專利名稱：用于治療、減輕、改善或緩解后段眼病的組合物和方法
交叉參考
本申請(qǐng)要求2006年8月7日提交的臨時(shí)專利申請(qǐng)60/836,110的優(yōu)先權(quán)，其在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療、減輕、改善或緩解后段眼病的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及包含分離的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(dissociatedglucocorticoid receptor agonist，“DIGRAs”)的組合物及使用這樣的組合物治療、減輕、改善或緩解后段眼病的方法。此外，本發(fā)明涉及使用這樣的DIGRAs用于治療、減輕、改善或緩解具有炎癥病因的后段眼病的組合物和方法。
眼部病癥可被分類為眼前部疾病(如角膜水腫、前色素層炎、翼狀胬肉、角膜疾病或具有滲出性或炎癥性成分的渾濁化、結(jié)膜炎、變態(tài)反應(yīng)和激光引起的滲出)，或者眼后部疾病(如滲出性黃斑變性、黃斑水腫、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑變性或早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病)。眼后部疾病構(gòu)成大量的視力喪失的原因。許多眼后部疾病具有炎癥病因的證據(jù)逐漸增多。
在眼后部疾病中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變是年齡18-72歲之間患有糖尿病的成人失明的主要原因。在早期階段，視網(wǎng)膜的脈管系統(tǒng)是由于免疫應(yīng)答中涉及的細(xì)胞(如白血球)對(duì)于分子(如細(xì)胞間粘附分子-1(“ICAM-1”)或血管細(xì)胞粘附分子-1(“VCAM-1”))的粘附而逐漸阻塞，所述分子在炎癥性脈管系統(tǒng)的內(nèi)皮層過度表達(dá)。脈管系統(tǒng)阻塞導(dǎo)致局部缺血并在周圍組織特別是視網(wǎng)膜中引起缺氧病癥。新血管響應(yīng)這樣的病癥，開始不受控制的增生。這些新血管通常是有漏隙的，導(dǎo)致在視網(wǎng)膜處的積液，最終導(dǎo)致稱作黃斑水腫的威脅視力的病癥。(參見，例如，A.P.Adamis，British J.Ophthalmol，Vol.86，363(2002)；S.Ishida等人，Invest.Ophthalmol.& Visual Sci.，Vol.44，No.5，2155(2003).)已經(jīng)在非增生期和增生期的糖尿病性視網(wǎng)膜中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(“VEGF”)(缺氧誘導(dǎo)的促炎癥反應(yīng)生成血管的因子)水平增加。VEGF還誘導(dǎo)ICAM-1和VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)。(I.Kim等人，Biol.Chem.，Vol.276，No.10，7614(2001).)此外，動(dòng)物中的實(shí)驗(yàn)研究已證明，致炎細(xì)胞因子IL-1(白介素-1)和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)的mRNA表達(dá)在早期糖尿病過程的視網(wǎng)膜中增加，此外，TNF-α的抑制已經(jīng)證明在預(yù)防糖尿病性視網(wǎng)膜病變中的有益效果。(J.F.Navarro和C.Mora，Nephrol.Dial.Transplant，Vol.20，2601(2005).)因此，實(shí)驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)烈暗示慢性炎癥在糖尿病性視網(wǎng)膜病變及黃斑水腫的發(fā)病機(jī)制中的重要和決定作用(causal role)。(A.M.Joussen等人，F(xiàn)ASEB J.，Vol.18，1450(2004).) 黃斑變性——另一種眼后部變性病癥，是那些50歲或更年長(zhǎng)的人群中喪失中央視力的最常見病因，且其患病率隨年齡增加。年齡相關(guān)性黃斑變性(“AMD”)是該病癥最常見的形式。另一種形式，有時(shí)稱為“幼年黃斑變性”(“JMD”)最常見是由遺傳病癥引起的。據(jù)估計(jì)，全世界有5千萬人患有AMD。近來已發(fā)現(xiàn)，在所謂補(bǔ)體級(jí)聯(lián)(complement cascade)中的兩種編碼蛋白的基因的突變是大多數(shù)發(fā)展成AMD風(fēng)險(xiǎn)的原因。這種復(fù)雜分子途徑是機(jī)體對(duì)抗侵入細(xì)菌的第一防線，但是如果過度活躍，該途徑可能產(chǎn)生損傷組織的炎癥，其成為破壞視力的變化的基礎(chǔ)，這種改變顯著地成斑。已在患有AMD的眼的玻璃疣中或其附近發(fā)現(xiàn)與免疫系統(tǒng)活性有關(guān)的蛋白質(zhì)。隨著時(shí)間過去，該玻璃疣隨著其蓄積炎癥蛋白和其他物質(zhì)而生長(zhǎng)，且炎癥持續(xù)，引起對(duì)視網(wǎng)膜另外的損傷，并最終視力喪失。(參見，例如，Science，Vol.311，1704(2006).) 其他眼后部病癥包括“后葡萄膜炎”，其為給予一類與眼后段有關(guān)的炎癥疾病的術(shù)語。后葡萄膜炎包括，但不限于脈絡(luò)膜炎(脈絡(luò)膜的炎癥)、視網(wǎng)膜炎(視網(wǎng)膜的炎癥)、視神經(jīng)炎(視神經(jīng)的炎癥)和血管炎(眼后部血管的炎癥)。當(dāng)未認(rèn)出或治療不適當(dāng)時(shí)，后葡萄膜炎的眼并發(fā)癥可能產(chǎn)生嚴(yán)重且不可逆的視力喪失。最常見的并發(fā)癥包括青光眼、視網(wǎng)膜剝離、視網(wǎng)膜或眼神經(jīng)的新血管形成以及囊樣黃斑水腫(葡萄膜炎導(dǎo)致的視力下降的最常見原因)。
因此，已經(jīng)確定大量嚴(yán)重的眼后部疾病的病因可以追溯到炎癥。
糖皮質(zhì)激素(在此也稱為“皮質(zhì)甾類”)已經(jīng)進(jìn)行研究用作糖尿病性視網(wǎng)膜病變的局部治療性處理。(參見，例如，M.A.Speicher等人，Expert Opinionon Emerging Drugs，Vol.8，No.1，239(2003)；E.A.Felinski和D.A.Antonetti，Curr.Eye Research，Vol.30，No.11，(49(2005)；以及G.M.Comer和T.A.Ciulla，Expert Opinion on Emerging Drugs，Vol.10，No.2，441(2005).)玻璃體內(nèi)注射皮質(zhì)甾類(特別是曲安奈德)已被研究為用于治療糖尿病性黃斑水腫(參見，例如，V.Vasumathy等人，Ophthalmic Practice，Vol.54，No.2，133(2006)；P.Massin等人，Ophthalmology，Vol.111，No.2，218(2004))。眼周注射皮質(zhì)甾類已被研究為用于治療后葡萄膜炎(參見，例如，W.W.Lai等人，Clin.Experiment Ophthalmol，Vol.32，No.6，563(2004)。眼周注射曲安奈德作為新血管性AMD的光動(dòng)力治療術(shù)(“PDT”)的輔助治療的III期臨床試驗(yàn)由Johns Hopkins University School of Medicine and Oregon Health ScienceUniversity在2006年完成(參見www.clinicaltrials.gov)。然而，甾體藥物可以具有威脅患者總體健康的副作用。
已知某些糖皮質(zhì)激素較這類中的其他化合物具有更大的升高眼內(nèi)壓(“IOP”)的可能。例如，已知潑尼松龍，其為非常有效的眼用抗炎劑，較氟米龍具有更大的升高IOP的趨勢(shì)，氟米龍對(duì)眼具有中等的抗炎活性。還已知伴隨局部眼用糖皮質(zhì)激素的升高IOP的風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間增加。換句話說，習(xí)慣性地(即，長(zhǎng)期)使用這些藥物增加了顯著升高IOP的風(fēng)險(xiǎn)。不同于需要大約數(shù)周的短期治療的伴隨物理創(chuàng)傷的細(xì)菌感染或急性眼部炎癥，眼后部病癥需要延長(zhǎng)時(shí)間的治療，通常數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間。皮質(zhì)甾類的這種長(zhǎng)期使用顯著地增加升高IOP的風(fēng)險(xiǎn)。此外，皮質(zhì)甾類的使用還已知增加劑量和持續(xù)時(shí)間依賴形式的白內(nèi)障形成的風(fēng)險(xiǎn)。一旦白內(nèi)障形成，即使停止皮質(zhì)甾類治療，其仍可能發(fā)展。
通過阻止腸內(nèi)鈣吸收并抑制骨形成，長(zhǎng)期給藥糖皮質(zhì)激素還可能導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松。因?yàn)檫@些藥物對(duì)機(jī)體代謝過程的作用，長(zhǎng)期給藥糖皮質(zhì)激素的其他不良副作用包括高血壓、高血糖癥、高脂血癥(甘油三酯水平增加)和血膽固醇過多(膽固醇水平增加)。
因此，持續(xù)需要提供治療、減輕或改善眼后部病癥的藥物化合物和組合物，所述化合物和組合物與用于治療、減輕或改善相同病癥的至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素相比，導(dǎo)致至少一種不良副作用的水平更低。
發(fā)明概述 概括而言，本發(fā)明提供用于治療、減輕或改善個(gè)體中的眼后部病癥或疾患的藥物化合物和組合物，所述化合物和組合物與用于治療、減輕或改善相同病癥或疾患的至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素相比，導(dǎo)致至少一種不良副作用的水平更低。
在一方面，這樣的眼后部病癥或疾患具有炎癥病因。
在另一方面，這樣的病癥或疾患選自糖尿病性視網(wǎng)膜病變(“DR”)、年齡相關(guān)性黃斑變性(“AMD”，包括干性和濕性的AMD)、糖尿病性黃斑水腫(“DME”)、后葡萄膜炎及它們的組合。
在又一方面，所述藥物化合物和組合物包含至少一種治療、減輕或改善這樣的病癥或疾患的糖皮質(zhì)激素?cái)M似物。
在又一方面，所述藥物化合物和組合物包含至少一種分離的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(“DIGRA”)、其前藥或藥學(xué)可接受的鹽。
在又一方面，用于治療、減輕、改善或緩解具有炎癥病因的眼后部病癥或疾患的組合物包含(a)DIGRA、其前藥或藥學(xué)可接受的鹽；和(b)選自(i)非DIGRA、其前藥及藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑；(ii)抗血管生成劑；和(iii)它們的組合的物質(zhì)。
在又一方面，本發(fā)明的藥物組合物包括眼用局部制劑、注射制劑或植入制劑、系統(tǒng)或器件。
在進(jìn)一步的方面，所述至少一種不良副作用在體外或體內(nèi)被證明。
在另一方面，本發(fā)明提供用于治療、減輕、改善或緩解眼后部病癥或疾患的方法。所述方法包括向需要這樣的治療、減輕、改善或緩解的個(gè)體給藥包含至少一種DIGRA、其前藥或藥學(xué)可接受的鹽的組合物。
在又一方面，所述方法進(jìn)一步包括在個(gè)體中進(jìn)行另外的操作以增強(qiáng)對(duì)所述病癥或疾患的治療、減輕、改善或緩解。
從以下詳述和權(quán)利要求，本發(fā)明的其他特征和益處會(huì)變得顯而易見。
發(fā)明詳述 如本文所使用，分離的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(“DIGRA”)是能夠結(jié)合至所述糖皮質(zhì)激素受體(其為多肽)，且一旦結(jié)合，就能夠產(chǎn)生基因表達(dá)的區(qū)別水平(differentiated level)的反式阻抑和反式激活的化合物。結(jié)合至多肽的化合物在本文中有時(shí)稱為配體。
如本文所使用，術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”指的是直鏈或支鏈的飽和脂族烴一價(jià)基團(tuán)，其可以是未取代或取代的。所述基團(tuán)可被鹵素原子(F、Cl、Br或I)部分或全部取代。烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。其可被縮寫為“Alk”。
如本文所使用，術(shù)語“烯基”或“烯基基團(tuán)”指的是含有至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價(jià)基團(tuán)。舉例說明該術(shù)語如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。
如本文所使用，術(shù)語“炔基”或“炔基基團(tuán)”指的是含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈的脂族烴一價(jià)基團(tuán)。舉例說明該術(shù)語如乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基等。
如本文所使用，術(shù)語“亞烷基”或“亞烷基基團(tuán)”指的是具有特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂族烴二價(jià)基團(tuán)。舉例說明該術(shù)語如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞正丁基等，而且可以任選且等同地在此表示為-(烷基)-。
術(shù)語“亞烯基”或“亞烯基基團(tuán)”指的是具有特定碳原子數(shù)和至少一個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴二價(jià)基團(tuán)。舉例說明該術(shù)語如亞乙烯基、亞丙烯基、亞正丁烯基等，而且可以任選且等同地在此表示為-(烯基)-。
術(shù)語“亞炔基”或“亞炔基基團(tuán)”指的是含有至少一個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈的脂族烴二價(jià)基團(tuán)。舉例說明該術(shù)語如亞乙炔基、亞丙炔基、亞正丁炔基、2-亞丁炔基、3-甲基亞丁炔基、正亞戊炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞癸炔基等，而且可以任選且等同地在此表示為-(炔基)-。
如本文所使用，術(shù)語“芳基”或“芳基基團(tuán)”指的是具有單環(huán)(例如苯基或亞苯基)、多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)或多個(gè)橋環(huán)(例如聯(lián)苯基)的5-14個(gè)碳原子的芳族碳環(huán)的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)。除非另外指出，所述芳環(huán)可以連接在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上，且如果被取代，可以在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯(lián)苯基等。其可以縮寫為“Ar”。
術(shù)語“雜芳基”或“雜芳基基團(tuán)”指的是穩(wěn)定的芳族5-至14-元單環(huán)或多環(huán)的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其可以包括一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)基團(tuán)，其在環(huán)中具有獨(dú)立地選自氮、氧和硫的1-4個(gè)雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。除非另外指出，該雜芳環(huán)可以連接在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上，且如果被取代，可以在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上被取代。雜芳基的非限制性實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲嗪基、氮雜吲嗪基、吲哚基、氮雜吲哚基、二氮雜吲哚基、二氫吲哚基、二氫氮雜吲哚基、異吲哚基、氮雜異吲哚基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、二氫苯并噻吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、噁唑并吡啶基、噁唑并嘧啶基、苯并異噁唑基、嘌呤基、色原烷基、氮雜色原烷基、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、氮雜噌啉基、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基、萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并噻嗪基和苯并噁嗪基等。
術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基基團(tuán)”、“雜環(huán)的”或“雜環(huán)的基團(tuán)”指的是穩(wěn)定的非芳族5-至14-元單環(huán)或多環(huán)的一價(jià)或二價(jià)環(huán)，其可以包含一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)，在至少一個(gè)環(huán)上具有1-3個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。如本文所使用，雜環(huán)基排除雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基和雜環(huán)炔基。除非另外指出，該雜環(huán)基環(huán)可以連接在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上，且如果被取代，可以在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的雜原子或碳原子上被取代。雜環(huán)的非限制性實(shí)例包括吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基基團(tuán)”指的是穩(wěn)定的脂族飽和3-至15-元單環(huán)或多環(huán)的僅由碳原子和氫原子組成的一價(jià)基團(tuán)，其可以包括一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)和橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，該環(huán)烷基環(huán)可以連接在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如果被取代，可以在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片烷基、金剛烷基、四氫萘基(四氫萘)、1-萘烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。
術(shù)語“環(huán)烯基”或“環(huán)烯基基團(tuán)”指的是穩(wěn)定的脂族5-至15-元單環(huán)或多環(huán)一價(jià)基團(tuán)，具有至少一個(gè)碳碳雙鍵且僅由碳原子和氫原子組成，其可以包括一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，所述環(huán)烯基環(huán)可以連接在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性的環(huán)烯基包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、降冰片烯基、2-甲基環(huán)戊烯基、2-甲基環(huán)辛烯基等。
術(shù)語“環(huán)炔基”或“環(huán)炔基基團(tuán)”指的是穩(wěn)定的脂族8-至15-元單環(huán)或多環(huán)一價(jià)基團(tuán)，具有至少一個(gè)碳碳三鍵并僅由碳原子和氫原子組成，其可以包括一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選8-至10-元單環(huán)或12-至15-元雙環(huán)。除非另外指出，所述環(huán)炔基環(huán)可以連接在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。示例性的環(huán)炔基包括環(huán)辛炔基、環(huán)壬炔基、環(huán)癸炔基、2-甲基環(huán)辛炔等。
術(shù)語“碳環(huán)”或“碳環(huán)基團(tuán)”指的是穩(wěn)定的脂族3-至15-元單環(huán)或多環(huán)的僅由碳原子和氫原子組成的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其可以包括一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選5-至7-元單環(huán)或7-至10-元雙環(huán)。除非另外指出，所述碳環(huán)可以連接在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子上，且如果被取代，其可以在導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何適合的碳原子上被取代。該術(shù)語包括環(huán)烷基(包括螺環(huán)烷基)、環(huán)亞烷基、環(huán)烯基、環(huán)亞烯基、環(huán)炔基和環(huán)亞炔基等。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”、“雜環(huán)烯基”和“雜環(huán)炔基”分別指的是在至少一個(gè)環(huán)上具有至少一個(gè)雜原子的環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。
在大多數(shù)有效藥物中，糖皮質(zhì)激素類(“GCs”)用于治療過敏性和慢性炎性疾病。然而，如上所述，用GCs長(zhǎng)期治療經(jīng)常伴隨很多不良副作用如糖尿病、骨質(zhì)疏松、高血壓、青光眼或白內(nèi)障。這些副作用像其他生理表現(xiàn)一樣，是造成這樣的疾病的基因異常表達(dá)的結(jié)果。最近十年的研究已經(jīng)提供關(guān)于GC-介導(dǎo)的作用對(duì)GC-應(yīng)答基因的表達(dá)的分子基礎(chǔ)的重要洞察。通過結(jié)合細(xì)胞質(zhì)的GC受體(“GR”)，GCs發(fā)揮出它們最大的基因組效應(yīng)。GC結(jié)合GR引起GC-GR絡(luò)合物易位至細(xì)胞核，在細(xì)胞核中過積極(反式激活)或消極(反式阻抑)的調(diào)節(jié)模式調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。存在增加的證據(jù)GC治療的有益或不期望的作用是這些兩種機(jī)制未區(qū)別的表達(dá)水平的結(jié)果；換句話說，它們?cè)谙嗨频挠行运竭M(jìn)行。盡管仍然沒有可能確定GCs在慢性炎癥疾病中作用的最關(guān)鍵方面，但已經(jīng)有關(guān)于可能GCs對(duì)于細(xì)胞因子合成的抑制作用具有特別的重要性的證據(jù)。通過反式阻抑機(jī)制，GCs抑制多種細(xì)胞因子和趨化因子的轉(zhuǎn)錄，所述細(xì)胞因子與炎癥疾病有關(guān)，包括IL-1β(白介素-1β)、IL-2、IL-3、IL-6、IL-11、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)、GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)，所述趨化因子在炎癥位點(diǎn)攻擊炎癥細(xì)胞，所述趨化因子包括IL-8、RANTES、MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)、MCP-3、MCP-4、MIP-1α(巨噬細(xì)胞-炎癥蛋白-1α)和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子。PJ.Barnes，Clin.Sci，Vol.94，557-572(1998)。另一方面，有說服力的證據(jù)是IκB激酶的合成是通過GCs增加，IκB激酶是對(duì)NF-κB促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子具有抑制效應(yīng)的蛋白質(zhì)。這些促炎癥反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)編碼很多炎癥蛋白質(zhì)如細(xì)胞因子、炎性酶、黏附分子和炎癥受體的基因的表達(dá)。S.Wissink等人，Mol.Endocrinol.，Vol.12，No.3，354-363(1998)、PJ.Barnes和M.Karin，NewEngl.J.Med.，Vol.336，1066-1077(1997)。因此，針對(duì)不同基因的GCs的反式阻抑和反式激活功能產(chǎn)生了抑制炎癥的有益效果。另一方面，甾族化合物誘導(dǎo)的糖尿病和青光眼看起來由GCs對(duì)造成這些疾病的基因的反式激活作用產(chǎn)生。H.

