專利名稱：：包含氧可酮的粒劑和口腔崩解片劑的制作方法包賴聰?shù)牧Ｇ淇邬i解片劑5駄領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含氧可酮(oxycodone)的IW^劑，以及包含戶if^粒劑、且任選包含醋氨酚的口腔崩解片劑。目鵬市場(chǎng)上可以獲得各種各樣的口腔崩解片劑。這些片齊抱括一種崩解劑，且10通常包括一種藥用的活,分("有效成分")，在與唾液擲蟲且不進(jìn)行咀嚼的情況下，這些片劑會(huì)在少于三6H中、通常少于60秒的時(shí)間內(nèi)崩解或激七，從而形成微粒懸浮液而便于吞咽。一旦容易吞口因，這離會(huì)話性成分的顆粒會(huì)將活賊分雌釋放至喟中或者胃腸道的上部。15這種類型的片劑，例如，在文獻(xiàn)EP548356，EP636364，EP1003484，EP1058538，WO98/46215，WO、00/06126，WO00/27357和WO00/51568中進(jìn)行f描述?？谇槐澜馄瑒┦且环N吞咽活tt^分的便利途徑，原因是它們不需要、但不排除同時(shí)吸入^C分。20由于其l柳方便，戶腿口腔崩解片齊院頓合于門診治療，更具體地說(shuō)，適合于部分病人，尤其是那些老人或兒童，他們?cè)谕萄蕰r(shí)存在困難使得他們發(fā)現(xiàn)即便是同時(shí)吸入液體，咽下片劑^M也是令人不愉決、甚至是不可能的。據(jù)估計(jì)，有50柳勺人經(jīng)歷ii^樣的困難，伴隨著規(guī)定的藥品沒有被吸入的可能后果，而對(duì)治療的效果產(chǎn)生很大的影響(H.Seager，1998，J.Pharm.Pharmacol.50，375-25382)。在活&^分具有例如一點(diǎn)苦^者一種令人不愉決的氣味的情況下，所述微粒也許會(huì)由包含戶皿活性成分的包衣粒劑組成，這樣避免在口中形成不好的味道。這種包衣也可以用來(lái)防止活性成分過(guò)早地在口中釋放，或者用來(lái)保證在胃中緩釋。用于掩味的典型包衣是一禾中由R6hmPharmaPolymei5(德固賽)作為EUDRAGITE100或EPO30銷售的甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物，也就是包含叔胺功能基的甲基丙烯酸二甲氨基乙戶iM包衣在pH5.5以上時(shí)是不溶的，這樣與唾液接觸時(shí)可以保持完整，而由于胺功能基的質(zhì)子化在胃液中容易溶解，從而在胃中可以ayit也釋放活性成分。但是，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，戶;f^共聚物不適于制itA人以w^者藥學(xué)上可接受鹽的形式存5在的氧可酮直接壓片的傳統(tǒng)的包^^立劑，比如規(guī)定的用于纟激疼痛的鹽酸氧可酮。據(jù)申請(qǐng)yU見察，這種粒劑的氧可酮含量隨著時(shí)間的推移逐漸減少，原因是氧可酮p賴軍為氧化副產(chǎn)品，比如氧可酮N—氧化物和氧嗎啡酮。^^皮招可理論所束縛，人們相信EUDRAGITE100的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯單元i:的叔胺氮原子可以與鹽酸氧可酮銨基上的氫原子結(jié)合形皿鍵，其又可以氧化反應(yīng)。源于其它賦形劑或者10活性成分的過(guò)氧化物和其它污染物，也容易導(dǎo)致氧^的^^P絲軍?，F(xiàn)在更可取的是，最終片劑在儲(chǔ)存#^牛下盡可能長(zhǎng)的時(shí)間里{呆持同樣多的氧可酮。這樣既可以保持較高的片劑藥效，也可以使活性成分鵬產(chǎn)生的,軍產(chǎn)物和雜質(zhì)a4、。特別地，在8(TC干熱剝牛下儲(chǔ)存14天，更雌21說(shuō)后，tt^保持至少大約90%的氧可酮，更{，至少大約95%的氧可酮。15氧可酮，例如，作為傳統(tǒng)片齊贓商標(biāo)Roxicodone⑧下以鹽鵬i^蟲銷售，赫，與醋氨酚結(jié)合在商標(biāo)Percoce頓下由ENDOPHARMACEUTICALS銷售。然而，制備包括氧可酮和醋氨酚的口腔崩解片劑被證實(shí)很困難，原因是，已發(fā)現(xiàn)醋氨酚會(huì)通過(guò)直接地相互作用促進(jìn)阿片制劑、比如氧可酮的分解，尤其是在潮濕的環(huán)境下或者在殘留濕氣存在下。20也已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)醋氨酚晶體與根據(jù)US2006/0134422制備的掩味粒劑中的鹽酸氧可酮結(jié)合時(shí)，醋氨酚釋放會(huì)變緩，進(jìn)一步在口腔崩解片劑中分散。因此，將氧可酮與醋氨酚分離的標(biāo)準(zhǔn)方法可能延遲這兩種活性藥劑的釋放，并且令人不快地延遲病人疼痛緩解的開始。對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)"口腔崩解片劑"是指一種片劑，其在口中一旦與唾25液接觸，以少于60秒，優(yōu)選少于40秒的時(shí)間崩解或溶解，而形成易于吞咽的微粒。此處所述的崩解時(shí)間是指在片劑放到舌頭的時(shí)刻和由片劑的崩解或溶解產(chǎn)生的懸浮體被吞咽的對(duì)刻之間的時(shí)間。因此，依然需要不經(jīng)過(guò)任何基本上降解，或者單獨(dú)或者與醋氨酚結(jié)合的口30腔崩解片劑，其中包括一種對(duì)過(guò)氧化物敏感的活性藥劑、比如氧可酮。此外，依然需耍一種從口腔傳送穩(wěn)定形態(tài)的氧可酮到胃腸道的方法，從而避免在口中過(guò)早釋放。另外，'r^嬰提供一種既包含氧可酮又包含醋氨酚的口腔崩解片劑，其不僅含有穩(wěn)定的氣y]'酮，而且提供良好溶解率的醋氨酚，艮P，在pH1.2-6.8范圍5內(nèi)的任何pH條件下，少于10分鐘就可從包含325mg的片劑中釋放85%wt的醋氮酚，15分鐘可釋放至少卯％的醋氨酚。也需要提供一種既包含氧可酮又包含醋氨酚的口腔崩解片齊U，其對(duì)于包含10mg氧可酮和325mg醋氨酚的片劑，醋氨酚的C,值在4.5-6.8ng/ml之間，并且醋氨酚在酸性pH'F、比如在胃中有快速溶解率。io因此，本發(fā)明的目的就是Jii共新的、會(huì),解決±^需求的氧可酮?jiǎng)┬?。發(fā)明m令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)氧可酮按照配方制備成特殊的、任選包含在一種口腔崩解片劑中的包衣粒劑時(shí)，氧可酮的,可以避免。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，只要mm酚和氧"sis不在同樣的粒劑中存在，氧可酮就可以與15醋氨酚在一種單一的口腔崩解片劑中結(jié)合而不,。