專利名稱：一種治療眼病的微球注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑， 具體來說，涉及一種治療眼病的可生物降解緩釋長(zhǎng)效微球注射劑，更具體來說是一種微球凍干粉針劑或微球混懸針劑。
背景技術(shù)：
視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮類疾病是一種慢性致盲性眼病，需長(zhǎng)期或終生用藥物治療。局部滴眼、涂眼、口服、肌肉注射或靜脈注射，很難使藥物在視網(wǎng)膜和視神經(jīng)內(nèi)達(dá)到有效的藥物治療濃度。本發(fā)明人發(fā)明的眼植入劑(中國(guó)發(fā)明專利號(hào)01122761.3；申請(qǐng)?zhí)?004100110807；申請(qǐng)?zhí)?004100111091)，為此類眼病的治療，提供一種新的治療途徑和新產(chǎn)品，但這種植入劑需手術(shù)植入。球后注射可提高眼部的藥物濃度，但應(yīng)用的注射劑為非緩釋制劑，須長(zhǎng)期頻繁地球后注射。眼內(nèi)微球植入或注射可引起嚴(yán)重的眼內(nèi)組織損傷和副作用，所植入的微球僅限于眼內(nèi)炎癥，未涉及視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮類眼病的治療。
表1有關(guān)眼用微球的專利文獻(xiàn)

表2有關(guān)眼用微球的非專利文獻(xiàn)

基于上述的技術(shù)上缺陷，本發(fā)明人是這樣技術(shù)構(gòu)思的選擇治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮的有效藥物成分，采用現(xiàn)代微球制藥技術(shù)，制備成可生物降解緩釋長(zhǎng)效注射劑，將這種微球注射劑注射于病人的球后或眼周，含藥微球緩慢恒定釋藥，形成一種新的眼周微球注射給藥系統(tǒng)，有效的治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮類眼病。有人將局部注射用微球注射劑稱為注射用植入劑或注射用埋植劑，本發(fā)明的眼用微球注射劑又可稱為注射用植入劑。
登錄中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)網(wǎng)站及連接的國(guó)內(nèi)外知識(shí)產(chǎn)權(quán)的網(wǎng)站，并登錄國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)網(wǎng)站，用麝香(moschus)、麝香酮(muscone)、胞磷膽堿(citicoline)、葛根素(puerarin)、丹參酮(tanshinone)、燈盞花素(Breviscapine)、川芎嗪(ligustrazine)、山莨菪堿(ani sodamine)、東莨菪堿(scopolamine)、樟柳堿(Anisodine)和微球注射劑(Microspheres injection)，進(jìn)行中外文專利和非專利文獻(xiàn)檢索，未檢出相關(guān)文件，也無商品上市。
迄今為止，尚無出版物記載由麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑作為藥物有效成分的微球注射劑，因此，有必要研制發(fā)明一種治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮等疾病的微球注射劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種治療眼病的微球注射劑新產(chǎn)品。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人提出如下技術(shù)方案這種治療眼病的微球注射劑中的含藥微球，是由藥物和成球材料組成，其技術(shù)特征在于；藥物選自麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑中任何一種或二種或三種組分，成球材料由藥用生物降解高分子材料組成，藥物占含藥微球的重量百分比0.01-90％，余量成球材料補(bǔ)足100％，最優(yōu)是選自藥物占含藥微球的重量百分比5-45％，余量成球材料補(bǔ)足100％。