的5-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸(2.60g，12.92mmol)懸浮在CH3OH(50mL)中，并冷卻至0°C。在(TC下滴加亞硫酰氯(9.4ml,129.26mmol)。使混合物升溫至環(huán)境溫度，然后加熱至回流17h。使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，并在減壓下除去溶劑。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，CH2C12中0-20%的CH3OH)提純，得到白色固體的5-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯(1.15g,41%)。！HNMR和MS—致。步驟D:向在CH30H與冰醋酸的混合物(3:l，40mL)中5-氟-3-羥基-2-硝基苯甲酸甲酯的溶液中添加活性炭上載有的10重量％的鈀(0.20g,17重量％)。將懸浮液放入在50psi的H2氣氛下的帕爾氫化設(shè)備1.5h。將懸浮液過(guò)濾通過(guò)硅藻土，用CH2Cl2/CH3OH(9:1，100mL)洗脫。通過(guò)柱色譜(硅膠，己垸中5-100%的乙酸乙酯)提純，得到白色固體的2-氨基-5-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(0.80g，83%)。'HNMR和MS—致。步驟E:在室溫下向THF(30mL)中的二-(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(1.05g,6.52mmol)的溶液中添加2-氨基-5-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(0.96g，5.22mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物加熱回流6h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并用H20(4X100mL)、飽和氯化銨水溶液(2X100mL)、鹽水(2X100mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，在減壓下濃縮，獲得黃色固體2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.95g,87%)。'HNMR和MS—致。步驟F:遵循一般步驟GP-B3合成2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸。&畫R—致。步驟G:遵循一般步驟GP-C1，將2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-虔寧環(huán)-8-基)-2-氨基-6-氟苯并噁唑_4-羧酰胺，遵循一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例117:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-4-苯甲?；?2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在環(huán)境溫度下將CH2C12(5mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(2S，6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(81.4mg，0.19mmol)、苯甲?；?34mL，0.30mmo1)和三乙胺(55mL,0.40mmo1)的混合物攪拌6h。用飽和NaHC03(10mL)淬滅反應(yīng)混合物，并用CH2C12(2X30mL)萃取。順序用1NHC1(30mL)、鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1CH2Cl2/CH3OH至90:9:1CH2C12/CH30H/NH40H)提純，得到白色固體的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(4-苯甲?；?2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(36mg,35%)。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-D1，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((28,68)-4-苯甲?；?2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例118:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-(pS,6S)-:2,6-二甲基哌嗪-l-基:K7-氟苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S,6S)-4-(叔丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基-4-叔丁氧羰基-哌嗪-l-基)-7-氟苯并噁唑-4_羧酰胺。將該羧酰胺溶解在3mL的CH2C12中50%的TFA中，并在環(huán)境溫度下攪拌2h。在真空下除去溶劑，并通過(guò)離子交換色譜(SCX-2柱，2g)中和該殘留物，得到透明的油(15.4mg)。遵循一般步驟GP-D1獲得鹽酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例119:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-4-(環(huán)丙基甲基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基傳并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在環(huán)境溫度下將CH2Cl2/醋酸(100:1，10.1mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰月安(51mg,0.12mmol)、環(huán)丙基甲醛(cyclopropanecarboxaldehyde)(28mL，0.37mmo1)和NaBH(OAc)3(79mg,0.37mmol)的混合物攪拌17h。用飽和NaHC03(10mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯/CH2Cl2(1:1，2X20mL)萃取。用鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。通過(guò)制備TLC(硅膠，90:9:1CH2C12/CH30H/NH40H)提純，得到白色泡沫的內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(環(huán)丙基甲基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(35.8mg,62%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-D1，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((23,65)-4-(環(huán)丙基甲基)-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例120:內(nèi)-1^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((28，68)-2，4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向THF(300mL)中N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(20.0g，0.106mol)和三乙胺(16.8mL，0.119mol)的-30。C的溶液中滴加氯甲酸異丁酯(15.0mL，0.114mol)。在1.25h內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，然后攪拌3.5h。將反應(yīng)混合物冷卻至(TC，并滴加THF(60mL)中N-甲基芐胺(14.3mL,0.111mol)和三乙胺(18.8mL,0.134mol)的溶液。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度。16h后，添加飽和NaHC03(200mL)并在減壓下除去大部分THF。用乙酸乙酯(2X250mL)萃取留下的含水層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，己烷中10%的乙酸乙酯至己垸中40%的乙酸乙酯)提純，得到無(wú)色油狀的l-(芐基(甲基)氨基)-l-氧代丙垸-2-基-氨基甲酸(S)-叔丁酯(26.3g,85%)。iHNMR—致。步驟B:向CH2C12(100mL)中l(wèi)-(芐基(甲基)氨基)-l-氧代丙烷-2-基-氨基甲酸(S)-叔丁酯(26.3g，0.090mol)的冰凍溶液中滴加TFA(100mL)。將反應(yīng)、混合物升溫至環(huán)境溫度。18.5h后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物。在CH2C12(250mL)和飽和NaHC03(250mL)之間將殘留物分層。分離含水層并用1NNaOH堿化至pH二9-10，再用CH2C12(100mL)萃取。用飽和洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)并在減壓下濃縮，得到琥珀色油狀的(S)-2-氨基-N-芐基-N-甲基丙酰胺(14.7g，85%)。'HNMR—致。步驟C:向THF(25mL)中(S)-2-氨基-N-芐基-N-甲基丙酰胺(1.70g，8.80mmol)的冰凍溶液中滴加氫化鋁鋰(THF中1.0M的溶液18mL，17.6mmol)。在回流下加熱該反應(yīng)混合物2h。冷卻至0。C后，通過(guò)滴加H20(0.7mL)、15%的氫氧化鈉(0.7mL)、和H20(2.1mL)來(lái)淬滅反應(yīng)混合物。在淬滅的過(guò)程中添加二乙醚(25mL)。將混合物過(guò)濾通過(guò)Celite，丙用二乙醚沖洗Celite填料。在減壓下濃縮濾液，得到無(wú)色油狀的(S)-N-l-芐基-N-l-甲基丙烷-l，2-二胺(1.3g，82%)。'HNMR—致。步驟D:向CH2C12(40mL)中(R)-(+)-乳酸酯(0.91g,8.7mmol)的冰凍溶液中添加Tf20(1.5mL,8.7mmol)。10分鐘后，添加CH2C12(3mL)中2，6-二甲基吡啶(1.2mL,10mmol)的溶液。再過(guò)10分鐘后，添加CH2Cl2(10mL)中(S)-N-l-芐基-N-l-甲基丙垸-l，二胺(I.3g,7.3mmol)和三乙胺(I.6mL,12mmol)的溶液。使反應(yīng)混合物升溫至環(huán)境溫度，15.25h后，在飽和NaHC03(100mL)和CH2Cl2(100mL)之間將反應(yīng)混合物分層。分離含水層，并再用CH2Cl2(20mL)萃取。用H20(50mL)、鹽水(50mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，乙酸乙酯)提純，得到2-((S)-l-(節(jié)基(甲基)氨基)丙垸-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯(0"8g,50%，其中含有2,6-二甲基吡啶，產(chǎn)品2，6-二甲基吡啶為約2:1)。111>^一致。步驟E:將2-((S)-l-(芐基(甲基)氨基)丙烷-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯(0.98g，3.7mmo1)、濃HC1(mL)和10°/。的碳載鈀(200mg)在乙醇(25mL)中合并。將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛(15psi)下的帕爾設(shè)備上搖動(dòng)。