專利名稱：：卡培他濱兒科片劑的制作方法卡培他濱兒科片劑本發(fā)明涉及一種新的快速崩解的藥物劑型，所述劑型具有作為活性成分的5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他濱)。所述新劑型適合于任何患者，且特別適合于有吞咽固體口服劑型困難的患者，包括兒科和老年人群?？ㄅ嗨麨I是一種具有抗腫瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服施用的以下的全身性前藥5'-脫氧-5-氟尿苷(5'-DFUR)，一種抗腫瘤藥劑?？ㄅ嗨麨I由羅氏(Roche)實(shí)驗(yàn)室以Xeloda⑧商標(biāo)名在美國上市?？ㄅ嗨麨I的化學(xué)名為5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷且具有下列結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>卡培他濱在美國專禾U(包括美國專利號(hào)4,966，891和5，472,949)和于2005年4月l日提交的USSN60/667,509中覆蓋。用于生產(chǎn)卡培他濱的改進(jìn)方法在下列中教導(dǎo)美國專利號(hào)5，453，497和5,476，932，和于2003年12月22日提交的申請(qǐng)USSN60/532,266。根據(jù)需要，將前述的任一或所有專利和申請(qǐng)通過參考結(jié)合于此。在美國，目前批準(zhǔn)卡培他濱用于治療結(jié)腸癌和乳腺癌。目前在那些適應(yīng)證中批準(zhǔn)/推薦的卡培他濱劑量是1250mg/m2，每天口服施用兩次(相當(dāng)于每天總劑量為2500mg/m、達(dá)14天，然后是7天休息時(shí)期，作為3-周的周期，只要需要就一直提供。見批準(zhǔn)的藥品說明書。典型地平均治療持續(xù)時(shí)間為3至6個(gè)3-周周期。目前批準(zhǔn)的單位劑型是含150mg卡培他濱的淺桃色薄膜包衣片劑和含500mg卡培他濱的桃色薄膜包衣片劑。目前市場(chǎng)上的卡培他濱片劑(Xeloda⑧羅氏)典型地需要約7-12分鐘以在水中崩解(USP崩解測(cè)試)，這取決于片劑的尺寸。目前用于這些片劑的常規(guī)賦形劑，如乳糖和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，它們本身不能克服所述片劑中卡培他濱的粘結(jié)性。最終結(jié)果是上市的片劑通過表面腐蝕慢慢崩解，由此在向吞咽-受損的患者口服施用前在水里不是非常易于快速分散或崩解。因此，目前上市的卡培他濱片劑對(duì)于由兒科和老年人群以及有吞咽障礙和堵塞的患者吞咽可能有困難。因此，快速崩解片劑，如具有快速崩解基質(zhì)的片劑，以及更優(yōu)選地快速崩解的增香片劑，對(duì)于彌補(bǔ)前述在口服施用前在水里緩慢的片劑腐蝕的困難是理想的。本發(fā)明提供一種快速崩解藥物劑型，用于口服施用5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他濱)，所述劑型適用于對(duì)有吞咽固體口服劑型困難的患者給藥。本發(fā)明提供了一種適于口服給藥的快速崩解的薄膜包衣卡培他濱藥物劑型。優(yōu)選地，所述片劑在37。C水中在少于約2分鐘內(nèi)崩解(USP崩解測(cè)試)，更優(yōu)選地，在少于約1分鐘內(nèi)崩解(USP崩解測(cè)試)，且具有約8-13scu(strongCobb-Units，scu)的硬度。室溫下在水中手動(dòng)攪拌，片劑在少于或等于約3分鐘內(nèi)崩解。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，基于最終單位劑型的總重量，組合物包含約10%至約50%、更優(yōu)選約25%至約35%、且最優(yōu)選30%的卡培他濱，以及每單位劑型約10%至約50%、更優(yōu)選約20%至約40%、且最優(yōu)選30%的至少一種崩解劑。然而，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及不含乳糖的片劑組合物，用于不耐受乳糖的個(gè)體，這里乳糖由另外的甘露醇替代。另外，直接可壓縮的多羥基醇，如甘露醇，及微晶纖維素是必要的，以保持片劑的強(qiáng)度而不損害片劑的崩解。每單位劑型中，甘露醇的組成構(gòu)成約2%至約25%、更優(yōu)選地約4%至約20%、且最優(yōu)選6%至16%，并且微晶纖維素構(gòu)成約4%至約30%、更優(yōu)選地約8%至約25%、且最優(yōu)選12%至約22%。優(yōu)選地，組合物含約50mg至約1500mg，優(yōu)選地IOOmg至約750mg，且最優(yōu)選約125mg至約500mg的卡培他濱。最優(yōu)選地，每單位劑型組合物8含125mg，150mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他濱。