等人，Pharmacol.Ther.，Vol.96，23-43(2002)。所以，當(dāng)由于GCs的某些基因的反式激活產(chǎn)生有益效果時(shí)，由于相同GCs的其他基因的反式激活可以產(chǎn)生不期望的副作用。因此，非常期望提供用于治療、減輕或改善慢性炎性病癥的GC-應(yīng)答基因產(chǎn)生區(qū)別水平的反式激活和反式阻抑活性的藥物化合物和組合物。
概括而言，本發(fā)明提供用于治療、減輕或改善個(gè)體中的眼后部病癥或疾患的藥物化合物和組合物，所述化合物和組合物與用于治療、減輕或改善相同病癥或疾患的至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素相比，導(dǎo)致至少一種不良副作用的水平更低。在一方面，這樣的病癥或疾患具有炎癥病因。在另一方面，這樣的病癥或疾患具有慢性炎癥病因。
在一方面，所述至少一種不良副作用的水平在體內(nèi)或體外測(cè)定。例如，所述至少一種不良副作用的水平在體外通過進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)并測(cè)定與該副作用有關(guān)的生物標(biāo)記的水平來測(cè)定。這樣的生物標(biāo)記可包括蛋白質(zhì)(例如，酶)、脂質(zhì)、糖類及它們的衍生物(參與導(dǎo)致不良副作用的生物化學(xué)級(jí)聯(lián)，或者是導(dǎo)致不良副作用的生物化學(xué)級(jí)聯(lián)的產(chǎn)物)。代表性的體外實(shí)驗(yàn)方法在下文中進(jìn)一步公開。
在另一方面，所述至少一種不良副作用選自青光眼、白內(nèi)障、高血壓、高血糖癥、高脂血癥(甘油三酯水平升高)及血膽固醇過多(膽固醇水平升高)。副作用如高血壓、高血糖癥、高脂血癥或血膽固醇過多可能是全身性的副作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種不良副作用的水平是在所述化合物或組合物首次向所述個(gè)體給藥并存在于所述個(gè)體中后約1天測(cè)定的。在另一實(shí)施方案中，所述至少一種不良副作用的水平是在所述化合物或組合物首次向所述個(gè)體給藥并存于所述個(gè)體中后約14天后測(cè)定的。在又一實(shí)施方案中，所述至少一種不良副作用的水平是在所述化合物或組合物首次向所述個(gè)體給藥并存在于所述個(gè)體中后約30天測(cè)定的?？蛇x地，所述至少一種不良副作用的水平是在所述化合物或組合物首次向所述個(gè)體給藥并存在于所述個(gè)體中后約2、3、4、5或6個(gè)月測(cè)定的。
在另一方面，所述至少一種用于治療、減輕、改善或緩解相同病癥或疾患的現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素以足以在經(jīng)過相同的時(shí)間后對(duì)所述病癥或疾患產(chǎn)生與本發(fā)明的化合物或組合物等同的有益效果的劑量和頻率向所述個(gè)體給藥。
在又一方面，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素選自21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、二氟美松、氟尼縮松、氟輕松、醋酸氟輕松、氟考丁酯、氟可龍、氟米龍、醋酸甲氟龍、醋酸氟甲叉龍、氟潑尼龍、氟羥可舒松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸鹵倍他索、鹵米松、醋酸鹵潑尼松、hydrocortarnate、氫化可的松、氯替潑諾碳酸乙酯(Lotepredenol Etabonate)、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲潑尼龍、莫米松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙氨基-乙酸酯、強(qiáng)的松龍磷酸鈉、潑尼松、強(qiáng)的松龍戊酸酯、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德、它們的生理學(xué)可接受的鹽、它們的組合及混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素選自地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、甲羥松、曲安西龍、氯替潑諾碳酸乙酯、它們的生理學(xué)可接受的鹽、它們的組合及混合物。在另一實(shí)施方案中，所述至少一種現(xiàn)有技術(shù)的糖皮質(zhì)激素是眼用可接受的。
在一方面，所述藥物化合物和組合物包含治療、減輕、改善或緩解這樣的病癥或疾患的至少一種糖皮質(zhì)激素?cái)M似物。
在另一方面，所述藥物化合物和組合物包含至少一種分離的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(“DIGRA”)。如本文所使用，DIGRA可以包括分子的對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的外消旋混合物。
在又一方面，所述藥物化合物和組合物包含至少一種DIGRA的前藥或藥學(xué)可接受的鹽。
在又一方面，所述至少一種DIGRA具有式I
其中A和Q獨(dú)立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代和取代的雜環(huán)基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的C1-C15(可選地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15(可選地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基以及取代的C3-C15(可選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基；R3選自氫、未取代的C1-C15(可選地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15(可選地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15(可選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-C15(可選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包括羰基、氨基、二價(jià)烴或雜烴基；E是羥基或氨基；且D不存在或包含羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15(可選地，C1-C10或C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基；且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15環(huán)烷基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，B可以包括一個(gè)或多個(gè)不飽和的碳碳鍵。
在另一實(shí)施方案中，B可以包括亞烷基羰基、亞烷氧基羰基、亞烷基羰基氧基、亞烷氧基羰基氨基、亞烷基氨基、亞烯基羰基、亞烯氧基羰基、亞烯基羰基氧基、亞烯氧基羰基氨基、亞烯基氨基、亞炔基羰基、亞炔氧基羰基、亞炔基羰基氧基、亞炔氧基羰基氨基、亞炔基氨基、芳基羰基氧基、芳氧基羰基或脲基。
在又一實(shí)施方案中，A和Q獨(dú)立地選自被至少一個(gè)鹵素原子、氰基、羥基或C1-C10烷氧基(可選地，C1-C5烷氧基或C1-C3烷氧基)取代的芳基和雜芳基；R1、R2和R3獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)；B是C1-C5亞烷基(可選地，C1-C3烷基)；D是-NH-或-NR′-基團(tuán)，其中R′是C1-C5烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)；且E是羥基。
在又一實(shí)施方案中，A包括被鹵素原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被C1-C10烷基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基(優(yōu)選C1-C3烷基)；B是C1-C3亞烷基；D是-NH-基團(tuán)；E是羥基；且R3包括完全鹵代的C1-C10烷基(優(yōu)選完全鹵代的C1-C5烷基；更優(yōu)選完全鹵代的C1-C3烷基)。
在又一實(shí)施方案中，A包括被氟原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基；B是C1-C3亞烷基；D是-NH-基團(tuán)；E是羥基；且R3包括三氟甲基。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式II或III
其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10(可選地，C1-C5或C1-C3)烷氧基、未取代的C1-C10(可選地，C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C10(可選地，C1-C5或C1-C3)直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C10(可選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基和取代的C3-C10(可選地，C3-C6或C3-C5)環(huán)烷基。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式IV
用于制備式I、II、III或IV的方法公開于例如美國(guó)專利6,897,224、6,903,215、6,960,581中，其在此以其全文引入作為參考。用于制備這樣的化合物的其他方法也可在美國(guó)專利申請(qǐng)2006/0116396或PCT專利申請(qǐng)WO2006/050998 Al中找到。
具有式I的化合物的非限制性實(shí)例包括5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-1-甲基異喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異醌醇-1(2H)-酮、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2，6-二甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-6-氯-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]異喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉、5-[4-(2，3-二氫-5-氟-7-苯并呋喃基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]喹啉-2[1H]-酮、6-氟-5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、8-氟-，5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基喹啉、5-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊基氨基]-2-甲基異醌醇-1-[2h]-酮及它們的對(duì)映異構(gòu)體。
在再一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基； (c)R3是三氟甲基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是羥基；且 (g)Q是任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個(gè) 取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)B是亞甲基或羰基； (d)R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基； (e)D是-NH-基團(tuán)； (f)E是羥基；且 (g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-芐基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-芐基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺、2-芐基-2-羥基-4-甲基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺和2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基戊酸(4-甲基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]噁嗪-6-基)酰胺。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?dialkylaninosulfonyl)、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)R3是三氟甲基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是羥基；且 (g)Q是1-3個(gè)取代基的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、?；?、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基和三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-(3，5-二氟芐基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-聯(lián)苯-4-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二甲基芐基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-溴芐基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-二氯芐基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(3-氟-5-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇、2-(3-氯-2-氟-5-三氟甲基芐基-)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]芐腈、2-(3，5-二溴芐基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-3-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(2-氟-5-三氟甲基芐基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或C5-C15環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C5烷基、C5-C15芳烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)R3是三氟甲基； (d)B是羰基或亞甲基，其任選獨(dú)立地被1-2個(gè)選自C1-C5烷基、羥基和鹵素的取代基取代； (e)D不存在； (f)E是羥基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基；且 (g)Q包括各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜

、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮(1H-quinnolin-4-one)、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][1，4]二氮雜

酮基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、?；⒎蓟?、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-(2，6-二甲基嗎啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基哌啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2，3-二氫-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-苯基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2，4-二甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(6-溴苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(4-羥基聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-羥基苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[5-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-甲基-4-(3-吡啶-3-基苯基)-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(4-氧代-4H-喹啉-1-基甲基)丁基]苯甲醛、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-呋喃-3-基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(4-甲氧基聯(lián)苯-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙?；?2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[3，3，3-三氟-2-(6-氟-4-甲基色原烷-4-基甲基)-2-羥丙基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-{3-[1-(芐氧亞氨基)乙基]苯基}-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-乙酰基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-{3-[1-(甲氧基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-{3-[1-(羥基亞氨基)乙基]苯基}-4-甲基-2-三氟甲基苯基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{2-羥基-4-甲基-4-[3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)苯基]-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-{4-[3-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-3-羥基甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-溴苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1H-喹啉-4-酮、6-氯-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[-4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-聯(lián)苯-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-乙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，5-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(3-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、7-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-三氟甲基己基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-異丙氧基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2-乙氧基-5-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、8-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、6-氟-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基苯基]-1H-喹啉-4-酮、7-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-三氟甲基-1H-吡啶-2-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-[1，3]二噁烷-2-基-4-氟苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、2-(1，1-二氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，3-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(2，4-二甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-H-喹啉-4-酮、1-[4-(3-氟-4-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-1H-喹啉-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，2-二氫吲唑-3-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1-氧代-2，3-二氫-1H-1λ4-苯并[1，4-]噻嗪-4-基甲基)戊-2-醇、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-羥基甲基-3，5-二甲基-1H-吡啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮和1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-喹啉-4-酮。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、R1、R2、B、D、E和Q具有剛在上文公開的含義，且R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；⒎减；?、C1-C5、烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中R3不為三氟甲基。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或C5-C15環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)R3是三氟甲基； (d)B是羰基； (e)D是-NH-基團(tuán)； (f)E是羥基；且 (g)Q包括下式的任選取代的苯基
其中X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5氨基甲?；趸?、脲、芳基和其中氮原子可以獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或C1-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可獨(dú)立地被C1-C5烷基取代；或者Q是任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳族5-至7-元單環(huán)，其在環(huán)中具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，所述取代基選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷?；1-C5烷氧羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷?；被1-C5氨基甲?；趸㈦?、任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或C1-C5烷氧基取代的芳基及其中氮原子可獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，且其中所述脲基的任一氮原子可獨(dú)立地被C1-C5烷基取代。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2-氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-嘧啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，6-二氯-吡啶-4-基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，3-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(2，5-二氯-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3-溴-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二氟-苯基)-酰胺、4-(5-氟-2-羥基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基-戊酸(3，5-二溴-苯基)-酰胺。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基； (c)R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是羥基；且 (g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[3-甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-氟吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚和4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]-[2-三氟甲基吡啶]-2-基甲基)丁基]苯酚。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)R3是三氟甲基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是羥基；且 (g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、?；1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-環(huán)己基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、4-嘧啶-5-基-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]苯酚、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5，7-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-6-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-d]噠嗪-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、2-(4，6-二甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(4，6-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-腈、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]-噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5H-吡咯并[3，2-c]噠嗪-6-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1-H-吡咯并[2，3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(5，7-二氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-異丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-異丙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-二甲氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-哌啶-1-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(5-乙氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(5-芐氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(5-芐氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-c-]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-[5-(甲氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基]戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(6-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(5-氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-甲基氨基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、氯化7-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-7-鎓、氯化6-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-2-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-6-鎓、4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(6-氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、2-苯并[b]噻吩-2-基甲基-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-吲唑-1-基甲基-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基甲基-1-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基-2，4-二甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇-、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2-(3-二甲氨基甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-4-甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-呋喃并[3，2-c]吡啶-2-基甲基-3-羥基-1，1-二甲基丁基)苯酚、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基丁基)苯酚、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸二甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-基}嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-羧酸酰胺、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(5-硝基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-6-腈、N-{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}乙酰胺、1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-2-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-1-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、5-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(7-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-羥基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[4-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸-2-三甲基硅烷基乙基酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(4-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}哌啶-1-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸甲基酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、1-{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]1H-吲哚-5-羰基}哌啶-4-酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-羥基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-羥基哌啶-1-基)甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(3-羥基吡咯烷-1-基)甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸(2-二甲氨基乙基)酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸甲酯、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氨甲酰甲基酰胺、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸甲酯、({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)乙酸、4-({2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羰基}氨基)丁酸、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)丁基]苯酚、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸二甲基酰胺、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸氰基甲基酰胺、{2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}吡咯烷-1-基甲酮、{2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}嗎啉-4-基甲酮、2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-羧酸酰胺、{2-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}嗎啉-4-基甲酮、2-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-4-苯基-2-喹啉-4-基甲基己-2-醇、2-[2-羥基-4-甲基-4-(5-甲硫基-2-，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、7-(4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)-2，3-二氫苯并呋喃-5-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-甲硫基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲硫基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-甲磺酰基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-磺酸二甲基酰胺、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(5-苯基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、2-[4-(5-叔丁基-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-異丙基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-羥基-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-叔丁基-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(5-異丙基-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1-甲基-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-羥基-5-甲磺?；交?-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-鄰甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-間甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(2-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、3-(4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(2-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基-4-(4-三氟甲基苯基)戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(3-氯苯基)-1，1，1，-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-聯(lián)苯基-3-基-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、4-(3-溴苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2-二氟甲氧基-5-氟苯基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-聯(lián)苯基-3-基-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(4-二甲氨基苯基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(6-甲氧基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基-苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，3a-二氫吡咯并[3，-2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-1，6-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1，4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基]-1，5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-1，5-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-6-酮、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-5，6-二氫-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，7-二氫吡咯并[3，2-c]吡啶-4，6-二酮、6-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1，7-二氫吡咯并[2，3-d]嘧啶-2，4-二酮、2-[4-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-(3-嗎啉-4-基甲基苯基)-2-(1H-吡咯并[2-，3-d]噠嗪-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-嗎啉-4-基甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}苯基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-基}呋喃-2-基甲酮、{2-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基}呋喃-2-基甲酮、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-甲基-4-吡啶-4-基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、1，1，1-三氟-4，4-二甲基-5-苯基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-吡啶-4-基甲基戊-2-醇、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-(2-氟吡啶-4-基甲基)-3-羥基-1，1-二甲基丁基]苯酚、2-[3-(2-溴吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-(6，8-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基戊-2-醇、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]吡啶-2-腈、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]煙酸腈、4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]喹啉-2-醇、2，6-二氯-4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]煙酸腈、2-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-[3-(2-氯-8-甲基喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、2-[3-(2，6-二氯喹啉-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-4-氟苯酚、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(3-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-2-喹啉-4-基甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基戊-2-醇、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-甲基-4-間甲苯基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(2-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、4-氟-2-(4，4，4-三氟-3-羥基-1，1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基丁基)苯酚、4-氟-2-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(2-甲基喹啉-4-基甲基)丁基]苯酚、2-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(4-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(7-甲基喹啉-4-基甲基)戊-2-醇、2-[3-(2，6-二甲基吡啶-4-基甲基)-4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-5-氟苯酚和2-(5，7-二甲基喹啉-4-基甲基)-1，1，1-三氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基戊-2-醇。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基； (c)R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中R3不能為三氟甲基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C1-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是羥基；且 (g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、?；1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊酸甲酯、2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-環(huán)丙基-4-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-環(huán)丙基-4-甲基-1-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，4-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-環(huán)己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，6-二甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5，5-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、1-環(huán)己基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基-)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-環(huán)丁基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，6，6-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)庚-4-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-炔-3-醇、1-氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、2，2-二氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-1-烯-3-醇、1，1，1-三氟-5-(5-氟-2-甲氧苯基)-5-甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基甲基己-3-醇、1，1-二氟-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲氧苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(1-氟環(huán)丙基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-4-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、2-(1-氟環(huán)丙基)-4-(4-氟苯基)-4-甲基-1-喹啉-4-基戊-2-醇、2-[4，4-二氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)丁基]-4-氟苯酚、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-吡咯并[3，2-b]吡啶-1-基甲基戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，2，5-三甲基-3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，2，5-三甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氟-2-甲基苯基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1-二氟-4-甲基-2-(6-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氟-2-甲基苯基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-5-甲基-3-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，4-二甲基-1-(5-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)戊-2-醇、1，1-二氟-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)戊-2-醇、5-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2，5-二甲基-3-(5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)己-3-醇、2-(5-溴-1H-吲哚-2-基甲基)-1，1-二氟-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氫苯并呋喃-7-yI)-4-甲基戊-2-醇和2-[2-二氟甲基-2-羥基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C5烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)都獨(dú)立地被羥基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基取代； (c)R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；⒎减；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是羥基；且 (g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)B是羰基或亞甲基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C3烷基、羥基和鹵素的取代基取代； (d)R3是三氟甲基； (e)D不存在； (f)E是羥基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基；且 (g)Q包括各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元雜環(huán)基環(huán)，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能為1H-[1，5]萘啶-4-酮。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-3-甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[4-(3-溴-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-溴-1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-溴-4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氯-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3.5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，7]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-3-甲基-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氫-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(5-氟-2-甲基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-二乙基-5，6，7，8-四氫-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，8]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺酰基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，7]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-H-噻唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[4，5-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-呋喃并[3，2-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-噻吩并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噁唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻唑并[5，4-b]吡啶-7-酮、7-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-7H-呋喃并[2，3-b]吡啶-4-酮、4-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1，4-二氫吡咯并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羥基-4-(5-甲磺?；?2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5，6，7，8-四氫-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-6-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5-甲基-5，6，7，8-四氫-1H-[1，5]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(4-羥基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羥基-4-(4-甲氧基二苯基-3-基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、1-[2-羥基-4-(2-羥基-5-噻吩-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-d]嘧啶-8-酮、1-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吡啶并[2，3-d]噠嗪-4-酮、5-[4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-5H-吡啶并[3，2-c]噠嗪-8-酮、4-[4-(2-二氟甲氧基-3-甲基苯基-)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-溴-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-3-氯-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、3-氯-1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡啶-3-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-5-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-甲氧基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-3-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-(-2-羥基-5-嘧啶-5-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-二苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟-甲基戊基)-6-氯-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-(4-二苯基-3-基-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基)-4H-噻吩并[-3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{4-[5-(5-氯吡啶-3-基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-{4-[5-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、4-[2-羥基-4-(2-羥基-5-吡啶-2-基苯基)-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-吡嗪-2-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嘧啶-2-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮、5-{7-[3-(6-氯-7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)-4，4，-4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基丁基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-基}煙腈、4-{4-甲氧基-3-[4，4，4-三氟-3-羥基-1，1-二甲基-3-(7-氧代-7H-噻吩并[3，2-b]吡啶-4-基甲基)丁基]苯基}吡啶-2-腈、6-氯-4-{4-[5-(2-氟-6-甲基吡啶-4-基)-2-甲氧苯基]-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基苯基}-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮、3-氯-1-{2-羥基-4-[5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氫苯并呋喃-7-基]-4-甲基-2-三氟甲基戊基}-1H-[1，6]萘啶-4-酮、6-氯-4-[2-羥基-4-甲基-4-(5-嗎啉-4-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-4H-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-酮和1-[2-羥基-4-甲基-4-(5-哌啶-1-基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-三氟甲基戊基]-1H-[1，6]萘啶-4-酮。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R1和R2具有剛在上文公開的含義，且R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中R3不能為三氟甲基。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基； (c)R3是三氟甲基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是羥基；且 (g)Q包括任選被1-3個(gè)取代基取代的吲哚基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-吡啶-2-基戊-2-醇、4-(2，3-二氫-5-氰基苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基-甲基)-4-甲基戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-(5-甲基-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)戊-2-醇、4-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基戊-2-醇、2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-氟-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(5-溴-2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、2-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-5-腈、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-2-(7-氟-1H-吲哚-2-基甲基)4-甲基戊-2-醇、1-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-2-羥基-4-甲基-2-三氟甲基戊基]-1H-吲哚-3-腈、4-(2，3-二氫苯并呋喃-7-基)-1，1，1-三氟-4-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-吲哚-2-基甲基)戊-2-醇和1，1，1-三氟-2-(1H-吲哚-2-基甲基)-4-甲基-4-噻吩-3-基戊-2-醇。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (d)B是亞甲基或羰基； (e)D是-NH-基； (f)E是羥基；且 (g)Q包括以下基團(tuán)
這些化合物的非限制性實(shí)例包括2-芐基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2，4-二苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-苯乙基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(3-甲氧基芐基)4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-叔丁基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-二苯基-4-基甲基-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-萘-2-基甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-(3-羥基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-芐基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-芐基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)己基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基-2-苯基丙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯-6-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，4-二氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(3-甲基芐基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(4-氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(3-甲基芐基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二氟苯基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基芐基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2，5-二氟芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(2-甲基芐基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲基芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3-氯芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2-[2-(4-甲氧苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-2-(2-甲氧基芐基)4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-苯乙基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-氯芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-2-(2-羥基芐基)-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(2-溴芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羥基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-甲氧基芐基)-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(5-氟-2-羥基芐基)-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二甲氧基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-(3，5-二羥基芐基)-2-羥基-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)-酰胺、2-羥基-2-(2-甲氧基芐基)4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、12-羥基-2-(2-羥基芐基)-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-2-[2-(4-羥基苯基)乙基]-4-甲基-4-苯基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、15-[2-芐基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊基氨基]-3H-異苯并呋喃-1-酮、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1-苯基乙烯基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-羥基-4-甲基-4-苯基-2-吡啶-2-基甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基-2-(1-苯基乙基)戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺、2-環(huán)戊基甲基-4-(5-氟-2-羥基苯基)-2-羥基-4-甲基戊酸(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)酰胺和2-芐基-2-羥基-N-(1-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-5-基)4-苯基-丁酰胺。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中 (a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基； (b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)； (c)R3是三氟甲基； (d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代； (e)D不存在； (f)E是-NR6R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、酰基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基、雜芳基-C2-C8烯基或其中硫原子被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R6和R7的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；且 (g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(4，6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-1-三氟-甲基-丁胺、3-苯并呋喃-7-基-1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁胺、7-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]-2，3-二氫苯并呋喃-5-腈、1-(6-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(5-氟-2-甲基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、2-[3-氨基-3-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-丁基]-4-氟-苯酚、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-(4-氟-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-4-基-1-三氟甲基-丁胺、3-甲基-1-(3-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、1-(6-氟-1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-3-吡啶-3-基-1-三氟甲基-丁胺、3-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲基-胺、乙基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-丙胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-異丁胺、丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-胺、[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟-甲基-丁基]-二甲基胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-乙酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲酰胺、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-甲磺胺、1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-三氟甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-1-三氟甲基-丁胺、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-2-三氟甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈、N-[3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-1-三氟甲基-丁基]-羥基胺和2-(3-氨基-4，4，4-三氟-1，1-二甲基-3-喹啉-4-基甲基-丁基)-4-氟-苯酚。
在又一實(shí)施方案中，所述至少一種DIGRA具有式I，其中A、B、D、E、R1、R2、R6和R7具有剛在上文公開的含義，且R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基。
這些化合物的非限制性實(shí)例包括1-(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-丁胺、1-乙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-環(huán)己基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-喹啉-4-基甲基)-1-環(huán)戊基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、1-(2-氯-吡啶-4-基甲基)-1-環(huán)戊基甲基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、1-環(huán)丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-喹啉-4-基甲基-丁胺、3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，3-二甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基甲基)-丁胺、1-環(huán)丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]-吡啶-2-基甲基)-丁胺、2-[3-氨基-1，1，3-三甲基-4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基)-丁基]-4-氟-苯酚、2-[2-氨基-4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-2，4-二甲基-戊基]-4-甲基-1H-吲哚-6-腈。
可用作DIGRAs的其他化合物及它們的制備方法被公開在例如美國(guó)專利申請(qǐng)公布2004/0029932、2004/0162321、2004/0224992、2005/0059714、2005/0176706、2005/0203128、2005/0234091、2005/0282881、2006/0014787、2006/0030561、2006/0116396、2006/0189646和2006/0189647，它們的全部?jī)?nèi)容以全文引入本文作為參考。
在另一方面，本發(fā)明提供用于治療、減輕、改善或緩解眼后部病癥或疾患的眼用藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的病癥或疾患具有炎癥病因。在另一實(shí)施方案中，這樣的炎癥是慢性炎癥。所述眼用藥物組合物包含至少一種DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽。在一方面，所述藥物組合物還包含藥學(xué)可接受的載體。
在這樣的眼用藥組合物中，DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽的濃度范圍可為約0.0001-約1000mg/ml(或者可選地，約0.001-約500mg/ml，或者約0.001-約300mg/ml、或者約0.001-約250mg/ml、或者約0.001-約100mg/ml、或者約0.001-約50mg/ml、或者約0.01-約300mg/ml、或者約0.01-約250mg/ml、或者約0.01-約100mg/ml、或者約0.1-約100mg/ml、或者約0.1-約50mg/ml)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是懸浮液或分散液的形式。在另一實(shí)施方案中，所述懸浮液或分散液以水溶液為基礎(chǔ)。例如，本發(fā)明的組合物可以包含無菌鹽水溶液。在又一實(shí)施方案中，DIGRA或其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽的微米-或納米-尺寸的微粒可以用生理學(xué)可接受的表面活性劑(非限制性實(shí)例如下文所公開)包衣，然后將包衣微粒分散于液體介質(zhì)中。所述包衣可以將顆粒保持在懸浮液中。
在另一方面，本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包含非離子型表面活性劑如聚山梨酯類(如聚山梨酯80(失水山梨醇聚氧乙烯單油酸酯)、聚山梨酯60(失水山梨醇聚氧乙烯單硬脂酸酯)、聚山梨酯20(失水山梨醇聚氧乙烯單月硅酸酯)，其商品名稱通常稱為

