專利名稱：穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及防止含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性變化的穩(wěn)定的口服固體醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還涉及防止含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性變化的穩(wěn)定的口服固體醫(yī)藥組合物的制造方法。另外，本發(fā)明還涉及防止含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性變化的方法。
背景技術(shù)：
在藥物領(lǐng)域中，已經(jīng)開發(fā)出各種緩釋制劑，患者服用時(shí)的藥物體內(nèi)吸收、該制劑釋放藥物的特性是設(shè)計(jì)制劑時(shí)的重要因素。從藥物制劑制造開始到運(yùn)輸、保存、患者服用期間，必須保持從制劑中釋放出的藥物量是均恒而無變化的，具穩(wěn)定的釋放速率。
然而，本申請公司的研究人員已經(jīng)制出了各種緩釋制劑。尤其在利用形成水凝膠的聚合物作為主要基質(zhì)的緩釋制劑(國際出版物WO94/06414)中，形成水凝膠的聚合物除了能控制藥物的釋放速度外，還必須和主劑一樣穩(wěn)定，這是不言而喻的。
作為形成水凝膠的高分子物質(zhì)之一，例如有聚環(huán)氧乙烷。該物質(zhì)是環(huán)氧乙烷聚合得到的分子量為數(shù)十萬到數(shù)百萬的白色粉末或顆粒狀水溶性熱塑性樹脂，它濕潤時(shí)有很強(qiáng)的粘性。因此，含有該物質(zhì)的緩釋制劑在消化道內(nèi)表現(xiàn)出良好的藥物釋放特性。已知聚合物或用該物質(zhì)制得的基質(zhì)的溶蝕(溶解)速度對于該藥物的釋放速度有很大影響。但是，影響用作緩釋制劑基質(zhì)的聚環(huán)氧乙烷穩(wěn)定性的主要原因，尤其是影響藥物釋放特性的主要原因還不知道。
本發(fā)明者在用聚環(huán)氧乙烷作為緩釋制劑基質(zhì)的研究中發(fā)現(xiàn)，在光照射下保存后，由聚環(huán)氧乙烷制得的基質(zhì)的溶解(溶出)加快，結(jié)果，藥物釋放速度隨時(shí)間而加快，藥物釋放量變化，藥物釋放特性變化，因此希望防止這些現(xiàn)象的發(fā)生。
發(fā)明揭示本發(fā)明的目的是提供一種即使在光照下保存、含聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性也沒有變化的穩(wěn)定的制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性沒有變化的穩(wěn)定的制劑的制造方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種減少在光照下保存的含有藥物和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性變化的方法。
在這些情況下，本發(fā)明者作了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中，如果在藥物和聚環(huán)氧乙烷中物理混入10％(該用量超過作為著色劑的用量(微量小于0.1％))的黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵(以前用作醫(yī)藥添加物中的著色劑)來制成片劑，則即使在光照下保存，也能防止藥物的釋放特性變化。本發(fā)明者作了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)不僅僅是物理混合，即使對片劑進(jìn)行包衣，也可減少藥物釋放特性的變化，從而完成了本發(fā)明。關(guān)于黃色三氧化二鐵和紅色三氧化二鐵的防止效果的機(jī)理還不清楚，但認(rèn)為不單單是防止聚環(huán)氧乙烷的光分解。即，即使在聚環(huán)氧乙烷以及聚環(huán)氧乙烷制得的基質(zhì)型片劑中，以10％物理混合入吸收波長400納米以下的光(UV)、反射波長400納米以上的光的氧化鈦，或是吸收全部(廣域)波長的光的藥用炭以10％物理混合，也不能減少基質(zhì)型片劑溶解特性的變化。而且，如果只遮蔽給聚環(huán)氧乙烷穩(wěn)定性帶來影響的波長(顏色)，則推測能保持對光的穩(wěn)定性。然而正相反，即使完全遮蔽了可見光反射或吸收，也不能減少片劑溶解特性的變化。因?yàn)榫郗h(huán)氧乙烷水溶液是無色透明的，在可視范圍內(nèi)沒能觀察到光吸收，因此難以推測在可見光中有影響穩(wěn)定性的特定波長存在。假設(shè)可見光中存在影響穩(wěn)定性的特定波長，那么如果選擇全部反射可見光的添加劑(白色)或全部吸收可見光的添加劑(黑色)，則預(yù)計(jì)能夠得到藥物釋放特性沒有變化的穩(wěn)定的制劑。