使用的崩解劑包括，但不限于，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(具有在90%范圍內(nèi)小于15微米的顆粒大小到在90%范圍內(nèi)小于400微米的顆粒大小)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉，低取代羥丙纖維素，或任何商業(yè)上可獲得的崩解劑，如PharmaburstCTM，在美國專利號(hào)7,118,765中公開和要求保護(hù)的甘露醇/山梨醇組合，將其通過參考結(jié)合于此(可獲自SPIPharma，新塞，特拉華)或它的任意組合。本發(fā)明的藥物組合物可包括另外的治療惰性的無機(jī)或有機(jī)載體和賦形劑。例如，這樣的組合物可包括食用香料如香草醛，苦味掩蔽摻合物(BittermaskingBlend)，草莓香料或其他任意食用香料或食用香料組合，典型地將所述組合物加入藥物制劑以使它們可口地口服施用。所述組合物也可包括甜味劑如糖精鈉，阿司帕坦，三氯蔗糖，乙酰舒泛-K，和蔗糖。所述組合物也可包括粘合劑如羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮，預(yù)膠化淀粉或任意其它冷溶脹玉米淀粉。所述組合物也可包括填料如無水乳糖或微晶纖維素。所述組合物也可包括著色劑，包衣劑，抗氧化劑，穩(wěn)定劑，潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂)，顆粒化助劑，流動(dòng)助劑，和在制造人口服消費(fèi)的藥物劑型領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員己知的這樣的其它試劑和材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，單位劑型是片劑，優(yōu)選薄膜包衣片劑。包衣可以含有賦形劑，諸如成膜劑(聚合物)，增塑劑，遮光劑，顏料，著色劑等。這樣的材料的選擇和要使用的量被認(rèn)為是屬于所述領(lǐng)域范圍內(nèi)。薄膜包衣組合物可以選自，例如，羥丙甲纖維素，聚乙烯醇，二氧化鈦，滑石，含有或不含有增塑劑的氧化鐵顏料，諸如聚乙二醇，聚山梨酯80，或三醋汀。下列實(shí)施例舉例說明根據(jù)本發(fā)明的單位劑型的實(shí)施方案。在每個(gè)情況下，單位劑型是薄膜包衣片劑。實(shí)施例1-6<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>步驟1.將卡培他濱與無水乳糖和一部分交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合2.將羥丙甲纖維素溶解在純水中3.將來自步驟l的摻合物用來自步驟2的造粒溶液造粒4.濕磨來自步驟3的顆粒5.干燥并研磨來自步驟4的顆粒6.將來自步驟5的顆粒與PharmaburstC，其余部分的交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，甘露醇，微晶纖維素，阿司帕坦，糖精鈉，香草醛，苦味掩蔽摻合物，和草莓香料摻合7.篩分硬脂酸鎂，將它添加到來自步驟6的摻合物并混合8.將來自步驟7的壓片混合物壓制成核9.通過將薄膜包衣混合物分散在純水中而制備薄膜包衣混懸劑10使用來自步驟9的薄膜包衣混懸劑，將所述核進(jìn)行薄膜包衣實(shí)施例7-12下列組合物表示基于mg/片劑重量基礎(chǔ)的優(yōu)選制劑，其中將乳糖用甘露醇代替。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>硬脂酸鎂8.229.8611.5016.4323.0032.88阿司帕坦15.5418.6421.7531.0743.5062.16糖精鈉3.223.864.506.439.0012.88香草醛7.869.43110015.7122.0031.44苦味掩蔽摻合物1.471.762.062.944.125.88草莓香料#915.0102.973.564.155.938.3011.88純水'適量適量適量適量適量適量核重量400.40mg480.48mg560.56mg800.80mg121.12mg1601.60mg歐巴代粉紅薄膜包衣8.009.6111.0016.0022.0032.03純水144.5353.4462.3489.05124.67178.10總片劑重量408.40mg490.09mg571.56mg816.80mg1143.12mg1633.63mg在加工期間除去步驟類似于實(shí)施例l-6的步驟，不同之處在于在步驟l中用甘露醇代替無水乳糖。實(shí)施例13-18下列組合物表示基于mg/片劑重量基的優(yōu)選制劑，其中將PharmaburstC和乳糖替代。12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在加工期間除去步驟類似于實(shí)施例l-6的步驟，不同之處在于在步驟l中用甘露醇代替無水乳糖并且在步驟6中除去Pharmaburst。劑型的崩解特征下列是本發(fā)明的快速崩解片劑和市場(chǎng)上片劑在低和高片劑強(qiáng)度下的崩解時(shí)間的比較。使用沒有盤(discs)的USP崩解裝置和37。C水獲得崩解時(shí)間。實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法和得到的所觀察的崩解時(shí)間是根據(jù)USP崩解試驗(yàn)方法(USP29，通用章節(jié)(GeneralChapters),物理測(cè)試(PhysicalTests)，<709>進(jìn)行的，將其通過參考結(jié)合于此。