16.75h后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Celite，并用CH30H和CH2Cl2沖洗Celite。在減壓下濃縮濾液，得到2-((S)-l-(甲基氨基)丙垸-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯，直接用于下一步反應(yīng)。MS—致。步驟F:將粗的2-((S)-l-(甲基氨基)丙烷-2-基-氨基)丙酸(S)-甲酯溶解在乙醇(30mL)中，并添加對(duì)-甲苯磺酸(175mg)。將反應(yīng)混合物加熱至回流18h，然后在減壓下濃縮。在CH2C12(40mL)和飽和NaHC03(20mL)之間將殘留物分層。分離含水層，再用CH2Cb(20mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮，得到琥珀色油狀的(3S，5S)-l,3,5-三甲基哌嗪-2-酮(230mg，43%，其中含有2,6-二甲基吡啶，產(chǎn)品2，6-二甲基吡啶為約2:1)。'HNMR—致。2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯的合成在環(huán)境溫度下將DMF(10mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(342mg，1.62mmol)、(3S,5S)-l，3，5-三甲基哌嗪-2-酮(230mg，1.62mmo1)和碳酸鉀(670mg，4.85mmo1)的混合物攪拌16h。用H20(20mL)稀釋反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯2X40mL)萃取。用0.5NHC1(10mL)、H20(10mL)和鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。用二乙醚研制殘留物，并通過(guò)過(guò)濾除去該固體。濃縮濾液，并通過(guò)柱色譜(硅膠，在乙酸乙酯中10%的CH2Cl2g100°/。的乙酸乙酯)提純，得到2-((2S,6S)-2,4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(98mg，19%):'HNMR—致。步驟G:遵循一般步驟GP-B3，將2-((2S,6S)-2,4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯的混合物轉(zhuǎn)變?yōu)?-((2S,6S)-2,4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸，無(wú)需進(jìn)一步提純直接加工。步驟H:遵循一般步驟GP-C2，將2-((2S，6S)-2,4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。遵循一般步驟GP-D1轉(zhuǎn)變成鹽酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例121:內(nèi)-2-氨基-6-氟-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-萄苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向THF(30mL)中二(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(1,05g,6.52mmol)的溶液中添加2-氨基-5-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(0.96g，5.22mmol)，并將得到的混合物加熱至回流6h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并用H20(4X100mL)、飽和氯化銨水溶液(2X100mL)、鹽水(2X100mL)洗滌，在Na2S04上干燥，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.95g，87%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-Cl,將2-氨基-6-氟苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-2-氨基-6-氟-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例122:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2,4,6-三甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備向CH3OH/醋酸(10:1,5.5mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(80mg，0.19mmol)、甲醛(37%的水溶液，6.0mL,76.9mmol)和NaCNBH3(25mg,0.39mmol)的混合物在環(huán)境溫度下攪拌24h。濃縮該反應(yīng)混合物，用飽和氯化銨(5mL)稀釋，并用CH2C12(2X25mL)萃取。將含水相調(diào)節(jié)至pH為8，用CH2C12(2X25mL)萃取，并用鹽水(10mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2,4,6-三甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例123內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((3S,5S)/(3R,5R)-3，5-二甲基硫代嗎啉-l,l-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在75'C下在N2氣氛下向乙醇(335mL)中剛蒸餾得到的氯丙酮(31.0g，0.33mo1)滴加至H20(110mL)中Na2S9H20(40.2g,0.17mol)的溶液中。添加完成后，將反應(yīng)混合物再加熱45分鐘，然后使其冷卻至環(huán)境溫度。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物至約一半的體積，然后用乙酸乙酯.(400mL)和鹽水(200mL)分層。分離有機(jī)層，并用鹽水(200mL)洗滌有機(jī)層，在Na2S04上干燥，在減壓下濃縮。在高真空(140°C，<lmmHg)下蒸餾殘留的橙色油，得到U'-硫代二丙-2-酮(10.3g，42%)。'HNMR和MS—致。步驟B:向冷卻至(TC的CH3OH(25mL)中二苯基甲胺(2.36mL，13.7mmol)、醋酸(0.86mL,15.1mmol)和氫氧化鉀(0.19g,3.4mmol)的攪拌的溶液中添加CH30H(10mL)中1，1'-硫代二丙-2-酮(2.0g，13.7mmol)的溶液。然后添加NaCNBH3(0.86g,13.7mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物16h。再添加NaCNBH3(0.43g,6.9mmol)，并再將反應(yīng)混合物攪拌4h。用乙酸乙酯(150mL)和H2O(150mL)將反應(yīng)混合物分層，并分離層。用H2O(150mL)、鹽水(150mL)洗滌有機(jī)層，然后在Na2S04上干燥。在減壓下濃縮后，將得到的殘留物通過(guò)快速柱色譜(硅膠，己垸中10-50%的乙酸乙酯)提純，得到(3S,5S)/(3R,5R)-4-二苯甲基-3，5-二甲基硫代嗎啉(0.52g,13%)。'HNMR—致。步驟C:將(3S，5S)/(3R，5R)-4-二苯甲基-3，5-二甲基硫代嗎啉(0.52g,1.75mmol)、三乙基硅烷(1.12mL，7.00mmol)與TFA(20mL)的混合物加熱回流20h。冷卻至環(huán)境溫度后，在減壓下濃縮反應(yīng)混合物，并用INHC1(10mL)和二乙醚(20mL)將殘留物分層。分離含水層并凍干，得到(3S,5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代嗎啉鹽酸鹽(285mg，97%)。iHNMR—致。步驟D:在環(huán)境溫度下將DMF(5mL)中2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯(360mg,1.70mmo1)、(3S，5S)/(3R,5R)-3，5-二甲基硫代嗎啉鹽酸鹽(270mg,1.62mmol)和碳酸鉀(672mg,4.86mmol)的混合物攪拌6h。然后將反應(yīng)混合物在55。C下加熱2h，接著用1120(20mL)稀釋，用乙酸乙酯(2X40mL)萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。留下粗的甲基酯用于進(jìn)一步提純。通過(guò)添加1NHCl將留下的水相酸化至pH為5，并用CH2Cl2(2X40mL)萃取。干燥合并的有機(jī)萃取物(Na2S04)，并在減壓下濃縮，得到粗的(33,55)/(3民5尺)-3，5-二甲基硫代嗎啉代-苯并噁唑-4-羧酸(70mg，15%)，直接加工無(wú)需提純。步驟E:向CH3OH(3mL)和二噁烷(0.5mL)中(3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代嗎啉代-苯并噁唑-4-羧酸(68mg，0.23mmol)的溶液中添加H20(1.5mL)中過(guò)硫酸氫鉀制劑(215mg0.35mmol)的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌所得到的漿液，然后用CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)分層。分離層，再用CH2Cl2(50mL)萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，在Na^04上干燥，并在減壓下濃縮，得到粗的2-((3S,5S)/(3R,5R)-3，5-二甲基硫代嗎啉-1，1-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸，直接加工無(wú)需提純。'HNMR—致。步驟F:遵循一般步驟GP-C1，將2-((3S，5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代嗎啉-l,l-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-9-甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-7-胺二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((3S,5S)/(3R，5R)-3，5-二甲基硫代嗎啉-l,l-二氧化物)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。"HNMR和MS—致。實(shí)施例124:N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S,6S)-2，4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與(3S,5S)-l，3,5-三甲基哌嗪-2-酮轉(zhuǎn)變?yōu)?-((2S,6S)-2,4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。^NMR—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B3合成2-((2S，6S)-2,4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，直接加工無(wú)需表征。