專(zhuān)利名稱：一種治療眼病的植入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)，涉及一種治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮等眼病的緩釋植入劑新產(chǎn)品。
背景技術(shù)：
視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮是眼科常見(jiàn)的疑難病癥，最終將導(dǎo)致失明。該病的治療一直是國(guó)內(nèi)外醫(yī)務(wù)人員長(zhǎng)期渴望解決的，但始終沒(méi)有獲得成功的技術(shù)難題。葛堅(jiān)主編《全國(guó)高等醫(yī)藥院校7年制規(guī)劃教材.眼科學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，2002年出版，第193頁(yè)對(duì)視網(wǎng)膜色素變性記載“至今尚無(wú)有效療法”。目前對(duì)于視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮的治療，主要有如下技術(shù)全身用藥受血眼屏障、血漿蛋白結(jié)合等多種因素的影響，藥物進(jìn)入視網(wǎng)膜和視神經(jīng)內(nèi)的量很少，療效低，并帶來(lái)全身不良反應(yīng)。眼外肌植入術(shù)，后鞏膜加固術(shù)，脈絡(luò)膜上腔羊膜植入術(shù)、針炙、中藥治療等對(duì)視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮有一定療效，但效果難持久。視網(wǎng)膜移植、基因治療及人工視網(wǎng)膜，未能應(yīng)用于臨床。也有人應(yīng)用球后埋藏麝香，球后注射中藥擴(kuò)血管劑或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮，此技術(shù)有一定療效，但存在技術(shù)上的缺陷，天然麝香含有大量皮毛及雜質(zhì)，埋藏組織內(nèi)不能完全吸收，可引起異物殘留反應(yīng)。球后注射技術(shù)，雖然有一定療效，但視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮是一種慢性疾病，須長(zhǎng)期藥物治療，病人難堅(jiān)持頻繁地球后注射。
植入劑又稱埋植劑，是經(jīng)手術(shù)植入組織的控釋藥制劑，具有提高局部藥物利用度，緩慢恒定釋藥，藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，減少全身吸收，適應(yīng)于局部慢性疾病。視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮是一種慢性眼病，將植入劑植入眼部，是一種理想的治療技術(shù)。登錄中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站及鏈接的國(guó)內(nèi)外知識(shí)產(chǎn)權(quán)網(wǎng)站，并登錄國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)網(wǎng)站，用中藥擴(kuò)血管劑各組分、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子各組分或胞磷膽堿和植入劑(implant)，進(jìn)行中外文專(zhuān)利和非專(zhuān)利文獻(xiàn)檢索，未檢出相關(guān)文件。
迄今為止，尚無(wú)出版物記載由中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或胞磷膽堿為主要藥物活性組分的治療眼病的植入劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮等眼病的植入劑。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)峁┑氖且环N治療眼病的植入劑，包含植入劑載體和藥物，其技術(shù)特征在于藥物由中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿中至少一種或一種以上組分組合，植入劑載體由醫(yī)用高分子材料組成，醫(yī)用高分子材料可為非生物降解高分子材料或生物降解高分子材料，藥物被醫(yī)用高分子材料包封之內(nèi)或藥物摻入醫(yī)用高分子材料之中，藥物用量占配方總重量的5-95％，最優(yōu)藥物用量占配方總重量的50％。每枚植入劑中中藥擴(kuò)血管劑用量0-10g，最優(yōu)用量100-5000mg，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子用量0-1g，最優(yōu)用量10-6000μg，胞磷膽堿用量0-10g，最優(yōu)用量75-5000mg。
這種植入劑中所加入的中藥擴(kuò)血管劑，是指從單味中草藥中提純或人工合成的，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)作用的化學(xué)藥物或活性物，所述的中藥擴(kuò)血管劑可以選擇葛根素(Puerarin)、丹參酮(Tanshinone)、山莨菪堿(anisodamine)、罌粟堿(papaverine)、燈盞花素(Breviscapine)、川芎嗪(ligustrazine)、三七皂苷(notoginsenoside)、毛冬青甲素(ilexoninA)、銀杏葉黃酮(Ginkgo Leaf Flavonoid)、黃芪皂苷(astragaloside)、東莨菪堿(scopolamine)、紅花黃酮(carthamin)、樟柳堿(Anisodine)、長(zhǎng)春胺(Vincamine)、洋地黃毒甙(Digitogenin)中的任何一種或一種以上的組合。