為了本試驗(yàn)的目的，崩解不意味著所述單位的完全溶解或甚至是它的活性組分的完全溶解。將完全崩解限定為這樣的狀態(tài)，其中除了不可溶的包衣或膠囊殼的碎片以外，保留在測(cè)試裝置的篩子上的所述單位的任何殘余物是不具有明顯的薄膜核心的軟質(zhì)物質(zhì)。USP崩解裝置裝置由以下組成籃架組件，1000-mL，低-型燒杯，138至160mm高并且內(nèi)徑為97至115mm，其用于浸沒流體，用于在35和39之間加熱所述流體的恒溫設(shè)備，和用于以29至32個(gè)周期/分鐘的恒定頻率的速率，通過不小于53mm和不大于57mm的距離，在浸沒流體中提高或降低所述籃的裝置。容器中流體的體積是這樣的，在向上行程的最高點(diǎn)，金屬絲篩網(wǎng)保持在低于流體表面下至少15mm，在向下行程中下降到距離容器的底部不小于25mm?；@架組件的頂部決不應(yīng)當(dāng)被浸沒。向上行程所需的時(shí)間等于向下行程所需的時(shí)間，并且行程方向改變是平滑轉(zhuǎn)換，而不是運(yùn)動(dòng)的突然反向?；@架組件沿著它的軸垂直運(yùn)動(dòng)。沒有明顯的水平運(yùn)動(dòng)或偏離垂直線的軸運(yùn)動(dòng)?；@架組件一籃架組件由六個(gè)開口的透明管組成，每個(gè)管是77.5±2.5mm長(zhǎng)并且內(nèi)徑為20.7至23mm和壁厚為1.0至2.8mm;將所述管用兩個(gè)板保持在垂直位置，每個(gè)直徑為88至92mm并且厚度為5至8.5mm，具有六個(gè)孔，每個(gè)直徑為22至26mm，與所述板的中心等距離，并且相互等間距。連接到下部板的下表面的是編織的不銹鋼金屬絲布，其具有平面正方形編法，其具有1.8-至2.2-mm的孔并且金屬絲直徑為0.57至0.66mm。將所述裝置的部件裝配并借助于通透過兩個(gè)板的三個(gè)螺栓剛性固定。提供適合的裝置，使用其軸上的一個(gè)點(diǎn)懸吊所述籃架組件以升高和降低裝置?；@架組件的設(shè)計(jì)可以稍微變化，條件是保持玻璃管的規(guī)格和篩網(wǎng)尺寸。盤一不使用盤。未包衣的或包衣的片劑一將、個(gè)劑量單位放在所述籃的六個(gè)管的每一個(gè)中。使用水或指定的介質(zhì)作為浸沒流體，運(yùn)行所述裝置，保持在37±2。在專論(monograph)中指定的時(shí)限結(jié)束時(shí)，從所述流體提起所述籃，并且觀察片劑以察看是否全部片劑已經(jīng)完全崩解。如果1或2個(gè)片劑沒有完全崩解，在12個(gè)另外的片劑上重復(fù)所述試驗(yàn)。如果測(cè)試的總共18個(gè)片劑中不少于16個(gè)是崩解的，則符合需要。在37。C在水中的崩解時(shí)間(USP崩解裝置)單位劑型時(shí)間卡培他濱-快速崩解片劑125mg-實(shí)施例1500mg-實(shí)施例650秒(0.8分鐘)55秒(0.9分鐘)125mg-實(shí)施例7500mg-實(shí)施例12秒(1.2分鐘)秒(1.8分鐘)125mg-實(shí)施例13500mg-實(shí)施例1860秒(1分鐘)75秒(1.3分鐘)Xeloda市售片劑(可從羅氏實(shí)驗(yàn)室(RocheLaboratories)獲得)150mg390秒(6.5分鐘)500mg695秒(11.6分鐘)如上表所證明，分別以它們的低和高劑量強(qiáng)度，本發(fā)明的卡培他濱快速崩解片劑在水中的崩解時(shí)間比當(dāng)前市售的片劑短約8至13倍。雖然己經(jīng)通過參考具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案舉例說明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，通過本發(fā)明的常規(guī)試驗(yàn)和實(shí)施可以進(jìn)行變化和修改。因而，不意欲使本發(fā)明限于上述描述，本發(fā)明是由后附權(quán)利要求和它們的等價(jià)物所限定。1權(quán)利要求1.一種薄膜包衣藥物組合物，所述藥物組合物包含卡培他濱和至少一種崩解劑，所述組合物在USP崩解裝置中在37℃水中在少于2分鐘內(nèi)崩解，且所述組合物具有8-13scu的硬度。2.權(quán)利要求1的組合物，其中，基于核心組合物的總重量，卡培他濱構(gòu)成約10%至約50%。3.權(quán)利要求2的組合物，所述組合物包含約50mg至約1500mg的卡培他濱。4.權(quán)利要求3的組合物，所述組合物包含約100mg至約750mg的卡培他濱。5.權(quán)利要求3的組合物，所述組合物包含125mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他濱。6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中至少一種崩解劑選自下列組成的組交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉，低取代羥丙纖維素，PharmaburstC或所述崩解劑的任意組合，所述交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的顆粒大小在卯％范圍內(nèi)小于15微米至顆粒大小在90%范圍內(nèi)小于400微米。