因而，本發(fā)明的第一個(gè)目的涉及包含中性芯的粒劑，該中性芯由氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的一種鹽，和至少一種粘合劑進(jìn)行包衣，所述氧可酮包^iS—步由包含一種胃液可激七合物的底層進(jìn)行包衣；其中所述的底層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯單元的聚合物聚物的掩*^皿行包衣。20本發(fā)明的第二個(gè)目6勺涉及一種制備，粒劑的方法，其中在7jC醇介質(zhì)中的氧可酮懸浮液被噴凃在中性芯上。本發(fā)明的第三個(gè)目的涉及口腔崩解片劑，包括(a)包括中性芯的粒劑，該中性芯用氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的一種鹽，和至少一種粘合劑進(jìn)行包衣，所述氧可酮包衣進(jìn)一步由一種包含胃液可溶化合物的底層進(jìn)行包衣；其中所述的底25層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二^^烷基酯單元的聚合物#聚物，和(b)至少一種崩解劑和至少一種可溶稀釋劑，其中所述崩解劑包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。根據(jù)第四個(gè)目的，本發(fā)明也涉及口腔崩解片劑，包括(a)包括中性芯的粒劑，該中性芯用氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的一種鹽，和至少一種粘合劑進(jìn)30行包衣，所述氧可酮包衣進(jìn)一步由一種胃液可溶化合物的底層包衣；其中所述的底層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯單元的聚合物^聚物的掩味包衣進(jìn)行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在氧可酮粒劑中，且可以任選地進(jìn)行包衣，和(C)至少一種崩解劑和至少一種稀釋劑，其中所述崩解劑包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。5本發(fā)明的第五個(gè)目的涉及制造所述片劑的方法，以及由此得到的片劑。該方法包括如下步驟(a)向中性芯上噴涂氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的鹽之一和至少一種粘合劑在溶劑中的懸浮液，以得到丸芯；(b)通過(guò)在其上噴涂一種胃液可溶化合物和溶劑的混合物而在所10述丸芯上涂敷底層，從而得到包衣丸芯；(C)任選地干燥所述包衣丸芯；(d)在所述包衣丸芯上涂敷一種包含一種帶有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯單元的聚合物鵬聚物、和任淑也一種成L劑的掩味包衣，以得到粒劑；15(e)任選地在臓粒劑上涂敷抗靜電包衣；(f)將酉歸酚、戶/M粒劑、至少一種包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的崩解劑和至少一種可溶解的稀釋劑混合，以得到一種粉末狀混合物，其中醋氨酚任^j:也涂敷到中性芯上和/mffl行包衣，和(g)對(duì)臓粉末狀混合物進(jìn)行壓片；20其中，至少在步驟(a)和(b)中之一中使用的、皿1」^7K醇、MI」。本發(fā)明的第六個(gè)目的涉及一種口腔崩解片劑，其包括作為唯一活性成分的醋氨酚和氧可酮，在80。C的干燥斜牛下儲(chǔ)存14天，21^^后，戶脫片劑的氧可酮含量是儲(chǔ)存前氧^]11含量初始值的至少約90%，^少約95%。本發(fā)明的第七個(gè)目的涉及前面戶腿的粒劑或片齊啲應(yīng)用，其用于處鵬IJ烈疼痛，25或者一般地用于緩解中度到ms疼痛，以及也可以用于生產(chǎn)具有這些用途的口服鎮(zhèn)痛藥物。本發(fā)明也涉及一種M^、疼痛的方法，包括口月gJdS粒劑或片劑。雌具#$^;的詳細(xì)鵬氧可酮可以以其本身或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式使用。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"是J歸可酮的衍生物，其中用有機(jī)^^機(jī)酸將基礎(chǔ)化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽，所述酸30的例子包括醋酸、抗壞血酸、苯磺酸、安息香酸、硼酸、樟腦磺酸、根蒙酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、草酸、撲酸、泛酸、磷酸、7乂楊酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)苯二酸、對(duì)甲基苯磺酸等等。tt^的氧可酮鹽是鹽酸氧^TS和氧可酮對(duì)苯二,。5在以下描述中，"氧可酮"將一般性地用作氧^1^或其藥學(xué)上可接受的鹽。氧1^|或其鹽的重量相對(duì)于中性芯的重量可以在約1%至50%(重量)的范圍內(nèi)，^^約5%至25%(重量)的范圍內(nèi)。根據(jù)一^實(shí)式，為了調(diào)節(jié)最終片劑的不同劑量規(guī)格，有可會(huì)飾j備不同規(guī)格含量的氧可酮加載粒劑。實(shí)際上，在一個(gè)實(shí)施方式中，包含大約5%至約6%(重量)氧可酮(相對(duì)于該藥品加載粒劑的總重量)10的低規(guī)格粒齊何以用來(lái)制備2.5mg至5mg的劑量單位，包含大約10%至大約12%氧可酮(相對(duì)于該藥品加i^立劑的總重量)的高規(guī)格粒劑可以用來(lái)制備7,5mg至10mg的齊糧單位。iia^種方法可以使片齊鵬格各種各樣，而不會(huì)導(dǎo)致加大片劑令人不快的鵬。根據(jù)本發(fā)明的粒劑包含一包含氧可酮的第一層，其中該氧可酮被應(yīng)用到中性芯上15面。中性芯可能包含任何化學(xué)上和藥學(xué)上的、結(jié)晶的或無(wú)定形的惰性賦形劑，其以顆粒形式出現(xiàn)，例如，糖類或糖的衍生物，比如，乳糖、蔗糖、7jC解淀粉(麥芽^^精)、纖維素如微晶纖維素，或它們的混合物，如蔗糖和淀粉的混合物；或者,它們與纟fi隹素勘勿質(zhì)的混合物。20氧可酮包衣可以31il噴練可酮懸浮液或溶,忡性芯上的方式實(shí)施，1雄在流化空氣包衣設(shè)備中實(shí)施。地，氧可酮以在7K醇介質(zhì)中的懸浮液的形式使用。確實(shí)己經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用7]C醇介質(zhì)代替水介質(zhì)為氧可酮^i乓了更大的穩(wěn)定性。