80、

60、

20)；泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，如它們的商品名稱通常稱為

的那些，例如

F127或

F108))，或者泊洛沙胺(poloxamines)(連接乙二胺的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，如它們的商品名稱通常稱為

的那些，例如

1508或

908等，其他非離子型表面活性劑如

及長(zhǎng)鏈脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯基醇(docosohexanoyl alcohol)等)，具有約12個(gè)或更多碳原子的碳鏈(例如，如約12個(gè)至約24個(gè)碳原子)。這樣的化合物描述于Martindale，第34版，第1411-1416頁(Martindale，＂The CompleteDrug Reference，＂S.C.Sweetman(編輯)，Pharmaceutical Press，倫敦，2005年)及Remington，＂The Science and Practice of Pharmacy，＂第21版，第291頁和第22章的內(nèi)容，Lippincott Williams & Wilkins，紐約，2006年)，這些章節(jié)的內(nèi)容在此引入作為參考。當(dāng)非離子型表面活性劑存在于本發(fā)明的組合物中時(shí)，其濃度范圍可為約0.001-約5重量百分比(或者可選地，約0.01-約4、或者約0.01-約2、或者約0.01-約1、或者約0.01-約0.5重量百分比)。
此外，本發(fā)明的組合物可以包含添加劑如緩沖劑、稀釋劑、載體、輔劑或其他賦形劑?？梢允褂萌魏芜m于施用至眼的藥理學(xué)可接受的緩沖劑。為了多種目的，可以在所述組合物中應(yīng)用其他試劑。例如，可以采用緩沖劑、防腐劑、共溶劑、油類、濕潤(rùn)劑、軟化劑、穩(wěn)定劑或抗氧化劑?？蓱?yīng)用的水溶性防腐劑包括亞硫酸氫鈉、硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫柳汞、乙醇、羥苯甲酯、聚乙烯醇、苯甲醇和苯乙醇。這些試劑可以各自按約0.001-約5％重量(優(yōu)選約0.01％-約2％重量)的量存在?？蓱?yīng)用的適合的水溶性緩沖劑是碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉等，如由美國(guó)食品和藥品管理局(“US FDA”)批準(zhǔn)的用于期望的給藥途徑的。這些試劑可按足夠的量存在以維持系統(tǒng)的pH介于約2-約11。同樣地，所述緩沖劑可以多至基于總的組合物重量的約5％重量。電解質(zhì)類如但不限于氯化鈉和氯化鉀，也可被包含在制劑中。
在一方面，所述組合物的pH范圍是約4-約11?？蛇x地，所述組合物的pH范圍是約5-約9、約6-約9或者約6.5-約8。在另一方面，所述組合物包含具有在所述pH范圍之一中的pH的緩沖劑。
在另一方面，所述組合物具有約7的pH。可選地，所述組合物具有約7-約7.5的pH范圍。
在又一方面，所述組合物具有約7.4的pH。
在又一方面，組合物還可以包含設(shè)計(jì)用于促進(jìn)給藥所述組合物進(jìn)入所述個(gè)體或者促進(jìn)所述個(gè)體中的生物利用度的粘度改性化合物。在又一方面，可以選擇所述粘度改性化合物以使所述組合物在給藥進(jìn)入玻璃體(vistreous)后不易于被分散。這樣的化合物可以增強(qiáng)所述組合物的粘度，包括但不限于單體的多元醇如甘油、丙二醇、乙二醇、乙二醇；聚合的多元醇如聚乙二醇；纖維素家族的多種聚合物如羥丙甲基纖維素(“HPMC”)、羧甲基纖維素(“CMC”)鈉、羥丙基纖維素(“HPC”)；多糖如透明質(zhì)酸及其鹽，硫酸軟骨素及其鹽；右旋糖酐如右旋糖酐70；水溶性蛋白質(zhì)如明膠；乙烯基聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮；卡波姆如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940或卡波姆974P以及丙烯酸聚合物。通常，期望的粘度可以是約1至約400厘泊(“cps”)的范圍。
在又一方面，本發(fā)明提供用于治療、減輕、改善或緩解眼后部病癥或疾患的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述病癥或疾患的具有炎癥病因。在另一實(shí)施方案中，這樣的炎癥是慢性炎癥。在又一方面，所述眼后部病癥或疾患選自DR、AMD、DME、后葡萄膜炎及它們的組合。在進(jìn)一步的方面，這樣的后葡萄膜炎選自脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜炎、血管炎、視神經(jīng)炎中的一種和它們的組合。所述組合物包含(a)至少一種DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽；和(b)選自以下的物質(zhì)(i)非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑；(ii)抗血管生成劑；和(iii)它們的組合；所述DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽、抗炎劑或抗血管生成劑以治療、減輕、改善或緩解所述眼后部病癥或疾患的有效量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的抗炎劑選自非甾體抗炎藥(“NSAIDs”)、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(“PPARγ”)配體、它們的組合及它們的混合物。
NSAIDs的非限制性實(shí)例是氨基芳基羧酸衍生物(例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟芬那酸、異尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、他尼氟酯、特羅芬那酯、托芬那酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯吡酸、雙氯芬酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、異丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、奧沙美辛(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、托美丁、tropesin、佐美酸)、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼、布替布芬、芬布芬、聯(lián)苯丁酸)、芳基羧酸(例如環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定)、芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬(piketoprolen)、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬)、吡唑類(例如二苯米唑(difenamizole)、依匹唑)、吡唑酮類(例如阿扎丙宗、芐哌立隆、非普拉宗、莫非布宗、嗎拉宗、羥布宗、保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥布宗、噻唑啉并保泰松(thiazolinobutazone))、水楊酸衍生物(例如醋氨沙洛、阿司匹林、貝諾酯、溴水楊醇、阿司匹林鈣、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸羥乙酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、美沙拉秦、水楊嗎啉、水楊酸1-萘基酯、奧沙拉秦、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、水楊酰胺O-乙酸、水楊酰硫酸酯、雙水楊酯、柳氮磺吡啶)、噻嗪羧酰胺(thiazinecarboxamide)(例如安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、替諾昔康)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5′-腺苷基)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羥基丁酸、阿米西群、芐達(dá)酸、芐達(dá)明、α-沒藥醇、布可隆、聯(lián)苯吡胺、地他唑、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)藍(lán)油烴、萘丁美酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、超氧化物歧化酶、替尼達(dá)普、齊留通，它們的生理學(xué)可接受的鹽、它們的組合及它們的混合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，抗炎劑是結(jié)合PPAR-結(jié)合分子。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的PPAR-結(jié)合分子是PPARα-、PPARδ-或PPARγ-結(jié)合分子。在另一實(shí)施方案中，這樣的PPAR-結(jié)合分子是PPARα、PPARδ或PPARγ激動(dòng)劑。這樣的PPAR配體結(jié)合并激活PPAR以調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，所述基因在其啟動(dòng)子區(qū)域包含適當(dāng)?shù)倪^氧化物酶體增殖物響應(yīng)元件。
PPARγ激動(dòng)劑能抑制由人類巨噬細(xì)胞(C-Y.Jiang等人，Nature，Vol.391，82-86(1998))和T淋巴細(xì)胞(A.E.Giorgini等人，Horm.Metab.Res.Vol.31，1-4(1999))產(chǎn)生的TNF-α和其他炎性細(xì)胞因子。最近，天然的PPARγ激動(dòng)劑15-脫氧-Δ-12，14-前列腺素J2(或“15-脫氧-Δ-12，14-PG J2”)已證明抑制大鼠角質(zhì)層的新生血管形成和血管發(fā)生(X.Xin等人，J.Biol.Chem.Vol.2749116-9121(1999))。Spiegelman等人在美國(guó)專利6,242,196中公開了通過使用PPARγ激動(dòng)劑抑制PPARγ-響應(yīng)性過度增殖細(xì)胞的增殖的方法；大量合成的PPARγ激動(dòng)劑以及用于診斷PPARγ-響應(yīng)性過度增殖細(xì)胞的方法也由Spiegelman公開。全部文獻(xiàn)在此引入作為參考。PPARs在患病細(xì)胞對(duì)正常細(xì)胞中區(qū)別表達(dá)。PPARγ在眼的不同組織中表達(dá)至不同程度，如視網(wǎng)膜和角膜的某些層、脈絡(luò)膜血管層、葡萄膜、結(jié)膜表皮和眼內(nèi)肌肉(參見例如，美國(guó)專利6,316,465)。
在一方面，本發(fā)明的組合物或方法中使用的PPARγ激動(dòng)劑是噻唑烷二酮、其衍生物或其類似物。噻唑烷二酮系的PPARγ激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括匹格列酮、曲格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮、羅格列酮和它們的化學(xué)衍生物。其他PPARγ激動(dòng)劑包括氯貝丁酯(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯)、氯貝酸(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸)、GW 1929(N-(2-苯甲酰苯基)-O-{2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基}-1-酪氨酸)、GW 7647(2-{{4-{2-{{(環(huán)己基氨基)羰基}(4-環(huán)己基丁基)氨基}乙基}苯基}硫代}-2-甲基丙酸)及WY 14643({{4-氯-6-{(2，3-二甲基苯基)氨基}-2-嘧啶基}硫代}乙酸)。例如，GW 1929、GW 7647和WY 14643是可從Biotechnology，Inc.(Seoul，Korea)商業(yè)購(gòu)得。在一個(gè)實(shí)施方案中，PPARγ激動(dòng)劑是15-脫氧-Δ-12，14-PG J2。
PPAR-α激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例包括氯貝特類如非諾貝特和吉非貝齊。PPAR-δ激動(dòng)劑的非限制性實(shí)例是GW5O1516(可從Axxora LLC，圣地亞哥，加利福尼亞或EMD Biosciences，Inc.，圣地亞哥，加利福尼亞購(gòu)得)。
在進(jìn)一步的方面，包含在本發(fā)明的藥物組合物中的抗血管生成劑選自(i)與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制其下游活性的化合物；(ii)與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不能與VEGF相互作用的化合物；(iii)降低VEGF的表達(dá)水平的化合物；和(iv)它們的組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制細(xì)胞外VEGF下游活性的化合物包括核酸配體，其結(jié)合細(xì)胞外VEGF并基本上防止其參與生成血管的級(jí)聯(lián)。這樣的核酸配體的非限制性實(shí)例為公開于美國(guó)專利6,426,335、6,168,778、6,147,204、6,051,698和6,011,020中的VEGF適體；其在此整體引入作為參考。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的核酸配體包含其商品名

