專利名稱：：具有低濫用可能性的醫(yī)藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明關(guān)于包含受控釋放劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明還涉及其用途和其制造方法。背景技水藥物濫用已經(jīng)幾乎變成世界人口生活方式中迅速發(fā)展的部分，例如在美國(guó)(theUnitedStates)和加拿大(Canada)。試用將產(chǎn)生情緒、心理、欣快、憂郁或一般迷幻經(jīng)驗(yàn)的任何類型藥物已經(jīng)成為許多年輕一代的時(shí)尚。主要問(wèn)題是醫(yī)用阿片調(diào)配物通過(guò)非經(jīng)腸途徑濫用。已經(jīng)引起高度關(guān)注的另一濫用途徑是嗅吸從經(jīng)粉碎阿片劑型獲得的細(xì)粉或口服攝取精細(xì)粉碎的延長(zhǎng)釋放口服劑型以瞬間獲得緩釋劑型中存在的所有阿片的益處。已經(jīng)關(guān)注的關(guān)于延長(zhǎng)釋放阿片鎮(zhèn)痛劑使用的另一現(xiàn)象是發(fā)現(xiàn)其在醇存在下劑量?jī)A卸且立刻釋放其所有內(nèi)含物。對(duì)于先前技術(shù)中所教示且目前出售的延長(zhǎng)釋放麻醉劑的性能已經(jīng)給予較多的關(guān)注。這是因?yàn)槭褂孟惹凹夹g(shù)中所教示的組合物和方法目前延長(zhǎng)釋放阿片激動(dòng)劑的延長(zhǎng)釋放或受控釋放機(jī)制將受到損害且在醇存在下被破壞，此導(dǎo)致失去受控釋放作用及其阿片內(nèi)含物的完全釋放或劑量?jī)A卸(dosedumping)。當(dāng)普渡制藥(PurduePharma)在2005年7月14日自動(dòng)將其緩解疼痛的麻醉鎮(zhèn)痛劑派拉酮(Palladone)(鹽酸氫嗎啡酮)膠囊撤出市場(chǎng)時(shí)，目前受控釋放麻醉鎮(zhèn)痛劑在醇存在下劑量?jī)A卸的危險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)后果更加突出。所述公司是在美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)由于安全問(wèn)題而要求撤回派拉酮(Palladone)后在7月13日采取行動(dòng)。美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)在2004年9月批準(zhǔn)了派拉酮(Palladone)。所述藥物由普渡制藥(PurduePharma)在2005年2月投放市場(chǎng)。派拉酮(Palladone)經(jīng)批準(zhǔn)用于管控需要利用高效阿片進(jìn)行持續(xù)、連續(xù)不斷的疼痛緩解患者的持久、中度至嚴(yán)重疼痛一段延長(zhǎng)時(shí)間。美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)新聞稿指出，當(dāng)派拉酮(Palladone)延長(zhǎng)釋放膠囊與醇一起服用時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重且潛在致命的有害反應(yīng)。根據(jù)美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)新聞稿，派拉酮(Palladone)是含極強(qiáng)效麻7醉劑的一天一次疼痛管控藥物。從測(cè)試醇使用的潛在作用的公司資助研究收集的新數(shù)據(jù)展示，當(dāng)派拉酮(Palladone)與醇一起服用時(shí)，延長(zhǎng)釋放機(jī)制受到損害，此可導(dǎo)致劑量?jī)A卸。美國(guó)貪品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)將劑量?jī)A卸闡述為藥物的活性成份至血液的快速釋放。本機(jī)構(gòu)的新聞稿指出，即使在低劑量的派拉酮(Palladone)U2毫克)的情況下，劑量?jī)A卸也將導(dǎo)致"一些患者嚴(yán)重或甚至致命的不利事件"。美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)還警告，較高劑量的派拉酮(Palladone)風(fēng)險(xiǎn)將增加。根據(jù)來(lái)自普渡制藥(PurduePharma)的數(shù)據(jù)，加拿大衛(wèi)生署(HealthCanada)也發(fā)布公告警告與在服用任何緩釋阿片鎮(zhèn)痛劑的同時(shí)消費(fèi)醇有關(guān)的嚴(yán)重健康風(fēng)險(xiǎn)。人們可以爭(zhēng)辯說(shuō)，正如派拉酮(Palladone)的情況一樣，若錯(cuò)誤地使用所有有效疼痛管控藥物(例如阿片類激動(dòng)劑或麻醉鎮(zhèn)痛劑)均具有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)于先前技術(shù)中或商業(yè)化轉(zhuǎn)型下的目前延長(zhǎng)釋放調(diào)配物此尤其如此。實(shí)際上，加拿大衛(wèi)生署(HealthCanada)已經(jīng)勸告接受其它緩釋阿片的患者要意識(shí)到，這些產(chǎn)品當(dāng)與醇同時(shí)攝取時(shí)可以類似于氫嗎啡酮緩釋調(diào)配物的方式反應(yīng)，即，其可快速(劑量?jī)A卸)而非在延長(zhǎng)釋放時(shí)期(例如24小時(shí))內(nèi)釋放至血液中。此種情況將持續(xù)呈現(xiàn)不可接受的高患者風(fēng)險(xiǎn)程度。隨著更多的患者服用目前的組合物，出現(xiàn)了諸多安全問(wèn)題，因?yàn)榧词癸嬘靡环N醇飲料也可能會(huì)導(dǎo)致致命的并發(fā)癥，此引起了人們的極大關(guān)注。使用指明同時(shí)使用阿片和醇的危險(xiǎn)的患者信息小瓶標(biāo)簽警告并未預(yù)期地解決此問(wèn)題。事實(shí)上，美國(guó)食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)已聲稱，本機(jī)構(gòu)并不相信"潛在地致命、不利事件可僅通過(guò)標(biāo)簽警告而得到有效管控。..."衛(wèi)生機(jī)構(gòu)強(qiáng)烈要求制藥公司說(shuō)明真相并將患者的利益放在第一位。因此，為調(diào)查利用其它緩釋藥物是否也會(huì)出現(xiàn)相同作用，加拿大衛(wèi)生署(HealthCanada)要求這些產(chǎn)品的所有制造商提供關(guān)于其藥物與醇之間的相互作用的信息；若不能提供，則應(yīng)進(jìn)行調(diào)查產(chǎn)品與醇的相互作用的研究并在6個(gè)月之內(nèi)完成。加拿大衛(wèi)生署(HealthCanada)指出，所述數(shù)據(jù)應(yīng)在3個(gè)月時(shí)期內(nèi)進(jìn)行評(píng)價(jià)且若需要應(yīng)采取進(jìn)一步措施。根據(jù)前述情況，因此業(yè)內(nèi)急切且大量需要在醇存在下具有降低的濫用或劑量?jī)A卸潛能的阿片激動(dòng)劑或麻醉鎮(zhèn)痛劑或會(huì)濫用物質(zhì)的組合物。過(guò)去已經(jīng)做出許多努力來(lái)控制與阿片鎮(zhèn)痛劑有關(guān)的濫用可能性。阿片鎮(zhèn)痛劑的非經(jīng)腸劑量與經(jīng)口投與的相同劑量相比更有效。因此，藥物濫用通常是通過(guò)從劑型中提取阿片、并隨后注射所述阿片(使用任何用于注射之"適宜"媒劑)以獲得"快感(high)"來(lái)實(shí)施。因此減少濫用的嘗試通常圍繞在口服劑型中包括阿片拮抗劑，阿片拮抗劑不具經(jīng)口活性但若人們?cè)噲D將阿片溶解并非經(jīng)腸投與其則將基本上阻斷阿片的鎮(zhèn)痛作用。美國(guó)專利第3,254,088號(hào)闡述納洛酮(naloxone)的制備和其作為麻醉拮抗劑的活性。