水醇介質(zhì),包括7jaQ乙醇，例如，乙醇和水的比例在大約60:40至約92:8的范圍內(nèi)，更ttife在約75:25至約85:15的范圍內(nèi)。25本申請(qǐng)發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)詼M喊少了氧可酮的,軍，正如以下實(shí)施例所i正明。氧可酮層也包括一種粘結(jié)劑^f占合劑。所述粘合劑的使用比例相對(duì)于包衣的干重通常范圍可達(dá)95%(重量)，相對(duì)于氧^包衣的干重范圍可達(dá)50%(重量)。它的功能是將活性成分和其它的任選藥物IW劑粘結(jié)到中性芯上而不造成材料的損失，這樣形成一個(gè)藥物活1分的均勻?qū)?，均勻分布在中性芯周圍?0粘合劑可從由以下成分組成的組中選擇，包括，纖維素基聚合物，比如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維氣丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；海藻酸或海藻酸鈉；淀粉或預(yù)糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜爾膠；聚乙二醇，和與其共聚物的混合物，比如，聚乙烯醇和聚乙二醇的接枝共聚物，如由BASF以商標(biāo)名稱KOLLICOAT⑧IR銷售的接枝共聚物。5根據(jù)本發(fā)明，羥丙基甲基飛隹素(以下也稱為"HPMC")是優(yōu)選的粘合劑。它可以tt^表觀粘度(水溶液2^m/m，20°C，美國(guó)藥典方法)在2.4至lSmPa.s之間、甚至更雌2.4至5mPa,s的那些。當(dāng)溶角祐水醇翻忡時(shí)，有利地，粘合劑的存在比例相對(duì)于氧可酮的重量范圍可達(dá)90%、優(yōu)選在5%至60%之間、且更約50%(重量)。io另外，除粘合劑以外，第一層(氧可酮)也可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。任選存在的藥學(xué)上可接受的賦形劑可以選自表面活性劑、抗靜電劑、潤(rùn)滑劑，和它們的《昆合物。任選存在于氧可酮包衣中的表面活性劑可以選自陽(yáng)離子、陰離子、非離子或兩性15藥劑，與蟲艦或作為混合物使用。戶皿表面活性劑，例如，可以從如下化合物中選擇十二烷基硫勝內(nèi)、油酸酯、單月桂酸酯、櫚酸酯、單硬脂酸甘油酯、三油酸酸酯、三硬脂酸鹽酯或聚氧乙烯化山梨聚糖的其它任何酯類，Tween20、40、60或80;聚氧乙烯化脂肪酸的甘油酯，這些脂肪酸可以是飽和或不飽和的，且由至少8個(gè)碳原子組成；泊洛沙姆，如20泊洛沙姆188;環(huán)氧乙，氧丙烷嵌段共聚物，如Pluronic⑧F68或F87;卵磷腺硬月調(diào)$;鯨臘醇；膽固醇；魏乙烯化蓖麻油；月旨肪醇聚氧乙烯鵬，比如B4J⑧產(chǎn)品；和聚氧乙烯化硬脂酸鹽。有利地，表面活性劑的存在比例相對(duì)于包衣的總千重范圍可達(dá)20%(重量)，優(yōu)選在0.1-20%(重量)之間。25抗靜電劑的使用比例相對(duì)于應(yīng)用到中性芯周圍的包衣千重而言，范圍可達(dá)10%(重量)。抗靜電劑可'以選自由以—F組成的組M且雌沉淀白炭黑，離化或一,化滑石，以及它們的混合物。潤(rùn)滑齊阿以選自包含如.F的組鎂、鋅、鈣的硬脂酸鹽，娜旨酸，滑石，離仁氧化硅，M化植物油，硬月旨酰富馬,，離化聚氧化亞乙基二醇(mmMacrogol306000)，白氨酸，苯磺f敦詢，以及它們的混合物。如上臓，在根據(jù)本發(fā)明的粒劑中，包含氧可酮的第一是進(jìn)--步由處于包可酮的包衣層和掩味聚合物層之間的分離層(也稱作"底層")包衣，其中，厲誠(chéng)的底層包括至少種胃液可溶化合物，即，在強(qiáng)酸性環(huán)境(pH包含在l至2之間)中，"選可以從....匕述粘合齊驟合物或共聚物中選擇的聚合物。在底層中可以使用的一種共聚物5的例子是聚乙烯醇和聚乙:==:醇的接枝共聚物，如由BASF以商標(biāo)名稱KOLLICOAT⑧IR銷售的接枝共聚物。一種優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素。包含于底層中的聚合物或共聚物作為分離層，以避免氧可酮層和掩味聚合物之間的直觸，并且可快速溶解而不會(huì)改變氧可酮的釋放。i繊層也可包含前面列出的那些抗靜電劑。有利地，底層的存在比例相X寸于氧15Tii包衣的中性芯的重量，范圍可達(dá)50%，優(yōu)10選在5%至30%(重量)之間。底層可M傳統(tǒng)方法、比如在流化空氣包衣設(shè)備中，將粘合劑在7K介質(zhì)或^3feK醇介質(zhì)中的溶液或懸浮液噴凃至i嵐^Tll包衣的中性芯上而得以應(yīng)用。有利地，水醇介質(zhì)包含水和乙醇，例如7XI卩乙醇的比例在約60:40至約92:8的范圍內(nèi)，1雄為約85:15。15該底層本身通過(guò)一種掩味包衣層進(jìn)行包衣，戶腿掩味包衣層包括含有(甲基)丙烯酸二烷基氨烷基酯單元的聚合物^聚物，比如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯單元。該聚合物可以是，例如，甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物，比如由ROHMPHARMA銷售的商標(biāo)名稱為EUDRAGITE100和EPO的共聚物。20掩味包衣優(yōu)選進(jìn)一步包括一種成孔劑，其可以是胃液可溶的親水聚合物，比如羥丙基甲基纖維素或其它用作粘合齊啲聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇；或者一種可溶試劑，雌選自以下的組糖類如蔗糖、乳糖或葡萄糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇或孚L糖醇，或者有機(jī)礙其鹽如檸檬酸、酒石酸、琥珀酸，鄉(xiāng)它無(wú)機(jī)鹽如氯化鈉。雌的成孔劑是羥丙基甲基纖維素。25任赫在于掩味包衣中的成孔劑的艦比例相對(duì)亍掩鵬衣成分的總干重，范圍可達(dá)50%，優(yōu)選在5%至30%(重量)之間。確實(shí)已經(jīng)證實(shí)，在掩,衣中劍城孔劑，通，力口掩味薄膜包衣的滲透性和由此防止當(dāng)粒劑直接進(jìn)入腸道時(shí)氧司-酮的釋放放緩，改善了氧可酮在pH等于或高于pH5.5、比如在腸道中時(shí)從粒劑中的釋放速率，而這齢在當(dāng)吞食輸啲病人具剤艮快30的消化能力禾口/或有壓力時(shí)令人不快地發(fā)生。相對(duì)于帶有底層的氧可酮粒劑的總重量，應(yīng)iWI掩鵬衣中成孔齊啲量和掩味包衣的總量以便能夠右港在于唾液中的短時(shí)間內(nèi)M^味有效性，并且宮辦保證，在咽下粒劑之后在pH值為1.2-6.8范圍內(nèi)可!^1解。