專利名稱：：多層口服崩解片的制作方法多層口服崩解片本發(fā)明涉及一種多層口服崩解片及其帝l」備工藝。目前市場上有多種口服崩解片可供銷售。這些藥片包括崩解劑和一般地藥用活性成分("活性成分")，可以在沒有咀嚼動作的情況下在少于三分鐘、通常在少于60秒的時間內(nèi)與唾液作用而分解或溶解，所形成的懸浮小顆粒很容易吞服。一旦順利吞服，包含活性成分的粒子較佳釋放相同的成分到胃或胃腸道的上部。這類藥片，例如，在EP548356、EP636364、EP1003484、EP1058538、W098/46215、WO00/06126、WO00/27357和WO00/51568中有描述。這些小顆粒，同時也叫做粒劑，含有的活性成分可能帶有苦味或令人不舒服的味道。在這種情況下，活性成分或粒劑可以包覆薄膜層，從而防止不好的味道在口腔中發(fā)展。上述的涂層還可以防止活性成分過早地在口腔中釋放或用于延遲在胃中的釋放。使用口服崩解片來吞服活性劑是一種方便的方式，因為它們不需要但不排除同時吸收水分。由于使用方便，口服崩解片完全適合于門診治療，更具體地說，適合某些瞎定的病人尤其是老年人或年幼的兒童，這些人在吞服時具有困難從而導(dǎo)致他們感覺不適，乃至不能咽下藥片或膠囊，甚至在同時攝入液體的情況下。關(guān)于這點，估計有超過50%的人群有過上述困難經(jīng)驗，所導(dǎo)致的可能后果是處方上的醫(yī)學(xué)藥品不能被服用，從而對治療效果產(chǎn)生嚴重影響(H.Seager，1998,J.Pharm.Pharmacol.50,375-382)。當需要在一天內(nèi)吞服幾種藥品時更會明顯地加劇這些困難，從而增加了服藥的次數(shù)?？谌芷?Orodispersible)包含固定的活性物質(zhì)組合，從而為長期治療，例如慢性病的情況下，改善病人的依從性提供了一種方法選擇。例如，為適度緩解嚴重疼痛提供同時含有例如氧可酮(oxycodone)的阿片物質(zhì)和醋氨酚的口服崩解片時，是非常合乎需求的。含有氧可酮與醋氨酚組合的傳統(tǒng)藥片，目前在市場上為ENDOPHARMACEUTICALS商標名為Percocet。然而，配制同時含有氧可酮和醋氨酚的口服崩解片被證明是困難的，這是因為人們發(fā)現(xiàn)醋氨酚通過直接相互作用可以加速諸如氧可酮的阿片劑的分解，特別是在潮濕的環(huán)境中或在有殘留濕度存在的情況下。也觀察到當醋氨酚結(jié)晶表面覆蓋鹽酸氧可酮時，醋氨酚釋放速率減慢，鹽酸羥氫考酮存在于口服崩解片內(nèi)部的遮蔽粒劑中。本發(fā)明引用的"口服崩解片"是指在少于60秒的時間內(nèi)、優(yōu)選少于40秒的時間內(nèi)，通過與唾液接觸而不咀嚼的情況下能在口腔中分解或溶解的藥片，從而形成容易吞服的混懸物。此處的崩解時間相當于從藥片位于舌頭到由藥片分解或溶解而產(chǎn)生的混懸物被吞服下去的時間。因此，口服崩解片需要滿足一種需要，即其中對過氧化物敏感的活性劑、諸如氧可酮可以穩(wěn)定地和醋氨酚包含在一起，而不經(jīng)歷任何實質(zhì)上的分解。本申請發(fā)明人業(yè)已發(fā)現(xiàn)，通過將醋氨酚或另外的用來加速諸如氧可酮阿片樣物質(zhì)氧化的活性齊脂己置到同一多層口服崩解片的不同層時，可以滿足該需求。這樣的多層藥片已在WO2004/110411中公開。其由口溶片組成，所述口溶片包含多種活性物質(zhì)組合，而沒有成分不均勻的缺點。該藥片的設(shè)計也能夠使得兩種活性成分配制在一起，例如彼此之間不相容的鹽酸氧可酮(阿片樣物質(zhì))和4-乙酰氨基酚(醋氨酚)。因為已知鹽酸氧可酮具有苦味，按照WO2004/110411的教導(dǎo)，其需要直接地采用掩味層，通常以一種丙烯酸聚合物為基礎(chǔ)，由ROHMPHARMAPOLYMERS(Degussa)按EUDRAGlfEIOO出售。然而，申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)在含有直接包覆EUDRAGITE100的鹽酸氧可酮口溶片中，氧可酮成分隨著時間而減少，這被證實是由于鹽酸氧可酮分解而引起的，這種現(xiàn)象被假設(shè)為由于鹽酸氧可酮銨官能團上的氫原子與EUDRAGITE100的甲基丙烯酸二甲胺基乙酯單元上的叔胺氮原子發(fā)生了相互作用，此假設(shè)不希望受理論的束縛。因此，依然需要一種在醋氨酚存在的情況下，將穩(wěn)定的不苦的諸如氧可酮的阿片口服送到胃腸道的方法，同時避免其在口腔中的預(yù)先釋放。因此，通過對限制在多層快速崩解片中氧可酮的分解的廣泛研究，產(chǎn)生了本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及一種多層口服崩解片，其含有至少兩個分離的層，其中的一層含有至少一種活性劑來加速阿片的氧化，例如醋氨酚，另外的一層含有粒劑，其包含表面覆蓋至少一種阿片的惰性核和至少一種粘合劑，其中所述的阿片層表面覆蓋一亞層、其含有可溶于胃液的化合物，所述的亞層覆蓋有掩味層，其含有帶二烷氨基(甲基)丙烯酸酯單元的聚合體或共聚物和任選的造孔劑。