美國(guó)專利第3,493,657號(hào)闡述嗎啡和納洛酮的組合作為組合物用于非經(jīng)腸用途，"其具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛以及拮抗作用，而不存在不期望或危險(xiǎn)的副作用"。1970年7月14日出版的紐約時(shí)報(bào)(NewYorkTimes)發(fā)表文章闡述將納洛酮口服投與給麻醉藥成癮者作為治療方法?？诜杜c納洛酮(以高劑量)"使得成癮者無(wú)論他食用多少海洛因也不可能體驗(yàn)快感。"在美國(guó)噴他佐辛(pentazocine)和納洛酮的組合已經(jīng)用于片劑中，其從索那非-溫思羅普(Sanofi-Winthrop)以鎮(zhèn)痛新(Tahvin)⑧出售。鎮(zhèn)痛新⑧包含相當(dāng)于50mg堿的噴他佐辛鹽酸鹽和相當(dāng)于0.5mg堿的納洛酮鹽酸鹽。鎮(zhèn)痛新⑧適用于緩解中度至嚴(yán)重疼痛。當(dāng)經(jīng)口服用時(shí)此組合中所存在的納洛酮的量不起作用，且將不會(huì)干擾噴他佐辛的藥理作用。然而，通過(guò)注射獲得此量的納洛酮對(duì)麻醉鎮(zhèn)痛劑具有明顯拮抗作用。因此，包括納洛酮意欲控制口服噴他佐辛的濫用形式，當(dāng)劑型經(jīng)溶解并注射時(shí)出現(xiàn)濫用。因此，此劑量具有比先前口服噴他佐辛調(diào)配物低的非經(jīng)腸濫用可能性。然而，通過(guò)口服途徑其仍易使患者誤用和濫用，例如，因患者一次服用許多劑量。陽(yáng)光(Sunshine)等人的"噴他佐辛對(duì)噴他佐辛-納洛酮組合口服投與后的鎮(zhèn)痛功效(AnalgesicEfficacyofPentazocineVersusaPentazocine-NaloxoneCombinationFollowing口月艮投與)"(臨床疼痛雜志(Clin.J.Pain)，1988:4:35-40)報(bào)導(dǎo)添加0.5mg納洛酮對(duì)噴他佐辛50mg的鎮(zhèn)痛功效的作用。發(fā)現(xiàn)所述組合在第四個(gè)小時(shí)時(shí)的總疼痛強(qiáng)度差(SPID)、及緩解和疼痛強(qiáng)度差(PID)方面明顯不如噴他佐辛有效。對(duì)于具有中度基線疼痛的患者來(lái)說(shuō)，所述組合在第3和4小時(shí)時(shí)產(chǎn)生的疼痛緩解在SPID、及緩解和PID方面明顯不如噴他佐辛。對(duì)于具有嚴(yán)重基線疼痛的患者來(lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)噴他佐辛與噴他佐辛加納洛酮的組合之間沒(méi)有明顯差別。王(Wang)等人"口服鎮(zhèn)痛劑的交叉和平行研究(CrossoverandParallelStudyofOralAnalgesics)"(臨床醫(yī)學(xué)雜志(J.ClinPharmacol)1981;21:162-8)在患有慢性疼痛的患者的交叉研究中研究了納洛酮0.25mg和復(fù)方羥可酮(Percodan)⑧(包含4.5mg羥可酮HCl(oxycodoneHC1)、羥可酮對(duì)苯二甲酸鹽0.28mg、阿司匹林(aspirin)224mg、非那西丁(phenacetin)160mg和咖啡因32mg)的組合與單獨(dú)復(fù)方羥可酮⑧、和安慰劑的比較。所述組合在試驗(yàn)的最后幾個(gè)小時(shí)對(duì)于大多數(shù)每小時(shí)鎮(zhèn)痛參數(shù)具有低于僅用復(fù)方羥可酮⑧時(shí)的平均分?jǐn)?shù)。然而，對(duì)于匯總變量而言，所述組合并未展示與安慰劑或復(fù)方羥可酮⑧的明顯差異。1991年新西蘭(NewZealand)引入丁丙諾啡和納洛酮的固定組合(泰米杰斯克藥片(Temgesic)⑧，利潔與高文(Reckitt&Colman))用于治療疼痛。在德國(guó)自1978年以來(lái)包含替利定(tilidine)(50mg)和納洛酮(4mg)的固定組合治療已經(jīng)用于管控嚴(yán)重疼痛(痛立定(Valoron)⑧，戈德克(Goedecke))。該等藥物組合的原理是有效疼痛緩解和通過(guò)納洛酮誘導(dǎo)的對(duì)嗎啡受體的拮抗作用來(lái)防止替利定成癮。美國(guó)專利第3,773,955號(hào)(Pachter等人)闡述口服有效的鎮(zhèn)痛組合物，其當(dāng)非經(jīng)腸投與時(shí)不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、欣快或生理依賴性，且由此防止鎮(zhèn)痛劑的非經(jīng)腸濫用。所述組合物每一鎮(zhèn)痛口服劑量包含約O.lmg到約10mg納洛酮。此參考文獻(xiàn)并未涉及阿片的口服濫用。9美國(guó)專利第3,493,657號(hào)(Lewenstein等人)闡述包含納洛酮和嗎啡或羥嗎啡酮(oxymorphone)的組合物，所述組合物據(jù)說(shuō)提供強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用而不存在不期望的副作用(例如幻覺(jué))。美國(guó)專利第4,457,933號(hào)(Gordon等人)闡述減少?gòu)?qiáng)效鎮(zhèn)痛劑(例如羥可酮、丙氧芬(pr叩oxyphene)和噴他佐辛)口服和非經(jīng)腸二者濫用可能性的方法，所述方法通過(guò)將鎮(zhèn)痛劑量的阿片與納洛酮在特定相對(duì)較窄的范圍內(nèi)組合來(lái)實(shí)施。優(yōu)選比率為2.5-5:1重量份數(shù)的組合物羥可酮-納洛酮和比率為16-50:1重量份數(shù)的噴他佐辛-納洛酮組合物。據(jù)稱與阿片組合的納洛酮的劑量基本上消除阿片口服或非經(jīng)腸濫用的可能性，而基本上不影響其口服鎮(zhèn)痛活性。美國(guó)專利第4,582,835號(hào)(Lewis)闡述一種通過(guò)投與舌下有效劑量的丁丙諾啡與納洛酮來(lái)治療疼痛的方法。劉易斯闡述對(duì)于非經(jīng)腸投與納洛酮與丁丙諾啡的劑量比為1:3至1:1，且對(duì)于舌下投與為1:2至2:1。美國(guó)專利第6,627,635號(hào)教示一種防止阿片劑型濫用的方法，其中鎮(zhèn)痛有效量的經(jīng)口活性阿片激動(dòng)劑與阿片拮抗劑組合成口服劑型，所述劑型將需要至少兩步提取工藝來(lái)分離出阿片激動(dòng)劑，如果阿片拮抗劑與阿片激動(dòng)劑一起提取出來(lái)并非經(jīng)腸投與，則所包括的阿片拮抗劑的量有效抵消阿片作用。美國(guó)專利第6,696,088號(hào)揭示抗干擾口服阿片激動(dòng)劑調(diào)配物，其包含(i)呈可釋放形式的阿片激動(dòng)劑和(ii)經(jīng)遮蔽的阿片拮抗劑，當(dāng)所述劑型完好投與時(shí)阿片拮抗劑基本上不釋放，以便擅自改動(dòng)后自所述劑型所釋放的拮抗劑的量與自所述完好劑型所釋放的所述拮抗劑的量的比率為約4:1或更高，其中所述激動(dòng)劑和拮抗劑交叉分布且彼此并不分成兩個(gè)不同層。盡管所有以上先前技術(shù)的嘗試致力于藥物濫用的問(wèn)題，但所述問(wèn)題部分地由于組合物中的設(shè)計(jì)缺陷和成癮者提出創(chuàng)造性途經(jīng)來(lái)避開所述抗藥物濫用機(jī)制而一直存在。目前所述問(wèn)題以令人擔(dān)憂的速度飛快增加，同時(shí)具有破壞性財(cái)政和社會(huì)后果。因此，業(yè)內(nèi)仍需要開發(fā)可重現(xiàn)地制造且具有合意減少濫用可能性作用的穩(wěn)定藥物遞送物件。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明一個(gè)方面的目標(biāo)是提供可有效用于控制活性物質(zhì)釋放的組合物。本發(fā)明第二方面的目標(biāo)是提供可有效用于減少活性物質(zhì)劑量?jī)A卸問(wèn)題的組合物。本發(fā)明第三方面的目標(biāo)是提供可有效用于減少活性物質(zhì)濫用可能性的組合物。