掩跪衣與包含帶有底層的氧司H同粒齊啲成分的總驢的比例范圍為約10:90至約50:50，并且艦約20:80(或525%)。掩味層也可以包含-種抗靜電劑，比如前面列舉的那些。有利地，根據(jù)本發(fā)明的粒劑可以在制造口腔崩解片劑中使用。為此目的，......l::面所述的粒劑可以與至少一種崩解劑禾瞎少一種雌具有粘結(jié)性能的司'溶稀釋齊嗨合，然后直接進(jìn)行壓片以形成片劑。10調(diào)整壓力以獲得少于2XWw，雌少于1.5%Ww的脆性，該脆性根據(jù)歐洲藥典方法測(cè)量得到，并且允許在口中唾液作用下，片劑的崩解時(shí)間少于或等于60秒，"謎少于或等于40秒。硬度"選在10至180N之間，"選15至100N之間，更"謎50至80N之間，該硬度根據(jù)歐洲藥典的方法(2.9.8)測(cè)1#到。15本發(fā)明因此也涉及口腔崩解片劑，其包括(a)包括中性芯的粒劑，該中性芯由氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的一種鹽，和至少一種粘合劑進(jìn)4f包衣，所述氧可酮包衣進(jìn)一步由包含一禾中胃液可m合物的底層包衣；其中戶腿的底層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二烷基錢酯單元的聚合物麟聚物的掩味包機(jī)行包衣，和(b)至少一種崩解劑和至少一種ttit具有粘結(jié)性能的可溶鵬釋劑，其中戶;M崩解劑包含20交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。，片劑可以包括，例如，每片l-20mg鹽酸氧^TS，i^2,5-10mg鹽酸氧15TSo該崩解劑可以進(jìn)一步包括交職甲基纖維素鈉，其也稱作"croscarmellose"。崩解劑是交聯(lián)聚乙烯枇咯烷酮與封柳。通常，崩解劑典型地占片劑總重量的1-15%，2-10%，并且可溶稀釋劑典型25地占片劑總重量的20-80%，雌2540%?？扇芟♂寗┛梢允蔷哂猩儆?3個(gè)碳原子的多元醇，并且其以平均粒度100-500的直接可壓縮產(chǎn)品的形式存在，或者以平均f皿少于100,的粉末形式存在，或者是它們的混合物。'在一個(gè)實(shí)施方式中，戶服多元醇選自由甘露醇、糊醇、山梨糖醇和麥芽糖30醇組成的組。在只有一種可溶稀釋劑的情況下，它以直接可壓縮產(chǎn)品的形式使用，反之，在有至少兩種可溶稀釋劑的情況下，一種以直接可壓縮形式存在而其它的以粉末形式存在，此時(shí)多元醇可能是相同的，直接可壓縮多元醇和粉末多元醇的比例為99:1-20:80，{雌80:20-20:80。tt^f地，具有粘結(jié)性能的可溶稀釋劑是平均禾娘少于100/mi的粉末形式的甘露醇、5tt^甘露醇60，和平均茅鍍100-500/mi的直接可壓靴露醇、比如甘露醇300的混合物。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)口腔崩解片齊[J在千燥:^中儲(chǔ)存時(shí)，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮對(duì)氧可酮的,具有穩(wěn)定作用。,本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方式的片劑因itfctt選被包裝在密封容器中，比如泡形容器中。此外，有利地，它們可能包含一種抗氧化劑，以更好的保護(hù)氧10可酮免于糊牟，其有可能會(huì)在潮濕的條件下、由于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的,軍而發(fā)生。合適的抗氧化劑的例子包括抗壞血艦其鹽和酯，比如抗壞血,和抗壞血酸棕櫚酸酯；生育酚及其酯，如醋酸生育酚；和它們的混合物。通常，抗氧化劑相對(duì)于片齊啲總重量以0.2-lwtX存在。也可以所用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的比例表示。在這種情況下，ffi^抗氧化劑占所用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮重量的151-5%。特別是，已發(fā)現(xiàn)抗壞血酸棕櫚酸酯有效防止了交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在潮濕環(huán)境下的降解，從而保護(hù)了氧可酮免于氧化。包含于根據(jù)本發(fā)明的片劑中的抗壞血酸棕櫚酸酯的量相對(duì)于片劑的總重量可以在0.2-1%w/w的范圍內(nèi)。也可以所用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的比例表示。在這種情況下，優(yōu)選抗壞血酸棕櫚酸酯占所用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20重量的1-5%?？谇槐澜馄瑒┮部梢园鞣N各樣的添加劑，比如，潤(rùn)滑劑、膨潤(rùn)劑、透化劑、甜味劑、調(diào)味劑、熟劑及它們的混合物。潤(rùn)滑齊何以選擇前面歹U舉的那些。潤(rùn)滑齊啲量可以在0.2-2%范圍內(nèi)(潤(rùn)滑齊啲重獻(xiàn)片劑總重量)，0.5-1.5%范25圍內(nèi)。潤(rùn)滑齊阿以分散在壓成片劑的粉末層中，或者，根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方式，全部潤(rùn)滑劑者阿以分散于片劑的表面上。膨潤(rùn)劑可以從包含天然和改良淀粉的組中選擇。透化劑可以從包含以下的組中選捧沉淀白炭黑、麥芽Hf胡精、！3—環(huán)式糊精，以及它們的混合物。透化劑允許產(chǎn)生親水網(wǎng)絡(luò)，其唾液的滲透，從而有助于片劑的30崩解。相對(duì)于片劑的重量，透化劑的比例0.5%-5%(重量)。甜味劑可以從包含以下的組中選擇，特別包駄冬酰苯丙氨酸甲酯、安賽蜜、鄰磺酰苯甲酉艦胺鈉、新橙皮苷芳基丙烯酰芳烴、三氯蔗糖、甘草酸單銨，以及它們的混合物。調(diào)味劑和著色劑是在藥學(xué)上制備片劑時(shí)常用的那些。5相對(duì)于片劑的總重量，通常這些!iW劑總計(jì)少于10%(重量)，tti^在0.1-5%，更雌0.24.5%。此外，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，在戶;M片劑中可以包含siM酚，只要它與，包衣有氧可酮的粒劑隔開。這樣，兩種活性成分可包含于同一片劑中，同時(shí)規(guī)避了它們之間不兼容的問(wèn)題。