多層口服崩解片的層數(shù)受到所得藥片厚度柳蹄lj，其對于病人來說必須是可接受的，通常不超過三層。在本發(fā)明的第一種變型中，口服崩解片是雙層藥片，其在每一層中至少含有一種活性物質(zhì)。在本發(fā)明的第二種變型中，口服崩解片是一種三層藥片。在該情形下，所述三層可以各包含活性物質(zhì)或其中的一層可僅包含賦形劑。僅包含賦形劑的層夾在兩層之間是非常有利地，這兩層分別含有活性劑(例如醋氨酚)和阿片。阿片可以選自包含如下的組阿芬太尼、烯丙苯哌啶、阿法羅定、阿尼利定、下嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯硝胺咪、可待因、二氫脫氧嗎啡、右旋嗎酰胺、地佐辛、雙胺丙酰胺、二乙酰嗎啡、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、鎮(zhèn)痛靈、乙庚嗪、甲乙噻嗯丁烯乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡酮、羥基度冷丁、異美沙酮、凱托米酮、左嗎南、左芬啡烷、洛芬太尼、派替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、甲基二氫嗎啡酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、納洛芬、納布啡、降嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、氧可酮、氧嗎啡酮、阿片全堿、鎮(zhèn)痛新、非那多松、非諾嗎垸、非那佐辛、苯阿柏尼丁、去痛定、哌腈米特、氨基甲酸異丙酯、二甲度冷丁、異丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，以及它們的混合物或它們的任何藥學(xué)上可接受的鹽。此處的表述"藥學(xué)上可接受"是指化合物、材料、組合物和/或藥物形式，簡而言之，在合理的效謝風險比中，按照通常醫(yī)學(xué)上可接受的、能夠與人體或動物組織接觸而沒有毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其他的嚴重問題或并發(fā)癥。表述"藥學(xué)上可接受的鹽"是指所述的化合物的衍生物，其中將基礎(chǔ)藥學(xué)上的活性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗膲A性或酸性鹽。藥學(xué)上的活性鹽的例子特別包含堿性殘基如胺的有機酸或無機酸鹽；酸性殘基例如羧酸的堿性衍生物或有機鹽等等。藥學(xué)上可接受的鹽包含標準的無毒鹽或基礎(chǔ)化合物的季銨鹽，例如由無毒的礦物或有機酸形成。例如，所述標準的無毒鹽類包括來源于無機酸的鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、硼酸等等的那些鹽；由有機酸例如氨基酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、草酰乙酸、苯乙酸、葡糖酸、丙二酸、扁桃酸、谷氨酸、戊二酸、安息香酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟腦磺酸、草酸、羥基乙磺酸、甘油磷酸、泛酸、水楊酸、丁二酸、酒石酸、對苯二甲酸等制備的鹽。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受鹽可以通過標準方法由含有酸性或堿性片段的基礎(chǔ)治療化合物而合成。通常，這些鹽可以通過游離酸或游離iE形式與預(yù)先決定數(shù)量的合適的堿或酸起反應(yīng)來制備，反應(yīng)在水中或在有機溶劑中或在水和有機溶劑組成的混合物中進行。通常優(yōu)選非水介質(zhì)。Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.MackPublishingCompany,Easton，PA,1985,p.1418中給出適當?shù)柠}的列表。優(yōu)選的阿片為氧可酮，可以使用其本身或優(yōu)選它的鹽之一、更優(yōu)選鹽酸氧可酮。本發(fā)明的多層片優(yōu)選含有1到20毫克、優(yōu)選2.5到10毫克的鹽酸氧可酮。"阿片"的使用與下面的描述不相關(guān)，來指明基質(zhì)化合物或它們的藥學(xué)上可接受鹽。加速阿片氧化的所述^^性劑是在25"C和60%的相對濕度下或40'C和75%的相對濕度的lt存條件下進行的，在隨其混合或在阿片上涂敷活性劑時加速至少一種阿片例如氧可酮的氧化。優(yōu)選的活性劑為醋氨酚。本發(fā)明的多層藥片優(yōu)選含有100到750毫克、更優(yōu)選250到500毫克的醋氨酚?；钚詣?例如醋氨酚)的形式可以為粉末或微晶的，或通過干法、濕法或熱造粒獲得的粒劑形式，或其他的涂敷到中性核上所獲得的粒劑形式、例如在流化床涂布裝置中或通過擠出-滾圓的形式?；钚詣┮愿稍锏男问皆炝?