步驟C:遵循一般步驟GP-C2，將2-((2S,6S)-2,4,6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸(237mg，0.78mmo1)與(S)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S，6S)-2,4，6-三甲基-3-氧代哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例125:3，5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基-氮基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧酸-內(nèi)-(3S，5S)-甲酯鹽酸鹽的制備步驟A:向CH2C12(5mL)中內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(222.1mg，0.54mmol)和三乙胺(82.1mL,0.59mmol)的冰凍混合物中添加氯甲酸甲酯(45.1mL,0.59mmo1)，攪拌該混合物并使其升溫至環(huán)境溫度，并再攪拌20h。用CH30H/鹽水(1:2,15mL)淬滅該反應(yīng)混合物，并用CH2C12(2X30mL)萃取。接連用INHC1水溶液(30mL)、鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1CH2C12/CH3OH至90:9:1CH2C12/CH30H/NH40H)提純，得到灰白色固體的3,5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧(3S,5S)-甲酯(51.2mg，20°/o)。，HNMR和MS—致。步驟B:按照一般步驟GP-D1，將3,5-二甲基-4-(4-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基氨基甲酰基)苯并噁唑-2-基)哌嗪-l-羧(3S,5S)-甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例126:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((4aS，8aS)-八氫喹喔啉-l(2H)-基傳并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:向H20(120mL)中(lS，2S)-(+)-l，2-二氨基環(huán)己烷的冰凍溶液中添加氯乙酸(3.31g，35,02mmol)和KHC03(3.51g，35.02mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h，然后在90'C下加熱4h。將混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮，得到(4aS，8aS)-八氫喹喔啉-2(lH)-酮(8.82g，〉99%)。步驟B:在室溫下將CH2Cl2(250mL)中1。/。的醋酸中(4aS，8aS)-八氫喹喔啉-2(lH)-酮(8.82g，57.19mmol)、2,4-二甲氧基苯甲醛(9.50g，57.19mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(36.31g,171.57mmol)的混合物攪拌16h。用飽和NaHC03水溶液(200mL)中和該混合物。分離有機(jī)層，并用H20(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，0%-100%的90:9:1CH2CVCH3OH/CH2Cl2中的NH40H)提純殘留物，得到(4aS，8aS)-4-(2，4-二甲氧基芐基)八氫喹喔啉-2(lH)-酮(1.10g,11.1%，通過(guò)兩步)。'HNMR和MS—致。步驟C:向THF(4.10mL，4.10mmo1)中1.0M的LiAlHt冰凍溶液中添加THF(10mL)中(4aS，8aS)-4-(2,4-二甲氧基芐基)八氫喹喔啉J(lH)-酮(500mg，1.64mmol)的溶液。在回流下加熱混合物8h。將反應(yīng)冷卻至0°C，并用乙酸乙酯(50mL)和lNNaOH溶液(20mL)小心淬滅。攪拌該混合物30分鐘并分離層。用鹽水(20mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，0%-60%的90:9:1CH2Cl2/CH30H/CH2Cl2中的NH4OH)提純殘留物，得到(4aS，8aS)-l-(2，4-二甲氧基節(jié)基)十氫喹喔啉(120.1mg，25.4%)。'HNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-A，將(4aS，8aS)-l-(2，4-二甲氧基芐基)十氫喹喔啉(120.1mg,0.41mmol)與2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(4aS,8aS)-4-(2，4-二甲氧基芐基)八氫喹喔啉-l(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。iHNMR和MS—致。步驟E:遵循一般步驟GP-B3，合成2-(4aS,8aS)-4-(2，4-二甲氧基芐基)八氫喹喔啉-l(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟F:遵循一般步驟GP-C2，將2-(4aS,8aS)-4-(2,4-二甲氧基芐基)八氫喹喔啉-l(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-2-((4aS，8aS)-4-(2,4-二甲氧基芐基)八氫喹喔啉-1(2印-基)->^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。MS一致。步驟G:在室溫下使CH3OH(10mL)中內(nèi)-2-((4aS,8aS)-4-(2,4-二甲氧基芐基)八氫喹喔啉-l(2H)-基)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(200mg,0.34mmol)和10%的碳載鈀(25mg，0.04mmol)的混合物在30psi壓力的氫氣氣氛中7h。過(guò)濾混合物，用CH30H沖洗濾餅。在減壓下濃縮濾液。通過(guò)柱色譜(硅膠，0%-100%90:9:1CH2Cl2/CH3OH/1CH2C12中的NH4OH)提純殘留物，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((4aS,8aS)-八氫喹喔啉-l(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(25.1mg，16.9%)。1HNMR和MS—致。步驟H:遵循一般步驟GP-D1，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((4aS，8aS)-八氫喹喔啉-1(2H)-基)苯并噁唑-4-羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例127:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氮基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在室溫下向DMF(30mL)中2-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(13.0g,71.8mmol)的溶液中添加NBS(14.38g，80.8mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物攪拌17h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Celite，并在減壓下濃縮濾液。通過(guò)柱色譜(硅膠，己垸中2-5%的乙酸乙酯)提純得到的殘留物，得到2-氨基一5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(13.7g,73%)。HNMR—致。步驟B:將THF(200mL)中2-氨基-5-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(6.50g,25mmo1)、甲基硼酸(3.0g，50mmol)、氟化鉀(5.8g，100mmol)和三叔丁基四氟硼酸鱗(tri-t-butylphosphoniumtetrafluoroborte)(0.87g，3.0mmol)的混合物脫氧，然后重新充滿氬氣。添加三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(1.43g，1.5mmo1)，并在氬氣氣氛下在7(TC下加熱該混合物17h。濃縮該反應(yīng)混合物，通過(guò)i色譜(硅膠，己垸中0-5%的乙酸乙酯)提純殘留物，得到2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(3.55g,73%)。^NMR—致。步驟C:將2-氨基-5-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(2.96g,15.21mmol)、48%的HBr(25mL)和醋酸(2.5mL)加熱回流8h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到漿液。分離固體，并在高真空下干燥，得到需要的2-氨基-3-羥基-5-甲基苯甲酸氫溴酸鹽(2.32g,61%)。^NMR—致。步驟D:在-78'C下向無(wú)水CH3OH(50mL)中2-氨基-3-羥基-5-甲基苯甲酸氫溴酸鹽(2.65g，10.7mmol)的溶液中添加亞硫酰氯(3.9mL,53.4mmol)。使得到的反應(yīng)混合物升溫至升溫，然后加熱至回流17h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。用飽和NaHC03水溶液處理殘留物以調(diào)節(jié)pH至7，然后用乙酸乙酯(4X100mL)萃取。用洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到2-氨基-3-羥基-5-甲基苯甲酸甲酉旨(1.40g，72%):'H畫R—致。步驟E:在室溫下向THF(30mL)中二(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(1.56g，9.67mmol)的溶液中添加2-氨基-3-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(1.40g,7.73mmol)，將得到的反應(yīng)混合物加熱回流6h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶解在CH2Cl2(100mL)中，用飽和氯化銨水溶液(25mL)處理，并用CH2Cl2(2X100mL)萃取。用鹽水(2X100mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到黃色固體。從CH30H中研制該固體，得到2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸甲酯(0.717g，45%)。'HNMR和MS—致。步驟F:遵循一般步驟GP-B3，將2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸。}HNMR和MS—致。步驟G:遵循一般步驟GP-C1，將2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸(0.35g，1.79mmo1)與(S)-(-)-3-氨基喹喔啉二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例128:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:將H2O(160mL)中過(guò)硫酸鈉(15.4g,64.5mmol)的溶液在3h內(nèi)滴加至2NNaOH(60mL)中2-氨基-6-氟苯甲酸(10g，64.5mmol)的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌得到的黑色混合物2天，順序用乙醚(3L)和乙酸乙酯(1L)萃取。在減壓下濃縮水相，并將得到的殘留物懸浮在CH30H(1L)中，并在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。