然而與之相反，有預(yù)想以外的結(jié)果。因而，其結(jié)果是，盡管關(guān)于藥物釋放特性的變化有光以外的不明原因，但是在至少含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中將特定量黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵混入、或結(jié)合包衣等方式制成制劑，對于改變藥物釋放特性的因素是有效的。因此，1)本發(fā)明涉及一種口服的穩(wěn)定的醫(yī)藥組合物，其特征在于，在含有藥物、親水基質(zhì)以及聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩沖劑中含有使該制劑穩(wěn)定的有效量的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。2)本發(fā)明還涉及上述1)記載的穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物，其中黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵的合用量為片劑重量的0.3％以上。3)本發(fā)明涉及上述1)或2)中記載的穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物，其中黃色三氧化二鐵的用量為制劑重量的1-20％(重量)。4)本發(fā)明還涉及上述1)或2)中記載的穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物，其中紅色三氧化二鐵的用量為制劑重量的5-20％(重量)。5)本發(fā)明還涉及一種穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物的制備方法，該方法包括在藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷中加入有效量的使基質(zhì)型緩釋制劑穩(wěn)定的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。6)本發(fā)明還涉及上述5)所記載的穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物的制備方法，其中用選自薄膜包衣、造粒和混合中的一種或兩種以上方法加入黃色三氧化二鐵。7)本發(fā)明還涉及上述5)或6)所記載的穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物的制備方法，其中加入相對于片劑重量為0.3％以上的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。8)本發(fā)明還涉及一種通過在含有藥物、親水性制劑和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中加入使上述制劑穩(wěn)定的有效量的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵來防止藥物釋放特性變化的方法。另外，9)本發(fā)明還涉及有效量的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵在防止含有藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性變化、使制劑穩(wěn)定中的應(yīng)用。
在本發(fā)明中，基質(zhì)型制劑是指含有聚環(huán)氧乙烷作為緩釋制劑的基劑、藥物和親水基質(zhì)分散在聚環(huán)氧乙烷中形成的制劑。
作為可用于本發(fā)明的藥物沒有特別限制，只要該藥物適用于含有聚環(huán)氧乙烷作為基劑成分之一的緩釋制劑。這些藥物例如有，吲哚美辛、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、可待因、布洛芬、保泰松、羥布宗、美吡哌唑、阿斯匹林、乙水楊胺、對乙酰氨基酚、氨基比林、非那西丁、丁溴東良菪堿、嗎啡、依托多林、噴他佐辛、非諾洛芬鈣、萘普生、賽萊奧西(celeoxib)、瓦迪考西(valdecoxib)和反胺苯環(huán)醇等消炎、解熱、解痙或鎮(zhèn)痛藥；依托度酸等抗風(fēng)濕藥；異煙肼和鹽酸乙胺丁醇等抗結(jié)核病藥；硝酸異山梨酯、硝化甘油、硝苯啶、鹽酸巴尼地平(barnidipine)、鹽酸尼卡地平、雙嘧達(dá)莫、氮力農(nóng)、鹽酸茚諾洛爾、鹽酸肼屈嗪、甲基多巴、呋塞米、螺內(nèi)酯、硝酸胍乙啶、利血平、鹽酸氨磺洛爾、賴諾普利、美托洛爾、匹魯卡品和他爾卡汀(talcaltin)等心血管藥；鹽酸氯并嗪、鹽酸阿米替林、尼蒙普利(nemonapride)、氟哌啶醇、鹽酸莫哌隆、奮