，用水或有機溶劑的溶液或懸浮液的形式涂敷到中性核上。在中性核之上分別應(yīng)用阿片和任選的活性劑(例如醋氨酚)，其可獨立包含任何化學(xué)上和藥學(xué)上的惰性賦形劑，以顆粒、晶體或非晶態(tài)存在，例如糖的衍生物諸如乳糖、蔗糖、水解淀粉(麥芽糖糊精)或纖維素。諸如蔗糖和淀粉的混合物或基于纖維素的混合物也可用于制備中性核。本發(fā)明優(yōu)選使用糖類核。中性核單個顆粒的大小可以在50iim到500um之間，優(yōu)選在90ym和250um之間?？梢試娡堪⑵膽腋∫夯蛉芤旱街行院松隙糠蟀⑵?，優(yōu)選在流化床涂布裝置中。優(yōu)選將阿片用于水醇介質(zhì)的懸浮液中。業(yè)已觀察到使用水醇介質(zhì)來代替水介質(zhì)可以提供阿片更高的穩(wěn)定性。水醇介質(zhì)有益地含有水和乙醇，例如醇和水的比例在大約60:40到大約92:8之間，更優(yōu)選大約為75:25。本申請發(fā)明人發(fā)現(xiàn)這種溶劑減少了阿片的分解。阿片層同時也可以含有黏合劑或粘結(jié)劑。所述的粘合齊啲傳統(tǒng)使用量與涂層干重的重量比例可達95%，優(yōu)選阿片層干重的重量比例為50%。其功能是將活性成分粘合到中性校上而且不損失材料，或?qū)⒎勰┗蛭⒕畹陌⑵c另外的賦形劑"鍵合"在一起，從而形成均勻的藥學(xué)活性成分層均勻地分布在中性核周圍。粘合劑可以選自包含如下的組:基于纖維素的聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素；丙烯酸類聚合物；聚乙烯醇；藻酸或海藻酸鈉；淀粉或預(yù)糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜耳豆膠；聚乙二醇及其混合物和共聚物，諸如聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，例如BASF出售的商標為KOLLICOArIR的產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的粘合劑為羥丙基甲基纖維素(以下簡稱為"HPMC")。優(yōu)選表觀粘度(含水溶液在2。/。wt/wt，20°C，USP方法下)在2.4到18mMPas，更優(yōu)選在2.4到5mPa's之間的纖維素。粘合劑溶于水醇溶劑時，其與阿片的重量比例可達90%，優(yōu)選在5%和60%之間，更優(yōu)選為50%左右。此外，除粘合劑之外，阿片層也可以含有一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。所述藥學(xué)上可接受的賦形劑可以任選自表面活性劑、抗靜電劑、潤滑劑及其混合物。任選存在于阿片層的表面活性劑，可以選自陽離子的、陰離子的、非離子的或兩性的試劑，單獨或作為混合物使用。表面活性劑可以選自，例如化合物，諸如十二烷硫酸鈉、單油酸酯、單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯、三油酸酯、三硬酯酸酯或任何其他的聚氧乙烯化山梨糖醇酐的酯、優(yōu)選Tweerf20、40、60或80，聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯，這些脂肪酸是飽和或不飽和的、含有至少8個碳原子，泊洛沙姆、諸如泊洛沙姆188，環(huán)氧乙像環(huán)氧丙垸嵌段共聚物、諸如Pluronic^F68或F87，卵磷脂、十八醇、十六醇、膽固醇、聚氧乙烯化蓖麻油、月旨肪醇聚氧乙烯醚、諸如Brij⑧產(chǎn)品，以及聚氧乙烯化硬脂酸鹽。表面活性劑量與涂層的總干重的重量比例有利地可達20%，優(yōu)選在O.l到20%之間。相對于中性核周圍的涂層的干重，抗靜電齊啲使用比例可達10%(重量)。抗靜電劑可以選自包含如下的組膠態(tài)氧化硅優(yōu)選沉淀二氧化硅，微粉或非一微粉滑石粉以及它們的混合物。潤滑劑可以選自包含如下的組硬脂酸鎂、鋅和鈣、硬脂酸、滑石粉、煅制二氧化硅、硬脂富馬酸鈉、微粉聚氧乙二醇(微粉聚乙二醇6000)、白氨酸、苯甲酸鈉以及它們的混合物。含有阿片的層進一步地涂敷有分離層(也被稱為"亞層")，位于含有阿片的層和掩味聚合層之間，其中所述的亞層含有至少一種能夠溶于胃液的化合物，例如在強酸性的環(huán)境中(pH為l至3)，優(yōu)選一種選自如上所述地粘合聚合物或共聚物的聚合物?？捎糜趤唽拥墓簿畚锏睦邮蔷垡蚁┐己途垡叶嫉慕又簿畚?，例如由BASF出售的商標為KOLLICOAfIR的產(chǎn)品。優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素。包含在亞層中的聚合物或共聚物，起分離層的作用，以避免阿片層和掩味聚合物之間直接接觸，以及能決速溶解而不改變阿片的釋放。所述亞層同時也可以含有前面所列的抗靜電劑。亞層與涂敷在核上的阿片層的重量比例有利地可達50%，優(yōu)選在5%到30%之間。