根據(jù)本發(fā)明的方面，提供一種醫(yī)藥膏狀組合物，其包含活性物質(zhì)和選自粘土、受控釋放劑或油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)的材料，所述材料的量和比率足以防止當(dāng)口服投與或與醇共同攝取時(shí)組合物的受控釋放機(jī)制完整性受到損害或喪失。根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供防止在醇存在下劑量?jī)A卸和防止治療有價(jià)值活性物質(zhì)的口服調(diào)配物的濫用的方式，其通過(guò)將所述物質(zhì)與選自粘土、油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)或受控釋放劑的材料混合來(lái)實(shí)施。根據(jù)本發(fā)明又一方面，提供受控釋放組合物和方法，其中所述組合物的物理化學(xué)性質(zhì)有助于防止在醇存在下劑量?jī)A卸以及阻止濫用且使得難以通過(guò)粉碎、研磨或碾磨和溶解、加熱以蒸發(fā)并嗅吸、"注入"或吸入的方式濫用。根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)活性物質(zhì)；ii)油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)、或其組合；和iii)受控釋放劑；其中所述膏狀組合物具有非牛頓性、觸變性和/或假塑性。根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)活性物質(zhì)；ii)受控釋放劑；和iii)非水性媒劑；其中所述膏狀組合物具有非牛頓性、觸變性和/或假塑性。根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)活性物質(zhì)；ii)粘土；和iii)受控釋放劑；和iv)非水性媒劑；其中所述膏狀組合物具有非牛頓性、觸變性和/或假塑性。根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)成癮物質(zhì)；ii)油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)、或其組合；和iii)受控釋放劑；其中所述膏狀組合物是在劑型分配物件中使用。根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)成癮物質(zhì)；ii)受控釋放劑；和iii)非水性媒劑；其中所述膏狀組合物是在劑型分配物件中使用。根據(jù)本發(fā)明再一方面，提供醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)成癮物質(zhì)；ii)粘土；和iii)受控釋放劑；和iv)非水性媒劑；其中所述膏狀組合物是在劑型分配物件中使用。當(dāng)實(shí)驗(yàn)本發(fā)明以下詳細(xì)闡述后，本發(fā)明的新穎特征對(duì)所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見。然而，應(yīng)了解，本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明和所呈現(xiàn)的特定實(shí)例盡管表示本發(fā)明的某些實(shí)施例，但僅出于闡述目的而提供，這是因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的詳細(xì)闡述和以下權(quán)利要求書在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種改變和修改對(duì)于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將顯而易見。以下圖繪示本發(fā)明的實(shí)施例且并非意欲限制權(quán)利要求書所涵蓋的本發(fā)明范圍圖1展示根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例關(guān)于在不同醇濃度下活性醫(yī)藥成份在持續(xù)釋放時(shí)期內(nèi)的釋放數(shù)據(jù)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的某些實(shí)施例是關(guān)于新穎組合物和使用及制備其的方法以降低成癮物質(zhì)的濫用可能性。此通過(guò)使用膏狀組合物來(lái)完成。所述成癮物質(zhì)可為(不限于)阿片激動(dòng)劑、麻醉鎮(zhèn)痛劑、巴比妥酸鹽類(barbiturates)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑和/或鎮(zhèn)定劑。在納入膏狀物之前，成癮物質(zhì)可為所述技術(shù)中習(xí)知的任何適宜形式，液體、半固體或固體，例如(不限于)粉末、微粒、球體、丸劑、微球、納米球、微膠囊或晶體，且可均勻或不均勻的分散于膏狀物中。本發(fā)明的新穎組合物可用于任何遞送物件中，例如且不限于控制一種或一種以上活性醫(yī)藥成份釋放的持續(xù)釋放、脈沖釋放、延遲釋放和/或受控釋放物件。所述物件可為固體單位劑型。所述物件可包含含(例如)一種或一種以上微粒、一種或一種以上晶體、一種或一種以上丸劑和/或一種或一種以上球體的膏狀物。在特定實(shí)施例中，所述物件是穩(wěn)定單一均勻單位受控釋放物件，其受控釋放速率、無(wú)明顯變化性、且具有可重現(xiàn)的受控釋放速率。所述組合物可以任何適宜方式使用任何適宜調(diào)配和/或分配物件來(lái)投與。例如且不限于，所述組合物可呈適用于活體內(nèi)經(jīng)口、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸、經(jīng)眼睛、經(jīng)皮下、肌內(nèi)投與或用于植入的物件形式。所述組合物也可用于成癮物質(zhì)的體外或活體外遞送。其可靶向胃腸道中的特定位點(diǎn)或耙向特定器官。其可在藥囊或貼片中經(jīng)口腔和經(jīng)皮施加。很顯然，調(diào)配物的物理狀態(tài)和施加的具體方法可相應(yīng)改變。膏狀組合物可用于成癮物質(zhì)的調(diào)配物以降低成癮物質(zhì)的濫用可能性(例如經(jīng)由醇提取)。然而，應(yīng)了解，膏狀組合物的用途可不限于成癮物質(zhì)，且也可用于任何活性成份或物質(zhì)的調(diào)配物。術(shù)語(yǔ)"活性成份"或"活性物質(zhì)"指具有生物、化學(xué)或生理效用的任何化合物，其包括(但不限于)活性醫(yī)藥成份、藥物、天然存在的化合物、核酸化合物、肽化合物、營(yíng)養(yǎng)食品、農(nóng)業(yè)或營(yíng)養(yǎng)成份或合成藥物。術(shù)語(yǔ)"成癮物質(zhì)"是指使用者可對(duì)其產(chǎn)生心理或生理依賴性的任何化合物，其包括(不限于)活性醫(yī)藥成份、藥物、天然存在的化合物或合成藥物。通常使用許多可互換的術(shù)語(yǔ)來(lái)闡述人們對(duì)化合物的心理或生理依賴性。當(dāng)討論強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑或阿片激動(dòng)劑或會(huì)濫用物質(zhì)時(shí)最常用術(shù)語(yǔ)成癮性。強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑或阿片激動(dòng)劑或會(huì)濫用物質(zhì)與較弱藥劑(例如阿司匹林、醋氨酚和諸如此類)相反，其用于緩解較為嚴(yán)重的疼痛。當(dāng)將其粉碎并吞服、嗅吸和非經(jīng)腸"注入"時(shí)其通常產(chǎn)生欣快作用。當(dāng)其作為口服受控釋放組合物服用時(shí)通常沒(méi)有明顯的欣快感。