這種植入劑中所加入的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是指難夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、分化及營(yíng)養(yǎng)作用的一類(lèi)蛋白質(zhì)因子，所述的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以選擇神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth Factor，NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(Neurotrophic Factor-3，NF-3)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4(Neurotrophic Factor-4，NF-4)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-6(Neurotrophic Factor-6，NF-6)、睫狀節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(ciliaryNeurotrophic Factor，CNTF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basicFibronlast growth Factor，bFGF)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial derived Neurotrophic Factor，GDNF)、軸突生長(zhǎng)促進(jìn)因子(Neurite promoting Factor，NPF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(Transforming growth Factor，TGF)、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子(Retinal ganglion Neurotrophic Factor，RGNTF)、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth Factor，ILGF)、肌肉源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Myogenic Neurotrophic Factor，MNF)中的任何一種或一種以上的組合。
這種植入劑中所加入的胞磷膽堿(citicoline)是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑。
這種植入劑中藥物，可添加麝香酮或麝香提取物，麝香酮是麝香的主要成份，可人工合成故又稱人工麝香，麝香酮為微黃色油狀液體，沸點(diǎn)328℃，故可與高分子材料混合熱塑成型植入劑，極微溶于水，能與乙醇混溶。所述的麝香提取物是選擇天然麝香，經(jīng)現(xiàn)代工藝的水蒸汽蒸餾或乙醇回流提純法，精制提純?nèi)コs物，所得麝香提取物。
這種植入劑中藥物，可添加神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞中的任何一種或一種以上的組合。
這種植入劑中藥物，可添加甲鈷胺、肌苷或左旋多巴的任何一種。
植入劑載體為醫(yī)用高分子材料，醫(yī)用高分子材料可為非生物降解高分子材料或生物降解高分子材料。非生物降解高分子材料可選擇乙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂、聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲醛、聚四氟乙烯、聚二甲基硅氧烷。最優(yōu)選擇聚二甲基硅氧烷為材料的硅橡膠及聚四氟乙烯。用非生物降解高分子材料制備植入劑，由于所選擇的載體材料不能被組織生物降解，殘留的植入劑載體須二次手術(shù)取除。非生物降解高分子材料作為植入劑載體，藥物釋放時(shí)間較長(zhǎng)，可長(zhǎng)達(dá)4-6年。生物降解高分子材料可為天然或合成生物降解高分子材料。天然生物降解高分子材料可選擇明膠、纖維蛋白、磷脂、淀粉、膠原蛋白、白蛋白、海藻酸、甲殼素、殼聚糖和纖維素衍生物。合成生物降解高分子材料可選擇聚酯類(lèi)聚乳酸、聚糖酸、聚羥基乙酸、聚羥基丁酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、乳酸-聚乙二醇(聚丙二醇)共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯烷基酯、聚乳酸-聚己二醇嵌段共聚物、ε己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物。聚酰胺類(lèi)聚谷氨酸、氨基酸-聚乙二醇共聚物。聚酸酐類(lèi)及其它聚原酸酯、聚磷脂、聚氨酯、聚硫酸酯、氨基酸類(lèi)聚合物。通常選擇聚乳酸、聚糖酸、ε聚己內(nèi)酯、聚乳酸/聚糖酸的共聚物。