乃靜、地西泮、勞拉西泮、氯氮、阿地唑侖、阿普唑侖、哌醋甲酯、米納西泮(milnacipran)、培羅西汀(peroxetin)、利培利酮(risperidone)和丙戊酸鈉等抗精神病藥；甲氧氯普胺、鹽酸雷莫特隆(ramosetron)、鹽酸格蘭思特隆(granisetron)、鹽酸奧丹思特隆(ondansetron)和鹽酸阿扎思特隆(azasetron)等止吐藥；馬來那敏、鹽酸苯海拉明等抗組胺藥；硝酸硫胺、乙酸生育酚、環(huán)硫胺、磷酸吡多醛、腺苷鈷胺、抗壞血酸和煙酰胺等維生素；別嘌醇、秋水仙堿和丙磺舒等痛風(fēng)藥；左旋多巴和司來吉蘭等帕金森藥；異戊巴比妥、溴戊酰脲、嘧達(dá)唑侖、水合氯醛等催眠鎮(zhèn)靜藥；氟尿嘧啶、卡莫氟、鹽酸阿柔比星、環(huán)磷酰胺和硫替哌等抗腫瘤藥；偽麻黃堿和特非那定等抗變態(tài)反應(yīng)藥；苯丙醇胺和麻黃堿等減充血藥；醋磺己脲、胰島素、甲苯磺丁脲、去氮加壓素和格列吡嗪等糖尿病藥；氫氯噻嗪、泊利噻嗪和氨苯蝶啶等利尿藥；氨茶堿、富馬酸福莫特羅和茶堿等氣管擴(kuò)張藥；磷酸可待因、那可丁、磷酸二甲啡烷和右美沙芬等鎮(zhèn)咳藥；硝酸喹尼丁、地高辛、鹽酸普羅帕酮和普魯卡因胺等抗心律不齊藥；氨基苯甲酸乙酯、利多卡因和鹽酸辛可卡因等表面麻醉藥；苯妥英、乙琥胺和普里米酮等抗驚厥藥；氫化可的松、潑尼松龍、曲安西龍和倍他米松等合成的糖皮質(zhì)激素類；法莫替丁、鹽酸雷尼替丁、西咪替丁、硫糖鋁、舒必利、替普瑞酮、譜勞諾托、5-氨基水楊酸、硫氮磺胺吡啶、奧美拉唑和蘭索拉唑(lansoprazol)等消化道用藥；茚氯秦、艾地苯醌、鹽酸硫必利、鹽酸二苯美侖和泛酸鈣等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥；普伐他汀鈉、司伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀和阿伐他汀(atorvastatin)等降血脂藥；鹽酸青霉素、肽磺醋胺、頭孢替坦和交沙霉素等抗生素；鹽酸他索洛辛(tamsulosin)、甲磺酸多沙唑嗪和鹽酸特拉唑嗪等BPH治療劑；普蘭路卡(pranlukast)、扎非路卡(zafirlukast)、沙丁胺醇、氨溴索、布地奈德和瑞普特羅等抗喘藥、beraprost鈉等前列腺素I誘導(dǎo)代替外周循環(huán)改善劑；抗血栓藥；降壓藥；治療心律失常的藥物；糖尿病等各種并發(fā)癥的治療劑；消化性潰瘍治療劑；皮膚潰瘍治療劑；高血脂治療劑；抗喘息藥等。藥物可以游離體形式或制藥上容許的鹽形式使用。另外，本發(fā)明的藥物可單獨(dú)或兩種以上組合使用。
本發(fā)明所用藥物的配制比例沒有特別限制，只要其是藥物學(xué)上治療或預(yù)防所用的量，較佳的是小于全部制劑的85％(重量)，更好的在80％(重量)以下。
作為本發(fā)明中所用的聚環(huán)氧乙烷，沒有特別限制，只要其能控制制劑的藥物釋放即可。作為所述聚環(huán)氧乙烷(下面簡稱為PEO)，例如是POLYOXWSR-303(粘度平均分子量為700萬，粘度為7500-10000厘泊(1％水溶液25℃))、POLYOXWSRCoagulant(粘度平均分子量為500萬，粘度為5500-7500厘泊(1％水溶液25℃))、POLYOXWSR-301(粘度平均分子量為400萬，粘度為1650-5500厘泊(1％水溶液25℃))、POLYOXWSR N-60K(粘度平均分子量為200萬，粘度為2000-4000厘泊(1％水溶液25℃))(均由Union Carbide制造)、ALKOXE-75(粘度平均分子量為200至250萬，粘度為40-70厘泊(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-100(粘度平均分子量為250至300萬，粘度為90-110厘泊(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-130(粘度平均分子量為300至350萬，粘度為130-140厘泊(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-160(粘度平均分子量為360至400萬，粘度為150-160厘泊(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-240(粘度平均分子量為400至500萬，粘度為200-240厘泊(0.5％水溶液25℃))(均由明成化學(xué)工業(yè)公司制得)、PEO-8(粘度平均分子量為170至220萬，粘度為20-70厘泊(0.5％水溶液25℃))、PEO-15(粘度平均分子量為330至380萬，粘度為130-250厘泊(0.5％水溶液25℃))、PEO-18(粘度平均分子量為430-480萬，粘度為250-480厘泊(0.5％水溶液25℃))(均由制鐵化學(xué)工業(yè)公司制造)。另外，作為本發(fā)明中采用的PEO，膠凝時(shí)粘度高、或粘度平均分子量高的PEO是較好的。上述PEO例如宜表示成在2％水溶液(25℃)中粘度在2000厘泊以上，或平均分子量在200萬以上。本發(fā)明的PEO可采用分子量、等級(jí)等不同的一種或兩種以上的組合。