這種微球注射劑中的含藥微球，也是指微粒、微囊、納米粒、納米球、納米囊。在含藥微球制備過程中，所選自的麝香是指麝香酮或麝香提取物。所選自的中藥擴(kuò)血管劑是指從單味中草藥中提取或人工合成的，具有擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)作用的化學(xué)藥物或有效成分，所述的中藥擴(kuò)血管劑，具體是指葛根素、丹參酮、燈盞花素、川芎嗪、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿中任何一種。這種微球注射劑中的藥物，可添加肌苷或左旋多巴中任何一種。
這種微球注射劑是由含有治療有效量的含藥微球，以及助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、支架劑、潤(rùn)濕劑組成。按現(xiàn)代的微球注射劑制備技術(shù)，制備成微球凍干粉針劑或微球混懸針劑。這種微球注射劑中各組分的重量百分比含量是含藥微球占60-90％，助懸劑占0.5-5％，滲透壓調(diào)節(jié)劑占1-25％，支架劑占5-25％，潤(rùn)濕劑占0.5-5％。
含有麝香、胞磷膽堿、葛根素、丹參酮、燈盞花素、川芎嗪、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿的微球注射劑在制備改善或治療視網(wǎng)膜色素變性、老年性黃斑變性、近視性黃斑變性、遺傳性黃斑變性、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜挫傷、視網(wǎng)膜震蕩、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變、外傷性視神經(jīng)病變、中毒性視神經(jīng)病變、視盤血管炎、視神經(jīng)萎縮、弱視眼、眼外肌麻痹、外傷性散瞳、青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，局部神經(jīng)功能障礙、損傷及缺血性疾病的藥物中應(yīng)用。
下面對(duì)本發(fā)明申請(qǐng)?zhí)岬降暮幬⑶蛑兴幬?，?duì)其藥物來源及主要成分描述如下。
麝香可為人工合成麝香酮或麝香提取物，麝香酮是麝香的主要有效成分，可人工合成故又稱為人工麝香，也可以從天然麝香中提純?yōu)轺晗阃?，化學(xué)名稱為L(zhǎng)-3-甲基環(huán)十五烷酮，分子量238.4，幾乎不溶于水，易溶于醇，為微黃色油狀液體，沸點(diǎn)328℃。所述的麝香提取物是選擇天然麝香，經(jīng)制藥工藝的水蒸氣蒸餾或乙醇回流提純法，精制提純?nèi)コs物，所得麝香提取物。麝香酮或麝香提取物是水不溶或難溶性藥物，應(yīng)用o/w(oil/water)乳化法制備微球。麝香酮具有開竅醒神、活血通經(jīng)功效，有極強(qiáng)的穿透力，興奮視網(wǎng)膜和視神經(jīng)細(xì)胞，明顯提高視力和擴(kuò)大視野。
胞磷膽堿又稱為胞二磷膽堿、尼古林，其化學(xué)名稱為胞嘧啶核苷二磷酸膽堿，為白色粉末，易溶水，幾乎不溶于乙醇、丙酮、氯仿，為水溶性藥物。胞磷膽堿是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑，有促進(jìn)視網(wǎng)膜和視神經(jīng)組織的代謝，有利于受損神經(jīng)纖維的修復(fù)，從而增強(qiáng)視細(xì)胞的活性及傳導(dǎo)功能。
葛根素又稱為葛根黃素、黃豆甙元-8-C-葡萄糖甙，化學(xué)名稱為4，7-二羥基-8-D葡萄糖基異黃酮，是從豆科植物野葛的干燥根中提取并分離出來的一種單體，屬異黃酮類化合物，為棕色粉狀固體，能溶于水，但溶解度小，有較強(qiáng)的親脂性，應(yīng)用o/w乳化法制備微球。
丹參酮是從中藥丹參根中提取的有效成分，其中含有10種成分，總稱丹參酮，丹參酮I、丹參酮IIA、丹參酮IIR是丹參的主要成分。通常選自丹參酮IIA，此品為櫻紅色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)202℃。應(yīng)用o/W乳化法制備微球。