濾出沉淀；將母液濃縮至原體積的1/3，冷卻至-78。C，并用SOCl2(15mL，128mmol)處理。使混合物升溫至室溫，然后加熱回流16h。在減壓下濃縮該混合物，并將得到的殘留物懸浮在乙酸乙酯(1L)中，并用飽和NaHC03水溶液(300mL)萃取。用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，1:3的乙酸乙酯/己垸)提純殘留物，得到2-氨基-6-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(0.4g，3.3°/。)。'HNMR和MS—致。步驟B:在室溫下向THF(10mL)中2-氨基-6-氟-3-羥基苯甲酸甲酯(0.4g，2.2mmo1)的溶液中添加二(lH-咪唑-l-基)甲亞胺(0.44g,2.75mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物加熱回流16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在減壓下濃縮。將殘留物溶解在CH2C12(100mL)中，并用飽和氯化銨水溶液(25mL)處理該溶液。分離有機(jī)層，并用另外的CH2Cl2(2X100mL)萃取含水層。用鹽水(2X100mL)洗滌合并的有機(jī)相，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮，得到黃色固體。從乙醚中研制該固體，得到2-氨基-5-氟苯并噁唑_4-羧酸甲酯。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3，合成2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酸。MS一致。步驟D:遵循一般步驟GP-C1，將2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑斗羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。iHNMR和MS—致。實(shí)施例129:內(nèi)-2-氨基-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)苯并噁唑_4_羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-C1，將2-氨基-6-甲基苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-2-氨基-6-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例130:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-新戊酰哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-E，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與新戊酰氯偶聯(lián)，得到內(nèi)-沖(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((23,68)-2，6-二甲基-4-新戊酰哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例131:內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((25,65)-2,6-;二甲基-4-(甲磺?；?哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-E，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與甲磺酰氯偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-(甲磺?；?哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸'鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例132:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-4-(環(huán)己烷羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-E，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與環(huán)己酰氯(cyclohexanoylchloride)偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(環(huán)己烷羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例133:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(環(huán)戊垸羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-E,將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與環(huán)戊酰氯(cyclopentanoylchloride)偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(環(huán)戊垸羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般歩驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例134:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-丙酰哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-E，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-(pS，6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與丙酰氟偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-丙酰哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。>HNMR和MS—致。實(shí)施例135:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-異丁酰-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備遵循一般步驟GP-E，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基哌嗉-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與異丁酰氯偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-4-異丁酰-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。"HNMR和MS—致。實(shí)施例136:內(nèi)-化(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((28,63)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲?；?哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向CH2C12(5mL)中2-((2S，6S)-2,6-二甲基-4-哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(235mg,0.81mmol)和二異丙基乙胺(339mL，1.95mmol)的溶液中添加1-二甲基氨基甲酰羰基氯(163ml，1.79mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物90分鐘，然后用CH2C12(50mL)和0.5M的檸檬酸(20mL)分層。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮。通過(guò)柱色譜(硅膠，二氯甲垸，然后是90:9:1012012/(:113011/濃NH4OH)提純粗產(chǎn)品，得到無(wú)色油狀的2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲?；?哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(270mg，92%)。NMR和MS一致。步驟B:向吡啶(5mL)中2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-(二甲基氨基甲?；?哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(265mg，0.74mmol)的溶液中添加Lil(984mg，7.35mmol)。在ll(TC下加熱該混合物14h，并使其冷卻至環(huán)境溫度。在減壓下部分濃縮該反應(yīng)混合物，然后用9:1的CH2CV2-丙醇(50mL)和1NHC1(20mL)分層。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2S04)，在減壓下濃縮，得到橙色油狀的粗2-((2S,6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲?；?哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸，將其直接加工無(wú)需提純。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-(二甲基氨基甲酰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-Dl將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例137:內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((23,68)-2,6-二甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備向N,N畫二甲基甲酰胺()中內(nèi)->^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(150mg，0.36mmol)和吡啶(65mL，0.80mmol)的混合物添加至三氟甲基磺酸-2，2，2-三氟乙酯(115mL，0.80mmol)，并將混合物加熱至ll(TC20h。用飽和氯化銨(10mL)淬滅該反應(yīng)，并用CH2C12(2X30mL)萃取。順序用NaHC03(10mL)和鹽水(25mL)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2S04)，過(guò)濾，并在減壓下濃縮該溶液。通過(guò)柱色譜(硅膠，9:1CH2Cl2/CH3OH至90:9:1CH2CI2/CH3OH/NH40H)提純，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2，6-二甲基-4-(2,2，2-三氟乙基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺(52mg,29%)，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。！HNMR和MS一致。