植入劑中藥物用量占配方總重量的5-95％，最優(yōu)為，藥物用量占配方總重量的50％，每枚植入劑中中藥擴(kuò)血管劑用量0-10g，最優(yōu)用量100-5000mg，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子用量0-1g，最優(yōu)用量10-6000μg，胞磷膽堿用量0-10g，最優(yōu)用量75-5000mg。添加麝香酮的用量10-200mg，最優(yōu)用量50-125mg。甲鈷胺用量100-500mg，最優(yōu)用量150-200mg，肌苷用量100-500mg，最優(yōu)用量150-250mg，左旋多巴用量50-200mg，最優(yōu)用量100-150mg。在植入劑制備過(guò)程，通常選擇中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和胞磷膽堿原料粉劑，麝香酮選擇油劑。
這種植入劑可制備成包封型和摻混型，所述的包封型植入劑是指醫(yī)用高分子材料制成中間空腔的釋藥管、囊、袋，將藥物填充其中的空腔。摻混型植入劑是指將醫(yī)用高分子材料與藥物混合，制備成膜狀、柱狀、條狀、板狀、塊狀、栓狀、丸狀、片狀、海綿狀或凝膠狀。
這種植入劑為無(wú)菌制劑，將這種植入劑通過(guò)手術(shù)埋藏于人體的顳部皮膚下、結(jié)膜下、眶內(nèi)、鞏膜表層、鞏膜層間、脈絡(luò)膜上腔、前房或玻璃體內(nèi)，治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮等眼病。這種植入劑在制備治療視網(wǎng)膜色素變性、老年性黃斑變性、近視性黃斑變性、遺傳性黃斑變性、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜挫傷、視網(wǎng)膜震蕩、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變，外傷性視神經(jīng)病變，中毒性視神經(jīng)病變、視盤(pán)血管炎、視神經(jīng)萎縮、弱視眼、眼外肌麻痹、外傷性散瞳及青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)的藥物中應(yīng)用。
下面對(duì)本發(fā)明的植入劑中所選用的藥物，作進(jìn)一步詳細(xì)介紹。這種治療眼病的植入劑，其主要特征在于藥物由中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿中至少一種或一種以上組分組合。按照上述藥物的選擇，也就是說(shuō)，這種治療眼病的植入劑，可以形成七種主要類(lèi)型植入劑，即含有中藥擴(kuò)血管劑的植入劑，含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的植入劑，含有胞磷膽堿的植入劑，含有中藥擴(kuò)血管劑和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的植入劑，含有中藥擴(kuò)血管劑和胞磷膽堿的植入劑，含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和胞磷膽堿的值入劑，含有中藥擴(kuò)血管劑和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿的植入劑。上述七種主要類(lèi)型的植入劑，還可添加麝香酮、麝香提取物、神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞、甲鈷胺、肌苷或左旋多巴。每添加一種藥物，又可形成另外七種類(lèi)型植入劑。以添加麝香酮為例，可以形成另外七種類(lèi)型植入劑，即含有中藥擴(kuò)血管劑和麝香酮的植入劑，含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和麝香酮的植入劑，含有胞磷膽堿和麝香酮的植入劑，含有中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和麝香酮的植入劑，含有中藥擴(kuò)血管劑、胞磷膽堿和麝香酮的植入劑，含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿和麝香酮的植入劑，含有中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿和麝香酮的植入劑。所述的中藥擴(kuò)血管劑有15種組分，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有13種組分，因此，又可組成含有不同藥物的植入劑。
下面將本專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)岬降闹兴帞U(kuò)血管劑的各組分來(lái)源及主要成份描述如下。
葛根素是由豆科植物野葛的干燥根中提取并分離出來(lái)的一種單體，屬異黃酮類(lèi)化合物。已有學(xué)者應(yīng)用葛根注射液治療視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾病報(bào)道。
丹參酮是從中藥丹參根提取的有效成分，其中含有10種成份，總稱丹參酮。已有學(xué)者應(yīng)用含有丹參酮的片劑及注射劑治療某些眼底病。
山莨菪堿是我國(guó)首次從茄科植物唐古特山莨菪中提取的一種生物堿，屬托品類(lèi)生物堿，統(tǒng)稱“654”，其人工合成品被稱為“654-2”，具有解除血管痙攣，改善微循環(huán)作用，其654-2注射液已應(yīng)用于臨床。