7.權(quán)利要求5的組合物，其中所述崩解劑是每單位劑型的約10至約50%。8.權(quán)利要求6的組合物，其中所述崩解劑是每單位劑型的約20至約40%。9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述崩解劑是每單位劑型的約30%。10.權(quán)利要求1的藥物組合物，所述組合物另外含有直接可壓縮的多羥基醇。11.權(quán)利要求9的組合物，其中所述醇是甘露醇并且構(gòu)成每單位劑型的約2%至約25%。12.權(quán)利要求10的組合物，其中所述甘露醇構(gòu)成每單位劑型的約4%至約20%。13.權(quán)利要求11的組合物，其中所述甘露醇構(gòu)成每單位劑型的約6%至約16%。14.權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物每單位劑型含約4%至約30%的微晶纖維素。15.權(quán)利要求13的組合物，所述組合物每單位劑型含約8%至約25%的微晶纖維素。16.權(quán)利要求14的組合物，所述組合物每單位劑型含約12%至約22%的微晶纖維素。17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物在少于1分鐘內(nèi)崩解。18.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物含有粘合劑，所述粘合劑選自由下列組成的組羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，預(yù)膠化淀粉和冷溶脹玉米淀粉。19.權(quán)利要求17的組合物，其中每單位劑型包含約50mg至約1500mg卡培他濱。20.權(quán)利要求19的組合物，其中每單位劑型包含約100mg至約750mg卡培他濱。21.權(quán)利要求18的組合物，其中每單位劑型包含約125mg，150mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他濱。22.在USP崩解裝置中在37°C水中在少于1分鐘內(nèi)崩解的藥物組合物，所述藥物組合物包含卡培他濱，至少一種崩解劑，粘合劑，至少一種填料，潤(rùn)滑劑，至少一種甜味劑和至少一種食用香料。23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物是薄膜包衣的。24.根據(jù)權(quán)利要求1或22的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物不含乳糖。25.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，所述組合物含125mg卡培他濱，35.72mg無水乳糖，3.57mg羥丙甲纖維素，37.50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，89.30mgPharmaburstC，23.21mg甘露醇，46.82mg微晶纖維素，8.22mg硬脂酸鎂，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精鈉，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽摻合物和2.97mg草莓香料。26.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，所述藥物組合物包含150mg卡培他濱，42.90mg無水乳糖，4.28mg羥丙甲纖維素，45.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，107.16mgPharmaburstC，27.85mg甘露醇，56.18mg微晶纖維素，9.86mg硬脂酸鎂，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精鈉，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽摻合物及3.56mg草莓香料。27.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，所述藥物組合物包含175mg卡培他濱，50.06mg無水乳糖，5.00mg羥丙甲纖維素，52.50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，125.00mgPharmaburstC,32.50mg甘露醇，65.54mg微晶纖維素，11.50mg硬脂酸鎂，21.75mg阿司帕坦，4.50mg糖精鈉，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽摻合物及4.15mg草莓香料。28.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，所述藥物組合物含250mg卡培他濱，71.49mg無水乳糖，7.14mg羥丙甲纖維素，75.