在由國(guó)家研究理事會(huì)藥物依賴性委員會(huì)(theCommitteeonProblemsofDrugDependenceofTheNationalResearchCouncil)所定義的術(shù)語(yǔ)"成癮性"(即，強(qiáng)迫服用藥物并增加劑量，對(duì)藥物的作用產(chǎn)生心理且有時(shí)生理依賴性)的意義上，可對(duì)巴比妥酸鹽類和強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑或阿片激動(dòng)劑或會(huì)濫用物質(zhì)產(chǎn)生成癮性，因此在成癮者的生活中發(fā)展持續(xù)投與藥物的手段成為重要?jiǎng)訖C(jī)。對(duì)麻醉藥或麻醉藥類強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑的成癮通常因這些藥劑的正常長(zhǎng)期口服或非經(jīng)腸投與來(lái)減輕深度疼痛而出現(xiàn)。然而，更通常，當(dāng)尋求逃脫現(xiàn)實(shí)生活的心理上不平衡或?qū)ふ掖碳さ膫€(gè)體發(fā)現(xiàn)其可在經(jīng)口或非經(jīng)腸投與強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑或阿片激動(dòng)劑或會(huì)濫用物質(zhì)所產(chǎn)生的欣快中得到解脫時(shí)出現(xiàn)對(duì)這些藥物的成癮。欣快通常定義為幸福的感覺(jué)。欣快可以多種方式產(chǎn)生，例如愉快經(jīng)歷、醇、刺激、鎮(zhèn)定劑、麻醉藥等。出于本揭示內(nèi)容的密度，"欣快"定義為通過(guò)非經(jīng)腸投與強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑產(chǎn)生幸福的病態(tài)。成癮物質(zhì)涵蓋術(shù)語(yǔ)"會(huì)濫用物質(zhì)"(abuse-ablesubstance)、"欣快鎮(zhèn)痛劑"(euphoricanalgesic)禾B"強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑"，其通常稱為麻醉藥或麻醉藥類的鎮(zhèn)痛劑或阿片激動(dòng)劑，其包括(例如)那些當(dāng)經(jīng)口或非經(jīng)腸投與時(shí)能夠維持或部分維持已知成癮者對(duì)海洛因或諸如此類的成癮而基本上沒(méi)有戒斷癥狀的化學(xué)藥劑。出于本揭示內(nèi)容的目的，"強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑"也可闡述為任何鎮(zhèn)痛劑，其產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、欣快或依賴性的作用可通過(guò)非經(jīng)腸投與阿片拮抗劑而無(wú)效。預(yù)期在本發(fā)明中使用的一些阿片激動(dòng)劑或麻醉鎮(zhèn)痛劑的實(shí)例包括阿芬太尼(alfentanil)、烯丙羅定(allylprodine)、阿法羅定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、芐嗎啡(benzylmorphine)、貝齊米特(bezitramide)、丁丙諾啡、布托啡諾(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、地索嗎啡(desomorphine)、右嗎拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩丙酮(diamorphone)、二氫可待因、雙氫嗎啉(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、嗎苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基嗎悶Hethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、二氫埃托啡、芬太尼氫可酮(fentanylhydrocodone)、氫嗎啡酮(hydromorphone)、羥哌替啶(hydroxypethidine)、異美沙酮(isomethadone)、凱托米酮(ketobemidone)、左啡諾(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、嗎啡、麥羅啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可嗎啡(nicomorphine)、去甲左啡諾(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙嗎啡(nalorphine)、纟內(nèi)布吩(nalbuphene)、去甲嗎啡(normorphine)、諾匹哌酮(norpipanone)、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿(p叩averetum)、(噴他佐辛)、苯嗎庚酮(phenadoxone)、非諾啡垸(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米諾定(piminodine)、哌腈咪特(piritramide)、丙庚酞嗪(propheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧芬、舒芬太尼(sufentanil)、曲馬朵(tramadol)、替利定、阿法羅定、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、丙吡蘭(propiram)、普羅法朵(profadol)、非那丙胺(phenampromide)、噻吩丁烯胺(thiambutene)、芬可待因(pholcodeine)、3-反-二甲基氨基-4-苯基-4-反-乙氧甲?；?5-環(huán)己烯、3-二甲基氨基-0-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯丙酮肟、(-)P-2'-羥基-2,9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎啡烷、(-)2'-羥基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎啡烷、哌腈米特(pirinitramide)、(-)a-5,9-二乙基-2'-羥基-2-甲基-6，7-苯并嗎啡垸、l-(2-二甲基氨基乙基)-4,5，6，7-四氫-3-甲基-4-氧代-6-苯基吲哚-2-甲酸乙酯、1-苯甲酰基甲基-2，3-二甲基-3-(間-羥基苯基)-哌啶、N-烯丙基-7a-(l-(R)-羥基-l-甲基丁基)-6,14-內(nèi)-乙基橋四氫喏奧瑞哌(nororipavine)、(-)2'-羥基-2-甲基-6,7-苯并嗎啡垸、去甲?；孛栏?noracylmethadol)、苯哌利定、a-dl-地美庚醇、(3-dl-地美庚醇、a-l-地美庚醇、(3-dl-乙酰基地美庚醇、a-l-乙?；孛栏己蚉-l-乙?；孛栏己推溽t(yī)藥上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其醚、其酯和其混合物。成癮物質(zhì)還包括大多數(shù)常用于非法目的的藥物(以產(chǎn)生"快感"、欣快、興奮、恍惚、睡眠剝奪等)，例如巴比妥酸鹽類、麥角酸二乙胺(LSD)、美司卡林(mescaline)、大麻煙(marijuana)(四氫大麻酚)、海洛因和諸如此類、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑(苯丙胺(amphetamine)及諸如此類)、鎮(zhèn)定劑、安眠藥和一些強(qiáng)效和弱效鎮(zhèn)定劑(丙嗪(promazine)、甲丙氨酯(meprobamate)、哌嗪和諸如此類)。許多成癮物質(zhì)通常在醫(yī)學(xué)中用于各種病狀的正當(dāng)治療且因此在我們我們的社會(huì)中具有有限利用率。