已知的VEGF拮抗劑適體，由OSI EyeTech Pharmaceuticals(Melleville，紐約)銷售。在另一實(shí)施方案中，與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制細(xì)胞外VEGF下游活性的化合物包含抗-VEGF抗體，如稱為

(ranibizumab，由Genentech，南舊金山，加利福尼亞開發(fā))的重組單克隆抗體。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不能與VEGF相互作用的化合物，包括VEGF酪氨酸激酶抑制劑，其可以結(jié)合至跨膜VEGF受體并使它們的活化失效的小的合成分子或蛋白或蛋白質(zhì)片段，這樣以使其不能夠開始或進(jìn)一步參與VEGF或其他生成血管因子的表達(dá)。
合成的VEGF酪氨酸激酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括在美國(guó)專利6,958,340、6,514,971、6,448,077及美國(guó)專利申請(qǐng)公布2005/0233921、2005/0244475、2005/0143442和2006/0014252中公開的化合物；它們?cè)诖巳恳氡疚淖鳛閰⒖肌?br> 在另一方面，VEGF的水平可以通過將小的有機(jī)VEGF-基因抑制劑結(jié)合至所述基因來干擾VEGF基因的轉(zhuǎn)錄進(jìn)行降低，如在美國(guó)專利申請(qǐng)公布2003/0282849中公開的化合物之一，其引入本文作為參考。
可用于本發(fā)明組的合物的其他適合的抗血管生成劑公開在2006年5月7日提交的序列號(hào)60/797,608的美國(guó)專利申請(qǐng)中，其引入本文作為參考。
在又一方面，制備本發(fā)明的組合物的方法，包括結(jié)合(i)至少一種DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽；和(ii)選自以下的一種物質(zhì)非DIGRA的抗炎劑、抗血管生成劑和它們的組合；以及(iii)藥學(xué)可接受的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，這樣的載體可以是無菌鹽水溶液或生理學(xué)可接受的緩沖劑。在另一實(shí)施方案中，這樣的載體包含疏水介質(zhì)如藥學(xué)可接受的油。在又一實(shí)施方案中，這樣的載體包含疏水物質(zhì)和水的乳液。
生理學(xué)可接受的緩沖劑包括但不限于磷酸鹽緩沖劑或Tris-HCl緩沖劑(包含三(羥甲基)氨基甲烷和HCl)。例如，具有pH7.4的Tris-HCl緩沖劑包含3g/l的三(羥甲基)氨基甲烷和0.76g/l的HCl。在又一方面，緩沖劑是10X磷酸鹽緩沖劑(“PBS”)或5X PBS溶液。
其他緩沖劑也可能發(fā)現(xiàn)適于或期望用于某些環(huán)境，如緩沖劑基于25℃和pH約6.8-8.2下，具有pKa7.5的HEPES(N-{2-羥基乙基}哌嗪-N′-{2-乙磺酸})(N-{2-hydroxyethyl}peperazine-N′-{2-ethanesulfonic acid})的緩沖劑；在25℃和pH約6.4-7.8下，具有pKa7.1的BES(N，N-雙{2-羥基乙基}2-氨基乙磺酸)；在25℃和pH約6.5-7.9下，具有pKa7.2的MOPS(3-{N-嗎啉并}丙磺酸)；在25℃和pH約6.8-8.2下，具有pKa7.4的TES(N-三{羥甲基}-甲基-2-氨基乙磺酸)；在25℃和pH約6.9-8.3下，具有pKa7.6的MOBS(4-{N-嗎啉并}丁磺酸)；在25℃和pH約7-8.2下，具有pKa7.52的DIPSO(3-(N，N-雙{2-羥基乙基}氨基)-2-羥基丙烷))；在25℃和pH約7-8.2下，具有pKa7.61的TAPSO(2-羥基-3{三(羥甲基)甲氨基}-1-丙磺酸))；在25℃和pH約7.7-9.1下具有pKa8.4的TAPS({(2-羥基-1，1-雙(羥甲基)乙基)氨基}-1-丙磺酸))；在25℃和pH約8.2-9.6下，具有pKa8.9的TABS(N-三(羥甲基)甲基-4-氨基丁磺酸)；在25℃和pH約8.3-9.7下，具有pKa9.0的AMPSO(N-(1，1-二甲基-2-羥基乙基)-3-氨基-2-羥基丙磺酸))；在25℃及pH約8.6-10.0下，具有pKa9.5的CHES(2-環(huán)己基氨基)乙磺酸)；在25℃和pH約8.9-10.3下具有pKa9.6的CAPSO(3-(環(huán)己基氨基)-2-羥基-1-丙磺酸)；或者在25℃和pH約9.7-11.1下，具有pKa10.4的CAPS(3-(環(huán)己基氨基)-1-丙磺酸)。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物在具有輕微酸性pH如約6至約6.8的緩沖劑中配制。在這樣的實(shí)施方案中，所述組合物的緩沖容量理想地使所述組合物在被給藥至患者體內(nèi)后快速達(dá)到生理pH。
實(shí)施例1 通過混合表1中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。使用1N NaOH調(diào)節(jié)合并的混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表1

實(shí)施例2 通過混合表2中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。使用1N NaOH調(diào)節(jié)合并的混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表2
實(shí)施例3 通過混合表3中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。使用1N NaOH調(diào)節(jié)合并的混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表3

實(shí)施例4 通過混合表4中列出的成分分別制得兩種混合物I和II。5份(重量)的混合物I與20份(重量)的混合物II混合15分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間。使用1N NaOH調(diào)節(jié)合并的混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表4
說明“HAP”表示羥烷基膦酸鹽類如那些已知商品名稱

的。
實(shí)施例5 將表5中列出的成分混合在一起至少15分鐘。使用1N NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表5
說明“BAK”表示苯扎氯銨。
實(shí)施例6 將表6中列出的成分混合在一起至少15分鐘。使用1N NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表6 實(shí)施例7 將表7中列出的成分混合在一起至少15分鐘。使用1N NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表7
實(shí)施例8 將表8中列出的成分混合在一起至少15分鐘。使用1N NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表8 實(shí)施例9 將表9中列出的成分混合在一起至少15分鐘。使用1N NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表9
實(shí)施例10 將表10中列出的成分混合在一起至少15分鐘。使用1N NaOH調(diào)節(jié)混合物的pH至6.2-6.4，以獲得本發(fā)明的組合物。
表10