實(shí)施例138:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-4-(異丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向回流的無(wú)水吡啶(10mL)中碘化鋰(185mg,1.38mmol)的溶液中添加2-((2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(100mg，0.346mmol)，并將反應(yīng)混合物回流24小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，濃縮至干燥，并在真空下干燥，得到固體2-((2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑_4_羧酸鋰，可以將其直接使用無(wú)需進(jìn)一步提純MS—致。步驟B:向氯仿(6mL)和H20(6mL)中2-((28,68)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰(97mg，0.346mmol)與NaHC03(87mg，1.037mmol)的劇烈攪拌的懸浮液中滴加氯甲酸異丁酯(54mL,0.415mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h，用INHC1水溶液中和，并在減壓下濃縮，得到2-((2S，6S)-4-(異丁氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S，6S)-4-(異丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-4-(異丁氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例139:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-C2，將2-氨基-5-氟苯并噁唑-4-羧酸與(S)-(-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-氨基-5-氟苯并噁唑_4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。NMR和MS—致。實(shí)施例140:內(nèi)->1-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((28,68)-2,6-二甲基-4-(吡咯垸-1-羰萄哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-E，將2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯與1-吡咯烷羰酰氯(l-pyrrolidinecarbonylchloride)偶聯(lián)，得到2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯垸-l-羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。！HNMR和MS—致。步驟B:向吡啶(2mL)中2-((2S，6S)-2,6-二甲基-4-(吡咯烷-l-羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(200mg,0.52mmol)的溶液中添加碘化鋰(550mg，4,11mmoI)。在110'C下加熱混合物18h，并使其冷卻至環(huán)境溫度，用9:1的二氯甲烷和2-丙醇的混合物(lOOmL)和1NHC1(50mL)分層。用鹽水洗滌非均勻的有機(jī)層，并在真空中濃縮。用9:1的甲苯/甲醇(lOOmL)處理殘留物，并在真空下濃縮，得到棕色固體的粗2-((2S，6S)-2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-羰基)哌嗪-1-萄苯并噁唑-4-羧酸，將其直接加工無(wú)需提純。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯烷-l-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-(吡咯垸-l-羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，除了用CH2Cl2/2-丙醇(9/1)萃取反應(yīng)混合物。按照一般步驟GP-D1將該羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)槎}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例141:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(呢啶小羰基)哌嚷小基傳并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-E，將2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸甲酯與1-哌啶羰酰氯(l-piperidinecarbonylchloride)偶聯(lián)，得到2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-l-羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。)HNMR和MS—致。步驟B:向吡啶(2mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-l-羰基)哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯(200mg，0.52mmo1)的溶液中添加碘化鋰(495mg,3.70mmol)。在ll(TC下加熱混合物18h，并使其冷卻至環(huán)境溫度，用9:1的二氯甲烷和2-丙醇的混合物(100mL)禾卩1NHC1(50mL)分層。用鹽水洗滌非均勻的有機(jī)層，并在真空中濃縮。用9:1的甲苯/甲醇混合物(lOOmL)處理殘留物，并在減壓下濃縮，得到棕色固體的粗2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-l-羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸，將其直接加工無(wú)需提純。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(哌啶-l-羰基)哌嗪-1-基傳并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基_4_(哌啶小幾萄哌嚷_1_基彈并噁唑_4-羧酰胺，除了用CH2C12C醇(9/1)萃取反應(yīng)混合物。按照一般步驟GP-D1將該羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例142:(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S，6S)-4-芐基-2,6-二甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-B3合成2-((2S，6S)-4-芐基-2，6-二甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸。'HNMR—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C2，將2-((2S,6S)-4-芐基-2,6-二甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸與(SH-)-3-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽的混合物偶聯(lián)，得到(S)-N-(奎寧環(huán)-8-基)-2-((2S，6S)-4-芐基-2,6-二甲基-3-氧代哌嗪-l-基)苯并噁唑_4-羧酸酯，按照一般步驟GP-D1將該羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例143:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-4-(異丙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向氯仿(12mL)和H20(2mL)中2-((2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰(208mg,0.743mmol)與NaHC03(187mg，2.23mmol)的劇烈攪拌的懸浮液中滴加氯甲酸異丙酯(甲苯中1M的溶液，892mL,0.891mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h，用1NHC1水溶液中和。在減壓下濃縮該混合物，得到2-((2S,6S)-4-(異丙氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪小基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。^NMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C1，2-((2S,6S)-4-(異丙氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-4-(異丙氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般歩驟GP-D1將該羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例144:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S,6S)-4-(乙氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向氯仿(12mL)和H20(2mL)中2-((2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰(208mg，0.743mmol)與NaHC03(187mg,2.23mmol)的劇烈攪拌的懸浮液中滴加氯甲酸乙酯(85mL，0.891mmol)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物2h，用1NHC1水溶液中和，并在減壓下濃縮，得到2-((2S，6S)-4-(乙氧羰基)-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-C1，2-((2S，6S)-4-(乙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l—基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-(乙氧羰基)-2，6-二甲基哌嗪-l-基傳并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將該羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。^NMR和MS—致。實(shí)施例145:N-((4-甲基-lH-咪唑-5-基)甲基)-2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:在密封的試管中將氨(在CH3OH中濃度為7N,4mL，28mmol)中5-(氯甲基)-4-甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑(1.00g,2.68mmol)的溶液加熱至50°C16h。在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物，并通過(guò)柱色譜(硅膠，100%CH2Cl2至50%CH3OH)提純粗產(chǎn)品，得至lj(4-甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑-5-基)甲胺(250mg,26%)。'HNMR—致。步驟B:將冰醋酸(50mL)中(4-甲基-l-三苯甲基-lH-咪唑-5-基)甲胺(250mg,0.07mmol)的溶液加熱至回流2h。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，并濃縮至干燥，得到(4-甲基-lH-咪唑-5-基)甲胺(79mg,定量的)。