盡管這些藥劑是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的必需部分，但仍高度期望(l)產(chǎn)生新的具有低藥物濫用可能性的藥物或(2)使原來(lái)的藥劑"變性"以防止其非法使用。多年來(lái)醫(yī)藥工業(yè)許已經(jīng)努力達(dá)成第一個(gè)目標(biāo)，但遺憾的是大多數(shù)僅獲得極溫和的成功。若人們集中于強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑，則將很明顯，將耗費(fèi)許多努力和金錢來(lái)產(chǎn)生具有良好鎮(zhèn)痛活性但具有極少或沒(méi)有成癮傾向的化學(xué)品。盡管如由(例如)開發(fā)丙氧芬作為可待因的替代物和噴他佐辛作為嗎啡或哌替啶的替代物所顯示已經(jīng)獲得良好進(jìn)展，但在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中仍報(bào)告這些化合物具有成癮性和/或欣快感且通過(guò)將藥物組合物粉碎并溶解和加熱/蒸發(fā)以能夠通過(guò)吞咽、吸入、嗅吸、"注入"或非經(jīng)腸投與立即獲得藥物而濫用。此外，這些藥劑中的一些具有不期望的副作用，即，嚴(yán)重幻覺(jué)等。本發(fā)明組合物或物件也可包含其它活性成份。這些包括(尤其且例如)阿片拮抗劑(例如納洛酮)、阿司匹林、非那西丁、咖啡因、醋氨酚、抗組胺藥、甲溴后馬托品(homatropinemethylbromide)、檸檬酸芐苯醇胺(phenyltoloxaminecitrate)、巴比妥酸鹽類或諸如此類或其多種的組合。本發(fā)明范圍內(nèi)亦包括那些包含麻醉鎮(zhèn)痛劑與非麻醉鎮(zhèn)痛劑組合的組合物、包含麻醉或麻醉類止咳藥(例如可待因、二氫可待因酮、芬可待因和諸如此類)的鎮(zhèn)咳藥制劑。包含麻醉或麻醉類組合物在胃腸道中用作抗痙攣藥的其它產(chǎn)品(例如樟腦阿片酊(CamphoratedOpiumTincture),美國(guó)藥典(U.S.P.);阿片酉丁，美國(guó)藥典；阿片提取物，國(guó)家處方集(N.F.)和諸如此類)可為本發(fā)明某些實(shí)例的組成部分。術(shù)語(yǔ)"膏狀物"是指稠或稠硬的醫(yī)藥形式。膏狀物還包含分散于其中小于1000微米的固體。膏狀物也可闡述為為非牛頓性、觸變性或假塑性的液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏糊。膏狀物通常包含成癮物質(zhì)。然而，膏狀物可在存在或不存在成癮物質(zhì)的情況下包含其它活性成份。此外，可使用單一膏狀組合物或可使用兩種或兩種以上具有不同釋放曲線和/或包含不同活性物質(zhì)的膏狀組合物的組合。由本發(fā)明膏狀組合物所提供的釋放曲線可有利地用于任何活性成份的調(diào)配物中。在單一或多個(gè)劑量單位中兩個(gè)或更多個(gè)具有不同釋放性質(zhì)的群體可用于遞送活性物質(zhì)。一種或一種以上的活性物質(zhì)可通過(guò)使用多個(gè)膏狀物群體以類似方式遞送。例如，若兩種活性物質(zhì)不相容或分別或以不同的作用開始時(shí)間起作用，則將所述兩種物14質(zhì)分別調(diào)配成兩種膏狀組合物可尤其有用。膏狀物的不同群體可做成膠囊或以任何其它適宜保持或分配物件遞送。膏狀物可包含于醫(yī)藥上適宜的媒劑中的一種或一種以上受控釋放劑、和/或一種或一種以上粘土(例如膨潤(rùn)土)和/或一種或一種以上填充劑、及視情況選自崩解劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑的材料。在某些實(shí)例中，膏狀物可包含于非水性媒劑中的一種或一種以上受控釋放劑、和/或一種或一種以上粘土(例如膨潤(rùn)土)和/或一種或一種以上填充劑、及視情況選自崩解劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑的材料。在某些實(shí)例中，膏狀物可包含于水性媒劑中的一種或一種以上受控釋放劑、和/或一種或一種以上粘土(例如膨潤(rùn)土)和/或一種或一種以上填充劑，其視情況包含用于與油性、脂肪或蠟質(zhì)物質(zhì)混合的乳化劑、及視情況選自崩解劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑的材料。膏狀組合物可經(jīng)調(diào)配以使膏狀物的物理化學(xué)性質(zhì)降低或防止活性物質(zhì)的劑量?jī)A卸。例如，膏狀組合物可經(jīng)調(diào)配以使膏狀物的物理化學(xué)性質(zhì)降低或防止在醇存在下成癮物質(zhì)的劑量?jī)A卸，且阻止藥物通過(guò)以下方式濫用將所述劑型粉碎、研磨或碾磨成粉末或?qū)┬图訜岢烧魵獠⑼ㄟ^(guò)鼻途徑嗅吸或吸入或溶解以經(jīng)由非經(jīng)腸途徑濫用。術(shù)語(yǔ)"聚合物涂層(polymericcoating或polymericcoat)"是指通過(guò)一種或一種以上單體的聚合以形成線性或具支鏈或交聯(lián)大分子所形成的任何涂層。涂層可以不同的方式描述為涂層、層、膜、殼、膠囊或諸如此類，且基本上環(huán)繞或包裹芯顆粒。若本發(fā)明物件包含一個(gè)以上的聚合物涂層，則第一聚合物涂層基本上環(huán)繞或包裹芯顆粒，第二聚合物涂層基本上環(huán)繞或包裹所述第一聚合物涂層等等。聚合物涂層可采取任何已知相容受控釋放涂層的形式或組成，例如pH敏感涂層、防水涂層或基于水性溶劑的涂層、或水溶性涂層。在某些實(shí)例中，聚合物涂層可從包含水溶性凝膠形成聚合物和水不溶有機(jī)可溶聚合物的均勻混合物在有機(jī)溶劑中制備。盡管此一制備可基本上無(wú)水，但應(yīng)用或納入受控釋放遞送物件之前可使用或容許少量水，例如占聚合物涂層組合物的小于約20%(v/v)、小于約10%(v/v)、小于約5%(v/v)或小于約2X(v/v)。術(shù)語(yǔ)"持續(xù)釋放"、"脈沖釋放"、"延遲釋放"和"受控釋放"在此申請(qǐng)案中互換使用且出于本發(fā)明目的定義為活性成份從遞送物件以一定速率釋放以便當(dāng)在持續(xù)釋放、脈沖釋放、延遲釋放或受控釋放物件中投與一個(gè)劑量的活性成份時(shí)所述活性成份的濃度(水平)在選定時(shí)期內(nèi)維持在合意范圍內(nèi)但低于毒性水平。在活體內(nèi)投與的情況下，活性成份的濃度(水平)可在(例如)血液或血漿中測(cè)量。當(dāng)在活體內(nèi)投與時(shí)，本發(fā)明的持續(xù)釋放、脈沖釋放、延遲釋放或受控釋放物件使得活性成份的有用血漿濃度維持比立即釋放形式情況下長(zhǎng)的時(shí)期。受控釋放曲線可根據(jù)與聚合物涂層有關(guān)的許多因素進(jìn)行修改，例如(不限于)通過(guò)所用聚合物的類型、其沉積順序、混合物中聚合物的比率和其相互作用的性質(zhì)來(lái)修改。受控釋放曲線也可通過(guò)與遞送物件和投與途徑有關(guān)的各種因素來(lái)改變，如在(例如)2007年1月4日公開的美國(guó)申請(qǐng)案第20070003619號(hào)中所列示。例如，持續(xù)釋放時(shí)期將端視以下因素而變活性成份的溶解性、活性成份自預(yù)期投與位點(diǎn)的清除率、芯顆粒的尺寸、芯顆粒中初始存在的活性成份的量、芯顆粒內(nèi)影響活性成份釋放速率的其它化合物的存在、聚合物涂層對(duì)活性醫(yī)藥成份的滲透性、和聚合物涂層的降解速率以及其它因素。釋放控制可通過(guò)所用聚合物的類型、其沉積的順序、聚合物涂層的數(shù)量、聚合物涂層的寬度、混合物中聚合物的比率和其相互作用的性質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)或優(yōu)化。麻醉執(zhí)行機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥行業(yè)中的其它機(jī)構(gòu)通常巳知大量指定用于正當(dāng)醫(yī)學(xué)用途的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑通過(guò)欺瞞或疏于管理而轉(zhuǎn)向非法使用。