在另一方面，DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽和抗炎劑被摻入用于局部給藥、全身給藥、眼周注射或玻璃體內(nèi)注射的制劑?？勺⑸涞牟Ａw內(nèi)的制劑期望可包含提供持續(xù)釋放活性成分的載體，如長(zhǎng)于約1周(或者長(zhǎng)于約1、2、3、4、5或6個(gè)月)的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，持續(xù)釋放的制劑期望包含不溶于或者保守溶于玻璃體的載體。這樣的載體可以是基于油的液體、乳液、凝膠或半固體?；谟偷囊后w的非限制性實(shí)例包括蓖麻油、花生油(peanut oil)、橄欖油、椰子油、芝麻油、棉籽油、玉米油、向日葵油、魚肝油、花生油(arachis oil)和液體石蠟。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物可以玻璃體內(nèi)注射，例如使用細(xì)量度的針(fine-gauge needle)如25-30量度(25-30gauge)，經(jīng)由睫狀體的睫狀環(huán)，以治療或預(yù)防青光眼或其發(fā)展。通常，將包含DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽的約25μl-約100μl量的組合物向患者給藥。這樣的DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽的濃度選自以上公開的范圍。
在又一方面，DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽被摻入包含可生物降解的物質(zhì)的眼用器件中，且此器件被植入個(gè)體中以提供長(zhǎng)期(例如，長(zhǎng)于約1周，或者長(zhǎng)于約1、2、3、4、5或6個(gè)月)治療慢性炎癥。這樣的器件可以由熟練的醫(yī)師植入個(gè)體的眼或眼周組織。
在又一方面，用于治療、減輕、改善或緩解具有炎癥病因的眼后部病癥或疾患的方法，其包括(a)提供一種組合物，其包含DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽；并(b)以足以治療、減輕或改善個(gè)體的病癥或疾患的頻率向個(gè)體給藥一定量的組合物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述DIGRA選自以上公開的那些。
在另一實(shí)施方案中，這樣的炎癥是慢性炎癥。
在又一實(shí)施方案中，這樣的病癥或疾患選自DR、AMD、DME、后葡萄膜炎和它們的組合。
在另一實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包括(i)非DIGRA、其前藥和其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑；(ii)抗血管生成劑；或(iii)它們的組合。這樣的抗炎劑或抗血管生成劑選自以上公開的那些。所述DIGRA、其前藥、其藥學(xué)可接受的鹽、抗炎劑或抗血管生成劑的濃度選自以上公開的范圍。
在另一方面，將含有或不含有另外的抗炎劑和/或抗血管生成劑的DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽摻入用于局部給藥、全身給藥、眼周注射或玻璃體內(nèi)注射的制劑中。可注射的玻璃體內(nèi)制劑期望可包含載體，該載體提供活性成分的持續(xù)釋放，如超過約1周(或者超過約1、2、3、4、5或6個(gè)月)的時(shí)間。
在又一方面，DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽被摻入眼用器件中，此器件包含可生物降解的物質(zhì)并被植入患者中以提供長(zhǎng)期(例如，超過約1周，或超過約1、2、3、4、5或6個(gè)月)的釋放以治療眼后部疾病。這樣的器件可以是由熟練醫(yī)師植入患者的眼后部用于持續(xù)釋放活性成分或多種成分。適用于本發(fā)明的方法的典型植入系統(tǒng)或器件包含可生物降解的基質(zhì)與浸透或分散其中的活性成分或多種成分。用于持續(xù)釋放活性成分的眼用植入系統(tǒng)或器件的非限制性實(shí)例公開在美國(guó)專利5,378,475、5,773,019、5,902,598、6,001,386、6,051,576和6,726,918中；其引入本文作為參考。
在又一方面，本發(fā)明的組合物被一周給藥一次、一月給藥一次、一年給藥一次、一年給藥兩次、一年給藥四次，或者是以合適的確定適于治療、減輕、改善或緩解所述病癥或疾患頻率給藥。
在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供用于治療、減輕、改善或緩解具有炎癥病因(特別是慢性炎癥)的眼后部病癥或疾患的方法。所述方法包括(a)向個(gè)體以足以治療、減輕、改善或緩解所述個(gè)體中的病癥或疾患的第一頻率給藥一定量的包含DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物；并(b)在所述個(gè)體中以足以治療、減輕、改善或緩解所述病癥或疾患的第二頻率進(jìn)行選自以下的操作光凝固術(shù)(protocoagulation)、光動(dòng)力治療術(shù)及它們的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含非DIGRA的抗炎劑、抗血管生成劑或它們的組合。這些物質(zhì)的非限制性實(shí)例是如上文所公開。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第一頻率和第二頻率相同。在另一實(shí)施方案中，第一頻率和第二頻率不同。在又一實(shí)施方案中，所述給藥和所述操作是連續(xù)的。在又一實(shí)施方案中，所述操作在所述給藥前進(jìn)行。在進(jìn)一步的實(shí)施方案，所述操作在所述給藥后進(jìn)行。所述第一頻率和所述第二頻率可以是，例如一周一次、一月一次、一年一次、一年兩次、一年四次或者其他頻率，選擇的所述第一頻率和第二頻率被認(rèn)為適于病癥和治療目的。
在光凝固術(shù)治療中，來自激光的高能量光指向有漏隙的脈管系統(tǒng)以凝固新漏隙血管中及其周圍的液體，依靠激光產(chǎn)生的熱能傳遞至病理組織。光凝固系統(tǒng)當(dāng)前可用。
在光動(dòng)力治療術(shù)(“PDT”)中，光敏劑(光活化藥)通常是通過靜脈途徑向患者給藥，接著應(yīng)用適當(dāng)波長(zhǎng)的光指向病理組織如有漏隙的脈管系統(tǒng)。最常用的光源是非熱激光器或發(fā)光二極管(“LEDs”)。在暴露于被光敏劑吸收的一定波長(zhǎng)的光之后，引發(fā)能量傳遞級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終形成活性氧，其產(chǎn)生自由基。這些自由基反過來又破壞細(xì)胞的結(jié)構(gòu)或功能，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的死亡，并因此預(yù)防進(jìn)一步的新血管生成。光敏劑的非限制性實(shí)例以及PDT的方法包括在美國(guó)專利7,015,240和7,060,695中公開的那些；其引入本文作為參考。
糖皮質(zhì)激素和DIGRAS的比較 糖皮質(zhì)激素療法最常見的不良作用之一是甾類糖尿病。這種不期望的病癥的原因是通過誘導(dǎo)涉及糖異生和游離氨基酸代謝的肝酶轉(zhuǎn)錄來刺激肝中的糖異生，所述游離氨基酸由蛋白質(zhì)(糖皮質(zhì)激素的分解代謝作用)降解而產(chǎn)生。肝中分解代謝的關(guān)鍵酶是酪氨酸氨基移換酶(“TAT”)。該酶的活性可以通過對(duì)治療大鼠肝細(xì)胞瘤的細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行光度計(jì)測(cè)定。因此，通過測(cè)量該酶的活性，可以比較通過糖皮質(zhì)激素的糖異生和通過DIGRA的糖異生。例如，在一個(gè)操作中，細(xì)胞用試驗(yàn)物質(zhì)(DIGRA或糖皮質(zhì)激素)處理24小時(shí)，然后測(cè)量TAT活性。接著比較用于所選的DIGRA和糖皮質(zhì)激素的TAT活性。其他肝酶可用于替代TAT，如磷酸烯醇丙酮酸羧基酶、葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-2，6-雙磷酸酶?？蛇x地，可以直接測(cè)量動(dòng)物模型中的血糖水平，并比較用糖皮質(zhì)激素治療所選病癥的和用DIGRA治療相同病癥的那些單獨(dú)的個(gè)體。
糖皮質(zhì)激素治療的另一個(gè)不期望的結(jié)果是GC-誘導(dǎo)的白內(nèi)障?；衔锘蚪M合物引起白內(nèi)障的可能性可以通過體外定量該化合物或組合物對(duì)于穿過晶狀體細(xì)胞的膜(如哺乳動(dòng)物晶狀體上皮細(xì)胞)的鉀離子流的效應(yīng)來確定。這樣的離子流可以通過例如電生理技術(shù)或離子流成像技術(shù)(如使用熒光染料)來測(cè)定。用于測(cè)定化合物或組合物引起白內(nèi)障的可能性的典型的體外方法公開在美國(guó)專利申請(qǐng)公布2004/0219512中，其引入本文作為參考。
糖皮質(zhì)激素治療的另一個(gè)不期望的結(jié)果是高血壓?？梢灾苯訙y(cè)量并比較用糖皮質(zhì)激素和DIGRA治療炎性病癥的相似配對(duì)的個(gè)體的血壓。
糖皮質(zhì)激素治療的另一個(gè)不期望的結(jié)果是IOP升高?？梢灾苯訙y(cè)量并比較用糖皮質(zhì)激素和DIGRA治療炎性病癥的相似配對(duì)的個(gè)體的IOP。
試驗(yàn)在治療炎癥中比較具有式IV的DIGRA和兩種皮質(zhì)甾類及一種NSAID 1.介紹 炎性過程的起源是多方面的，且其特征在于復(fù)雜的細(xì)胞和分子事件包括尚未鑒定的許多組分。前列腺素是這些介質(zhì)中的一種，它在某些形式的眼部炎癥中起重要作用。由于血-房水屏障(“BAB”)破裂，兔眼前房的穿刺誘發(fā)炎癥反應(yīng)，其至少部分由前列腺素E2介導(dǎo)[參考下文1-3]。眼內(nèi)或局部給藥PGE2使BAB破裂[參考下文4]。此研究中采用的治療時(shí)間表是類似于外科醫(yī)生對(duì)于白內(nèi)障手術(shù)前的患者的臨床NSAIDs(歐可芬)治療時(shí)間表。通過兔穿刺模型，我們研究與賦形劑、地塞米松、氯替潑諾和氟比洛芬相比的不同劑量的分離的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(“BOL-303242-X”，具有上文式IV的化合物)，該模型評(píng)估水性生物標(biāo)記水平及虹膜-睫狀體MPO活性。
2.方法 2.1 藥物和材料 2.1.1.試驗(yàn)物品 BOL-303242-X(0.1％、0.5％和1％局部制劑)、批次2676-MLC-107，Bauch & Lomb Incorporated(“B&L”)羅徹斯特，美國(guó)。
賦形劑(10％ PEG3350、1％吐溫80、磷酸鹽緩沖劑pH7.00)，批次2676-MLC-107，B&L羅徹斯特，美國(guó)。


(0.1％地塞米松局部制劑)，批次T253，Visufarma，羅馬，意大利。


(0.5％氯替潑諾局部制劑)，批次078061，B&L IOM，Macherio，意大利。


(0.03％氟比洛芬局部制劑)，批次E45324，Allergan，Westport，愛爾蘭。
2.2 動(dòng)物 物種兔 品種新西蘭 來源Morini(Reggio Emila，意大利) 性別雄性 實(shí)驗(yàn)開始時(shí)的年齡10周。
實(shí)驗(yàn)開始時(shí)的重量范圍2.0-2.4Kg 動(dòng)物總數(shù)28只 鑒別用字母數(shù)字碼進(jìn)行耳標(biāo)(即，A1指的是試驗(yàn)物品A和動(dòng)物1)。
論證兔是用于藥效學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)的非嚙齒動(dòng)物物種。根據(jù)有關(guān)研究者的判斷，該研究中所用的動(dòng)物數(shù)是適當(dāng)進(jìn)行該類研究所需的最小數(shù)，且其符合全世界調(diào)節(jié)的指導(dǎo)方針。
馴化/檢疫到達(dá)之后，一名獸醫(yī)工作人員評(píng)估動(dòng)物它們的一般健康。收到動(dòng)物7天后開始實(shí)驗(yàn)，以馴化動(dòng)物適應(yīng)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境并觀察他們的傳染病的發(fā)生。
畜牧業(yè)全部動(dòng)物喂養(yǎng)在清潔和消毒的房間內(nèi)，具有恒定溫度(22±1℃)、濕度(相對(duì)30％)且處于恒定的晝夜循環(huán)(在8.00-20.00之間開燈)。商購(gòu)食物和自來水可以隨意獲得。僅在實(shí)驗(yàn)開始之前測(cè)量它們的體重(表T-1)。全部動(dòng)物具有處于體重分布曲線(10％)中間范圍的體重。四只兔用來自相同賣主的類似年齡和體重的動(dòng)物替換，因?yàn)槠渲腥槐憩F(xiàn)了眼部炎癥的體征且有只一到達(dá)就死亡了。
動(dòng)物福利規(guī)定對(duì)于研究中動(dòng)物的使用，所有實(shí)驗(yàn)根據(jù)ARVO(Association for Research in Vision and Ophthalmology)指導(dǎo)方針進(jìn)行。沒有可選擇的已充分確認(rèn)允許在此研究中替換掉使用活動(dòng)物的試驗(yàn)系統(tǒng)存在。進(jìn)行所有努力以獲得最大量的信息，同時(shí)減少對(duì)于此研究所需的最少動(dòng)物數(shù)。就我們所知，此研究不是不必要的或重復(fù)的。通過卡塔尼亞大學(xué)(theUniversity of Catania)的Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)評(píng)審并批準(zhǔn)研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，遵照可接受的動(dòng)物福利護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。
2.3 實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備 2.3.1 研究設(shè)計(jì)和隨機(jī)取樣 28只兔是隨機(jī)分成7組(每組4只動(dòng)物)，如下表所示。
表8
CTR＝賦形劑；BOL＝BOL-303242-X；LE＝氯替潑諾碳酸乙酯；Dex＝地塞米松； F＝氟比洛芬 對(duì)各個(gè)試驗(yàn)物品隨機(jī)分配A-G的字母 A＝賦形劑(10％ PEG335O/1％吐溫80/PB pH7.00) B＝歐可芬(氟比洛芬(Fluorbiprofen)0.03％) C＝Visumetazone(地塞米松(Desmethasone)0.1％) D＝氯替潑諾滴眼液(氯替潑諾碳酸乙酯(Loetprednol etabonate)0.5％) E＝BOL-303242-X0.1％(1mg/g) F＝BOL-303242-X0.5％(5mg/g) G＝BOL-303242-X1％(10mg/g) 2.3.2 MPO測(cè)定的試劑制備 2.3.2.1 磷酸鹽緩沖劑(50mM、pH＝6) 將3.9gNaH2PO42H2O用水溶解于容量瓶中至500ml。用3N NaOH調(diào)節(jié)pH至pH＝6。
2.3.2.2 十六烷基-三甲基-銨溴化銨(0.5％) 0.5g的十六烷基-三甲基-銨溴化銨溶解在100ml磷酸鹽緩沖劑中。
2.3.2.3 鄰聯(lián)茴香胺2HCl(0.0167％)/H2O2(0.0005％)溶液 新鮮制備該溶液。將10微升H2O2(30wt.％)用水稀釋成1ml(溶液A)。7.5mg鄰聯(lián)茴香胺2HCl溶解在45ml磷酸鹽緩沖劑中，并加入75μl溶液A。
2.4 實(shí)驗(yàn)方案 2.4.1 動(dòng)物處理和樣品收集 將各兔置于約束裝置中并用字母數(shù)字編碼進(jìn)行標(biāo)記。在第一次穿刺前180、120、90和30分鐘，然后在第一次穿刺后15、30、90分鐘，將制劑滴入(50μl)雙眼的結(jié)膜囊。為了進(jìn)行第一次穿刺，通過靜脈注射5mg/kg

(Virbac；2.5mg/kg替來他明HCl和2.5mg/kg唑拉西泮HCl)并向眼給藥一滴局部麻醉藥(

Novartis)，使動(dòng)物麻醉。用連接結(jié)核菌素注射器的26G針頭進(jìn)行前房穿刺；該針頭通過角膜引入前房，小心不要損傷組織。第一次穿刺后兩小時(shí)，用0.4ml