NMR和MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酸與(4-甲基—lH-咪唑-5-基)甲胺偶聯(lián)，得到N-((4-甲基-lH-咪唑-5-基)甲基)-2-氨基-6-氯苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將該羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。&NMR和MS—致。實(shí)施例146:內(nèi)-N-(9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-2，6-二甲基-4-(吡咯垸-1-羰萄哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備作為遵循一般步驟GP-C1將2-(pS,6S",6-二甲基-冬(吡咯垸-l-羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽(見實(shí)施例141)偶聯(lián)除了用CH2CV2-丙醇(9/1)萃取反應(yīng)混合物的副產(chǎn)品，意想不到地分離了內(nèi)-N-(9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S,6S)-2,6-二甲基-4-(吡咯垸-l-羰基)哌嗪-l-基)苯并噁唑^-羧酰胺。按照一般步驟GP-D1將該羧酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例147:內(nèi)->1-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((23*,511*)-4-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，將2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯與(士)反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪轉(zhuǎn)變成2-((2S氣5R"-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑—4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般驟GP-B3，合成2-((2S5R"-4-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸，將其接著使用無(wú)需進(jìn)一步提純。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((2S、5R"-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-l-萄苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S、5R"-4-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺。'HNMR和MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-D1，將內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((25*,511*)-4-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酰胺轉(zhuǎn)變成內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S、5R"-4-烯丙基-2，5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺二鹽酸鹽，除了通過(guò)凍干法將產(chǎn)品從水溶液中分離出來(lái)。^NMR和MS—致。實(shí)施例148:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((2S，6S)-4-芐基-2，5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:遵循一般步驟GP-A，在4(TC下用N,N-二甲基聚酰胺中的碳酸鉀和(3S,5S)-l-節(jié)基-3，5-二甲基哌嗪處理2-氯苯并噁唑-4-羧酸甲酯60h，得到2-((2S,6S)-4-節(jié)基-2,6-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酸甲酯。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-B2合成2-((23，63)-4-芐基-2，6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰。'HNMR—致。步驟C:遵循一般步驟GP-C1，將2-((28，68)-4-芐基-2,6-二甲基哌嗪-1-基)苯并噁唑-4-羧酸鋰與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((2S，6S)-4-芐基-2，5-二甲基哌嗪-l-基)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。實(shí)施例151:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(65mL)中氫化鈉(油中60%，2,1g，52.0mmo1)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(48mL)中(R)-2-氨基丁-l-醇(2.0g,22.0mmol)。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式添加甲苯(12mL〉中氯乙酸乙酯(3.0g,25.0mmol)的溶液。然后在回流下攪拌所得到的混合物20h，冷卻至室溫，向反應(yīng)中添加固體氯化銨(2.7g,52.0mmol)。將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，95:5的二氯甲烷/甲醇)來(lái)提純，得到淡黃色固體的(R)-5-乙基嗎啉-3-酮(2.0g,70%)o向冰凍的四氫呋喃(10mL)中添加氫化鋁鋰(在四氫呋喃中1.0M的溶液，31.0mL,31.0mmol)。添加一完成，就在20分鐘內(nèi)滴加四氫呋喃(10mL)中(R)-5-乙基嗎啉-3-酮(2.0g，16mmol)的溶液。滴加一完成，就除去冰浴，在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，并向其中緩慢添加水(1.3mL),然后是15%的氫氧化鈉水溶液(1.3mL)，接著是水(1.3mL)。在室溫下攪拌得到的混合物1.5h，然后過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在減壓下室溫下濃縮濾液，得到淡黃色油狀的(R)-3-乙基嗎啉(1.6g,90%)。'HNMR和MS—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A合成2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(11)-甲酯。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3合成(R)-2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C2，將(R)-2-(3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-3-基)-2-((R)-3-乙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。、HNMR和MS—致。實(shí)施例152:內(nèi)-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((R)-3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺鹽酸鹽的制備步驟A:向甲苯(52mL)中氫化鈉(油中60%，1.6g，40.0mmo1)的冰凍的、攪拌的懸浮液中滴加甲苯(38mL)中(R)-3-甲基丁-l-醇(1.8g,17.0mmol)。滴加完成后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并以滴加的方式添加甲苯(8mL)中氯乙酸乙酯(2.3g，19.0mmo1)的溶液。然后在回流下攪拌所得到的混合物20h，冷卻至室溫，向反應(yīng)中添加固體氯化銨(2.1g，40.0mmol)。將混合物攪拌.20分鐘，在減壓下濃縮。粗產(chǎn)品通過(guò)柱色譜(硅膠，95:5的二氯甲烷/甲醇)來(lái)提純，得到淡黃色固體的(R)-5-異丙基嗎啉-3-酮(1.7g，68%)。向冰凍的四氫呋喃(8.0mL)中添加氫化鋁鋰(在四氫呋喃中1.0M的溶液，23.0mL，23.0mmol)。添加一完成，就在20分鐘內(nèi)滴加四氫呋喃(8mL)中(R)-5-異丙基嗎啉-3-酮(1.7g,12.0mmol)的溶液。滴加一完成，就除去冰浴，在回流下攪拌反應(yīng)混合物20h。將反應(yīng)在冰浴中冷卻，并向其中緩慢添加水(1.0mL)，然后是15Q/o的氫氧化鈉水溶液(1.0mL)，接著是水(1.0mL)。在室溫下攪拌得到的混合物1.5h，然后過(guò)濾用乙酸乙酯(50mL)洗滌的固體。在減壓下室溫下濃縮濾液，得到淡黃色油狀的(R)-3-異丙基嗎啉(1.4g，93%)。iHNMR—致。步驟B:遵循一般步驟GP-A合成2-(3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸(R)-甲酯。MS—致。步驟C:遵循一般步驟GP-B3合成(R)-2-(3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸。MS—致。步驟D:遵循一般步驟GP-C2，將(11)-2-(3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酸與內(nèi)-3-氨基-9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二鹽酸鹽偶聯(lián)，得到內(nèi)-^(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸-3-基)-2-((R)-3-異丙基嗎啉代)苯并噁唑-4-羧酰胺，按照一般步驟GP-D1將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽。'HNMR和MS—致。在其它的W不為氫或鹵素的實(shí)施方式中，前述的制備方法與美國(guó)專利申請(qǐng)2006/183769所提出的相似，將其全文引入本文中作為參考。在上述申請(qǐng)與本申請(qǐng)的術(shù)語(yǔ)可能存在不一致的情況下，本申請(qǐng)的術(shù)語(yǔ)和定義優(yōu)先?；衔飳?duì)人體5-HT3受體的親和力(分析A)通過(guò)MDSPharmaServices-TaiwanLtd.，158Li-TheRoad，Peitou，Taipei:Taiwan112R.O.C.來(lái)測(cè)試化合物。為了評(píng)價(jià)各種化合物對(duì)人體5-HT3受體的相對(duì)親和力，開發(fā)了N1E-155細(xì)胞系以表達(dá)目標(biāo)蛋白質(zhì)。為了結(jié)合，將這些細(xì)胞均質(zhì)化、離心并用緩沖液(20mMHEPES，150mMNaCl,pH7.4)洗滌，然后懸浮在0.5mL的緩沖液中，并以3.5X10—1(}M的濃度添加[3H]-GR65630。然后添加初始單一濃度為1(T7M的測(cè)試化合物。在室溫在25t:下實(shí)施溫育60分鐘，然后通過(guò)快速除去溫育介質(zhì)而終止。暴露到閃爍試劑(scintillationcocktail)至少3小時(shí)后，使用液體閃爍分光光度法來(lái)評(píng)定放射性。