在許多情況下，這些藥物由成癮者或潛在成癮者通過(guò)偷竊或醫(yī)師偶爾所開的處方獲得。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)得知，真正麻醉藥成癮者必須通過(guò)粉碎和/或溶解并加熱和/或蒸發(fā)藥物組合物以能夠通過(guò)吞咽、吸入、嗅吸、"注入"或非經(jīng)腸途徑(直接注入靜脈)獲得藥物慣以獲得最大欣快作用來(lái)滿足其習(xí)慣。潛在成癮者或?qū)ふ掖碳ふ咭矊⒁韵嗤绞竭M(jìn)行嘗試。不幸的是，口服劑型中所調(diào)配的大量正當(dāng)強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑均轉(zhuǎn)為非法非經(jīng)腸使用。由于從正當(dāng)渠道轉(zhuǎn)移的這些藥物的口服劑型必須易于粉碎、溶解和加熱/蒸發(fā)以獲得其中可投與以產(chǎn)生期望欣快的形式，因而斷定若這些口服劑型以某種方式致使難以或不可能粉碎、溶解、加熱/蒸發(fā)或提取，并使得對(duì)于經(jīng)由吞咽、嗅吸、吸入和"注入"或非經(jīng)腸使用而濫用變得令人討厭，則將切斷成癮者或潛在成癮者欣快藥物的此特定供應(yīng)。很顯然，若欲提供有用醫(yī)藥，則必須保持口服活性。在膏狀組合物中納入醫(yī)藥藥物(即，成癮物質(zhì))可用于(l)降低至少一種模式的濫用，例如，通過(guò)嗅吸/吸入、非經(jīng)腸投與或粉碎和口服攝取預(yù)期用于口服投與的劑型而非法使用；(2)降低劑量?jī)A卸，例如在醇存在下；或(3)定時(shí)或延長(zhǎng)釋放組合物和/或物件，其無(wú)論為假塑性還是觸變性均充分維持其完整性以在胃腸道(GIT)中運(yùn)輸期間實(shí)施其受控釋放功能。膏狀組合物包含成癮物質(zhì)且選自油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)、粘土或受控釋放劑的材料可阻止濫用且使得難以通過(guò)粉碎、溶解、加熱以產(chǎn)生蒸氣及嗅吸、"注入"或吸入的方式濫用。膏狀組合物可視情況包含醫(yī)藥上可接受的鼻刺激劑。當(dāng)使組合物與鼻膜接觸時(shí)鼻刺激劑可產(chǎn)生鼻刺激和厭惡感覺(jué)。當(dāng)嗅吸時(shí)刺激劑的量并不足以使過(guò)敏性反應(yīng)或免疫響應(yīng)下降。2007年1月2日頒布的美國(guó)專利第7,157,103號(hào)(Sackler)建議在制造醫(yī)藥調(diào)配物時(shí)使用各種刺激劑，其包括(例如)辣椒素(capsaicin)、具有與辣椒素相似類型性質(zhì)的辣椒素類似物、和諸如此類。一些辣椒素類似物或衍生物包括(例如)周樹脂毒(resiniferatoxin)、亭牙毒素(tinyatoxin)、庚酰基異丁基酰胺、庚酰愈創(chuàng)木基酰胺、其它異丁基酰胺或愈創(chuàng)木基酰胺、二氫辣椒素、高香草基辛基酯(homovanillyloctylester)、壬?；悴莼０?、或此類稱為香草素(vanilloid)的其它化合物。周樹脂毒闡述于(例如)1994年3月1日頒布的美國(guó)專利第5,290,816號(hào)(BIumberg)中。1989年3月14日頒布的美國(guó)專利第4,812,446號(hào)(Brand)闡述辣椒素類似物和其制備方法。通過(guò)在劑型中納入刺激劑(例如，辣椒素)，當(dāng)所述劑型被擅自改動(dòng)時(shí)，辣椒素使濫用者具有燒灼感或不舒適感以有利地阻止被擅自改動(dòng)劑型的吸入、注射或口服投與，且優(yōu)選防止所述劑型的濫用。適宜辣椒素組合物包括辣椒素(反式8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)或其類似物，其濃度介于所述劑型的約0.00125重量％與50重量%之間、優(yōu)選介于約1重量％與約7.5重量％之間、且最優(yōu)選介于約1重量％與約5重量％之間。將膏狀組合物調(diào)配為可使其中所包含的成癮物質(zhì)當(dāng)將其粉碎并試圖溶解用于靜脈內(nèi)注射時(shí)不易于溶解及立即可用或當(dāng)口服攝取粉碎劑型時(shí)不易于立即利用所有藥物。膏狀組合物使得成癮物質(zhì)在醇存在下或在與醇同時(shí)攝取期間難以劑量?jī)A卸。例如，圖1展示在各種濃度的乙醇下包含羥可酮的膏狀組合物維持受控釋放曲線。膏狀組合物通常將包含受控釋放劑或油性、脂肪或蠟質(zhì)物質(zhì)、或粘土。當(dāng)存在于膏狀組合物中時(shí)，受控釋放劑的濃度可為約2%到約90%。當(dāng)存在于膏狀組合物中時(shí)，油性物質(zhì)的濃度可為約3%到約99%。當(dāng)存在于膏狀組合物中時(shí)，脂肪物質(zhì)的濃度可為約0.5%到約70%。當(dāng)存在于膏狀組合物中時(shí)，蠟質(zhì)物質(zhì)的濃度可為約0.5%到約70%。當(dāng)存在于膏狀組合物中時(shí)，粘土的濃度可為約0.1%到約95%。適用于膏狀組合物的粘土的實(shí)例是膨潤(rùn)土、硅酸鎂鋁(veegum)和其它粘土礦物，例如層狀硅酸鹽、蒙脫石、伊利石、海泡石、坡縷石、白云母、鈉板石、鎂綠泥石、鋰蒙脫石、氟鋰蒙脫石、皂石、貝得石、滑石、綠脫石、硅鎂石、云母、蛭石、氟蛭石、多水高嶺石和含氟合成型云母、層狀硅酸鹽、貝得石；鉻嶺石；鋰蒙脫石；鋅蒙脫石；斯堡卡石；斯文弗石；及諸如此類。其它有用材料包括含云母礦，例如混合的伊利石/蒙脫石礦物，例如累托石、特蘇瓦石、伊利石和伊利石與以上所指定粘土礦物的混合物。優(yōu)選溶脹膨潤(rùn)土。美國(guó)專利第4，517，112號(hào)教示經(jīng)改良的親有機(jī)物質(zhì)的粘土絡(luò)合物、其制備和包含其的非水性系統(tǒng)，且更特定而言，親有機(jī)物質(zhì)的有機(jī)物-粘土絡(luò)合物，其可分散于有機(jī)液體中以于其中形成凝膠，其包含以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物(a)蒙脫石型粘土，其陽(yáng)離子交換容量為至少75毫克當(dāng)量/100克所述粘土；(b)初級(jí)陰離子，其選自由以下衍生出的陰離子組成的群組有機(jī)磺酸、包含至少一個(gè)具有多于9個(gè)碳原子的線性或具支鏈烷基的垸基硫酸鹽和其混合物、芳香族磺酸和其混合物；(c)二級(jí)陰離子，其不同于所述初級(jí)陰離子且選自由pKa小于約11.0的有機(jī)酸和其混合物衍生出的陰離子組成的群組；和(d)有機(jī)陽(yáng)離子，其量足以滿足所述粘土的交換容量中的陽(yáng)離子和初級(jí)和二級(jí)陰離子的陽(yáng)離子活性，其中所得有機(jī)陽(yáng)離子-有機(jī)陰離子絡(luò)合物嵌有蒙脫石型粘土且其中所述初級(jí)和二級(jí)陰離子的組合協(xié)同增加所述親有機(jī)物質(zhì)的粘土膠凝劑于有機(jī)液體中的分散液的消除。本發(fā)明涉及組合物凝膠，其可用作以下物質(zhì)潤(rùn)滑脂、油基泥漿、油基封隔液、油漆-清漆-亮漆除去劑、油漆、鑄造模制砂粘合劑、粘著劑17和密封劑、油墨、聚酯層壓樹脂、聚酯凝膠涂層和諸如此類。美國(guó)專利第4,676,929號(hào)闡述由可膨脹水合片狀硅酸鹽(也稱為晶格層狀硅酸鹽或?qū)訝罟杷猁})產(chǎn)生的有用凝膠。其還涉及通過(guò)所述凝膠的進(jìn)一步處理所產(chǎn)生的制品、和產(chǎn)生和處理所述凝膠的方法。感興趣的硅酸鹽礦物包括蛭石、貝得石、綠脫石、鉻高嶺石、皂石、硅鎂石、鋅蒙脫石、脂光蛇紋石、膨潤(rùn)土、蒙脫土、鋰蒙脫石、蒙脫石、綠坡縷石、海泡石、金云母和生物輝閃石(bi叩yrobole);S卩，基本上所有類型的水合或可水合層狀硅酸鹽，無(wú)論其是天然來(lái)源還是合成來(lái)源。當(dāng)存在于膏狀組合物中時(shí)，粘土的濃度可為約0.1%到約95%。在某些實(shí)例中，粘土的量以所述膏狀組合物的總重量計(jì)可為約0.5%到約20%(w/w)。