(Intervet International B.V.)處死動(dòng)物并進(jìn)行第二次穿刺。在第二次穿刺時(shí)取出約100μl的房水。將房水立即分成4等份，并在-80℃下儲(chǔ)存直至分析。然后剜出雙眼，小心地離體虹膜-睫狀體，放入聚丙烯管中，并在-80℃儲(chǔ)存直至分析。
2.4.2 瞳孔直徑測(cè)量 在第一次穿刺前180分鐘和5分鐘以及第二次穿刺前5分鐘，使用Castroviejo測(cè)徑器測(cè)量雙眼的瞳孔直徑。
2.4.3 臨床評(píng)價(jià) 在第一次穿刺前180分鐘和5分鐘以及第二次穿刺前5分鐘，使用裂隙燈(4179-T；Sbisa，意大利)進(jìn)行雙眼的臨床評(píng)價(jià)。根據(jù)以下方案指定臨床得分 0＝正常 1＝虹膜和結(jié)膜血管的個(gè)別膨脹 2＝虹膜和結(jié)膜血管的中度膨脹 3＝前房中有紅斑(flare)的強(qiáng)烈虹膜充血 4＝前房中有紅斑的強(qiáng)烈虹膜充血并存在纖維蛋白性滲出物 2.4.4 前列腺素E2(PGE2)測(cè)量 使用PGE2免疫測(cè)定試劑盒(R&D Systems；目錄號(hào)KGE004；批次240010)定量測(cè)定房水中的PGE2。將11μl或16μl房水用試劑盒提供的定標(biāo)器稀釋溶液稀釋至110μl或160μl。將100μl樣品和標(biāo)準(zhǔn)品裝入96-孔板中并在板面(plate layout)上記錄。根據(jù)試劑盒中描述的測(cè)定操作處理樣品。將全自動(dòng)定量繪圖酶標(biāo)儀(GDV，意大利；DV990B/V6型)設(shè)置在450nm(在540nm下波長(zhǎng)校正)，用于校準(zhǔn)并分析樣品。
2.4.5 蛋白質(zhì)測(cè)量 使用蛋白質(zhì)定量試劑盒(Fluka；目錄號(hào)77371；批次1303129)測(cè)定房水中的蛋白質(zhì)濃度。將5μl房水用水稀釋至100μl。將20μl樣品和標(biāo)準(zhǔn)品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中描述的測(cè)定操作處理樣品。將全自動(dòng)定量繪圖酶標(biāo)儀(GDV，意大利；模式DV 990 B/V6)設(shè)置在670nm用于校準(zhǔn)并分析樣品。。
2.4.6 白細(xì)胞(PMN)測(cè)量 使用血球細(xì)胞計(jì)數(shù)器(Improved Neubauer Chamber；Brigth-line，HausserScientific)和Polyvar 2顯微鏡(Reichert-Jung)測(cè)定白細(xì)胞數(shù)。
2.4.7 白細(xì)胞三烯B4(LTB4)測(cè)量 使用LTB4免疫測(cè)定試劑盒(R&D Systems；目錄號(hào)KGE006；批次243623)定量測(cè)定房水中的LTB4濃度。將11μl房水用試劑盒提供的定標(biāo)器稀釋溶液稀釋至110μl。將100μl樣品和標(biāo)準(zhǔn)品裝入96-孔板并在板面上記錄。根據(jù)試劑盒中描述的測(cè)定操作處理樣品。將全自動(dòng)定量繪圖酶標(biāo)儀(GDV，意大利；模式DV 990 B/V6)設(shè)置在450nm(在540nm下波長(zhǎng)校正)，用于校準(zhǔn)并分析樣品。
2.4.8 髓過氧化物酶(MPO)測(cè)量 根據(jù)先前Williams等人[5]所描述的測(cè)量MPO的活性。將虹膜-睫狀體小心干燥、稱量并浸入1ml的十六烷基-三甲基-溴化銨溶液。然后，將樣品通過超聲勻漿器(HD2070，Bandelin electronic)在冰上聲處理10秒就緒，冷凍-解凍三次，聲處理10秒并在14,000g下離心分離10分鐘以除去細(xì)胞碎片。將上清液的等分部分的(40-200μl)用鄰聯(lián)茴香胺2HCl/H2O2溶液稀釋至3ml。通過分光光度計(jì)(UV/Vis Spectrometer Lambda EZ201；Perkin Elmer)連續(xù)監(jiān)測(cè)5分鐘在460nm的吸光度改變。測(cè)定各樣品的線的斜率(Δ/min)，并用于如下計(jì)算組織中MPO的單位數(shù)
ε＝11.3mM＂1。
值表示為MPO的單位/組織g。
2.5 數(shù)據(jù)分析 將瞳孔直徑、PGE2、蛋白質(zhì)、PMN和MPO表示為平均值±SEM。使用單因素方差分析接著紐曼-科伊爾斯檢驗(yàn)(Newman-Keuls post hoc test)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。臨床得分表達(dá)為眼的百分?jǐn)?shù)，使用克-瓦二氏檢驗(yàn)(Kruskal-Wallis)接著使用事后比較檢驗(yàn)(Dunn post hoc test)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05被認(rèn)為在兩種情況下均為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的。使用Prism4軟件(GraphPad Software，Inc.)分析和作圖。
3.結(jié)果 3.1 瞳孔直徑測(cè)量 在表T-2和T-3中顯示原始數(shù)據(jù)。在CRT和所有治療之間沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
3.2 臨床評(píng)價(jià) 在表T-4和T-5中顯示原始數(shù)據(jù)。同CTR比較，僅有0.5％LE組顯示顯著性差異(p<0.05)。
3.3 前列腺素E2(PGE2)測(cè)量 在表T-6和T-7中顯示原始數(shù)據(jù)。同CTR比較，0.03％ F、0.5％ LE、0.1％ BOL和0.5％ BOL的處理有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p<0.05)。
3.4 蛋白質(zhì)測(cè)量 在表T-8和T-9中顯示原始數(shù)據(jù)。已發(fā)現(xiàn)，同CTR比較，0.03％F和1％BOL的治療具有P<0.001的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，同CTR比較，0.5％ BOL的治療具有P<0.05的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
3.5 白細(xì)胞(PMN)測(cè)量 在表T-10和T-11中顯示原始數(shù)據(jù)。同CTR比較，全部處理有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p<0.001)。
3.6 白細(xì)胞三烯B4(LTB4)測(cè)量 全部樣品是低于測(cè)定的定量限(約0.2ng/ml)下。
3.7 髓過氧化物酶(MPO)測(cè)量 在表T-12和T-13中顯示原始數(shù)據(jù)。已發(fā)現(xiàn)，同CTR比較，全部處理有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，對(duì)于0.03％ F為P<0.01，而對(duì)于0.1％ Dex、0.5％ LE、0.1％BOL、0.5％ BOL和1％ BOL為P<0.001。
4.討論 從數(shù)據(jù)中得到初步結(jié)論 ·BOL-303242-X在該模型中有效。
·這些濃度的BOL-303242-X和NSAID及甾類陽性對(duì)照之間沒有大的差異。
對(duì)于BOL-303242-X不存在完全的(profound)劑量響應(yīng)，可能因?yàn)檫@些劑量處于最大效能或最大的藥物暴露。然而，結(jié)果顯示BOL-303242-X是如一些常規(guī)接受的現(xiàn)有技術(shù)甾族化合物或NSAID一樣有效的抗炎藥。一些其他的非常初步的數(shù)據(jù)(沒有顯示)提示BOL-303242-X不具有皮質(zhì)激素的某些副作用。
5.文獻(xiàn) 1.Eakins KE(1977).Prostaglandin and non prostaglandin-mediatedbreakdown of the blood-aqueous barrier.Exp Eye Res，25，483-498。
2.Neufeld AH，Sears ML(1973).The site of action of Prostaglandin E2 onthe disruption of the blood-aqueous barrier in the rabbit eye.Exp Eye Res，17，445-448。
3.Unger WG，Cole DP，Hammond B(1975).Disruption of theblood-aqueous barrier following paracentesis in the rabbit.Exp Eye Res，20，255-270。
4.Stjernschantz J(1984).Autacoids and Neuropeptides.InSears，ML(ed)Pharmacology of the Eye.Springer-Verlag，New York，pp311-365。
5.Williams RN，Paterson CA，Eakins KE，Bhattacherjee P(1983)Quantification of ocular inflammationevaluation of polymorphonuclearleukocyte infiltration by measuring myeloperoxidase activity.Curr Eye Res2465-469。
表T-1實(shí)驗(yàn)開始前剛測(cè)量的兔體重

表T-2在-180分鐘(基礎(chǔ))、-5分鐘(第一次穿刺前5分鐘)和+115分鐘(第二次穿刺前5分鐘)下的瞳孔直徑的原始數(shù)據(jù)，計(jì)算在+115分鐘的值和在-180分鐘的值之間的差異。



表T-3在T3＝+115分鐘(第二次穿刺前5分鐘)和在T1＝-180分鐘(基礎(chǔ))(平均值±SEM)時(shí)的瞳孔直徑的值之間的差異。
表T-4在-180分鐘(基礎(chǔ))、-5分鐘(第一次穿刺前5分鐘)和+115分鐘(第二次穿刺前5分鐘)的臨床得分的原始數(shù)據(jù)。




表T-5在-180分鐘(基礎(chǔ))、-5分鐘(第一次穿刺前5分鐘)和在+115分鐘(第二次穿刺前5分鐘)時(shí)眼的百分比表達(dá)的臨床得分。

表T-6在第二次穿刺時(shí)收集的房水樣品中PGE2水平的原始數(shù)據(jù)。


1N/A＝得不到 2N/D＝在定量限之下，檢測(cè)不到 表T-7在第二次穿刺時(shí)收集的房水樣品中PGE2的水平(平均值±SEM)。
表T-8在第二次穿刺時(shí)收集的房水樣品中的蛋白質(zhì)水平的原始數(shù)據(jù)

1N/A＝得不到 表T-9第二次穿刺時(shí)收集的房水樣品中的蛋白質(zhì)水平(平均值±SEM)。
表T-10在第二次穿刺時(shí)收集的房水樣品中PMN數(shù)目的原始數(shù)據(jù)。


N/A＝得不到 表T-11第二次穿刺時(shí)收集的房水樣品中的PMN數(shù)目(平均值±SEM)。
表T-12在第二次穿刺后收集的虹膜-睫狀體樣品中的MPO活性的原始數(shù)據(jù)。