亞層可以通過傳統(tǒng)的方法應(yīng)用，例如在流化床涂布裝置中，將在水中或優(yōu)選在水醇介質(zhì)中的粘合劑溶液或分散體噴涂到涂有阿片的核上。水醇介質(zhì)有利地含有水和乙醇，例如乙醇和水的比例在大約60:40至大約92:8之間，更優(yōu)選大約為85:15。當然，阿片層和亞層不包含任何帶有二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯單元的聚合物。該亞層本身涂有掩味涂層，該掩味涂層含有帶二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯單元、例如二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯單元的聚合物或共聚物。該聚合物可以是，例如二甲氨基乙基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲脂和n-丁基甲基丙烯酸酯的共聚物，諸如由ROHMPHARMAPOLYMERS(Degussa)出售的商品名為EUDRAGITEIOO和EPO的共聚物。掩味層優(yōu)選進一步含有造孔劑，其可以為可溶于胃液的親水聚合物，例如羥丙基甲基纖維素或其它作為粘合劑的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇或可溶解性試劑，優(yōu)選選自包含如下的組諸如蔗糖、乳糖或葡萄糖的糖類，諸如甘露醇、山梨糖醇或乳糖醇的多元醇，或檸檬酸、酒石酸、丁二酸的有機,其鹽，或諸如氯化鈉的無機鹽。優(yōu)選的造孔劑為羥丙基甲基纖維素。存在于掩味層中造孔劑的使用量與掩味涂料組成的總干重的重量比例可達50%，優(yōu)選在5%到30%之間。業(yè)己顯示，在掩味層中包含造孔劑能夠改善pH值等于或大于5.5時阿片從粒劑的釋放速率，例如在小腸中，通過增加掩味薄膜層的透氣率可以防止粒劑直接進入小腸時阿片釋放的減速，當病人咽下粒劑具有較快地消化作用和域緊張的時候可能會發(fā)生所不希望的事情。必須要選擇在掩味層中的造孔劑的量以及掩味層的量相對于帶有亞涂層的阿片粒劑的重量，從而確保pH值在等于或大于5.5時，造L劑能夠快速溶解以保證掩味的有效性。掩味層與含有帶亞涂層的阿片粒劑的總干燥成分重量的比例在大約10:90到大約50:50之間，更優(yōu)選大約為20:80(或25%)。掩味層也可以含有諸如上面所列的抗靜電劑。根據(jù)本發(fā)明，上述所描述的阿片粒劑在口服多層藥片的隔離層中含有活性劑(例如醋氨酚)?；钚詣┛梢越Y(jié)晶或顆粒的形式提供，其中在其表面可以涂敷掩味層。在掩味層中的賦形劑可以與以上所列相同。在這種情況下，阿片粒齊啲掩味層和活性劑顆粒的掩味層可以相同或不同。在優(yōu)選的實施例中，活性劑的結(jié)晶(例如醋氨酚)同粘合劑顆?；?，在所獲得的粒劑上涂敷掩味層。在最優(yōu)實施例中，在活性劑的結(jié)晶上直接涂敷掩味層。根據(jù)本發(fā)明的藥片上的每一層都含有藥片賦形劑的混合物。該混合物含有—至少一種可溶性試劑和—至少一種崩解劑和域至少一種膨脹劑。可溶性試齊何以選自糖類例如蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖，或含有少于13個碳原子的多元醇，例如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇或赤蘚醇，可以單獨或混合使用。優(yōu)選山梨糖醇不單獨使用但是至少與一種其他可溶性試劑混合?？扇芙庠噭┡c每一藥片層的重量比例在20%到90%之間，優(yōu)選30%到60%之間。在僅僅使用一種可溶解的試劑的情況下，其處于直接地可壓縮的形式，平均直徑為100um到500wm。在至少使用兩種可溶解試劑混合物的情況下，至少一種處于直接地可壓縮的產(chǎn)品形式，另外一種處于粉末形式且其平均粒徑小于100ym。所述藥片的每一層可以含有單一的可溶解性試劑或至少兩種可溶性試劑的混合物。所述藥片在每一層中可以含有相同的可溶性試劑或可溶性試劑的混合物，但是層和層之間的組合物可以不同，包括可溶解性試劑的性質(zhì)，粒子的尺寸，以及使用混合物時每部分的比例。在本發(fā)明的藥片的第一個有利實施方案中，藥片的每一層含有單一的可溶解性試劑，并使用其直接的可壓縮的形式。在本發(fā)明的藥片的第二個有利的實施方案中，藥片的每一層含有以直接的可壓縮形式使用的可溶解試劑、和以粉末形式使用的相同可溶性i式劑的混合物，直接地可壓縮的形式與粉末的各自比例在99/1到20/80之間，優(yōu)選80/20到20/80，所述的可溶性試劑為非山梨糖醇。在這點上，可溶性試劑優(yōu)選粉末形式的甘露醇，平均粒度小于100um，優(yōu)選Mannitol60和直接地可壓縮的具有100到500um平均粒度的甘露醇，例如Mannitol300。在本發(fā)明的第三種有利的實施方案中，所述藥片在其每一組成層中含有相同的可溶性試劑或相同的可溶性試劑的混合物。所述崩解劑可以選自具體包含以下的組交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、在其