燈盞花素是從中藥燈盞細(xì)辛中提取的燈盞甲素、燈盞乙素的混合物，已有人工合成的燈盞花素產(chǎn)品，化學(xué)名稱為4，5，6-三羥基黃酮-7葡萄糖醛酸苷。燈盞花素為黃酮類有效成分，含有揮發(fā)油，應(yīng)用o/W乳化法制備微球。
川芎嗪是從中草藥川芎中提取的一種生物堿，化學(xué)名稱為四甲基吡嗪，已有人工合成品。川芎嗪為白色或類白色結(jié)晶狀粉末，易溶于水，溶于乙醇、氯仿，為水溶性藥物。
山莨菪堿是從茄科植物山莨菪中提取的一種生物堿，，屬托品類生物堿，統(tǒng)稱“654”，其人工合成品被稱為“654-2”，為白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末，極易溶于水，易溶于乙醇，熔點(diǎn)176-181℃，在丙酮中微溶。
東莨菪堿是從前科植物顛茄、白蔓陀羅、莨菪等中提取的生物堿，為抗膽堿藥，作用與阿托品相似，為白色結(jié)晶或結(jié)晶狀粉末，在水中易溶，在氯仿中易溶，在乙醇中略溶，不溶于乙醚。
障柳堿是從山莨菪中提取的一種生物堿，其毒性遠(yuǎn)比阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿為少，為結(jié)晶狀粉末。
肌苷為合成腺嘌呤的前體，參與體內(nèi)能量代謝和蛋白質(zhì)的合成.本專利實(shí)施中，優(yōu)選胞磷膽堿和肌苷制備微球注射劑，治療視神經(jīng)萎縮。
左旋多巴是體內(nèi)合成去甲腎上腺素，多巴胺的前體物質(zhì)。本專利實(shí)施中，優(yōu)選胞磷膽堿和左旋多巴制備微球注射劑，治療弱視眼。
這種微球注射劑的主要技術(shù)特征是，藥物由麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑中任何一種或二種或三種組分，按照上述的技術(shù)特征，根據(jù)選自藥物組分的不同，可制備含有不同藥物組分的含藥微球或微球注射劑，也就是說，這種微球注射劑可制備含有七種主要藥物組分的含藥微球，即含有麝香的含藥微球，含有胞磷膽堿的含藥微球，含有中藥擴(kuò)血管劑的含藥微球，含有麝香、胞磷膽堿的含藥微球，含有麝香、中藥擴(kuò)血管劑的含藥微球，含有胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑的含藥微球，含有麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑的微球。所述的中藥擴(kuò)血管劑有七種組分，按照不同的藥物組分又可制備成七種不同藥物組分的含藥微球，即含有葛根素的含藥微球，含有丹參酮的含藥微球，含有燈盞花素的含藥微球，含有川芎嗪的含藥微球，含有山莨菪堿的含藥微球，含有東莨菪堿的含藥微球，含有樟柳堿的含藥微球。下面將含有不同藥物組分的含藥微球列表如下表3含有麝香的含藥微球

表4含有胞磷膽堿的含藥微球

表5含有中藥擴(kuò)血管劑的含藥微球

表6含有麝香、胞磷膽堿的含藥微球

表7含有胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑的含藥微球

表8含有麝香、中藥擴(kuò)血管劑的含藥的微球

表9含有麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑的含藥微球

表10添加藥物的含藥微球

表11不同類型含藥微球各藥物組分占藥物重量百分比

這種微球注射劑的制備過程中，每支微球注射劑的藥物含量，是按微球日釋量×預(yù)計(jì)緩釋天數(shù)來計(jì)算每支微球注射劑的藥物投入量，預(yù)計(jì)緩釋天數(shù)可從7-430天，優(yōu)選15天、30天、45天。日釋量可按球后注射劑量的100％～0.1％來推算日釋量。緩釋天數(shù)取決于成球材料的種類、分子量的不同。
表12各藥物組分的日釋量范圍