1體積＝上清液的等分部分(μl)稀釋至3ml用于分析。
2Δ/分鐘＝5分鐘內(nèi)每15秒記錄的線的斜率的平均值 3N/A＝得不到 表T-13第二次穿刺后收集的虹膜-睫狀體樣品中的MPO活性(平均值±SEM)。
本發(fā)明的具體實(shí)施方案已在上文描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解可以就此獲得許多等效形式、修飾、替換和變化，而不背離所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的主旨和范圍。
權(quán)利要求
1、組合物，其包含(a)分離的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(“DIGRA”)、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽；和(b)選自以下的物質(zhì)(i)非所述DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑；(ii)抗血管生成劑；和(iii)它們的組合。
2、權(quán)利要求1的組合物，其還包含生理學(xué)可接受的載體。
3、權(quán)利要求2的組合物，其中(a)所述DIGRA、所述其前藥或所述其藥學(xué)可接受的鹽；和(b)所述抗炎劑或所述抗血管生成劑以足以有效治療、減輕、改善或緩解具有炎癥病因的眼后部病癥或疾患的量存在于所述組合物中。
4、權(quán)利要求3的組合物，其中所述病癥或疾患選自糖尿病性視網(wǎng)膜病變(“DR”)、年齡相關(guān)性黃斑變性(“AMD”)、糖尿病性黃斑水腫(“DME”)、后葡萄膜炎及它們的組合。
5、權(quán)利要求3的組合物，其中所述DIGRA包含具有式I的化合物
其中A和Q獨(dú)立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基，以及未取代和取代的雜環(huán)基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基和取代的C3-C15環(huán)烷基；R3選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包括羰基、氨基、二價(jià)烴或雜烴基；E是羥基或氨基；且D不存在或包括羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基；且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15環(huán)烷基。
6、權(quán)利要求5的組合物，其中所述組合物同用于治療、減輕或改善相同病癥或疾患的至少一種糖皮質(zhì)激素相比，導(dǎo)致個(gè)體中至少一種不良副作用的水平更低。
7、權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種糖皮質(zhì)激素選自地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、甲羥松、曲安西龍、曲安奈德、氯替潑諾碳酸乙酯、它們的生理學(xué)可接受的鹽、它們的組合及它們的混合物。
8、權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種不良副作用選自青光眼、白內(nèi)障、高血壓、高血糖癥、甘油三酯水平升高及膽固醇水平升高。
9、權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種不良副作用的水平是在所述組合物首次向所述個(gè)體給藥并存在于所述個(gè)體中后約30天測(cè)定的。
10、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I
其中A和Q獨(dú)立地選自被至少一個(gè)鹵素原子、氰基、羥基或C1-C10烷氧基取代的芳基和雜芳基；R1、R2和R3獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基；B是C1-C5亞烷基；D是-NH-或-NR′-基團(tuán)，其中R′是C1-C5烷基；且E是羥基。
11、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I
其中A包括被鹵素原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被C1-C10烷基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基；B是C1-C3亞烷基；D是-NH-基團(tuán)；E是羥基；且R3包括完全鹵代的C1-C10烷基。
12、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I
其中A包括被氟原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被甲基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基；B是C1-C3亞烷基；D是-NH-基團(tuán)；E是羥基；且R3包括三氟甲基。
13、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式II
其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C10環(huán)烷基和取代的C3-C10環(huán)烷基。
14、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式III
其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C10環(huán)烷基和取代的C3-C10環(huán)烷基。
15、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式IV
16、權(quán)利要求15的組合物，其中所述非DIGRA的抗炎劑包括選自下述的物質(zhì)非甾體抗炎藥(“NSAIDs”)、過氧化物酶體增殖物激活受體(“PPAR”)配體、它們的組合及它們的混合物。
17、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基；且
(g)Q是任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，其中所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
18、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)B是亞甲基或羰基；
(d)R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基；
(e)D是-NH-基團(tuán)；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括甲基化的苯并噁嗪酮。
19、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5烷基、C2-C5烯基或C2-C5炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基；且
(g)Q是1-3個(gè)取代基的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、?；?、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基和三氟甲基。
20、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或C5-C15環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C5烷基、C5-C15芳烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是羰基或亞甲基，其任選獨(dú)立地被1或2個(gè)選自C1-C5烷基、羥基和鹵素的取代基取代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基；且
(g)Q包括各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜
、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][1，4]二氮雜
酮基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、?；⒎蓟?、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基。
21、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或C5-C15環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C5烷基、C5-C15芳烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基；
(d)B是羰基或亞甲基，其任選獨(dú)立地被選自C1-C5烷基、羥基和鹵素的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基；且
(g)Q包括各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、哌嗪、哌啶、1H-吡啶-4-酮、1H-吡啶-2-酮、1H-吡啶-4-亞基胺、1H-喹啉-4-亞基胺、吡喃、四氫吡喃、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、2，5-二氮雜雙環(huán)并[2.2.1]庚烷、2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]二氮雜
、二氫喹啉、四氫喹啉、5，6，7，8-四氫-1H-喹啉-4-酮、四氫異喹啉、十氫異喹啉、2，3-二氫-1H-異吲哚、2，3-二氫-1H-吲哚、色原烷、1，2，3，4-四氫喹喔啉、1，2-二氫吲唑-3-酮、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪、4H-苯并[1，4]噻嗪、3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪、1，2-二氫苯并[d][1，3]噁嗪-4-酮、3，4-二氫苯并[1，4]噁嗪-4-酮、3H-喹唑啉-4-酮、3，4-二氫-1H-喹喔啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、1H-[1，5]萘啶-4-酮、5，6，7，8-四氫-1H-[1，-5]萘啶-4-酮、2，3-二氫-1H-[1，5]萘啶-4-酮、1，2-二氫吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-4-酮、吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮、1，2-二氫吡咯并[3，4-c]吡啶-3-酮或四氫[b][1，4]二氮雜
酮基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、?；?、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基。
22、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基或C5-C15環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是羰基；
(e)D是-NH-基團(tuán)；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括具有下式的任選取代的苯基
其中X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷?；被1-C5氨基甲?；趸?、脲、芳基和其中氮原子可以獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，其中所述芳基任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或C1-C5烷氧基取代，且其中所述脲基的任一氮原子可獨(dú)立地被C1-C5烷基取代；或者Q是任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳族5-至7-元單環(huán)，其在環(huán)中具有1-4個(gè)獨(dú)立地選自氮、氧和硫的雜原子，所述取代基選自氫、鹵素、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基、C1-C5烷酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5酰氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5氨基甲?；趸?、脲、任選被一個(gè)或多個(gè)羥基或C1-C5烷氧基取代的芳基和其中氮原子可獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基，且其中所述脲基的任一氮原子可獨(dú)立地被C1-C5烷基取代。
23、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基；
(c)R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的氮雜吲哚基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
24、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳?；被驶?、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、酰基、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
25、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基；
(c)R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C1-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、?；1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
26、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C5烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)都獨(dú)立地被羥基、C1-C5烷氧基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基取代；
(c)R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、?；?、C1-C3硅烷基氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、雜芳基、雜環(huán)基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基。
27、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)B是羰基或亞甲基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C3烷基、羥基和鹵素的取代基取代；
(d)R3是三氟甲基；
(e)D不存在；
(f)E是羥基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基；且
(g)Q包括各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元雜環(huán)基環(huán)，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、?；⒎蓟?、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基和其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能為1H-[1，5]萘啶-4-酮。
28、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C5烷基、C5-C15芳基烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)B是羰基或亞甲基，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-C3烷基、羥基和鹵素的取代基取代；
(d)R3是氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷酰基、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R不能為三氟甲基；
(e)D不存在；
(f)E是羥基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基；且
(g)Q包括各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的稠合至5-至7-元雜芳基或雜環(huán)基環(huán)的5-至7-元雜環(huán)基環(huán)，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氧代、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧羰基、酰基、芳基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基、鹵素、羥基、氧代、氰基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基和其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或三氟甲基，其中Q不能為1H-[1，5]萘啶-4-酮。
29、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3-C8環(huán)烷基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括任選被1-3個(gè)取代基取代的吲哚基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基和三氟甲基。
30、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳酰基、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(d)B是亞甲基或羰基；
(e)D是-NH-基；
(f)E是羥基；且
(g)Q包括以下基團(tuán)
31、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷酰基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；?、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷酰基氨基、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是-NR6R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、?；?、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基、雜芳基-C2-C8烯基或其中硫原子被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R6和R7的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺?；1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；且
(g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；?、C1-C5烷基氨基磺酰基、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
32、權(quán)利要求6的組合物，其中所述DIGRA具有式I，其中
(a)A是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的芳基或雜芳基，所述取代基獨(dú)立地選自C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C1-C3烷?；?、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、酰基、C1-C5烷氧羰基、芳?；?、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基或芳基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；
(b)R1和R2各自獨(dú)立地為氫或C1-C5烷基，或者R1和R2與它們共同連接的碳原子一起形成C3-C8螺環(huán)烷基環(huán)；
(c)R3是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、碳環(huán)、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、羧基、烷氧羰基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基或雜芳基-C2-C8烯基，其中R3的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；?、芳?；?、C1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；?、鹵素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基、其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R3不能為三氟甲基；
(d)B是各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C5亞烷基、C2-C5亞烯基或C2-C5亞炔基，其中B的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C3烷基、羥基、鹵素、氨基或氧代；
(e)D不存在；
(f)E是-NR6R7，其中R6和R7各自獨(dú)立地為氫、各自任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C2-C8烯氧基、C2-C8炔氧基、羥基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、芳基、芳氧基、?；㈦s芳基、碳環(huán)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、芳基-C1-C8鹵代烷基、雜環(huán)基-C1-C8烷基、雜芳基-C1-C8烷基、碳環(huán)-C2-C8烯基、芳基-C2-C8烯基、雜環(huán)基-C2-C8烯基、雜芳基-C2-C8烯基或其中硫原子被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中R6和R7的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、C1-C5烷氧基、苯氧基、C1-C5烷?；⒎减；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺?；1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺?；Ⅺu素、羥基、羧基、氰基、氧代、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基、其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基；且
(g)Q包括任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代的雜芳基，其中Q的各個(gè)取代基獨(dú)立地為C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、C3-C8環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基、C1-C5烷氧基、C2-C5烯氧基、C2-C5炔氧基、芳氧基、?；1-C5烷氧羰基、C1-C5烷酰氧基、氨基羰基、C1-C5烷基氨基羰基、C1-C5二烷基氨基羰基、氨基羰基氧基、C1-C5烷基氨基羰基氧基、C1-C5二烷基氨基羰基氧基、C1-C5烷?；被?、C1-C5烷氧羰基氨基、C1-C5烷基磺酰氨基、氨基磺酰基、C1-C5烷基氨基磺?；?、C1-C5二烷基氨基磺酰基、鹵素、羥基、羧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基或其中氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基單取代或二取代的氨基或其中任一氮原子任選獨(dú)立地被C1-C5烷基取代的脲基或其中硫原子任選被氧化成亞砜或砜的C1-C5烷硫基，其中Q的各個(gè)取代基任選獨(dú)立地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氧代、氰基、氨基或三氟甲基。
33、權(quán)利要求5的組合物，其中非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑包括選自以下的物質(zhì)NSAIDs、PPAR配體、它們的組合及它們的混合物；且所述抗血管生成劑選自(i)與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制其下游活性的化合物；(ii)與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不可能與VEGF相互作用的化合物；(iii)降低VEGF的表達(dá)水平的化合物；及(iv)它們的組合。
34、權(quán)利要求6的組合物，其中非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑包括選自以下的物質(zhì)NSAIDs、PPARγ配體、它們的組合及它們的混合物；且所述抗血管生成劑選自(i)與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制其下游活性的化合物；(ii)與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不可能與VEGF相互作用的化合物；(iii)降低VEGF的表達(dá)水平的化合物；及(iv)它們的組合。
35、權(quán)利要求34的組合物，其中所述抗血管生成劑包括VEGF適體或抗-VEGF抗體。
36、權(quán)利要求13的組合物，其中非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑包括選自以下的物質(zhì)NSAIDs、PPAR配體、它們的組合及它們的混合物；且所述抗血管生成劑選自(i)與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制其下游活性的化合物；(ii)與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不可能與VEGF相互作用的化合物；(iii)降低VEGF的表達(dá)水平的化合物；及(iv)它們的組合。
37、權(quán)利要求14的組合物，其中非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑包括選自以下的物質(zhì)NSAIDs、PPAR配體、它們的組合及它們的混合物；且所述抗血管生成劑選自(i)與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制其下游活性的化合物；(ii)與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不可能與VEGF相互作用的化合物；(iii)降低VEGF的表達(dá)水平的化合物；及(iv)它們的組合。
38、權(quán)利要求15的組合物，其中非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑包括選自以下的物質(zhì)NSAIDs、PPAR配體、它們的組合及它們的混合物；且所述抗血管生成劑選自(i)與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制其下游活性的化合物；(ii)與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不可能與VEGF相互作用的化合物；(iii)降低VEGF的表達(dá)水平的化合物；及(iv)它們的組合。
39、權(quán)利要求37的組合物，其中所述抗血管生成劑包括VEGF適體或抗-VEGF抗體。
40、權(quán)利要求38的組合物，其中所述抗血管生成劑包括VEGF適體或抗-VEGF抗體。
41、用于治療、減輕、改善或緩解具有炎癥病因的眼后部病癥或疾患的方法，所述方法包括(a)提供包含DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽的組合物；并(b)以足以治療、減輕、改善或緩解個(gè)體中的所述病癥或疾患的頻率向所述個(gè)體給藥一定量的所述組合物。
42、權(quán)利要求41的方法，其中所述DIGRA具有式I
其中A和Q獨(dú)立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代和取代的雜環(huán)基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基和取代的C3-C15環(huán)烷基；R3選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包括羰基、氨基、二價(jià)烴或雜烴基；E是羥基或氨基；且D不存在或包括羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基；且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15環(huán)烷基。
43、權(quán)利要求42的方法，其中所述組合物還包含選自以下的物質(zhì)(i)非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑；(ii)抗血管生成劑；和(iii)它們的組合。
44、權(quán)利要求43的方法，其中非DIGRA的抗炎劑包括選自以下的物質(zhì)NSAIDs、PPAR配體、它們的組合及它們的混合物；且抗血管生成劑選自(i)與細(xì)胞外VEGF相互作用并抑制其下游活性的化合物；(ii)與至少一種VEGF受體相互作用并使其基本上不可能與VEGF相互作用的化合物；(iii)降低VEGF的表達(dá)水平的化合物；及(iv)它們的組合。
45、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求6的組合物。
46、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求7的組合物。
47、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求8的組合物。
48、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求9的組合物。
49、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求10的組合物。
50、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求11的組合物。
51、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求12的組合物。
52、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求13的組合物。
53、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求14的組合物。
54、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求15的組合物。
55、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求16的組合物。
56、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求17的組合物。
57、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求18的組合物。
58、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求19的組合物。
59、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求20的組合物。
60、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求21的組合物。
61、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求22的組合物。
62、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求23的組合物。
63、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求24的組合物。
64、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求25的組合物。
65、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求26的組合物。
66、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求27的組合物。
67、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求28的組合物。
68、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求29的組合物。
69、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求30的組合物。
70、權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物包含權(quán)利要求31的組合物。
71、權(quán)利要求41的方法，其還包括對(duì)所述個(gè)體進(jìn)行選自以下的操作光凝固術(shù)、光動(dòng)力治療術(shù)及它們的組合。
72、權(quán)利要求43的方法，其還包括對(duì)所述個(gè)體進(jìn)行選自以下的操作光凝固術(shù)、光動(dòng)力治療術(shù)及它們的組合。
73、權(quán)利要求54的方法，其還包括對(duì)所述個(gè)體進(jìn)行選自以下的操作光凝固術(shù)、光動(dòng)力治療術(shù)及它們的組合。
74、DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療具有眼組織炎癥的病因?qū)W的眼后部病癥或疾患的組合物的用途。
75、權(quán)利要求74的用途，其還包括選自(i)非DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑；(ii)抗血管生成劑；和(iii)它們的組合的物質(zhì)制備所述組合物的用途。
76、制備用于治療具有炎癥病因的眼后部病癥或疾患的組合物的方法，所述方法包括
(a)提供DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽；
(b)提供選自以下的物質(zhì)(i)非所述DIGRA、其前藥及其藥學(xué)可接受的鹽的抗炎劑；(ii)抗血管生成劑；和(iii)它們的組合；并
(c)將(i)所述DIGRA、其前藥或其藥學(xué)可接受的鹽；和(ii)所述物質(zhì)與藥學(xué)可接受的載體結(jié)合。
77、權(quán)利要求76的方法，其中所述DIGRA具有式I
其中A和Q獨(dú)立地選自未取代和取代的芳基和雜芳基、未取代和取代的環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、未取代和取代的環(huán)烯基和雜環(huán)烯基、未取代和取代的環(huán)炔基和雜環(huán)炔基以及未取代和取代的雜環(huán)基團(tuán)；R1和R2獨(dú)立地選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基和取代的C3-C15環(huán)烷基；R3選自氫、未取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、取代的C3-C15環(huán)烷基和雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基團(tuán)；B包括羰基、氨基、二價(jià)烴或雜烴基；E是羥基或氨基；D不存在或包括羰基、-NH-或-NR′-，其中R′包括未取代或取代的C1-C15直鏈或支鏈烷基；并且其中R1和R2可共同形成未取代或取代的C3-C15環(huán)烷基。
78、權(quán)利要求76的方法，其中所述DIGRA具有式I
其中A和Q獨(dú)立地選自被至少一個(gè)鹵素原子、氰基、羥基或C1-C10烷氧基取代的芳基和雜芳基；R1、R2和R3獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基；B是C1-C5亞烷基；D是-NH-或-NR′-基團(tuán)，其中R′是C1-C5烷基；且E是羥基。
79、權(quán)利要求76的方法，其中所述DIGRA具有式I
其中A包括被鹵素原子取代的二氫苯并呋喃基；Q包括被C1-C10烷基取代的喹啉基或異喹啉基；R1和R2獨(dú)立地選自未取代和取代的C1-C5烷基；B是C1-C3亞烷基；D是-NH-基團(tuán)；E是羥基；R3包括完全鹵代的C1-C10烷基。
80、權(quán)利要求76的方法，其中所述DIGRA具有式II
其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C10環(huán)烷基和取代的C3-C10環(huán)烷基。
81、權(quán)利要求76的方法，其中所述DIGRA具有式III
其中R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C10烷氧基、未取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、取代的C1-C10直鏈或支鏈烷基、未取代的C3-C10環(huán)烷基和取代的C3-C10環(huán)烷基。
82、權(quán)利要求76的方法，其中所述DIGRA具有式IV
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療、減輕、改善或緩解具有炎癥病因的眼后部病癥或疾患的組合物，其包含分離的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(“DIGRA”)。所述組合物還可包含其他抗炎劑、抗血管生成劑或它們的組合。所述組合物可被配制用于局部施用、注射或植入。所述組合物可以單獨(dú)給藥或與其他被選擇來增強(qiáng)治療結(jié)果的操作組合。
文檔編號(hào)A61K31/343GK101522187SQ200780036646
公開日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2007年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月7日
發(fā)明者R·凱爾波拉, G·菲利普斯, 胡珍澤, K·W·沃德 申請(qǐng)人:博士倫公司