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，178.60mgPharmaburstC，46.43mg甘露醇，93.63mg微晶纖維素，16.43mg硬脂酸鎂，31.07mg阿司帕坦，6.43mg糖精鈉，15.71mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽摻合物及5.93mg草莓香料。29.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，所述藥物組合物含350mg卡培他濱，100.12mg無水乳糖，10.00mg羥丙甲纖維素，105.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，250.00mgPharmaburstC,65.00mg甘露醇，131.08mg微晶纖維素，23.00mg硬脂酸鎂，43.50mg阿司帕坦，9.00mg糖精鈉，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽摻合物及8.30mg草莓香料。30.根據(jù)權(quán)利要求23的藥物組合物，所述藥物組合物含500mg卡培他濱，142.88mg無水乳糖，14.28mg羥丙甲纖維素，150.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，357.20mgPharmaburstC,92.84mg甘露醇，187.28mg微晶纖維素，32.88mg硬脂酸鎂，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精鈉，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽摻合物及11.88mg草莓香料。31.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含125.00mg卡培他濱，3.57mg羥丙甲纖維素，37.50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，89.30mgPharmaberstC，58.93mg甘露醇，46.82mg微晶纖維素，8.22mg硬脂酸鎂，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精鈉，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽摻合物及2.97mg草莓香料。32.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含150.00mg卡培他濱，4.28mg羥丙甲纖維素，45.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，107.16mgPharmaburstC，70.75mg甘露醇，56.18mg微晶纖維素，9.86mg硬月旨酸鎂，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精鈉，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽摻合物及3.56mg草莓香料。33.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含175.00mg卡培他濱，5.00mg羥丙甲纖維素，52.50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，125.00mgPharmaburstC，82.56mg甘露醇，65.54mg微晶纖維素，11.50mg硬脂酸鎂，21.75mg阿司帕坦，4.50mg糖精鈉，11,00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽摻合物及4.15mg草莓香料。34.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含250.00mg卡培他濱，7.14mg羥丙甲纖維素，75.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，178.60mgPharmaburstC，117.92mg甘露醇，93.63mg微晶纖維素，16.43mg硬脂酸鎂，31.07mg阿司帕坦，6.43mg糖精鈉，15.71mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽摻合物和5.93mg草莓香料。35.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含350.00mg卡培他濱，10.00mg羥丙甲纖維素，105.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，250.00mgPharmaburstC，165.12mg甘露醇，131.08mg微晶纖維素，23.00mg硬脂酸鎂，43.50mg阿司帕坦，9.00mg糖精鈉，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽摻合物和8.30mg草莓香料。36.