在其它實(shí)例中，粘土的量以所述膏狀組合物的總重量計(jì)可為約0.8%到約20%(w/w)。在仍其它實(shí)例中，粘土的量以所述膏狀組合物的總重量計(jì)可為約1%到約20%(w/w)。油性、脂肪或蠟質(zhì)組份也可用于膏狀組合物且包括不溶或基本上不溶于乙醇或水中的任何醫(yī)藥上可接受的油性、脂肪或蠟質(zhì)物質(zhì)。這些包括油和脂肪、蠟、碳?xì)浠衔?、較高碳數(shù)脂肪酸、較高碳數(shù)醇、酯、較高碳數(shù)脂肪酸的金屬鹽和諸如此類。油和脂肪的特定實(shí)例包括植物油，例如可可油、棕櫚油、日本蠟(J叩anwax)(木蠟)、椰子油、玉米油等；動(dòng)物油，例如，牛油、豬油、馬脂、羊脂等；動(dòng)物來(lái)源的氫化油，例如氫化魚油、氫化鯨油、氫化牛油等；植物來(lái)源的氫化油，例如氫化玉米油、氫化油菜籽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化大豆油等；和諸如此類。其中優(yōu)選氫化油作為本發(fā)明的油組份。蠟的特定實(shí)例包括植物蠟，例如棕櫚蠟、小燭樹蠟、楊梅蠟、奧若克瑞蠟(auricurrywax)、伊斯跑特蠟(espaltwax)等；動(dòng)物蠟，例如蜂蠟、白蜂蠟、昆蟲蠟、鯨蠟、蟲膠、羊毛脂等；和諸如此類。其中優(yōu)選棕櫚蠟、白蜂蠟和黃蜂蠟。石蠟、石蠟油、微晶蠟和諸如此類作為碳?xì)浠衔锏奶囟▽?shí)例給出，其中優(yōu)選碳?xì)浠衔锸鞘灪臀⒕?。所給出較高碳數(shù)脂肪酸的實(shí)例是辛酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五垸酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九垸酸、花生酸、二十一烷酸、山崳酸、二十三烷酸、二十四垸酸、二十五垸酸、二十六烷酸、二十七烷酸、褐霉酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一垸酸、三十二烷酸和諸如此類。其中，優(yōu)選肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和山崳酸。較高碳數(shù)醇的特定實(shí)例是月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鯨蠟醇、十七醇、硬脂醇、十九醇、花生醇、山崳醇、二十四垸醇、二十五垸醇(corianylalcohol)、二十六烷醇、和三十烷醇。尤其優(yōu)選的醇是鯨蠟醇、硬脂醇和諸如此類。酯的特定實(shí)例是脂肪酸酯，例如棕櫚酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、山崳酸山崳基酯、二十四酸二十六烷基酯、蠟酸蟲漆蠟基酯(laccerylcerotate)、蟲漆蠟酸蟲漆蠟基酯(lacceryllaccerate)等；甘油脂肪酸酯，例如月桂酸單甘油酯、肉豆蔻酸單甘油酯、硬脂酸單甘油酯、山崳酸單甘油酯、油酸單甘油酯、油酸硬脂酸二甘油酯、月桂酸二甘油酯、肉豆蔻酸二甘油酯、硬脂酸二甘油酯、月桂酸三甘油酯、肉豆蔻酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、乙酰基硬脂酸甘油酯、羥基硬脂酸三甘油酯等；和諸如此類。較高碳數(shù)脂肪酸的金屬鹽的特定實(shí)例是硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鋅、棕櫚酸鋅、肉豆蔻酸鋅、肉豆蔻酸鎂和諸如此類。在某些實(shí)例中，用于本發(fā)明的油可為一種或一種以上選自以下的油扁桃仁油(AlmondOil)、杏仁油(ApricotKernelOil)、鱷梨油、黑醋栗油(BlackCurrantOil)、14%GLA、琉璃苣油、20%GLA、介花油、胡蘿卜油、蓖麻油、丁香葉油、椰子油、玉米油、棉籽油、月見草油、9%GLA、亞麻籽油、55%ALA、葡萄籽油、榛子油、大麻籽油、ALA/GLA、氫化油、荷荷芭油(JojobaOil)、金黃荷荷芭油(GoldenJojobaOil)、無(wú)色透明的夏威夷核油(water-whiteKukuiNutOil)、澳洲堅(jiān)果核油(MacadamiaNutOil)、燕麥油、橄欖油、特級(jí)初榨橄欖油渣(ExtraVirginOliveOilPomace)/"B"級(jí)、橄欖油、純/NF的棕櫚油、歐芹籽油、桃仁油、花生油、美洲山核桃油(PecanOil)、阿月渾子油(PistachioOil)、南瓜籽油、米糠油、玫瑰果油、迷迭香油、紅花油、亞油酸紅花油(Linoleic'SafflowerOil)、高油酸油(High-01eic)、NF級(jí)的芝麻油、香油、大豆油、葵花籽油、高油酸色拉葵花籽油(SaladSunflowerOilHigh-Oleic)、茶樹油、植物油、甘油USP、胡桃油、小麥胚芽油、冷榨油(Cold-pressed)和礦物油或其它類似的油。可用于本發(fā)明組合物中的受控釋放劑包括天然存在或合成的、陰離子或非離子、疏水、親水橡膠、聚合物、淀粉衍生物、纖維素衍生物、多糖、卡波姆(carbomer)、樹脂、丙烯酸、蛋白質(zhì)、乙烯基吡咯垸酮-乙酸乙烯基酯共聚物、半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物、角叉菜膠和諸如此類。特定實(shí)例是阿拉伯膠(acacia)、磺蓍膠、黃原膠、卡羅布膠(locustbeangum)、瓜爾膠(guar-gum)、剌梧桐樹膠、果膠、精氨酸、聚環(huán)氧乙烷、聚乙二醇、丙二醇藻酸酯、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯垸酮、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、a淀粉、羧甲基淀粉鈉、白蛋白、糊精、硫酸葡聚糖、瓊脂、明膠、酪蛋白、酪蛋白鈉、芽霉菌糖(pullulan)、聚乙烯醇、去乙酰化殼聚糖、聚乙基惡唑啉、泊洛沙姆(poloxamer)、乙基纖維素、殼質(zhì)、殼聚糖、纖維素酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯聚合物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子型聚合物、具有季銨基團(tuán)的丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的共聚物、具有中性酯基團(tuán)的丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、表面活性劑、脂肪族聚酯、玉米蛋白、聚乙酸乙烯基酯、聚氯乙烯和諸如此類。醫(yī)藥上可接受的丙烯酸聚合物也可用于某些實(shí)例中。特定實(shí)例包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸縮水甘油基酯共聚物。另外，丙烯酸聚合物可為陽(yáng)離子、陰離子或非離子聚合物且可為丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所形成者。聚合物也可為pH非依賴性或pH依賴性聚合物。當(dāng)存在于膏狀組合物中時(shí)，受控釋放劑的濃度可為約2%到約90%。在某些實(shí)例中，為獲得合意的受控釋放作用，受控釋放劑的下限以所述膏狀組合物的總重量計(jì)可大于2%，例如，至少約5%、10%、15%或20%(w/w)，其中上限通常小于60X(w/w)。膏狀組合物的受控釋放曲線可根據(jù)與受控釋放劑有關(guān)的許多因素進(jìn)行修改，例如(不限于)通過(guò)所用試劑的類型、其沉積順序、混合物中試劑的比率和其相互作用的性質(zhì)來(lái)修改?