技術(shù)領(lǐng)域：
中使用術(shù)語交聯(lián)羧甲基纖維素(crascarmellose)表示，交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、在其
技術(shù)領(lǐng)域：
中使用術(shù)語交聯(lián)聚維酮(crospovidones)表示，以及它們的混合物。相對于藥片的各層的重量，崩解劑的使用比例按重量計算在1%到20%之間，優(yōu)選在5%到15%之間，使用混合物的情況下，每一崩解劑按重量計算在0.5%到15%之間，優(yōu)選5%到10%之間。本發(fā)明優(yōu)選使用聚乙烯聚吡咯烷酮。確實，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當口溶片在干燥和炎熱的空氣中儲存時，例如在60或8(TC的干熱條件下在鋁/鋁泡溶解囊中時，聚乙烯聚吡咯垸酮對阿片諸如鹽酸氧可酮的分解具有穩(wěn)定效應(yīng)。在這些條件中，聚乙烯聚吡咯烷酮鎖住和隔絕了粒劑中殘余的水。然而，這些儲藏條件是非常規(guī)的。根據(jù)本發(fā)明的藥片優(yōu)選包裝在密封的容器中，例如保存在按ICH指南的環(huán)境或常規(guī)溫度/濕度條件中的薄膜中。實際上，在潮濕的環(huán)境中例如40°C/75%HR，聚乙烯聚吡咯垸酮吸水膨脹有利于藥品中水分的吸收，加速了基料中殘留過氧物的擴散。為了避免該障礙，所述藥片最好含有抗氧化劑，以更好地避免在潮濕條件下由于聚乙烯聚吡咯烷酮的分解而導(dǎo)致的阿片的分解。所述的抗氧化劑優(yōu)選只存在于阿片層中。合適的抗氧化劑的例子包括抗壞血酸及其鹽和酯、例如抗壞血酸鈉和抗壞血酸棕櫚酸酯，以及生育酚及其酯、例如生育酚醋酸酯。一般而言，抗氧化劑的量相當于含阿片層總重量的0.2到lwt%。它還可以表示為所使用的聚乙烯聚吡咯烷酮的比例。在這方面，抗氧化劑的量優(yōu)選相當于含阿片的層所使用的聚乙烯聚吡咯烷酮重量的1到5wt%。具體而言，業(yè)已發(fā)現(xiàn)在潮濕的環(huán)境中，抗壞血酸棕櫚酸酯可以有效地防止聚乙烯聚吡咯烷酮的分解從而保護阿片免于氧化。根據(jù)本發(fā)明，包含在藥片內(nèi)的抗壞血酸棕櫚酸酯的量相對于含有阿片層的總重量可以在0.2到1%的范圍內(nèi)。它還可以表示為所使用的聚乙烯聚吡咯垸酮的比例。在這方面，抗壞血酸棕櫚酸酯的量優(yōu)選相當于含阿片的層所使用的聚乙烯聚吡咯烷酮重量的1到5wt%。膨脹劑可以選自包含以下的組微晶纖維素，淀粉，修飾淀粉、例如羧甲基淀粉或羥乙酸鈉淀粉，藻酸或海藻酸鈉，以及它們的混合物。膨脹齊U與所述藥片每一層的重量比例一般在1%到15%之間。除了上述的賦形劑之外，根據(jù)本發(fā)明，口服崩解藥片的每一層可以任意地含有潤滑劑、滲透劑、抗靜電劑、不溶于水的稀釋劑、粘合劑、增甜劑、調(diào)料、著色劑和輔助藥。潤滑劑可以選自包含如下的組硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酰富馬酸鈉、聚氧乙二醇、苯甲酸鈉、藥學(xué)上可接受的油、優(yōu)選二甲聚硅氧烷或液體石蠟，以及它們的混合物。潤滑劑與所述藥片每一層的重量比例通?？蛇_2%，優(yōu)選0.02%到2%之間，更優(yōu)選在0.5%到1.5%之間。在第一個變型中，所有的潤滑劑并入到藥片賦形劑的混合物中。在第二個變型中，在壓縮的時候?qū)⒁徊糠譂櫥瑒﹪娡康侥Ｗ雍蜎_壓tl的器壁上，所述部分潤滑劑然后以粉末或液體的形式存在。任意地應(yīng)用于內(nèi)相和/或外相的潤滑劑的量要小心地進行調(diào)整，以防止在最后壓縮時因過度使用而對層的粘合產(chǎn)生不利的影響。滲透劑可以選自包含以下的組特別與水溶劑具有強親合力的二氧化硅、例如沉淀二氧化硅、眾所周知其商品名稱Syloid,麥芽糖糊精和P-環(huán)糊精，以及它們的混合物。所使用的滲透劑與藥片的每一層的重量比例可達5%。抗靜電劑可以選自包含如下的組微粉化或非微粉化的滑石粉、硅膠(Aerosif200)、改性二氧化硅(AerosifR972)或沉淀二氧化硅(SyioidFP244)，以及它們的混合物。所使用的抗靜電劑相對于藥片的每一層的重量比例通?？蛇_5%。不溶于水的稀釋劑可以選自磷酸二鈣、磷酸三l丐以及微晶纖維素。其功能是通過增加藥片中不能溶解的進料來改善崩解劑的作用。其相對于藥片的每一層的重量比例可達20%，優(yōu)選小于10%。粘合劑通常以干燥的形式應(yīng)用，可以是淀粉、糖類、聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纖維素，可以單獨或混合使用。增甜劑可以特別選自包含如下的組阿斯巴特、乙酰磺胺酸鉀、環(huán)己基氨基磺酸鈉、新橙皮苷芳基丙烯酰芳掊、三氯半乳蔗糖和甘草酸銨，以及它們的混合物。調(diào)味劑和著色劑為一般的可用于制備藥片的藥用料。在一具體的優(yōu)選實施例中，每一層與其相鄰的層顏色不同，使得藥片的層狀結(jié)構(gòu)更為明顯。