10本發(fā)明因此也涉及口腔崩解片劑，包括(a)包括中性芯的粒劑，該中性芯由氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的鹽中的一種，和至少一種粘合劑進(jìn)行包衣，所述氧可酮包衣進(jìn)一步由包含胃液可、^f七合物的底層包衣；其中所述的底層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯單元的聚合物或共聚物的掩味包鄉(xiāng)行包衣，(b)麟酚，其不包含在戶;f^粒劑中，和(c)至少一種崩解劑和至少一種稀釋劑，其中戶湖崩15解劑包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。在一個(gè)雌實(shí)施方式中，該氧可酮和酉歸酚片劑進(jìn)一步包括一種抗氧化劑。合適的抗氧化齊咖上戶腿，而雌抗壞血酸棕櫚酸酯?？寡趸瘎┑牧俊⒂绕涫强箟难嶙貦八狨サ牧咳缟夏?。醋氨酚可以結(jié)晶體或者粒劑的形式JI^，其中醋氨酚可以用掩味包^KT包衣。20該掩味包衣中包含的賦形齊阿以與前面列出的那些相同。在齒中情況下，氧可酮粒劑的掩味包衣和醋氨,劑的掩味包衣可以相同，也可以不同。在一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施方式中，將醋氨酚晶體和,巾粘合劑-鬼制成糊犬，所得的粒劑用掩味包衣謝f^:。在一個(gè)更優(yōu)選的具體實(shí)施方式中，醋氨酚晶體餓用掩鵬衣謝泡衣。25該片劑可以包含，例如，每片l-20mg氧—P了酮，優(yōu)選2.5-10mg氧可酮。.i.:述片劑可以包含每片80-750mg@|^酚。該片劑可以進(jìn)-步包含與如上腿不包含醋,的片劑相關(guān)的那^yra劑相同的添加劑。豐離本發(fā)明的片劑，在口中與唾齊-激蜮澮在少于60秒、雌少亍40秒的時(shí)30間內(nèi)崩解，形成易于吞咽的懸浮液。這些片劑，和f頓所描述的粒劑一樣，Mii口服可以織軍中度到離疼痛，比如在爆發(fā)性疼痛、尤其是爆發(fā)性癌癥疼痛的處理中。爆發(fā)性疼痛指的是中等疼痛瞬間爆發(fā)到嚴(yán)l:的程渡，往往發(fā)生在有其它可控?cái)M菌的背景下。粒劑也可以，例如，包裝入盒中，或以)W衫式進(jìn)行包裝給藥。5本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例更加清楚的被理解，但不能以任何方式限制本發(fā)明的范實(shí)施例實(shí)施例l:截留氧麵的1鵬將中性芯弓l入流動(dòng)床加工機(jī)，將鹽酸氧可酮、作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素10(HPMC)在溶劑水和乙醇中的懸浮液噴涂到中性芯上。低規(guī)格含量和高規(guī)格含量的氧可酮丸芯的成分在表1中給出。截留在高規(guī)l^穀卩低規(guī)格含量丸芯中的氧可酮的量分別是約11.55%和5.78%虔蜀。然后，將底層應(yīng)用至懷司1i丸芯上。該底il^T在7K/乙I,種'的HPMC和二氧化硅(作為抗靜電劑)，如表2所示(無(wú)論規(guī)格含量如何，成分都是相同的)。干燥之后，將該粒齊瞎--次引入流動(dòng)床，并用處于7K/乙醇15^豁忡的Eudragi働E100丙烯酸聚合物、HPMC和二氧艦刺掩味包^M亍包衣，如表3所示(無(wú)論規(guī)格含量如何，成分都是相同的)。在最后-步中，在輸出該掩味被的氧可酮粒劑之前，將由二氧化硅在乙醇中的懸浮液組成的抗靜電劑溶液噴涂到流動(dòng)床加工機(jī)中。其成分在表4中給出。截留招氐規(guī)格含量禾嘀規(guī)格含量的影冬輸忡的氧可酮的吊:分別是約3.8%禾卩7.7%重量。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*鋭贓制備過(guò)程中去除表2<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*翻贓制備漲中去除應(yīng)用到掩條可酮粒劑上的抗靜電劑懸浮液中鵬的賦形劑材料2.5-10MG規(guī)格含量%總屯歟(KG)掩味包衣的氧可酮粒劑99.8024.96抗靜電劑溶液SyloidF244P0.200.05乙醇n/a*0.83*總量100.0025.01*、凝贓制備過(guò)程中去除5鄉(xiāng)例2-Pl鵬解片繊備將醋氨酚(APAP)結(jié)晶體引入流動(dòng)床加工機(jī)，將包含Eudrag,E100丙烯酸聚合物、Eudrag鵬NE30D丙烯酸聚合物和二氧化硅在乙醇巾的:y:浮液噴徐到APA.P,..l::.。相對(duì)于APAP結(jié)晶體的初始璽量，包衣的總重量占6%(.屯W)。包衣的AMP結(jié)晶體與實(shí)施例1中的氧可酮包衣中性芯、及—F面表格中所列舉的10賦形劑混合，并豐離標(biāo)準(zhǔn)壓片過(guò)程進(jìn)行壓片，以制備口腔崩解片-劑。OT具有以下參數(shù)(表5)的Sviac6站力玉機(jī)。表6呈現(xiàn)了片齊鵬性的推薦性規(guī)格。表5Sviac限6壓力設(shè)定的實(shí)例參數(shù)值轉(zhuǎn)徵魏25rpm進(jìn)料框架鄉(xiāng)lOrptn沖H遣徑15mm15表6片劑物理特性的推薦生規(guī)格參數(shù)目標(biāo)范圍片劑重量1050mg美國(guó)藥典17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>在.卜面的表7中示出了壓片片齊啲成分。表7含有掩味氧可畫鵬劑和掩味AMP粒劑的口腔崩解片劑的成分<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例3(對(duì)比織例)包賴TOnmMMj?？崅鋵PAP結(jié)晶體和二氧4M弓l入皿空，裝置，其上lif^^在HPMC中的氧可酮成層溶液。然后，將該包衣結(jié)晶體再一次引入到流化床涂布機(jī)中，用Eudragi働E100丙烯酸聚會(huì)物和二氧化硅在95X乙醇中的包衣懸浮液進(jìn)行包衣。然后干燥所得到的包衣粒劑。用氧可酮包衣.目進(jìn)一歩用掩味包衣層進(jìn)行包衣(最終規(guī)格含量為325mg/2.5mg)的APAP粒劑的成分在表8中給出。表8APAP/氧可西鞭雜劑的成分材料醋氦酚82.33二靴硅244FP0.25氧可酮成層溶液HPMC0.28鹽酸氧可酮0.63純凈水n/a*包衣溶液EudragitE10015.0二氧化硅244FP1.51乙醇■n/a*^皿贓制備，中去除實(shí)施例4(對(duì)比鄉(xiāng)例)口鵬解片繊恪將實(shí)施例3得到的粒劑與天冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷油、著色劑、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素和二氧化硅混合。然后，根據(jù)傳統(tǒng)的壓片方法，將該混io合頓:ii片制成口腔崩解片劑。該片齊啲成分總結(jié)在如下的表9中。