微球的成球材料又稱為微球載體、微球基質(zhì)，是指微球制備過程中所選擇的載體材料，這種微球的成球材料為藥用生物降解高分子材料組成，凡是可以作為藥用的，可生物降解的，可注射的高分子材料，均可作為這種微球成球材料。這種微球成球材料可選擇如下天然或合成生物降解高分子材料，天然生物降解高分子材料可選自明膠、白蛋白、淀粉、葡聚糖、甲殼素中的任何一種或一種以上組分。合成生物降解高分子材料可選自聚乳酸、聚糖酸、聚羥基乙酸、聚羥基丁酸酯、丙交酯-乙交酯共聚物、乳酸-聚乙二醇(聚丙二醇)共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基丙烯烷基酯、聚乳酸-聚己二醇嵌段共聚物、ε己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚谷氨酸、氨基酸-聚乙二醇共聚物、聚原酸酯、聚磷酯、聚氨酯、聚硫酸酯、氨基酸類聚合物中的任何一種或一種以上組分。優(yōu)選擇聚乳酸、聚乳酸/聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯作為微球的成球材料。
聚乳酸是經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)的作為微球注射劑的成球材料，也是醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最多最成熟的微球成球材料。聚乳酸可溶于有機(jī)溶劑中，分子量越大，在體內(nèi)分解越慢，緩釋時(shí)間越長(zhǎng)。本專利實(shí)施中，選自聚乳酸的分子量3000-400000，優(yōu)選聚乳酸分子量10000-60000。聚乳酸(PLA)/聚乙醇酸(PGA)，可按PLA∶PGA＝90∶10～50∶50，相對(duì)分子量20000-700000。
助懸劑的主要作用是使微球混懸在注射液中，常用的助懸劑有聚乙烯醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐，優(yōu)選聚乙烯醇作為助懸劑。聚乙烯醇(PVA)為水溶性聚合物，溶于水，但不溶于有機(jī)溶劑，無臭、無毒，外觀為白色或微黃色絮狀、片狀或粉末狀固體。在制備微球過程中，選自聚乙烯醇成型的微球效果較好。聚乙烯醇溶液的制備，是將聚乙烯醇溶于無菌水溶液中，在70-100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下溶解，停止攪拌后，再浸泡30---60分鐘。若在80---90℃蒸氣加熱下攪拌，溶解更好，可完全溶解。應(yīng)用0、5％聚乙烯醇溶液，成型的微球效果較好。助懸劑占微球注射劑的重量百分比含量是0.5-5％，優(yōu)選含量是0.5-2.5％。
支架劑的主要作用是使微球不會(huì)相互粘連，常用的支架劑有葡萄糖、海藻糖、甘露醇、乳糖。支架劑占微球注射劑的重量百分比含量是5-25％，優(yōu)選含量是5-10％。
滲透壓調(diào)節(jié)劑的主要作用是調(diào)節(jié)注射劑的滲透壓，常用氯化鈉來調(diào)節(jié)滲透壓，滲透壓調(diào)節(jié)劑占微球注射劑的重量百分比含量是1-25％。
潤(rùn)濕劑的主要作用是使微球比較好的分散在注射劑中，常用吐溫-80。潤(rùn)濕劑占微球注射劑的重量百分比含量是0.5-5％。
有機(jī)溶劑的主要作用是溶解藥用生物降解高分子材料，將藥物溶解或分散在高分子材料之中，制備成微球，成型微球后，有機(jī)溶劑揮發(fā)除盡。常用的有機(jī)溶劑有二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、二氯六環(huán)、二甲基甲酰胺、乙醚、氯仿、丙酮、二甲亞砜、四氯呋喃。優(yōu)選二氯甲烷。二氯甲烷，分子式CH2CL2。為無色透明易揮發(fā)性液體，微溶于水，溶于乙醇、乙醚。在二氯甲烷中加入較易溶于水的丙酮，可提高微球的載藥量。二氯甲烷∶丙酮為9∶1～7∶3。制備微球后，揮發(fā)除盡二氯甲烷。二氯甲烷的殘留量，濃度限量以百萬分之500；每日接受的殘留總量(PDE)低于6.0mg/日。用旋轉(zhuǎn)揮發(fā)法去除微球中的二氯甲烷之后，再將微球真空干燥三天，所制備微球中殘留的二氯甲烷符合標(biāo)準(zhǔn)。
微球注射劑的制備技術(shù)是一種成熟制藥工藝，其產(chǎn)品已商業(yè)化。這種微球注射劑可應(yīng)用乳化-溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離法、溶融法、界面沉積法、化學(xué)聚合法、二步法、冷凍干燥法。本專利實(shí)施中，可優(yōu)選乳化-溶劑揮發(fā)法和冷凍干燥法，制備微球混懸針劑或微球凍干粉針劑。