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含500.00mg卡培他濱，14.28mg羥丙甲纖維素，150.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，357.20mgPharmaburstC，235.72mg甘露醇，187.28mg微晶纖維素，32.88mg硬脂酸鎂，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精鈉，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽摻合物及11.88mg草莓香料。37.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含125.00mg卡培他濱，3.57mg羥丙甲纖維素，62.50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，58.93mg甘露醇，82.26mg微晶纖維素，7.41mg硬脂酸鎂，15.54mg阿司帕坦，3.22mg糖精鈉，7.86mg香草醛，1.47mg苦味掩蔽摻合物和2.97mg草莓香料。38.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含150.00mg卡培他濱，4.28mg羥丙甲纖維素，75.01mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，70.75mg甘露醇，98.71mg微晶纖維素，8.90mg硬脂酸鎂，18.64mg阿司帕坦，3.86mg糖精鈉，9.43mg香草醛，1.76mg苦味掩蔽摻合物和3.56mg草莓香料。39.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含175.00mg卡培他濱，5.00mg羥丙甲纖維素，87.50mg交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，82.50mg甘露醇，115.16mg微晶纖維素，10.37mg硬脂酸鎂，21.76mg阿司帕坦，4.50mg糖精鈉，11.00mg香草醛，2.06mg苦味掩蔽摻合物及4.15mg草莓香料。40.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含250.00mg卡培他濱，7.14mg羥丙甲纖維素，125.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，117.86mg甘露醇，164.52mg微晶纖維素，14.82mg硬脂酸鎂，31.08mg阿司巾白坦，6.44mg糖精鈉，15.72mg香草醛，2.94mg苦味掩蔽摻合物及5.94mg草莓香料。41.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含350.00mg卡培他濱，10.00mg羥丙甲纖維素，175.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮，165.00mg甘露醇，230.32mg微晶纖維素，20.74mg硬脂酸鎂，43.52mg阿司巾白坦，9.00mg糖精鈉，22.00mg香草醛，4.12mg苦味掩蔽摻合物和8.30mg草莓香料。42.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，所述藥物組合物含500.00mg卡培他濱，14.28mg羥丙甲纖維素，250.00mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，235.72mg甘露醇，329.04mg微晶纖維素，29.64mg硬脂酸鎂，62.16mg阿司帕坦，12.88mg糖精鈉，31.44mg香草醛，5.88mg苦味掩蔽摻合物和11.88mg草莓香料。43.基本上如在前所描述的新藥物組合物和用途。全文摘要本文提供薄膜包衣藥物組合物，所述組合物包含5’-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他濱)及至少一種崩解劑，所述崩解劑選自包含下列的組交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(顆粒大?。?5-400μ)，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，淀粉羥乙酸鈉，低取代羥丙纖維素，PharmaburstC或這些的任意組合，連同其它藥用賦形劑一起形成快速崩解片劑。所述片劑在USP崩解裝置中37℃水中在少于2分鐘、優(yōu)選1分鐘內(nèi)崩解，且所述片劑具有8-13scu的硬度。文檔編號(hào)A61K9/00GK101522168SQ200780036204公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年9月26日優(yōu)先權(quán)日2006年10月6日發(fā)明者內(nèi)夫尼特·哈爾戈文達(dá)斯·沙阿,瑪麗亞·奧克薩納·巴欽斯基,穆罕默德·拉希德,馬丁·霍華德·因費(fèi)爾德申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司