本發(fā)明中所用的聚環(huán)氧乙烷的配制比例沒有特別限制，只要是控制制劑藥物釋放的用量即可，然而，較佳的是為整個(gè)制劑的10-95％(重量)，更佳的為整個(gè)制劑的15-90％(重量)。另外，PEO的配制量宜為每單位制劑有約70毫克以上，更好的有100毫克以上。
本發(fā)明的口服醫(yī)藥組合物是在含有藥物、親水基質(zhì)以及聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中添加黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。該制劑的機(jī)理在國際出版物WO94/06414中有所描述。制劑在消化道上部滯留中吸收水分，從而幾乎完全凝膠化(有70％以上，較佳有80％以上)，制劑表面受侵蝕溶化并同時(shí)向消化道下部移動(dòng)，通過進(jìn)一步溶化，藥物被持續(xù)釋放。即使在水分很少的結(jié)腸中，藥物也可良好而持續(xù)的釋放吸收，結(jié)果實(shí)現(xiàn)了持續(xù)釋放。
作為本發(fā)明中采用的親水基質(zhì)，沒有特別限制，只要其能在本發(fā)明所用的聚環(huán)氧乙烷凝膠化之前溶解。所述親水基質(zhì)宜為使1克該基劑溶解所需的水量為5毫升以下(20±5℃)，更佳的在4毫升(相同溫度)以下。所述親水基質(zhì)例如是聚乙二醇(例如Macrogol 400、Macrogol 1500、Macrogol 4000、Macrogol 6000、Macrogol 20000(均由日本油脂公司制造))、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVPK30(BASF公司制造))等水溶性聚合物；D-山梨糖醇、木糖醇等糖醇；蔗糖、麥芽糖、乳果糖、D-果糖、葡聚糖(例如葡聚糖40)、葡萄糖等糖類；聚氧乙烯氫化蓖麻油(例如CremophorRH40(BASF公司制造))、HCO-40、HCO-60(日光化學(xué)公司制造)、聚氧乙烯聚氧化丙二醇(例如，PluronicF68(旭電化公司制造)等)，或是聚氧乙烯脫水山梨糖醇高級(jí)脂肪酸酯(例如Tween 80(關(guān)東化學(xué)公司制造)等)表面活性劑，氯化鈉、氯化鎂等鹽，檸檬酸、酒石酸等有機(jī)酸，甘氨酸、β-丙氨酸、鹽酸賴氨酸等氨基酸類，甲葡胺等氨基糖類。更佳的是聚乙二醇、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮，還要佳的是聚乙二醇(尤其是Macrogol 6000)。另外，本發(fā)明的親水基質(zhì)可采用1種或2種以上的組合。
在本發(fā)明中，當(dāng)添加親水基質(zhì)時(shí)，其配制比例宜為整個(gè)制劑的5-80％(重量)，更佳的為整個(gè)制劑的5-60％(重量)。
本發(fā)明中所用的黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵可單獨(dú)或混合使用。
本發(fā)明中所用的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵的配制比例沒有特別限制，只要其用量使基質(zhì)型緩釋制劑穩(wěn)定且使藥物釋放特性不改變即可。該配制比例因種類或添加方法而異，當(dāng)在基質(zhì)中物理混合時(shí)，該比例宜為制劑總量的1-20％(重量)，更佳的為3-15％(重量)。例如，紅色三氧化二鐵宜為制劑總量的5-20％(重量)，更佳的為10-15％(重量)。黃色三氧化二鐵宜為1-20％(重量)，更佳的為3-10％(重量)。當(dāng)用薄膜包衣進(jìn)行配制時(shí)，宜為片劑重量的0.3-2％，更佳的為0.5-1.5％。此時(shí)，黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵在薄膜中的濃度宜為5-50％，更佳的為10-20％。這里所說的“在基質(zhì)中物理混合”，例如意味著將藥物、聚環(huán)氧乙烷以及上述三氧化二鐵均勻地分散，結(jié)果使藥物和上述三氧化二鐵均勻地分散在作為緩釋制劑主要基劑的PEO中的方法。另外，“薄膜包衣”例如是指，例如將上述三氧化二鐵溶解或懸浮在羥丙基甲基纖維素等水溶性聚合物溶液中，在制得的片劑上包覆薄膜。本發(fā)明的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵能存在任何通常的制劑中。例如，可在薄膜包衣的薄膜中、造粒等的顆粒物中或基質(zhì)中(例如聚環(huán)氧乙烷周圍)。