乳化-溶劑揮發(fā)法是將不相混溶的兩相通過機(jī)械攪拌或超聲乳化方式制成乳劑，內(nèi)相溶劑揮發(fā)除去，成球材料析出，固化成微球。具體制備方法是，將藥物和高分子聚合物，按載藥量比例加入并溶解于有機(jī)溶劑中，高分子聚合物占有機(jī)溶劑的重量百分比(wt％)，以5-50wt％為適宜，形成有機(jī)相。聚乙烯醇(PVA)水溶液為水相，有機(jī)相∶水相的體積比為1∶5-100，最優(yōu)比為1∶30。將有機(jī)相用孔徑為4.5-9mm的針頭或16號(hào)注射針頭，緩慢注入水相中乳化，形成小液滴，在冰浴、室溫或升高溫度，常壓或減壓下?lián)]去溶劑，溫度通常在5-40℃。攪拌，使溶劑從已形成的微滴中揮散，乳滴開始變硬成球形，得到固態(tài)的載藥微球。經(jīng)用0.45um的濾膜過濾收集微球，用蒸餾水洗滌后，真空干燥收集微球。初乳及復(fù)乳攪拌速度為8000-15000轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時(shí)間10-90秒；固化微球攪拌速度為200-2000轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時(shí)間4-18小時(shí)之間；離心分離微球攪拌速度為5000-20000轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時(shí)間5-10分鐘。固化微球攪拌時(shí)，根據(jù)所制備的微球粒徑大小，速度加快，粒徑變??；速度變慢，粒徑變大。將助懸劑、潤(rùn)濕劑、支架劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、用注射用水溶解，形成注射劑混懸基質(zhì)，將載藥微球加入于混懸基質(zhì)之中，經(jīng)冷凍，干燥，使其水分含量降至0.1-5％，得凍干粉針劑。凍干粉末經(jīng)環(huán)氧乙烷或C0-60輻射滅菌。環(huán)氧乙烷滅菌的時(shí)間為48小時(shí)，殘余環(huán)氧乙烷含量小于5.0PPm。注射劑混懸基質(zhì)用磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)PH，PH值控制在6.5-8.5之間。按制備時(shí)乳狀液的類型，乳化-溶劑揮發(fā)法又分為o/w，o/o，w/o/w三種類型。水不溶或難溶性藥物應(yīng)用o/w乳化法制備微球，本專利申請(qǐng)中的麝香酮、葛根素、丹參酮和燈盞花素應(yīng)用o/w乳化法制備微球。O/o或w/o/w乳化法用于制備水溶性藥物的微球，本專利申請(qǐng)中的胞磷膽堿、川芎嗪、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿應(yīng)用o/o或w/o/w乳化法制備微球。冷凍干燥法是利用低溫下對(duì)液態(tài)進(jìn)行干燥，成品為粉針劑，穩(wěn)定性好，易長(zhǎng)期保存其藥物有效成分。
這種微球注射劑的優(yōu)選制備技術(shù)是，應(yīng)用乳化-溶劑揮發(fā)法制備微球，經(jīng)冷凍干燥技術(shù)，制備成微球凍干粉針劑。制備的微球粒經(jīng)為微米級(jí)或納米級(jí)，優(yōu)選微米級(jí)。制備的微球凍干粉針劑，用無菌注射用水或0.9％生理鹽水稀釋，注射用量是微球粉針劑重量的100-400％，應(yīng)用1-4ml，作顳淺動(dòng)脈旁、結(jié)膜下、球后、球旁或眼周注射。制備的微球也可以作為注射植入劑，植入于前房、玻璃體。這種微球注射劑，優(yōu)選作球后注射。這種微球注射劑，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)疾病中，給藥途徑為靜脈滴注；治療局部神經(jīng)功能障礙、損傷及缺血性疾病時(shí)，應(yīng)用局部注射給藥途徑。