罌粟堿是從罌粟殼中提取的生物堿，有改善微循環(huán)的作用。
燈盞花素是從中藥燈盞細(xì)辛中提取的燈盞甲素、燈盞乙素的混合物，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)作用，已有應(yīng)用燈盞花素注射液治療視網(wǎng)膜疾病的報(bào)道。
川芎嗪是從中藥川芎中提取的一種活性生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，現(xiàn)已有人工合成制劑，其川芎嗪注射液已廣泛應(yīng)用于眼底疾病。
三七皂苷是從三七中提取的主要活性成分，有改善微循環(huán)及擴(kuò)張血管作用。
毛冬青甲素是從毛冬青中提取的有效成分，有改善微循環(huán)及擴(kuò)張血管的作用。
銀杏葉黃酮是從銀杏葉中提取的有效成分，現(xiàn)已人工合成，有改善微循環(huán)的作用。
黃芪皂苷是從黃芪中提取的有效成分，有改善微循環(huán)的作用。
東莨菪堿是從洋金花中提取的生物堿，為抗膽堿藥，作用與阿托品相似。
紅花黃酮是從紅花中提取的有效成分，有改善微循環(huán)的作用。
樟柳堿是從山莨菪中提取的一種新生物堿，其毒性遠(yuǎn)比阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿為小，其注射液是眼科常用治療藥。
長(zhǎng)春胺是從長(zhǎng)春花中提取的生物堿，具有改善微循環(huán)的作用。
洋地黃毒甙是洋地黃中提取的有效成分，具有改善微循環(huán)的作用。
已有學(xué)者將神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作為玻璃體內(nèi)及球后注射，治療視網(wǎng)膜及視神經(jīng)疾病，但藥物難持久地在眼內(nèi)保持其濃度，下面將神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的主要作用描述如下神經(jīng)生長(zhǎng)因子是最早出現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，也是神經(jīng)系統(tǒng)最主要的生物活性分子之一。神經(jīng)生長(zhǎng)因子是從全天然產(chǎn)物中提取精制而成，其產(chǎn)品有神經(jīng)生長(zhǎng)因子，神經(jīng)生長(zhǎng)因子-3，神經(jīng)生長(zhǎng)因子-6，其產(chǎn)品已用于視網(wǎng)膜和視神經(jīng)疾病。
睫狀節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)視神經(jīng)有營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用。
堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，對(duì)視網(wǎng)膜及視神經(jīng)有營(yíng)養(yǎng)及保護(hù)作用，其注射劑已在眼科應(yīng)用。
膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、軸突生長(zhǎng)促進(jìn)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子、肌肉源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子也有保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用。
胞磷膽堿是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑，其化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷二磷酸膽堿，為胞嘧啶核苷酸的衍生物，是卵磷脂生物合成的重要中間產(chǎn)物，有促進(jìn)神經(jīng)組織的代謝，有利于受損神經(jīng)纖維及其髓鞘生物膜的修復(fù)，從而增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的活性及傳導(dǎo)功能。已有學(xué)者應(yīng)用胞磷膽堿球后注射治療視神經(jīng)萎縮。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞、雪旺細(xì)胞和嗅鞘細(xì)胞對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的存活、生長(zhǎng)、分化及營(yíng)養(yǎng)有促進(jìn)作用。
肌苷為合成腺嘌呤的前體，參與體內(nèi)能量代謝和蛋白質(zhì)的合成。有學(xué)者應(yīng)用胞磷膽堿和肌苷球后注射治療視神經(jīng)萎縮。甲鈷胺對(duì)視神經(jīng)疾病也有治療作用。在治療弱視眼中，植入劑中可加入左旋多巴，提高治療效果。
下面將這種植入劑中藥物組分作詳細(xì)描述如下植入劑中的中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿具有共同的改善視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血液循環(huán)，使受損的視網(wǎng)膜和視神經(jīng)恢復(fù)，達(dá)到治療效應(yīng)。在植入劑制備過(guò)程，所選擇的藥物可不同，但治療目的是相同的。
表1含有中藥擴(kuò)血管劑的植入劑