輔助藥可以同時加入到混合物中，其可以選自包含如下的組:分解加速劑、例如氨基酸或蛋白質(zhì)，pH調(diào)節(jié)劑，發(fā)泡體系、特別是將二氧化碳發(fā)泡劑作為pH值調(diào)節(jié)劑，或表面活性劑。某一層中含有藥用活性物質(zhì)，賦形劑混合物相對于有涂層或無涂層的活性物質(zhì)的重量比例一般在0.4到10之間，優(yōu)選1到5之間。在本發(fā)明中的一個有益的藥片的實施方案中，藥片的每一層含有相同的賦形劑，使得本發(fā)明的藥片的分解適合于口感，也就是說能提供與具有相同定性成分的"單層"口服崩解片一樣的口感，從而使得病人察覺不到制成藥片的多個層之間任何分解速率的差異。根據(jù)各活性物質(zhì)的含量來調(diào)節(jié)各層的定量組合物。最厚層與最薄層之間能夠容忍的最大質(zhì)量比為10/1。在最重劑量活性物質(zhì)與最輕劑量活性物質(zhì)之間的劑量比大于10的情況下，調(diào)整稀釋劑的量從而使各層的重量比返回到10。在這種情況下，稀釋劑優(yōu)選可溶解性試劑，更優(yōu)選直接的可壓縮形式的可溶解性試劑。藥片的直徑可以在6mm到18mm之間。其形狀可以是圓形、橢圓形或長方形的，可以是平面、凹面或凸面的，并可以被任意地雕刻。有益地使用帶有雙凸面形狀或淺凹形狀的沖壓機。藥片的重量通常在0.1克到2.0克之間。本發(fā)明同時也涉及到如上所述多層藥片的制備工藝。根據(jù)本發(fā)明該工藝包括以下步驟-1.帝恪任選可以加速阿片分解的活性劑涂層粒子，例如醋氨酚；2.制備含有涂在中性核上的阿片層的粒劑，所述阿片涂層含有阿片和至少一種粘合劑并涂敷一含有可溶于胃液的化合物的亞層，所述的亞層本身涂敷有掩味層，該掩味層含有帶二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯單元的聚合物或共聚物和任選地造孔劑；3.制備至少兩種干混合物，每種都還含有藥片賦形劑，其中一種含有所述的活性劑顆粒而另外一種含有以上所述的粒劑；4.預(yù)壓縮至少一種上面所獲得的粉末混合物；5.將另外一種混合物應(yīng)用到上述的混合物中；6.任選預(yù)壓縮；7.最后壓縮上面所獲得的預(yù)形成層，步驟5和步驟6或許至少要重復(fù)一次，取決于藥片層的數(shù)目。對于雙層藥片而言，根據(jù)本發(fā)明其工藝包括以下4到7的步驟-預(yù)壓縮一種上述的混合物，從而預(yù)形成藥片的下層，-然后將第二種混合物應(yīng)用到預(yù)先形成的層上，-任選地，預(yù)壓縮第二種混合物，從而預(yù)先形成藥片的上層，-最后壓縮。無論哪種情況，步驟2優(yōu)選包括噴涂水醇介質(zhì)中的阿片混懸液將阿片層施加到中性核上，因為該實施例為阿片提供了更高的穩(wěn)定性。此外，在一優(yōu)選實施例中，制備每種混合物本身包括兩個步驟，第一步為將涂層或非涂層活性物質(zhì)與除了潤滑劑之外的藥片賦形劑混合，緊接著的第二步是將潤滑劑全部或部分地加入到第一混合物中，選擇性地將剩余部分噴涂到?jīng)_壓機上和/或模子的內(nèi)表面上。當所有的潤滑劑噴涂到?jīng)_壓機之上和/或模子的內(nèi)表面上時，第二混合步驟就可以明顯地省去。預(yù)先壓縮和壓縮步驟5在交替式或旋轉(zhuǎn)式壓片機進行。預(yù)壓縮一方面是用來幫助在模子中通過壓緊粉末床而形成層，第二是從所述的粉末床中除去氣體，重組粒子，從而避免在最后壓縮的時候出現(xiàn)裂紋，由于缺乏粘性該裂紋可能出現(xiàn)在層之間，或者出現(xiàn)在該層本身內(nèi)。對于不同的層具有不同的相對質(zhì)量和/或厚度的藥片，首先預(yù)成型的層具有較大的質(zhì)量或厚度。在預(yù)壓縮步驟中所施加的壓力在0.5到15kN之間變動，通常比最后的壓縮所施加的壓力低5到10倍。在壓縮步驟中所施加的壓力在5kN到50kN之間，優(yōu)選5kN到15kN。根據(jù)兩種可能的模式來調(diào)整施加到粉末床上的預(yù)壓縮力，第一種模式為根據(jù)機器所測的參數(shù)來調(diào)整壓力，這些參數(shù)是與模子內(nèi)粉末床的高度相關(guān)的，第二種方式為根據(jù)沖壓機所施加的測量壓力來調(diào)整裝填體積。根據(jù)歐洲藥典(2.9.8)的方法測量，這些藥片的硬度優(yōu)選在10到60N之間，更優(yōu)選在10到60N之間按照E歐洲藥典的方法測量，對多層藥片的硬度進行適應(yīng)性改變，從而獲得的脆性小于2%，優(yōu)選小于1%，因此在口腔中在唾液的作用下藥片的崩解時間小于或等于60秒，優(yōu)選小于或等于40秒。因為本發(fā)明的藥片包含阿片以及可能包含以涂層的形式存在的其它活性劑(例如醋氨酚)，因此一般要進行壓縮，從而在壓縮前后在涂層活性物質(zhì)粒子之間維持相同的溶解性質(zhì)，術(shù)語"相同的"的必要意思是指在相同體外溶解環(huán)境下在每次抽樣時間中相對于活性物質(zhì)釋放的百分比作為絕對值相差不超過15%。