然后使在10'7M下顯示抑制放射配體結(jié)合超過(guò)75%的化合物使用下列試驗(yàn)化合物濃度范圍再進(jìn)行上述方案1Q_9M、1(T8M、3X10'8M、1(T7M、3Xl(T7M和l(T6M。然后繪出競(jìng)爭(zhēng)曲線，接著使用非線性回歸分析確定IC50。由Cheng-Prusoff方程計(jì)算出Ki值。在所有上述的結(jié)合研究中，非特異性決定因素是MDL-72222(l.O一)?；衔飳?duì)人體5-HT3受體的親和力(分析B)使用閃爍接近分析(SPA)形式(scintillationproximityassay(SPA)format),在放射配體結(jié)合分析中測(cè)量各種化合物對(duì)人體5-HT3受體的相對(duì)親和力。將測(cè)試化合物在100%的DMSO中溶解成10mM，然后以在100%的DMSO中10x分析濃度在96孔的聚丙烯板中連續(xù)稀釋，并用分析緩沖液進(jìn)一步稀釋成4x分析濃度。將樣品在最終體積為0.2mL的含有pH為7.5的50niM的Tris-HCl、3mM的MgCl2、1mM的EDTA和10%的DMSO、以及10nM[9-甲基-3H]BRL-43694(PerkinElmer)、3pg的人體5-HT3受體膜(PerkinElmer)禾CI0.5mg/mL的SPA顆粒(WGAPVT，AmershamBiosciences)的溶液中溫育。通過(guò)連續(xù)地添加50pL各競(jìng)爭(zhēng)化合物或緩沖液、SPA顆粒、放射配體和5-HT3受體膜在PicoPlates-96(PerkinElmer)的孔中建立結(jié)合反應(yīng)。在Nutator混合器上在室溫下溫育60分鐘后，以1500rpm將板離心15分鐘，接著在黑暗中溫育30分鐘。在TopCoimt微孔板計(jì)數(shù)器(microplatecounter)(PerkinElmer)中計(jì)數(shù)放射性5分鐘?？偟慕Y(jié)合對(duì)照物僅含有緩沖液；在3(^MMDL-72222的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。通過(guò)從總的結(jié)合減去非特異性結(jié)合來(lái)確定特異性結(jié)合。所有試驗(yàn)使用io個(gè)濃度的競(jìng)爭(zhēng)配體來(lái)進(jìn)行兩次，在每次運(yùn)行中包含恩丹西酮作為對(duì)照。使用購(gòu)自IDBSLtd.的XLfit4.1曲線擬合軟件由特異性結(jié)合數(shù)據(jù)來(lái)確定IC50值。然后由Cheng-Pmsoff方程來(lái)計(jì)算Ki值。化合物對(duì)大鼠5-HT3受體的親和力(分析C)使用衍生自大鼠成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的大鼠5-HT3受體和[3H]-GR65630(酉己體)在放射酉己體結(jié)合分析中通過(guò)NovoscreenBiosciencesCorporation,7170StandardDrive,Hanover，Maryland測(cè)試化合物。非特異性結(jié)合的決定因素為MDL72222。以lOOnM的單一濃度來(lái)測(cè)試化合物兩次。報(bào)告了抑制百分比。為了評(píng)價(jià)各種化合物對(duì)5-HT3受體的相對(duì)親和力，開發(fā)了NIE-155細(xì)胞系來(lái)表達(dá)目標(biāo)蛋白質(zhì)。為了結(jié)合，將這些細(xì)胞均質(zhì)化、離心并用緩沖液(20mMHEPES，150mMNaCl,pH7.4)洗滌，然后懸浮在0.5mL的緩沖液中，并以3.5X10—"M的濃度添加[3H]-GR65630。然后添加初始單一濃度為1(^M的測(cè)試化合物。在室溫在25'C下實(shí)施溫育60分鐘，然后通過(guò)快速除去溫育介質(zhì)而終止。暴露到閃爍試劑至少3小時(shí)后，使用液體閃爍分光光度法來(lái)評(píng)定放射性。然后使在10_7M下顯示抑制放射配體結(jié)合超過(guò)75%的化合物使用下列試驗(yàn)化合物濃度范圍再進(jìn)行上述方案10—9M、10—8M、3X10_8M、10'7M、3X10々M和1(T6M。然后繪出競(jìng)爭(zhēng)曲線，接著使用非線性回歸分析測(cè)定IC50。由Cheng-Prusoff方程計(jì)算出Ki值。在所有上述的結(jié)合研究中，非特異性決定因素是MDL-72222(l.OpM)。在下面的表中，將用于獲得數(shù)據(jù)的分析與數(shù)據(jù)一起顯示(如A、B或C),除非有其它注解，所顯示的數(shù)據(jù)是通過(guò)方法B獲得的。<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table>體內(nèi)Bezold-Jarisch分析。為了證明5-HT3受體的機(jī)能對(duì)抗性，評(píng)價(jià)了化合物(見下面)在大鼠體內(nèi)抑制5-羥色胺誘導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩的能力(Saxena,P.R.禾口Lawang，A.Acomparisonofcardiovascularandsmoothmuscleeffectsof5勿droxytryptamineand5-carboxamidotryptamine,aselectiveagonistof5-HTireceptors.Arch.Int.Pharmacodyn.277:235-252，1985)。將各測(cè)試物質(zhì)和載休[2。/。Tween80]口服給藥(0.3-3mg/kg)于一組分別重24士2g的5只雌'HNMR(500MHz,DMSO^)510.40~10.30(m,0.4H),9.60-9.53(m，0.6H),9.10—9.00(m,0.4H),8.89—8.83(d,/=6.0Hz,0.6H),7.80-7.76(m,1H),7.65(d,=10Hz,1H),7.20-7.17(m，1H),6.26~6.16(m,0.8H),6.07~6.02(m，0.2H),5.61—5.50(m,2H)，4.68(d，J=6.0Hz,1H),4.604.48(m,1H),4.32-4.30(m,0.5H),4.16~4.05(叫1H),4.02—3.98(m,1H),3.60~3.54(m,2H),3.52—3.48(m,1H),3.46~3.16(m,5H),2.85(s,3H),2.75-2.55(m,2H),2.27—2.18(m,1H),2.12—2.05(m,2H),1.78—1.68(m,3H),1.60—1.40(m,2H),1.3CM.22(m,3H);(ESI+)m/z452(M+H).______'HNMR(500MHz,DMSO^/6)S11.62-11.44(m,1H),10.40~10.32(m,0.3H),9.58—9.50(m，0.7H),8.96~8.78(m，1H),7.84—7.64(m，4H),7.54~7.30(m,3H),7.22—7.18(m,1H),4.80~4.72(m,1H),4.684.58(m,1H),4.564.46(m'IH)，4.40-4.22(m,2H),3.90~3.50(3H),3.42-3.30(m,1H),3.22-3.12(m,2H),2.86(s,3H),2.78—2.62(m,2H),2.20—1.90(m,3H),1,76—1.60m,5H),1H.44(m,6H);MS(ESI+)w/z502(M+H)._'HNMR(500MHz,DMSO-c^)□10.66(brs,0.4H),9.86(brs,0.6H)'9.16—9.15(m,0.4H),8.96-8.95(m,0.6H),7.77-7,72(m'lli),7.61-7.57(m,1H),7.15—7.11(m,1H),4.59~4.51(m,0.6H),4.36"4.31(m,0.4H),4.06^1.03(m，1H),3.95—3.84(m,3H),3.68—3.46(m,5H),2.83-2.81(m,3H),2.75-2.62(m，2H),2.31-2.19(m,11^),2.11-2.09(m,2H),1.94-1.74(m,5H)，1.58—1.45(m,2H),0.93-0.87(m,3H);MS(ESI+)4;3(M+H)_'HNMR(500MHz,DMSCW6)□10.66(brs,0.4H),9.84(brs，0.6H),9.14—9.13Cm,0.4H),8.98-8.97(m,0.6H),7.77—7.73(m,1H),7.60~7.58(m,1H),7.14—7.10(m,1H),4.584.50(m,0.61^)，4.36~4.31(m,0.4H),4.04-3.91(m,3H),3.76-3.71(m,1H),3.63—3.44(m，5H),2.83—2.81(m,3H),2.73—2.62(m,2H),212.36(m,1H),2.26-2.18(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.81-1.73(m,3H),1,54-1,45(nu2H),1.09-0.99(m,3H),0.95~0.85(m,3H);MS(ESI+)wi/z427(M+H)_性或雄性CD-l(Crl.)大鼠。使用10mL/kg的給藥體積。60分鐘后，在尿垸(2225-2500mg/kgIP，在5-HT前10分鐘給與)麻醉的動(dòng)物中記錄5-HT(O.lmg/kglV)導(dǎo)致的心動(dòng)過(guò)緩。在大鼠體內(nèi)5-HT3的生物體內(nèi)對(duì)抗作用(心動(dòng)過(guò)緩反射)<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>本發(fā)明的化合物可以以每天0.001-2500mg/kg的劑量口服給藥或通過(guò)注射給藥。成年人的劑量范圍一般為0.005mg-10g/天。以離散單位(discreteunits)提供的制劑的片劑或其它形式可以便利地含有一定量的本發(fā)明的化合物，所述化合物在這種劑量下或者作為多個(gè)劑量是有效的，例如含有5mg-500mg，通常為10mg-200mg左右的單位。將準(zhǔn)確量的化合物給藥于患者是巡診醫(yī)生(attendantphysician)的職責(zé)。然而，所使用的劑量將依賴于很多因素，包括患者的年齡和性別、所治療的準(zhǔn)確疾病、以及疾病的嚴(yán)重性。此外，給藥的途經(jīng)可以依賴于病癥及該病癥的嚴(yán)重性來(lái)變化。盡管將式I和式II的化合物作為未加工的化學(xué)品給藥是可能的，仍優(yōu)選將它們作為藥物組合物提供。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，該組合物包含式I或式II的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及一種或多種它們的藥學(xué)上的載體和任選的一種或多種其它治療成分。該載體必須是在與劑型的其它成分相容方面是"可接受的"，并且對(duì)其接受者是無(wú)害的。劑型包括那些適合口服、非胃腸道(包括皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi))、直腸和局部(包括皮膚、口腔、舌下和眼內(nèi))給藥的劑型。最合適的途經(jīng)可以依賴于接受者的病癥和疾病。劑型可以方便地以單位劑量的形式來(lái)呈現(xiàn)，并且可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域中任何公知的方法來(lái)制備。所有方法都包括使式i或式n的化合物或者它們的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物("活性成分")與構(gòu)成一種或多種附加成分的載體聯(lián)合在一起的步驟。一般地，通過(guò)均一地且密切地使活性成分與液體載體或微細(xì)分開的固體載體或其兩者聯(lián)合來(lái)制備，接著，如果需要，使產(chǎn)品形成需要的劑型。優(yōu)選的單位劑量劑型為含有有效劑量或其適當(dāng)部分的活性成分的。適合于口服給藥的劑型可以呈現(xiàn)為離散的單位，例如分別含有預(yù)定量活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；呈現(xiàn)為粉末或顆粒；呈現(xiàn)為在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液；或者呈現(xiàn)為水包油液體乳液或油包水液體乳液。