表2含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的植入劑


表3含有胞磷膽堿的植入劑

表4含有中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的植入劑


中藥擴(kuò)血管劑中的任何一種和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的任何一種藥物，制備成含有中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的植入劑。
表5含有中藥擴(kuò)血管劑、胞磷膽堿的植入劑

表6含有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿的植入劑

表7含有中藥擴(kuò)血?jiǎng)?、神?jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿的植入劑


中藥擴(kuò)血管劑中的任何一種和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的任何一種，同胞磷膽堿制備成含有中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿的植入劑。
表8添加藥物的植入劑

中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿中的至少一種或二種、三種藥物成份與添加藥物組合，制備成植入劑。
植入劑載體為醫(yī)用高分子材料，凡是可以作為人體工程材料或植入劑載體的材料，均可作為這種植入劑載體。下面對(duì)這種植入劑載體作進(jìn)一步描述。
在非生物降解高分子材料之中，最優(yōu)選擇聚二甲基硅氧烷為材料的硅橡膠，由于硅橡膠為無(wú)毒、無(wú)刺激、生物兼容性好，已被用作植入劑載體材料，通常用硅橡膠制備成包封型植入劑，制備成中間有空腔的釋藥管、囊或袋，將藥物裝入空腔中，藥物靠硅橡膠的管壁滲透至組織內(nèi)，產(chǎn)生緩釋藥理效應(yīng)。也可將硅橡膠與藥物混合，制備成固體狀的植入劑。
聚乳酸是經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的作為藥物控制釋放體系的載體。植入劑的緩釋速度主要由載體的降解速度來(lái)控制，聚乳酸的分子量越大，釋放速度越慢，釋放期越長(zhǎng)。通常選擇聚乳酸分子量在4-40萬(wàn)之間的釋放速度合適。在聚乳酸中加入天然生物降解高分子材料時(shí)，可加速降解速度。聚乳酸具有熱塑性能，易加工成型，提高聚乳酸的溫度能使其變軟，融化而很易獲得所需形狀。
在臨床上，為了簡(jiǎn)便植入劑的制備方法，也可選用天然或合成醫(yī)用高分子材料制備的醫(yī)用成品，簡(jiǎn)便制備，制備后可隨時(shí)植入。下面介紹利用醫(yī)用生物蛋白膠、醫(yī)用明膠海綿和醫(yī)用可吸收縫線作為植入劑載體的簡(jiǎn)便制備方法。
醫(yī)用生物蛋白膠又稱為纖維蛋白粘合劑，主要成份為纖維蛋白原和凝血酶，應(yīng)用時(shí)將纖維蛋白原與凝血酶混合后，即可形成凝固膜，用于組織粘合，也可作為植入劑載體。在制備植入劑時(shí)，可選擇醫(yī)用成品的生物蛋白膠，也可以從病人自身血，利用現(xiàn)有的纖維蛋白冷沉淀提取技術(shù)提取纖維蛋白，用其自身纖維蛋白作為植入劑載體。利用醫(yī)用生物蛋白膠制備植入劑時(shí)，先將藥物與凝血酶混勻，再加入纖維蛋白原，混合均勻后，即凝固成植入劑。此法簡(jiǎn)便，但藥物釋放時(shí)間短，植入劑在體內(nèi)約6-8周內(nèi)完全被自身吸收。
醫(yī)用明膠纖維網(wǎng)、明膠海綿、明膠止血敷料以明膠為主要成份的醫(yī)用止血?jiǎng)?，主要用于人體止血，也可作為植入劑載體。將醫(yī)用明膠纖維網(wǎng)或者明膠海綿、明膠止血敷料浸泡于含有藥物溶液中，達(dá)到吸附平衡后，干燥脫水，即得含有藥物的明膠海綿狀植入劑，體內(nèi)完全降解時(shí)間為4-6周。
醫(yī)用可吸收縫線是由天然或合成生物降解高分子材料制備的外科用縫線。天然生物降解高分子材料為羊腸蛋白或骨膠原，合成生物降解高分子材料可為聚甘醇酸，聚甘醇碳酸，聚乙交酯-丙交酯，聚乙醇酸，聚對(duì)二氧環(huán)己酮。醫(yī)用可吸收縫線也可作為植入劑載體。將醫(yī)用可吸收縫線浸泡于含有藥物溶液中，達(dá)到吸附平衡后，脫水干燥，即得含有藥物的醫(yī)用可吸收縫線，體內(nèi)完全降解時(shí)間為3-5周。
這種植入劑可按現(xiàn)有植入劑制備技術(shù)，制備成包封型或摻混型植入劑。包封型植入劑的制備，選擇非生物降解或生物降解高分子材料制備成中間有空腔的釋藥管、囊或袋，非生物降解高分子材料中，最優(yōu)選擇聚二甲基硅氧烷為材料的硅橡膠或聚四氟乙烯。生物降解高分子材料中，以聚乳酸、聚糖酸、聚己內(nèi)酯最為常用。釋藥管、囊或袋的管壁厚度與藥物釋放速度有密切關(guān)系，釋藥管壁越薄，藥物釋放速度越快，釋放期越短，反之，釋藥管壁越厚，藥物釋放速度越慢，釋放期越長(zhǎng)。這種植入劑的釋藥管壁厚度可制成0.1-1mm，通常制成0.3-0.5mm為最優(yōu)范圍，外徑制成2-3mm，內(nèi)徑制成1.5-2mm，長(zhǎng)度制成20-80mm之間，其中20mm、40mm、60mm和80mm長(zhǎng)度是為了固定眼周的1/4、2/4、3/4和全周。釋藥管、囊或袋的中間空腔為貯藥部位，將釋藥管的一端封閉后，將藥物填充釋藥管的空腔內(nèi)，另一端用同樣方法封閉，也可將一端開(kāi)放，藥物直接釋放。非生物降解高分子材料制備的釋藥管，釋藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4-6年，生物降解高分子材料制備的釋藥管，釋藥時(shí)間在3-4年。由于非生物降解高分子材料不能被組織生物降解，藥物完全釋放后，須二次手術(shù)取除植入劑載體。生物降解高分子材料作為植入劑載體，藥物完全釋放后，植入劑載體也被組織完全降解，無(wú)須二次手術(shù)。