作為本發(fā)明的減少含有聚環(huán)氧乙烷的口服醫(yī)藥組合物的藥物釋放特性變化的方法，沒有特別限制，只要加入上述黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵即可。例如，可采用薄膜包衣、造粒(顆粒成型)、混合等手段?？刹捎眠@些手段中的一種或兩種的組合。
在本發(fā)明的醫(yī)藥組合物中可根據(jù)需要加入其它藥學(xué)上容許的添加劑。這些添加劑例如是乳糖、甘露糖醇、土豆淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素等賦形劑，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠等粘合劑，羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等溶脹劑，硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、硅鋁酸鎂、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣等潤滑劑，水合二氧化硅、輕質(zhì)無水硅酸、干燥的氫氧化鋁凝膠等流化劑，黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵等著色劑，月桂基硫酸鈉、蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑，玉米蛋白、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等包衣劑，1-薄荷醇、薄荷油、茴香油等香料，山梨酸鈉、山梨酸鈣、對苯甲酸甲酯、對苯甲酸乙酯等防腐劑，檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸及其鹽、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸及其鹽、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸及其鹽等緩沖劑，必要時(shí)可按需加入1種或2種以上的適量添加劑來配制。
含有本發(fā)明醫(yī)藥組合物的醫(yī)藥制劑的制造方法沒有特別限制，只要該方法是通常的適合水凝膠制劑的方法。例如，將藥物和PEO與黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵、所希望的親水基質(zhì)等各種添加劑配制在一起，壓制成形壓片，膠囊壓制充填，或使混合物溶融后固化擠出成型、噴射成型等。另外，也能在成形后進(jìn)行通常的糖衣、薄膜包衣等包衣處理。或者，也可以在成形后充填到膠囊中。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面列舉比較例、實(shí)施例和試驗(yàn)例來進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，然而本發(fā)明不局限于這些內(nèi)容。

聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303) 150(重量份)Macrogol 6000 30在研缽中混合聚環(huán)氧乙烷和Marcogol 6000，用油壓在1噸/沖壓下壓片，得到直徑為8毫米、片劑重量為180毫克的未包衣的片劑。
聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303) 150(重量份)Macrogol 600030在研缽中混合聚環(huán)氧乙烷和Marcogol 6000，采用油壓在1噸/沖壓下壓片，得到直徑8毫米、重180毫克的片劑。
在88.5克純化水中溶解8.0克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5R)、1.5克Macrogol6000，然后使2.0克黃色三氧化二鐵分散在其中，獲得包衣液。用薄膜包衣機(jī)(HCT-mini，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)公司制造)，在所得未包衣的片劑上以相對于片劑重量為3％的量進(jìn)行包衣，獲得本發(fā)明的片劑。
在實(shí)施例1得到的未包衣片劑上用下列包衣液進(jìn)行薄膜包衣。
在88.5克純化水中溶解8.0克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5R)，1.5克Macrogol6000，然后使2.0克紅色三氧化二鐵分散在其中，獲得包衣液。用薄膜包衣機(jī)(HCT-mini，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)公司制造)，在實(shí)施例1得到的未包衣的片劑上以相對于片劑重量為3％的量進(jìn)行包衣，獲得本發(fā)明的片劑。
在實(shí)施例1得到的未包衣片劑上用下列包衣液進(jìn)行薄膜包衣。