微球是一種緩釋長(zhǎng)效制劑，將含有藥物微球的注射劑，注射于眼周，含藥微球在眼周形成一個(gè)“儲(chǔ)藥庫(kù)”，微球中的藥物緩慢恒定釋放，維持持久的局部藥物濃度，形成一種新的眼周微球注射給藥系統(tǒng)，有效的治療視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮。微球中的麝香，具有芳香開竅，興奮視網(wǎng)膜和視神經(jīng)細(xì)胞；胞磷膽堿有促進(jìn)視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的代謝，增強(qiáng)其細(xì)胞活性及傳導(dǎo)功能；中藥擴(kuò)血管劑有改善視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的血液循環(huán)，恢復(fù)其功能。麝香、胞磷膽堿和中藥擴(kuò)血管劑的聯(lián)合用藥，有協(xié)調(diào)藥理效應(yīng)，明顯提高療效和擴(kuò)大應(yīng)用范圍。
本發(fā)明是一種微球注射劑的新產(chǎn)品，其由麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑為藥物組分的微球注射劑，配方獨(dú)特，創(chuàng)新，也是一種微球注射劑的藥物組合物，制備方法、醫(yī)藥用途的新技術(shù)方案。本發(fā)明的微球注射劑，為視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)萎縮類眼病的治療，開辟了新的治療措施和提供一種新產(chǎn)品，應(yīng)用方便，明顯提高療效，收到有益的效果。
具體實(shí)施方案這種微球注射劑，所選自的成球材料可不同，其制備方法也相應(yīng)不同，臨床應(yīng)用范圍也可不同。但是由麝香、胞磷膽堿、葛根素、丹參酮、燈盞花素、川芎嗪、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿中任何一種組分作為藥物活性成分的微球注射劑，顯而易見的落入此描述的本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。
以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，所述的實(shí)施例是用于描述本發(fā)明的，而不是限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
實(shí)施例1處方(以1000個(gè)劑量計(jì))麝香酮60g聚乳酸300g甘露醇100g右旋糖酐120g氯化鈉10g吐溫-80 8g制備制備儀器電子恒速攪拌機(jī)、超聲振蕩器、冷凍干燥機(jī)。將麝香酮和聚乳酸溶于二氯甲烷溶液之中，攪拌使之完全溶解，形成有機(jī)相。配制成0.5％聚乙烯醇溶液，形成水相。將有機(jī)相注入水相之中，調(diào)節(jié)攪拌速度400轉(zhuǎn)/分鐘，揮散除盡二氯甲烷，離心、分離出微球，經(jīng)洗滌、干燥得載藥微球。將甘露醇、右旋糖酐、氯化鈉、吐溫-80，用注射用水溶解，經(jīng)磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)PH至6.5，加入載藥微球，攪拌均勻，灌裝入瓶，迅速冷凍，敞開瓶口，冷凍干燥72小時(shí)，蓋上膠塞，密封，CO-60滅菌。
實(shí)施例2處方(1000個(gè)劑量計(jì))胞磷膽堿500g肌苷250g聚乳酸800g甘露醇120g右旋糖酐140g氯化鈉10g吐溫-80 10g制備將胞磷膽堿、肌苷和聚乳酸溶于二氯甲烷溶液之中，8000轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌30秒，使之完全溶解，形成有機(jī)相。將有機(jī)相注入1％聚乙烯醇溶液之中，以300轉(zhuǎn)/分鐘速度攪拌，于25℃，蒸發(fā)12小時(shí)，離心倒去上清液，沉淀，蒸餾水淋洗沉淀，室溫減壓干燥，收集載藥微球。將甘露醇、右旋糖酐、氯化鈉、吐溫-80，用注射用水稀釋，磷酸二氫鈉調(diào)節(jié)PH，形成混懸液，將載藥微球加入此混懸液中，攪拌均勻，灌裝入瓶，迅速冷凍，冷凍干燥，使之水分含量降至標(biāo)準(zhǔn)。