所述的包封型植入劑是指以藥物為核心，外用高分子材料制備薄膜包封，這種載藥方式相當(dāng)于將高分子管、囊或袋作為藥物“倉(cāng)庫(kù)”，因此也稱為儲(chǔ)庫(kù)劑或膜制劑。藥物通過(guò)高分子膜的滲透，達(dá)到恒定緩釋藥物。所述的摻混型植入劑是指藥物以微粒形式分散在高分子材料載體中，植入劑隨藥物釋放和載體材料的降解情況而變化。當(dāng)摻混型植入劑是用醫(yī)用非生物降解高分子材料作為載體時(shí)，隨著藥物釋放速度的加快及時(shí)間增長(zhǎng)而植入劑體積變小。當(dāng)摻混型植入劑是用醫(yī)用生物降解高分子材料作為載體時(shí)，隨著藥物釋放和載體的生物降解，植入劑逐漸變小，直至完全生物降解。
在制備釋藥管的材料中加入固體分散劑，可制備成微孔釋藥管，這種微孔釋藥管可加速藥物釋放。
常用的植入劑制備方法有熔融法和溶液法。熔融法是將高分子材料加溫，熔化至粘流態(tài)時(shí)，加入藥物，利用現(xiàn)有的植入劑注模、壓模、鑄造和擠壓技術(shù)成型植入劑。也可將藥物與高分子材料混勻后，共同加溫制備。中藥擴(kuò)血管劑、胞磷膽堿、麝香酮、甲鈷胺、肌苷和左旋多巴可用熔融法制備植入劑。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子為蛋白質(zhì)因子，神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞、雪旺細(xì)胞及嗅鞘細(xì)胞為活性細(xì)胞，不能用熔融法制備植入劑，可用溶液法制備植入劑。溶液法是指將高分子材料溶于二氯甲烷、三氯甲烷、三氯乙烯、丙酮、氯仿、乙睛及四氫呋喃中任何一種有機(jī)溶劑中，當(dāng)高分子材料完全溶解后，加入藥物，也可將藥物與高分子材料混合后，共同溶于有機(jī)溶劑中，揮發(fā)溶液后，成型植入劑。溶液法適于所有的藥物制備。
經(jīng)實(shí)驗(yàn)及臨床應(yīng)用證實(shí)，以含有中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿和麝香酮為主要藥物成份的植入劑，其療效最好。這種植入劑中的中藥擴(kuò)血管劑有改善視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血液循環(huán)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子有促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)和活化視網(wǎng)膜和視神經(jīng)纖維的功能，胞磷膽堿能激活視網(wǎng)膜和視神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)磷脂合成及營(yíng)養(yǎng)，麝香酮具有開(kāi)竅醒神、明顯提高視力及擴(kuò)大視野的功效，四種藥物的組合，有協(xié)同作用，明顯提高療效及擴(kuò)大應(yīng)用范圍。
這種植入劑為無(wú)菌制劑，制備的植入劑經(jīng)環(huán)氧乙烷或輻射滅菌消毒后備用。
本專(zhuān)利申請(qǐng)是一種藥物組合物、制備方法、醫(yī)療用途的新技術(shù)方案。配方獨(dú)特、創(chuàng)新，在視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮的治療領(lǐng)域中，產(chǎn)生突出的實(shí)質(zhì)性變化，具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步，明顯提高了療效及擴(kuò)大應(yīng)用范圍。
具體實(shí)施例方式
這種植入劑，所選擇的載體不同，其制備方法也相應(yīng)不同，但是，由中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿中任何一種或一種以上組分的組合，作為藥物組分的植入劑，其功能等效，用途相同的產(chǎn)品，顯而易見(jiàn)的落入此描述的本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。
以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，所述的實(shí)施例是用于描述本發(fā)明的，而不是限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
實(shí)施例1非生物降解高分子材料制備的釋藥管植入劑。
取醫(yī)用硅橡膠空心管，硅橡膠空心管的外徑2.5mm，內(nèi)徑2.2mm，管壁厚0.3mm，長(zhǎng)30mm，硅橡膠空心管經(jīng)福爾馬林熏蒸消毒12小時(shí)，在無(wú)菌條件下，將硅橡膠空心管的一端用醫(yī)用硅橡膠粘合劑封閉，將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，混合后裝入硅橡膠空心管內(nèi)，硅膠管空心管的另一端用同樣方法封閉，硅橡膠空心管的有效釋放長(zhǎng)度為26mm，裝入塑料袋內(nèi)，環(huán)氧乙烷滅菌48小時(shí)后備用。