在88.5克純化水中溶解8.0克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5R)，1.5克Macrogol6000，然后使2.0克黃色三氧化二鐵、0.5克氧化鈦分散在其中，獲得包衣液。用薄膜包衣機(jī)(HCT-mini，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)公司制造)，在所得未包衣片劑上以相對于片劑重量為3％的量進(jìn)行包膜，獲得本發(fā)明的片劑。
在實(shí)施例1得到的未包衣片劑上用下列包衣液進(jìn)行薄膜包衣。
在88.5克純化水中溶解8.0克羥丙基甲基纖維素2910(TC-5R)，1.5克Macrogol6000，然后使2.0克紅色三氧化二鐵、0.5克氧化鈦分散在其中，獲得包衣液。用薄膜包衣機(jī)(HCT-mini，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)公司制造)，在所得未包衣片劑上以相對于片劑重量為3％的量進(jìn)行包衣，獲得本發(fā)明的片劑。

聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303) 150(重量份)Macrogol 6000 30紅色三氧化二鐵 20在研缽中混合聚環(huán)氧乙烷、Macrogol 6000和紅色三氧化二鐵，用油壓在1噸/沖壓下壓片，獲得直徑8毫米、片劑重量為200毫克的本發(fā)明片劑。
聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303) 150(重量份)Macrogol 600030黃色三氧化二鐵 20在研缽中混合聚環(huán)氧乙烷、Macrogol 6000和黃色三氧化二鐵，用油壓在1噸/沖壓下壓片，獲得直徑8毫米、片劑重量為200毫克的本發(fā)明片劑。
聚環(huán)氧乙烷(PolyoxWSR303) 150(重量份)Macrogol 6000 30黃色三氧化二鐵 9.5在研缽中混合聚環(huán)氧乙烷、Macrogol 6000和黃色三氧化二鐵，用油壓在1噸/沖壓下壓片，獲得直徑8毫米、片劑重量為189.5毫克的本發(fā)明片劑。
(在光照下的保存穩(wěn)定性)將比較例、實(shí)施例1-7所得的片劑放入塑料表面皿中，進(jìn)行光照射。光照射采用ICH指南中提示的選項(xiàng)1(ISO10977中規(guī)定的屋外光國際標(biāo)準(zhǔn)D65)，照度總量為120萬勒克斯·小時(shí)，曝光8周。采用經(jīng)曝光的片劑以及在遮光條件下保存相同時(shí)間的片劑進(jìn)行以下試驗(yàn)。
基質(zhì)溶出試驗(yàn)采用500毫升純化水作為試驗(yàn)液，根據(jù)日本藥典溶出試驗(yàn)方法中的方法2(葉片法)，在葉片為200rpm下進(jìn)行試驗(yàn)。在試驗(yàn)開始6小時(shí)后，從瓶中取出片劑，在40℃干燥器中干燥4日，使基質(zhì)片劑所含水分蒸發(fā)。用式(I)從片劑的最初重量與干燥重量的差計(jì)算出基質(zhì)的溶出率(表1)。
基質(zhì)溶出率＝(最初重量-干燥重量)/最初重量×100 式(I)
表1 基質(zhì)溶出試驗(yàn)結(jié)果溶出率(％)制劑 遮光 120萬勒克斯·小時(shí)比較例1 39.7±0.4 57.4±2.1實(shí)施例1 42.0±0.3 42.6±0.0實(shí)施例2 42.3±1.0 41.5±0.1實(shí)施例3 42.4±0.5 42.8±0.4實(shí)施例4 42.4±0.5 42.8±0.1實(shí)施例5 42.8±0.5 47.7±0.3實(shí)施例6 41.8±0.2 41.6±0.2實(shí)施例7 41.5±0.4 42.8±0.2(n＝3，平均值±SD)<結(jié)果和討論>
如表1所示，在不含黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵的比較例中，預(yù)計(jì)光照射下基質(zhì)溶出率增加，藥物的溶出速度加快。由于施加了含有黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵的薄膜包衣，基質(zhì)溶出率與遮光條件下保存時(shí)達(dá)到相同水平。另外，當(dāng)與黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵進(jìn)行物理混合時(shí)，防止了基質(zhì)溶出率的升高，黃色三氧化二鐵的添加尤其顯示出有高的防止效果。因此，這些結(jié)果暗示，配制了黃色三氧化二鐵或紅色三氧化二鐵的本發(fā)明口服醫(yī)藥組合物是穩(wěn)定制劑，即使在光照射下保存，其藥物釋放特性也不會(huì)變化。