表9片劑成分2.5mg鹽,誦/325mgAPAP10mg鹽酸氧可酮/325mgAPAP重量(mg/片)重量Cmg/片)粒劑醋氨酚325.0325.0鹽酸氧可酮2.510.0HPMC1.14.319EugragitElOO59.260.9二一氧雌12.212.2乙醇QDQD純凈水QDQD片劑,劑甘露醇399.8387.5交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮CL105.0105.0微晶纖維素紙0105.0天冬酰苯丙氨酸甲酉激末21.021.0硬脂酸鎂13.113.1搏.伺油5.35.3著色劑0.70.7片劑總重量(mg)■翻鄉(xiāng)例5:驗(yàn)酚和氧聰?shù)娜芙馑俾蔵W在pH接近唾液pH的M下，測(cè)定,實(shí)鵬!！2(本發(fā)明)和實(shí)施例4(対比例)制備的片劑的溶解性能。使用美國(guó)藥典類型2(槳狀板)溶出設(shè)備在100rpm條件—F溶5解，分別得到醋氨酚和氧可酮的結(jié)果，労示于下面的表格10和11牛'。表10醋氨酚的溶解(％)時(shí)間(mn)實(shí)施例2pH6.8實(shí)施例4pH6.82.5568.37.58920.8159458.3309893.75如在表中可能看到的，根據(jù)本發(fā)明制備的片劑比對(duì)比實(shí)施例所得片齊啲要快20得多。it匕外，在實(shí)施例2的對(duì)比片劑中，包含2.5mg氧可酮的片劑中醋氨酚的C,是4.4ng/m.，包含l.Omg氧司"H的片齊l仲是4.0ng/ml。在pHl-2的^j牛下(接近于胃液的pH)，包含2.5mg氧可酮的片劑釋放85%APAP需要27min，包含10mg氧可酮的片劑'^'嬰12.9min。A.PAP如此漫的溶解速率是期望的，以得到該藥物的過(guò)慢吸收率。表11氧可酮的溶解(％)時(shí)間(mn)實(shí)施例2pH6.8實(shí)施例4pH6.8000973310謂74151008130謂90該表格表明，在氧可酮掩味包衣中添加成L劑使得氧可酮的織軍速率顯著增加，尤其是在pH高于5.5，比如pH為6.8時(shí)。成孔劑的紹動(dòng)[l為氧司'酮掩嚇擠!j提供與pH10無(wú)關(guān)的藥物釋放性能。鄉(xiāng)例6:iwm聰?shù)姆€(wěn)定性一與氧TO^的,麟離進(jìn)行比較將酉歸酚結(jié)晶體引入到流動(dòng)床加工機(jī)中，織可酮、作為粘合劑的羥丙基甲基纖維素(HPMC)及水和乙醇的溶劑的懸浮液噴涂到該結(jié)晶體上。通過(guò)使用Mini-Glatt設(shè)備，在l.OOg支架、成層持續(xù)時(shí)間30min、25'C下制備粒劑。翻U包含4g水和154().5g乙醇。使川下^11中提及的成分和工藝參數(shù)。用中性芯代辨ft嵐酚結(jié)晶體，重復(fù)上面的過(guò)程。4頓下表12中提及的成分和工藝參數(shù)。表12測(cè)定的組^^物賦形劑組合物A(%千燥)組合物B(%千燥)AMP結(jié)晶體98.91%0中性芯098.91%21氧口扁0.76%0.76%HPMC6030.33%0.33%由此得到的粒劑儲(chǔ)存在強(qiáng)制降解條件下(80°C，干熱)，然后，通過(guò)HPLC評(píng)價(jià)隨著時(shí)間推移而保持下來(lái)的、相對(duì)于氧可酮的初始量的氧可酮的量。結(jié)果顯示，組合物B儲(chǔ)存7天后氧可酮的量沒有明顯變化，而對(duì)組合物A5來(lái)說(shuō)卻降到95%以下。此外，當(dāng)組合物B的粒劑是在5(TC下使用水溶劑制備曰寸，氧可酮的量也是穩(wěn)定的，而對(duì)組合物A的粒劑來(lái)說(shuō)，在同樣的條件下，氧可酮的量?jī)H是86%左右。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，氧可酮包衣到中性芯上比包衣到醋氨酚結(jié)晶體上要穩(wěn)定的多。氧可酮的降解被認(rèn)為歸因于醋氨酚，已經(jīng)被其在溶液中時(shí)會(huì)自行降解所證10明。實(shí)施例7:穩(wěn)定性評(píng)價(jià)一與沒有底層的粒劑進(jìn)行對(duì)比氧可酮包衣粒劑根據(jù)實(shí)施例6所述的組合物B制備，除了這些粒劑進(jìn)一步用在乙醇中的Eudragit⑧E100丙烯酸聚合物和二氧化硅(Syloid244)的掩味包衣進(jìn)行包衣之外。這些粒劑在后面被指定為粒劑C。下表13中給出了它們15的組合物。表13沒有底層的氧可酮包衣粒劑的組合物賦形劑粒劑c重量(g)%氧可酮包衣粒劑(3.8%w/w氧可酮)120.079,74EudragitEl0022.1814.74HPMC5.543,68Syloid2442.771.84純凈水85.38n/a*乙醇128.0622總量(干重)150.49100*溶劑在制備過(guò)程中去除也制備相似的粒劑，其進(jìn)一步在氧可酮包衣和掩味包衣之間包含如上面實(shí)施例1所述的底層。這些粒劑在后面被指定為粒劑D。下表14中給出了它們的組合物。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>*溶劑在制備過(guò)程中去除在8(TC下放置21天之后，粒劑C僅包含約80%氧可酮，而粒劑D在相同的時(shí)間下依然包含95%氧可酮。此外，用如實(shí)施例2(表15)所述的粒劑D制備片劑，并與由不包含底層的粒劑C制備的相似片劑進(jìn)行對(duì)比(表16)。表15包含帶有底層的氧可酮的口腔崩解片劑的組合物材料%包衣氧可酮丸芯(粒劑D)7.20包衣APAP結(jié)晶體(6%包衣)26.53甘露醇6018.53甘露醇30018.54微晶纖維素PH10210.00交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮CL15.00三氯蔗糖1.00Prosweet0.38薄荷油香料0.75二氧化硅244FP0.50硬脂酰富馬酸鈉1.50紅色#40鋁土0.07總量100.00表16包含無(wú)底層氧可酮粒劑的口腔崩解片劑的組合物材料%包衣氧可酮丸芯(粒劑C)6.28包衣APAP結(jié)晶體(6%包衣)26.53甘露醇6018.99甘露醇30018.99微晶纖維素PH10210.00交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮CL15.00三氯蔗糖1.00Prosweet0.38薄荷油香料0.75二氧化硅244FP0.5024硬脂酰富馬酸鈉1.50紅色#40鋁土0.07總量100.00在8(TC干熱條件下，在泡囊中放置21天之后，包含底層的片劑依然含有約95%氧可酮，而無(wú)底層的對(duì)比片劑僅含有約70%氧可酮。該實(shí)驗(yàn)明確了含有氨基側(cè)基的丙烯酸聚合物，比如EudragitE100或EUP易于降解氧可酮，并且，通過(guò)在氧可酮包衣和掩味Eudragit⑧包衣之間提供一5個(gè)底層可以抑制該降解。