根據(jù)本發(fā)明的多層崩解片，通常對于那些忍受阿片治療的病人而言可用于口服緩解中度至嚴重的疼痛，特別是在突發(fā)性疼痛，尤其是突發(fā)性癌癥處理。突發(fā)性疼痛是指發(fā)生在另外的可控性疼痛的情況下，從中度疼痛到嚴重疼痛的短暫發(fā)作?？梢匀淌芸诜⑵委煹牟∪耸侵改切┟恐芑蚋L時間內(nèi)每天至少服用60mg嗎啡、每小時至少25ug芬太尼透皮貼劑、每天至少30mg的氧可酮、每天至少8mg的口服氫嗎啡酮或其他阿片相應(yīng)劑量的人。因此，本發(fā)明也適用于利用上述藥片來制造口服的止痛藥，特別用于減少突發(fā)性疼痛。它也適用于一種包含上述口服藥片的減少疼痛的方法。通過下面的例子將會使本發(fā)明更容易理解，舉例的目的純粹是為了解釋本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，無論如何并不是對本發(fā)明的任何限制。實施例實施例l:封閉氧頓的粒劑制備將中性核引入流化床加工裝置，然后將鹽酸氧可酮的混懸液以及溶解在水和乙醇的混合溶劑中作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)噴涂到中性核上。在表格l中給出了氧可酮球團的成分。封閉在球團中氧可酮的量為9.78%(97，8mg/g)。然后將亞層應(yīng)用到氧可酮球團上。在如表格2所示的7R/乙醇溶劑中亞層含有HPMC和二氧化硅(作為抗靜電劑)。在干燥之后，將粒劑再引入到流化床加工裝置中，涂敷EudragitE100丙烯酸類聚合物掩味層以及在如表格3所示的7X/乙醇溶劑中的HPMC和二氧化硅。最后的一個步驟中，在排出掩味氧可酮粒劑之前，將在乙醇中的二氧化硅混懸液所組成的抗靜電溶液噴涂入流化床加工裝置中。組成成分見表格4。封閉在最終粒劑中的氧可酮的量為6.5%(65.0mg/g)。表格1鹽酸氧可酮球團的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表格4施加到掩味氧可酮粒劑上的抗靜電混懸液所使用的賦形劑<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*在制備過程中除去溶劑實施例2:口服多層崩解片制備該實施例描述了具有氧可酮和醋氨酚的雙層藥片的制備按照實施例1制備掩味氧可酮粒劑(氧可酮含量65.0mg/g)。根據(jù)表格5中的配方在流化床涂布機中制備帶6%掩味層的醋氨酚結(jié)晶(APAP含量940.00mg/g)。表格5—涂敷醋氨酚結(jié)晶的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>*在干燥過程中去除然后制備雙層藥片，在表格6中給出了組成成分。表格6—雙層藥片的成分(氧可酮5mg/醋氨酚325mg)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>*微晶纖維素(FMCCoip)氧可酮混合物按照如下制備。將聚乙烯聚吡咯烷酮、微晶纖維素PH102、阿斯巴特、硅樹脂二氧化物、抗壞血酸棕櫚酸酯、調(diào)味劑和著色劑混合在立方形的攪拌器中，在10rpm下攪拌20分鐘。將涂有氧可酮的粒劑、甘露醇60和甘露醇300加入到混合物中然后在相同的立方形的攪拌器中以lOrpm的轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘。在最后的2分鐘內(nèi)在10rpm的轉(zhuǎn)速下加入硬脂酸鎂。不區(qū)分阿片各層時可以使用甘露醇代替著色劑。醋氨酚混合物按照如下制備。將聚乙烯聚吡咯烷酮、微晶纖維素PH102、阿斯巴特、硅樹脂二氧化物和調(diào)味劑混合在立方形的攪拌器中，在10rpm的轉(zhuǎn)速下攪拌20分鐘。將醋氨酚結(jié)晶、甘露醇60和甘露醇300加入到混合物中然后在相同的立方形的攪拌器中以10ipm的轉(zhuǎn)速攪拌5分鐘。在最后的2分鐘內(nèi)在10rpm的轉(zhuǎn)速下加入硬脂酸鎂。壓縮步驟壓片機FETTE3090雙層藥片大小與形狀15mm，平狀。首先將醋氨酚混合物裝填入壓縮基料。進行預(yù)壓縮(預(yù)壓縮力0.5kN)以及壓縮容積選擇具有的醋氨酚混合物層大約為700.0mg。然后將著色的氧可酮混合物注入壓縮基料中使得176.0mg的氧可酮混合物具有5mg的強度。所用壓力使藥片獲得50到60N的硬度。利用相同的氧可酮混合物以及簡單地通過改變含有氧可酮的層的重量(表格7)，有可能到獲得根據(jù)本發(fā)明具有掩味層的雙層口服崩解片。表格7:含有325mg醋氨酚和2.5到10mg鹽酸氧可酮的雙層口服崩解片的成<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>權(quán)利要求1、多層口服崩解片，其特征在于所述崩解片含有至少兩個分離的層，其中的一層含有至少一種用來加速阿片氧化的活性劑，優(yōu)選醋氨酚，另外的一層含有粒劑、，所述粒劑包含表面覆蓋至少一種阿片的惰性核和至少一種粘合劑，其中所述的阿片層表面覆蓋有含可溶于胃液的化合物的亞層，所述的亞層覆蓋有掩味層，掩味層含有帶二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯單元的聚合物或共聚物和任選的造孔劑。