該活性成分還可以呈現(xiàn)為大丸藥(bolus)、藥糖劑或糊劑。片劑可以通過(guò)壓縮或模制來(lái)制成，任選具有一種或多種附加成分。壓縮的片劑可以通過(guò)在合適的機(jī)器內(nèi)壓縮任選地與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、潤(rùn)滑表面活性劑或分散劑混合的自由流動(dòng)形式如粉末或顆粒形式的活性成分制備。模制的片劑可以通過(guò)在合適的機(jī)器內(nèi)模制用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末化的化合物的混合物來(lái)制成。片劑可以任選地包衣或刻痕、且可以被配制以持續(xù)、延遲或受控地釋放其中的活性成分。非胃腸道給藥的劑型包括水性的和非水無(wú)菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和使劑型與接受者的血液等滲的溶質(zhì)。非胃腸道給藥的劑型還包括水性的和非水無(wú)菌懸浮液，其可以包括助懸劑和增稠劑。該劑型可以以多劑量容器的單位劑量呈現(xiàn)，例如密封的安瓿和小瓶，且可以儲(chǔ)存在冷凍干燥(凍干)條件中，在使用前僅需要添加無(wú)菌液體載體例如鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)等。即時(shí)的注射溶液和懸浮液可以從前面描述的無(wú)菌粉末、顆粒和片劑來(lái)制備。直腸給藥的劑型可以呈現(xiàn)為具有諸如可可脂或聚乙二醇的通常的載體的栓劑。在口中局部給藥諸如口腔或舌下給藥的劑型包括在諸如蔗糖和阿拉伯樹膠或黃芪膠的調(diào)味的基質(zhì)中含有活性成分的錠劑(lozenge)，以及在諸如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯樹膠的基質(zhì)中含有活性成分的軟錠劑(pastille)。應(yīng)該理解除了上述特別提到的成分，本發(fā)明的劑型可以包括涉及所述劑型種類的領(lǐng)域中常規(guī)的其它物質(zhì)，例如適合口服給藥的劑型可以包括芳香劑。盡管為了說(shuō)明的目的己經(jīng)相當(dāng)詳細(xì)地描述了上述發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員很容易明白的是，可以作出變化和修改而不背離本文描述的本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1、一種式I、式II或式III的化合物其中，R1、R2和R3獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、烷基亞砜或芳基亞砜、烷基砜或芳基砜、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、嗎啉基、-O-低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷基、氟低級(jí)烷基、O-低級(jí)氟烷基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、烷氧基-低級(jí)烷基和羥基低級(jí)烷基；R4為選自以下的殘基(i)飽和的氮雜環(huán)或甲基取代的飽和氮雜環(huán)，其中，所述氮為三取代的，所述雜環(huán)含有至少一個(gè)5元環(huán)或6元環(huán)；和(ii)咪唑基烷基殘基，其中所述咪唑基烷基中的咪唑任選地被至多三個(gè)選自鹵素、(C1-C4)烷基、取代的(C1-C4)烷基和NH2中的基團(tuán)取代；和R10選自以下組中(i)氫；(ii)(C1-C10)烷基；(iii)取代的(C1-C10)烷基；(iv)雜環(huán)基；(v)取代的雜環(huán)基；(vi)芳基；和(vii)取代的芳基；R11選自由氫和(C1-C10)烷基所組成的組中；或者R10、R11和它們所連接的氮一起形成含氮雜環(huán)或取代的含氮雜環(huán)，但條件為，當(dāng)R10、R11和氮形成嗎啉環(huán)時(shí)，該化合物不具有實(shí)施例57的結(jié)構(gòu)。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為式Ia或Ib的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為式IIa或IIb的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物為式nia或IIIb的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R4選自:并且其中m為1、2、3或4;n為0、1、2、3或4;Q為N(CH3)或-0-;且R5為氫或甲基。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R4選自奎寧環(huán)、托烷、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、甲基氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸、二甲基二氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、甲基哌啶或甲基-3-氧雜-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬垸。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R。R2和R3為氫。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R,、R2和R3之一為鹵素。9、根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，Ru)選自由氫和(C,-C3)烷基所組成的組中。10、根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Ru為H或CH3。11、根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中，Ru)選自由苯基、取代的苯基、(C,-C6)垸基、4-7元單環(huán)含氮雜環(huán)、4-10碳雙環(huán)含氮雜環(huán)、用一個(gè)或多個(gè)(Q-C6)烷基取代的4-7元單環(huán)含氮雜環(huán)、用一個(gè)或多個(gè)(CrC6)烷基取代的4-10碳雙環(huán)含氮雜環(huán)、二甲基氨基(CrC6)垸基、4-7元單環(huán)含氮雜環(huán)基(C,-C6)烷基、(d-C6)垸氧基(CrC6)垸基、羥基(C,-C6)烷基、和二烷基氨基羰基(Q-C6)垸基所組成的組中。12、根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，Ru)和Rn—起形成含氮雜環(huán)或取代的含氮雜環(huán)。13、根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，Ru)和Rn—起形成嗎啉、哌嗪、哌啶、二氮雜環(huán)庚烷、四氫喹喔啉、三唑并吡嗪、氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷、二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、或者由獨(dú)立地選自(Q-C6)烷基、(C,-C6)鹵烷基、(CrC6)烷氧基苯基和雜芳基中的一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)取代基取代的任意前述基團(tuán)。14、一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所述的化合物。15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其還包含第二止吐劑。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述第二止吐劑為神經(jīng)激肽拮抗劑。17、根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的藥物組合物，其還包含皮質(zhì)類固醇。18、一種依賴于5-羥色胺3型受體調(diào)節(jié)的失調(diào)的治療方法，該方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13任意一項(xiàng)的化合物給藥于需要這種治療的患者。19、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，所述失調(diào)為腸易激綜合征。20、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療嘔吐。21、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療手術(shù)后的惡心或嘔吐。22、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療心理失調(diào)。23、根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述心理失調(diào)選自抑郁、精神病、精神分裂癥、焦慮和食欲障礙。24、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療肥胖癥。25、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療物質(zhì)濫用失調(diào)。26、根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述物質(zhì)濫用失調(diào)選自藥物依賴、可卡因成癮、酒精依賴和安非他明成癮。27、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療與神經(jīng)變性疾病有關(guān)的癡呆。28、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療認(rèn)知缺陷。29、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療疼痛或者用于疼痛控制。30、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療纖維肌痛綜合征。31、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療慢性疲勞綜合征。32、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療或預(yù)防支氣管哮喘。33、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療神經(jīng)性貪食。34、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療睡眠窒息。35、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療瘙癢癥。36、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療放射導(dǎo)致的惡心和嘔吐。37、根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其用于治療癲癇。全文摘要本發(fā)明公開了式I、式II和式III的化合物作為5-HT3抑制劑。該化合物可用于治療CINV、IBS-D和其它疾病和病癥。文檔編號(hào)A61K31/423GK101528225SQ200780036671公開日2009年9月9日申請(qǐng)日期2007年8月7日優(yōu)先權(quán)日2006年8月7日發(fā)明者D·J.·費(fèi)爾法克斯,楊智才申請(qǐng)人:阿爾巴尼分子研究公司