通過(guò)分析21天后兩種類型的片劑的總雜質(zhì)含量證實(shí)這些結(jié)果。雜質(zhì)主要包含氧可酮的氧化產(chǎn)物，比如氧可酮-N-氧化物+羥嗎啡酮，但不是來(lái)源于氧可酮合成的那些產(chǎn)物。當(dāng)在4(TC/75。/。RH的條件下，在泡囊中儲(chǔ)存3個(gè)月之后，包含底層的片劑僅含有0.30%雜質(zhì)，而無(wú)底層的對(duì)比片劑含有0.49%雜質(zhì)。10當(dāng)用在開放的盤形物中放置28天代替在8(TC干熱條件下放置在泡囊中時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)相似的趨勢(shì)。實(shí)施例8:氧可酮的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)一與無(wú)交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的片劑進(jìn)行對(duì)比根據(jù)表15中列出的組合物、如實(shí)施例2描述的那樣制備片劑，并與下表1517列出的不含交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮的相似片劑進(jìn)行對(duì)比。表17包含具有底層的掩味氧可酮粒劑的無(wú)交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮片劑的組合物材料%包衣氧可酮丸芯(粒劑D)7.20包衣APAP結(jié)晶體(6%包衣)26.53甘露醇6026.03甘露醇30026.04微晶纖維素PH10210.00三氯蔗糖1.00Prosweet0.38薄荷油調(diào)味劑0.7525二氧化硅244FP0.50硬脂酰富馬酸鈉1.50紅色糾0鋁土0.07總量100.00在8(TC干熱條件下，在泡囊中放置21天之后，包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的片劑依然含有約95%氧可酮，而對(duì)比片劑僅含有約50%氧可酮。該實(shí)驗(yàn)明確了含有氨基側(cè)基的丙烯酸聚合物，比如EudragitE100或EUP易于降解氧可酮(這已經(jīng)被EudragitE100和氧可酮的二元混合物證實(shí))，并5且，通過(guò)添加作為崩解劑的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮可以抑制該干燥條件下的降解。通過(guò)分析21天后兩種類型的片劑的總雜質(zhì)含量證實(shí)這些結(jié)果。雜質(zhì)主要包含氧可酮的氧化產(chǎn)物，比如氧可酮-N-氧化物+羥嗎啡酮，但不是來(lái)源于氧可酮合成的那些產(chǎn)物。在此，含有交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮的片劑僅含有0.25%雜質(zhì)，10而對(duì)比片劑含有7.06%雜質(zhì)，如通過(guò)HPLC所測(cè)定。實(shí)施例9:穩(wěn)定性評(píng)價(jià)一與在水介質(zhì)中制備的粒劑進(jìn)行對(duì)比根據(jù)表15列出的配方、如實(shí)施例2所描述的那樣制備片劑，并與相似片劑進(jìn)行對(duì)比，在該相似片劑中，氧可酮包衣和底層包衣步驟在水溶劑中應(yīng)用到中性芯上，代替了水醇溶劑。在水溶劑中得到的氧可酮掩味包衣粒劑的組合物15在表18中給出；片劑配方在表19中提供。表18由水基載藥和底層包衣得到的氧可酮掩味包衣粒劑的組合物賦形劑重量(g)%中性芯畫o.o64.58載藥溶液鹽酸氧可酮39.92.58HPMC19.951.29純凈水455.77底層懸浮液26HPMC159.010.27Syloid24415.91.03純凈水1574.1n/a*包衣懸浮液EudragitElOO228.314.74HPMC56.923.68Syloid24428.521.84純凈水878.5n/a*乙醇1317.7n/總量(干重)1548.5100*溶劑在制備過(guò)程中移除表19通過(guò)水介質(zhì)工藝制備含有掩味包衣氧可酮粒劑的口腔崩解片劑的組合物材料%包衣氧可酮丸芯(表16)7.61包衣APAP結(jié)晶體(6%包衣)26.53甘露醇6018.31甘露醇30018.31微晶纖維素PH10210.00交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮CL15.00三氯蔗糖1.00Proswcct0.38薄荷油0.75二氧化硅244FP0.50紅色#400.07硬脂酰富馬酸鈉0.77Lubritab0.77總量100.00在8(TC干燥條件下，在泡囊中放置21天之后，包含用水醇介質(zhì)制備的粒27劑的片劑含有0.25%如實(shí)施例8和9中定義的總雜質(zhì)量，而對(duì)比片劑在僅放置14天之后已經(jīng)含有1.14%總雜質(zhì)量。相似地，在40°。/75%相對(duì)濕度的條件下，在泡囊中儲(chǔ)存3個(gè)月之后，包含用水醇介質(zhì)制備的粒劑的片劑含有0.23%氧可酮N-氧化物和羥嗎啡酮的總5雜質(zhì)量，而包含水介質(zhì)方法中制備的粒劑的相似片劑含有1.43%的這些雜質(zhì)。該實(shí)驗(yàn)表明，使用水醇藥物成層工藝改善了最終片劑中氧可酮的穩(wěn)定性。實(shí)施例10:穩(wěn)定性評(píng)價(jià)一與無(wú)抗壞血酸棕櫚酸鹽的粒劑進(jìn)行對(duì)比制備兩種類型的片劑，g卩，與實(shí)施例2描述的那些相類似的片劑Tl和其中加入5.04mg(0.48%w/w)抗壞血酸棕櫚酸鹽的相應(yīng)片劑T2。10進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)定，根據(jù)該測(cè)定，放置一個(gè)月之后在T1中檢測(cè)到0.17%的雜質(zhì)，兩個(gè)月后檢測(cè)到0.20%，并且這些片劑中的氧可酮值降低到96%。相反，甚至在放置了3個(gè)月之后，在T2中檢測(cè)到0%雜質(zhì)，且氧可酮含量在這段時(shí)間內(nèi)是穩(wěn)定的。28權(quán)利要求1、包含一種由氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的鹽之一和至少一種粘合劑包衣的中性芯的粒劑，所述氧可酮包衣進(jìn)一步由一種包含胃液可溶化合物的底層進(jìn)行包衣，其中所述的底層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯單元的聚合物或共聚物的掩味包衣進(jìn)行包衣。