實(shí)施例3處方(以1000個(gè)劑量計(jì))樟柳堿6g聚乳酸30g甘露醇100g右旋糖酐120g氯化鈉10g吐溫-80 8g制備其實(shí)施步驟同實(shí)施例3。
權(quán)利要求
1.一種含藥微球，由藥物和成球材料組成，其技術(shù)特征在于藥物選自麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑中任何一種或二種或三種組分，成球材料由藥用生物降解高分子材料組成，藥物占含藥微球的重量百分比0.01-90％，余量成球材料補(bǔ)足100％。
2.按權(quán)利要求1所述的含藥微球，其技術(shù)特征在于所述的微球，也指微粒、微囊、納米粒、納米球、納米囊。
3.按權(quán)利要求1所述的含藥微球，其技術(shù)特征在于所述的麝香，是指麝香酮或麝香提取物。
4.按權(quán)利要求1所述的含藥微球，其技術(shù)特征在于所述的中藥擴(kuò)血管劑是指葛根素、丹參酮、燈盞花素、川芎嗪、山莨菪堿、東莨菪堿、樟柳堿中任何一種。
5.按權(quán)利要求1所述的含藥微球，其技術(shù)特征在于所述的藥物，可以添加肌苷、左旋多巴中任何一種。
6.按權(quán)利要求1所述的含藥微球，其特征在于藥物占含藥微球的重量百分比5-45％，余量成球材料補(bǔ)足100％。
7.一種微球注射劑，其特征在于由含治療有效量的權(quán)利要求1至6中任何一項(xiàng)所述的含藥微球，以及助懸劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、支架劑及潤(rùn)濕劑組成。
8.按權(quán)利要求7所述的一種微球注射劑，其技術(shù)特征在于所述的微球注射劑是指微球凍干粉針劑或微球混懸劑。
9.按權(quán)利要求7所述的一種微球注射劑，其技術(shù)特征在于這種微球注射劑中各組分的重量百分比含量是含藥微球占60-90％，助懸劑占0.5-5％，滲透壓調(diào)節(jié)劑占1-25％，支架劑占5-25％，潤(rùn)濕劑占0.5-5％。
10.按權(quán)利要求7所述的一種微球注射劑，其技術(shù)特征在于這種微球注射劑在制備改善或治療視網(wǎng)膜色素變性、老年性黃斑變性、近視性黃斑變性、遺傳性黃斑變性、視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視網(wǎng)膜挫傷、視網(wǎng)膜震蕩、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)炎、缺血性視神經(jīng)病變、外傷性視神經(jīng)病變、中毒性視神經(jīng)病變、視盤血管炎、視神經(jīng)萎縮、弱視眼、眼外肌麻痹、外傷性散瞳、青光眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞保護(hù)，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，局部神經(jīng)功能障礙、損傷及缺血性疾病的藥物中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療眼病的微球注射劑。這種微球注射劑中的含藥微球，是由藥物和成球材料組成，藥物選自麝香、胞磷膽堿、中藥擴(kuò)血管劑中任何一種或二種或三種組分，成球材料由藥用生物降解高分子材料組成。這種微球注射劑可治療多種眼病，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)，局部神經(jīng)功能障礙、損傷及缺血性疾病。本發(fā)明實(shí)施中，可優(yōu)選乳化－溶劑揮發(fā)法和冷凍干燥法，制備成微球混懸針劑或微球凍干粉針劑。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1836670SQ200510016648
公開日2006年9月27日 申請(qǐng)日期2005年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月25日
發(fā)明者段亞東 申請(qǐng)人:段亞東