2、如權(quán)利要求1戶腿的多層口服崩解片，其特征在于戶艦崩解片包含2層或3層。3、如權(quán)利要求2戶腿的多層口S艮崩解片，其特征在于戶腿崩解片包含三層，其中僅僅含有P!娜劑的一層夾在分別含有酉饞酚和阿片的兩層之間。4、如權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求戶腿的多層口服崩解片，其特征在于戶腿阿片為氧^或其藥學(xué)上可接受的鹽。5、如權(quán)利要求4戶腿的多層口服崩解片，其特征在于戶腿阿片為鹽酸氧可酮。6、如權(quán)利要求5戶艦的多層口服崩解片，其特征在于j5腿崩解片含有從lmg到20mg的鹽酸氧環(huán)。7、如權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求戶脫的多層口服崩解片，其特征在于戶服崩解片含有從100mg到750mg的,酚。8、如權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求戶腿的多層口服崩解片，其特征在于戶脫中性核為糖類核。9、如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求戶艦的多層口服崩解片，其特征在于戶誠粘合劑選自如下組成的組基于纖維素的聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素和羥乙基纖維素丙烯酸類聚合物；聚乙烯醇；藻酸或海藻酸鈉；淀粉或預(yù)糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜耳豆膠；聚乙二醇及其混合物和共聚物。10、如權(quán)利要求9戶脫的多層口月鵬解片，其特征在于戶;M粘合齊偽羥丙基甲基纖維素。11、如權(quán)利要求1至10中任一權(quán)利要求戶腿的多層口服崩解片，其特征在于可溶于胃液的化合物為羥丙基甲基纖維素。12、如權(quán)利要求l至ll中任一權(quán)利要求戶腿的多層口服崩解片，其特征在于帶有二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯單元的聚合物或共聚物為甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物。13、如權(quán)利要求1至12中任一權(quán)利要求戶腿的多層口服崩解片，其特征在于每層所包含的賦形劑混，含有-至少一種可^^解性i式劑，和-至少一種崩解齊訴卩/或至少一種膨脹劑。14、如權(quán)利要求13戶腿的多層口服崩解片，其特征在于戶做崩解齊偽聚乙烯聚吡咯烷酮。15、如權(quán)利要求13或14戶脫的多層口服崩解片，^#征在于在阿片層中的戶脫賦形劑進一步包含抗氧化劑。16、如權(quán)利要求15戶腿的多層口服崩解片，其特征在于戶腿的抗氧化齊偽抗壞血酸棕櫚酸酯。17、如權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求戶腿的藥片的制備工藝，包含以下步驟1.制備任淑也可以加速阿片分解的活性劑涂層粒子，例如醋氨酚；2.制備含有涂在中性核上的阿片層的粒劑，戶脫阿片層含有阿片和至少一種粘合劑以及涂敷一含有可溶于胃液的化合物的亞層，戶，的亞層本身涂敷有掩味層，該掩味層含有帶二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯單元的聚合物鵬聚物和任選i鵬孔劑；3.制備至少兩種干混合物，每種都含有片劑賦形劑，其中一種含有0M的活性劑粒子，另外一種含有，的粒劑；4.mE縮至少一種上面所獲得的粉末混合物；5.將另外一種混^tl應(yīng)用到戰(zhàn)的混合物中；6在艦鵬縮；7.最后壓縮上面所獲得的予娜鵬步驟5和步驟6至少重復(fù)一次，取決于藥片層的數(shù)目。18、如權(quán)利要求17戶皿的工藝，其牛寺征在于戶步驟2包含通過1#凃水醇介質(zhì)中的阿片混懸液將阿片層施加到中性核上。全文摘要本發(fā)明涉及一種多層口服崩解片，其特征在于，所述崩解片含有至少兩個分離的層，其中的一層含有至少一種用來加速阿片氧化的活性劑，優(yōu)選醋氨酚，另外的一層含有粒劑，所述粒劑包含表面覆蓋至少一種阿片的惰性核和至少一種粘合劑，其中所述的阿片層表面覆蓋含有可溶于胃液的化合物的亞層，所述的亞層覆蓋有掩味層，掩味層含有帶二烷氨基烷基(甲基)丙烯酸酯單元的聚合物或共聚物和任選的造孔劑。文檔編號A61K9/50GK101563069SQ200780036578公開日2009年10月21日申請日期2007年7月31日優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日發(fā)明者凱瑟琳·亨利,帕斯卡·烏瑞,笛蒂爾·歐勞申請人:愛的發(fā)