2、根據(jù)豐又利要求i戶脫的米立劑，辦征在于，戶;f^^立齊ij包含鹽酸氧可酮。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2戶腿的粒劑，其特征在于，戶腿胃液可激七合物和戶做粘合齊吩別選自由以下化合物組成的組纖維素錢合物，比如羥丙基甲基纖維素、10羥丙基纖維素禾啦乙基纖維素丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；褐藻酸或褐藻酸鈉；淀粉或預(yù)糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜爾膠；聚乙二醇，和它們的混合物和共聚物。4、根據(jù)權(quán)利要求3臓的粒劑，辦征在于，臓胃液可靴合物是羥丙基甲基纖維素。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求戶脫的粒劑，賺征在于，戶腿帶有(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯單元的聚合物^聚物是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸正丁酯的共聚物。6、根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求戶腿的粒劑，征在于，戶腿掩味包衣也包含一種成孔劑。7、根據(jù)權(quán)利要求6戶腿的粒劑，期寺征在于，0Mi^孔劑是羥丙基甲基纖維素。8、根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)利要求0M粒劑的制備方法，期寺征在于，將氧可酮在水醇介質(zhì)中的懸浮液噴凃至忡性芯上。9、口腔崩解片劑包括(a)包含中性芯的粒劑，該中性芯用氧可酮或其藥學(xué)上可接受的鹽之一和至少一種粘合劑進(jìn)行包衣，所述氧可酮包衣進(jìn)一步由一種包25含胃液可溶化合物的底層進(jìn)行包衣;其中所述的底層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二烷基錢烷基酯單元的聚合物鵬聚物，和任選的一種成L劑的掩味包衣進(jìn)行包衣，和(b)至少一種崩解劑和至少一種稀釋劑，其中所述崩解劑包含交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮。10、根據(jù)權(quán)利要求9戶腿的口腔崩解片劑，其特征在于，戶脫片劑也包含一種抗30氧化劑。11、根據(jù)權(quán)利要求10戶服的口腔崩解片劑，辦征在于，戶艦的抗氧化劑是抗壞血酸棕櫚酸鹽。12、口腔崩解片劑包括(a)包含中性芯的粒劑，該中性芯用氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的鹽之一和至少一種粘合劑進(jìn)行包衣，所述氧可酮包衣進(jìn)一步由包5含一種胃液可溶化合物的底層包衣;其中所述的底層進(jìn)一步由一種包含帶有(甲基)丙烯酸二烷基魏烷基酯單元的聚，戯聚物、和任選的一種成L齊啲掩味包衣進(jìn)行包衣，(b)醋氨酚，其不包含在所述的粒劑中，和(c)至少一種崩解劑和至少一種可溶稀釋劑，其中所述崩解劑包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。13、根據(jù)權(quán)利要求12戶服的口腔崩解片劑，辦征在于，戶腿的胃液可靴合10物選自由以下化合物組成的組纖維素錢合物，比如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和羥乙基纖維素丙烯酸聚合物；聚乙烯醇；褐藻酸或褐藻酸鈉；淀粉或預(yù)糊化淀粉；蔗糖及其衍生物；瓜爾膠；聚乙二醇，和它們的混合物和共聚物。14、根據(jù)權(quán)利要求13所述的口腔崩解片劑，，征在于，所述的胃液可激七合物是羥丙基甲基纖維素。15、f離權(quán)利要求ll至14中任一權(quán)利要求戶腿的口腔崩解片劑，^#征在于，戶片劑也包含一種抗氧化劑。16、根據(jù)權(quán)利要求15所述的口腔崩解片劑，期寺征在于，所述的抗氧化劑是抗壞血酸棕櫚酸鹽。17、根據(jù)權(quán)利要求12至17中任一權(quán)利要求戶艦的口腔崩解片劑，其特征在于，20戶脫的成孔劑是羥丙基甲基辨隹素。18、根據(jù)權(quán)利要求11至17中任一權(quán)利要求所述的口腔崩解片劑，其特征在于，腿片劑包含2.5-10mg氧可酮和80-750mg,酚。19、根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求戶脫的粒劑的用途，用1」^!>疼痛的口服鎮(zhèn)痛藥物。20、減少魏的方法，包括口服根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)利要求所述的粒劑。21、根據(jù)權(quán)利要求9至18中任一權(quán)利要求戶做的片劑的用途，用于制4>疼痛的口服鎮(zhèn)痛藥物。22、M^、織的方法，包括口服根據(jù)權(quán)利要求9至18中任一權(quán)利要求戶脫的片劑。23、制備口腔崩解片劑的方法，包括如下步驟(a)向中性芯上噴涂氧可酮或它在藥學(xué)上可接受的鹽之一和至少一種粘合劑在溶劑中的懸浮液，以得到丸芯；(b)通過(guò)在其上噴涂一種胃液可溶化合物和溶劑的混合物而在所述丸芯上涂敷底層，從而得到包衣丸芯；(C)任選地干燥所述包衣丸芯；(d)在所述包衣丸芯上涂敷一種包含一種帶有(甲基)丙烯酸二烷基氨基酯單元的聚糊麟聚物和任選地一種成L齊啲掩味包衣，以得到粒抓(e)任艦在繊立劑上涂敷抗靜電包衣；(f)將酉蔬酚、戶;M粒劑、至少一種包含交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的崩解劑和至少一種可溶解的稀釋劑混合，以得到一種粉末狀混合物，其中SIM酚任淑也涂敷到中性芯上和/或進(jìn)行包衣，和(g)對(duì)臓粉末狀混合物進(jìn)行壓片；其特征在于，在步驟(a)和(b)至少之一中使用的^fl」^7KlM液。24、口腔崩解片劑，期艮據(jù)權(quán)利要求23戶腐的方法得到。25、包含作為僅有的活性成分的酉鎮(zhèn)酚和氧可酮的口腔崩解片劑，在80。C千燥條件下儲(chǔ)存14天，tt2H后，0M片劑的氧^含量是儲(chǔ)存之前氧可酮初々始量的至少約90%,,至少約95%。全文摘要本發(fā)明涉及一種包含氧可酮的粒劑，以及包含同樣成分且任選包含醋氨酚的口腔崩解片劑。文檔編號(hào)A61K9/00GK101534792SQ200780036300公開日2009年9月16日申請(qǐng)日期2007年7月31日優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日發(fā)明者笛蒂爾·歐勞申請(qǐng)人:愛的發(fā)