實(shí)施例2生物降解高分子材料制備的釋藥管植入劑。
取醫(yī)用聚乳酸空心管，聚乳酸空心管的外徑2.5mm，內(nèi)徑2.2mm，管壁厚0.3mm，長(zhǎng)30mm。聚乳酸空心管經(jīng)福爾馬林熏蒸消毒12小時(shí)，在無(wú)菌條件下，將聚乳酸空心管的一端熱封閉，將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，混合后裝入聚乳酸空心管內(nèi)，聚乳酸空心管的另一端用同樣方法封閉，裝入塑料袋內(nèi)，環(huán)氧乙烷滅菌48小時(shí)后備用。
實(shí)施例3生物降解高分子材料和藥物混合，熔融法制備植入劑。
將聚乳酸裝入玻璃皿中，在水溶中加熱，加熱并不斷攪拌至完全熔融，聚乳酸熔化至粘流態(tài)，再將樟柳堿100mg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg加入聚乳酸之中，迅速攪拌，使藥物均勻地分散在聚乳酸之中，稍冷，倒入模具之上，平淌流涎成膜，干燥后，將植入劑裝入塑料袋內(nèi)，環(huán)氧乙烷滅菌后備用。
實(shí)施例4生物降解高分子材料和藥物混合，溶液法成型植入劑。
先將聚乳酸加入二氯甲烷溶液中，按1∶8比例配制。再將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，按載藥量50％比例加入聚乳酸-二氯甲烷溶液之中，經(jīng)溶脹、攪拌、溶解及脫泡后，倒入模具之上，平淌流涎成膜，置于干燥器之中，4℃干燥去除有機(jī)溶液，成膜后剪成膜狀植入劑，裝入塑料袋內(nèi)，環(huán)氧乙烷滅菌后備用。
實(shí)施例5天然生物降解高分子材料甲殼素，合成生物降解高分子材料聚乳酸和藥物混合溶液法制備植入劑。
甲殼素經(jīng)300目篩后，按聚乳酸∶甲殼素二8∶2的比例溶于丙酮溶液之中，再將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，按載藥量50％比例加入甲殼素、聚乳酸-丙酮溶液之中，充分混勻，平淌于平板之上，使丙酮揮發(fā)，制成膜狀，干燥去除有機(jī)溶液，成膜后包裝入袋，滅菌后備用。
實(shí)施例6用聚乳酸無(wú)紡纖維布制備成植入劑。
選擇醫(yī)用無(wú)紡纖維布，平鋪于平板之上，將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，均勻地鋪在聚乳酸無(wú)紡纖維布之上，然后卷成管狀，將藥物包裹在兩層聚乳酸無(wú)紡纖維布之間，加壓制膜狀，裝入塑料袋內(nèi)，消毒后備用。
實(shí)施例7用商品醫(yī)用生物膠制備的植入劑。
取商品醫(yī)用生物膠，先將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，與醫(yī)用生物膠的凝血酶混合，按1∶1比例配制，加入生理鹽水?dāng)嚢柚琳吵頎?，再將醫(yī)用生物膠的纖維蛋白原混合，即凝固成植入劑。
實(shí)施例8用商品醫(yī)用明膠海綿制備植入劑。
先將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，按1∶1比例，加入生理鹽水，混合后，再將醫(yī)用明膠海綿浸泡在含有藥物的生理鹽水之中，達(dá)到吸附平衡后，置于干燥器內(nèi)干燥，干燥脫水后，裝入塑料袋內(nèi)，滅菌后備用。
實(shí)施例9用醫(yī)用液體膠原蛋白凝膠制備植入劑。
取醫(yī)用液體膠原蛋白凝膠，粘度在50,000至150,000cps之間，將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，倒入液體膠原蛋白凝膠之中，并充分?jǐn)嚢瑁瑪嚢杈鶆蚝?，倒入模具成模，脫水干?2小時(shí)后，得海綿狀植入劑，裝入塑料袋內(nèi)，滅菌后備用。
實(shí)施例10用醫(yī)用液體膠原蛋白凝膠，甲殼素制備植入劑。
取醫(yī)用液體膠原蛋白凝膠，粘度在50,000至150,000cps之間，與甲殼素按7∶3比例混合，將樟柳堿100mg，堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子100μg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，倒入甲殼素的液體膠原蛋白凝膠溶液之中，并充分?jǐn)嚢杌靹颍谷肽＞叱赡?，干燥后得海綿狀植入劑，裝入塑料袋內(nèi)，滅菌后備用。
實(shí)施例11用商品醫(yī)用可吸收縫線制備植入劑先將樟柳堿100mg，胞磷膽堿1g，麝香酮75mg，加入75％酒精之中，按1∶20比例配制，再將商品可吸收縫線浸泡于含有藥物的酒精之內(nèi)，浸泡時(shí)間10-25天，取出可吸收縫線，經(jīng)烘干箱40-50℃，干燥20分鐘，裝入塑料袋內(nèi)，滅菌后備用。
實(shí)施例12生物降解高分子材料和藥物混合，擠壓技術(shù)制備植入劑，此工藝可制備大量成品。
取聚乳酸和藥物，按1∶1比例混制，藥物按樟柳堿100份，胞磷膽堿1000份，麝香酮75份配制，制備過(guò)程取聚乳酸1.175kg，樟柳堿0.1kg，胞磷膽堿1kg麝香酮0.075kg，將聚乳酸與藥物混勻后，裝入塑料擠壓機(jī)的進(jìn)料口內(nèi)，調(diào)節(jié)塑料擠壓機(jī)管材尺寸，擠出管材外經(jīng)定為2.5mm，開(kāi)動(dòng)擠壓機(jī)，聚乳酸和藥物在擠壓機(jī)內(nèi)經(jīng)加溫熔融，擠壓，冷卻后切割成植入劑長(zhǎng)80mm，裝入塑料袋內(nèi)，滅菌后備用。