工業(yè)上的實(shí)用性本發(fā)明的口服醫(yī)藥組合物以及該組合物的制備方法提供了一種穩(wěn)定的制劑以及制備該穩(wěn)定制劑的方法，其中在含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中，即使在光照下保存它的藥物溶出特性也不會(huì)改變。
由于在本發(fā)明的口服醫(yī)藥組合物中通過包衣或物理混合加入了黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵，因此可防止含有聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性發(fā)生改變，從而能提供穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物及其制造方法。還有，在用混合添加的方法來制備穩(wěn)定的藥物制劑時(shí)，由于可在聚環(huán)氧乙烷與賦形劑造粒成型的同時(shí)添加上述物質(zhì)，從而能簡化生產(chǎn)過程。
另外，本發(fā)明的方法能提供防止含有藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性變化的方法。
因此，由于緩釋制劑的穩(wěn)定，預(yù)計(jì)制品的保質(zhì)期變長，制品價(jià)值提高。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物，其特征在于，在含有藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中，含有使所述制劑穩(wěn)定的有效量的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服醫(yī)藥組合物，其中黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵的加入量為片劑重量的0.3％以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服醫(yī)藥組合物，其中黃色三氧化二鐵的加入量為制劑重量的1-20％(重量)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服醫(yī)藥組合物，其中紅色三氧化二鐵的加入量為制劑重量的5-20％(重量)。
5.一種制備穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物的方法，其中在藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷中加入使基質(zhì)型緩釋制劑穩(wěn)定的有效量的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物的方法，其中用選自薄膜包衣、造粒和混合的一種或兩種以上的方法加入黃色三氧化二鐵。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物的方法，其中黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵的添加量為片劑重量的0.3％以上。
8.一種防止藥物釋放特性變化的方法，該方法是在含有藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中加入黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵。
9.有效量的黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵在防止含有藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中藥物釋放特性變化、使制劑穩(wěn)定中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的口服醫(yī)藥組合物或制劑,在含有藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑中,由于加入了黃色三氧化二鐵和/或紅色三氧化二鐵,即使在光照下保存,也可防止其藥物釋放特性變化。另外,本發(fā)明還提供了防止含藥物、親水基質(zhì)和聚環(huán)氧乙烷的基質(zhì)型緩釋制劑在光照下保存后藥物釋放特性變化的方法。根據(jù)本發(fā)明,能使制品的保質(zhì)期變長,制品價(jià)格提高。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1373673SQ00811251
公開日2002年10月9日 申請日期2000年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月4日
發(fā)明者迫和博, 澤田豐博, 吉原慶一, 吉岡龍伸, 渡邊俊典 申請人:山之內(nèi)制藥株式會(huì)社