實(shí)施例13應(yīng)用含有樟柳堿、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胞磷膽堿和麝香酮植入劑，對(duì)視網(wǎng)膜色素變性治療結(jié)果。
將這種植入劑用于治療視網(wǎng)膜色素變性患者24例(48眼)，進(jìn)行植入前和植入后1個(gè)月的視力和視野的對(duì)比，24例(48眼)治療前視力0.103±0.009，治療1個(gè)月后視力0.312±0.033，P＜0.001，有極顯著性差別；24例(48眼)治療前視野8.90±7.553，治療1月后視野15.08±21.525，P＜0.001，有極顯性差別。
權(quán)利要求
1.一種治療眼病的植入劑，包含植入劑載體和藥物，其技術(shù)特征在于藥物由中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿中至少一種或一種以上組分組合，植入劑載體由醫(yī)用高分子材料組成。
2.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于藥物用量占配方重量的5-95％。
3.按權(quán)利要求2所述的植入劑，其特征在于藥物用量占配方重量的50％。
4.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于每枚植入劑中中藥擴(kuò)血管劑用量0-10g，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子用量0-1g，胞磷膽堿用量0-10g。
5.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于所述的中藥擴(kuò)血管劑是從單味中草藥中提取或人工合成的，具有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)作用的化學(xué)藥物或活性物，所述的中藥擴(kuò)血管劑可以選擇葛根素、丹參酮、山莨菪堿、罌粟堿、燈盞花素、川芎嗪、三七皂苷、毛冬青甲素、銀杏葉黃酮、黃芪皂苷、東莨菪堿、紅花黃酮、樟柳堿、長(zhǎng)春胺、洋地黃毒甙中的至少一種或一種以上組分組合。
6.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于所述的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是指能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活、生長(zhǎng)、分化及營(yíng)養(yǎng)作用的一類(lèi)蛋白質(zhì)因子，所述的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以選擇神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-4、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-6、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，軸突生長(zhǎng)促進(jìn)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子、類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子、肌肉源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子中的至少一種或一種以上組分組合。
7.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于所述的藥物，可以添加麝香酮或麝香提取物。
8.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于所述的藥物，可以添加甲鈷胺、肌苷或左旋多巴中一種。
9.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于所述的藥物，可以添加神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞中任何一種或一種以上組分組合。
10.按權(quán)利要求1所述的植入劑，其特征在于所述的植入劑是指高分子材料制備成中間有空腔的釋藥管、囊、袋，藥物填充其中的空腔，或者是高分子材料與藥物混合，制備成膜狀、柱狀、條狀、板狀、塊狀、栓狀、丸狀、片狀、海綿狀或凝膠狀。
全文摘要
視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮是眼科常見(jiàn)的疑難病癥，最終將導(dǎo)致失明，本發(fā)明的一種治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮等眼病的植入劑，由植入劑載體和藥物組成，藥物由中藥擴(kuò)血管劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、胞磷膽堿中至少一種或一種以上組分組合，其制備工藝簡(jiǎn)便、植入人眼部，達(dá)到緩釋藥理效應(yīng)，有明顯地療效。
文檔編號(hào)A61K38/17GK1745850SQ200410011080
公開(kāi)日2006年3月15日 申請(qǐng)日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月6日
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