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的添加劑的其它實(shí)例包括(但不限于)乙酸乙酯、鄰苯二甲酸酯(例如鄰苯二甲酸二甲酯(DMP)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、鄰苯二甲酸二丁酯(DBP)、鄰苯二甲酸二辛酯)、二醇醚(例如乙二醇二乙醚、丙二醇單甲醚、PPG-2肉豆寇基醚丙酸酯、乙二醇單乙醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇單特丁基醚、二丙二醇單甲醚)、N-甲基-2-枇咯烷酮、2吡咯垸酮、豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、丙二醇單辛酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、丙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇四氫呋喃甲基醚(glycofurol)、亞油酸、亞油?；垡叶?macrogd)-6甘油酯、油酸、油酸酯(例如二油酸甘油基酯、油酸乙酯)、苯甲酸、油酰基聚乙二醇-6甘油酯、酯(例如苯甲酸乙酯、苯甲酸芐酯、蔗糖酯、蔗糖乙酸酯異丁酸酯、乳酸酯、油酸酯)、癸二酸酯(例如癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯)、二丙二醇甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、碳酸丙二酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、y丁內(nèi)酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、丙三醇和酸和脂肪酸的PEG酯、PEG-6丙三醇單油酸酯、PEG-6丙三醇亞油酸酯、PEG-8甘油亞油酸酯、辛酸酯(例如辛?；粱垡叶?8甘油酯、辛酸PEG-4甘油基酯/癸酸PEG-4甘油基酯、辛酸PEG-8甘油基酯/癸酸PEG-8甘油基酯)、聚甘油-3-油酸酯、聚甘油-6-二油酸酯、聚甘油-3-異硬脂酸酯、聚甘油聚油酸酯、十甘油基四油酸酯和三乙酸甘油酯、單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、已內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜和l-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮。本發(fā)明可包含具有不同親水親脂平衡(HLB)值的表面活性劑，例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯丙三醇酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、和月桂基硫酸鈉?？捎糜诒景l(fā)明的抗氧化劑的實(shí)例是選自抗壞血酸、富馬酸、蘋果酸、a生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、和焦亞硫酸鈉或其它適宜抗氧化劑和穩(wěn)定劑?？捎糜诒景l(fā)明中的增塑劑的實(shí)例包括己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、檸檬酸酯、硬脂酸酯、異癸二酸酯、癸二酸酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三正丁酯、檸檬酸乙?；□?、擰檬酸酯、和那些闡述于約翰和威利父子出版公司(JohnWiley&30118)出版的聚合物科學(xué)與工藝大全(EncyclopediaofPolymerScienceandTechnology)(第10巻(1969))中者。優(yōu)選的增塑劑是三醋精、乙?；瘑胃视王?、檸檬酸乙酰三丁酯、檸檬酸乙酰三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、丙三醇三丁酸酯和諸如此類。端視具體增塑劑而定，可使用數(shù)量為O-約25%且優(yōu)選約0.1%到約20%的增塑劑。增塑劑的添加應(yīng)極為謹(jǐn)慎以不會(huì)危及明膠膠囊的完整性或造成泄漏。在某些組合物中，較好不使用增塑劑。可用于本發(fā)明調(diào)配物一部分的其它添加劑的實(shí)例包括(但不限于)碳水化合物、糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、鋅鹽、鞣酸鹽；酸和堿的鹽，例如磷酸鈉和磷酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀和碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；酸，例如氫氯酸、硫酸、硝酸、和磷酸、檸檬酸、酒石酸、和苯甲酸。本發(fā)明中可使用諸如堿金屬氯化物、氯化銨、和Ba、Mg、Ca、Cu、Fe和Al的氯化物；堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和氫氧化物溶液等材料。可謹(jǐn)慎使用吸濕或水性材料。在某些組合物中已納入有限量。例如，膏狀組合物可在乳化劑的存在下包含水性媒劑與非水性媒劑的組合。本發(fā)明包含一種或一種以上活性物質(zhì)的組合物可通過(guò)任何方法制得，其中粘土、受控釋放劑、油性、脂肪或蠟質(zhì)物質(zhì)和視情況填充劑的數(shù)量或比例和類型應(yīng)足以形成全部組成的膏狀物、液體或半固體基質(zhì)、乳漿。優(yōu)選地，將全部數(shù)量的組合物溶解、分散、乳化或懸浮于油性、脂肪或蠟質(zhì)物質(zhì)中。通常，將粘土、受控釋放劑和油性、脂肪或蠟質(zhì)物質(zhì)通過(guò)(例如)在高剪切下?lián)胶?或混合直至粘土、受控釋放劑完全溶解或形成均勻膏狀物為止來(lái)組合。這些組份可一個(gè)接著一個(gè)單獨(dú)添加。在高剪切下添加活性物質(zhì)以形成均勻非牛頓性、觸變性或假塑性膏狀物或液體/半固體基質(zhì)。納入順序取決于欲達(dá)成的結(jié)果。優(yōu)選在室溫條件下的冷處理，然而在納入之前可將固體物質(zhì)加熱至其液態(tài)?；蛘?，組合物可在允許精確控制處理溫度的夾套容器中處理。其它醫(yī)藥上可接受的添加劑(例如那些以上所闡述者)可在添加受控釋放劑或麻醉鎮(zhèn)痛劑之前、之后或期間納入。本發(fā)明組合物的制造較簡(jiǎn)單?？稍谑覝叵轮苽湔{(diào)配物。通常，不需要加熱所述成份。然而，當(dāng)將要使用室溫下為固體的材料時(shí)，可能有必要加熱。通常不使用具有高揮發(fā)性的溶劑。所述揮發(fā)性溶劑的實(shí)例是苯、甲苯、二甲苯、己垸、環(huán)己醇、環(huán)己烷、甲基環(huán)己醇、二噁垸、乙酸乙酯、丙酮、乙酸戊酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、乙基溶纖劑、異丙醇、甲醇、乙醇和異戊醇。在某些實(shí)例中，可將固體不溶顆粒分散于膏狀物中。所述固體顆粒應(yīng)具有使膏狀組合物在室溫條件下和在存儲(chǔ)期間維持其稠度/粘度和均一性的尺寸。固體顆?？刹扇∪魏伪憷问?包括例如微粒、球體、丸劑、微球、納米球、微膠囊、或晶體)且可通過(guò)以下技術(shù)制備濕法或干法造粒、擠出滾圓、粉末或溶液分層、微囊化技術(shù)、研磨和壓制技術(shù)或其它適宜的已知技術(shù)。在某些實(shí)例中，不同的經(jīng)涂布顆粒群體可在膏狀組合物內(nèi)混合在一起。在某些實(shí)例中，固體材料的粒徑小于約1000微米且組合物在室溫條件下和在存21儲(chǔ)期間維持其稠度/粘度和均一性。在某些其它實(shí)例中，固體材料的粒徑小于約500、200、100或50微米且組合物在室溫條件下和在存儲(chǔ)期間維持其稠度/粘度和均一性。在某些其它實(shí)例中，固體顆粒充分小以便所述膏狀組合物大體上為均勻非牛頓性、觸變性或假塑性膏狀物?？墒褂脝我桓酄罱M合物或可使用兩種或兩種以上膏狀組合物的組合。在某些實(shí)例中，單一膏狀組合物可包含一種或一種以上活性物質(zhì)。在某些其它實(shí)例中，兩種或兩種以上的膏狀組合物可具有不同的釋放曲線(例如，受控釋放和立即釋放)且可包含相同或不同活性物質(zhì)。多個(gè)膏狀組合物可用于遞送一種或一種以上活性物質(zhì)。例如，多個(gè)膏狀組合物可用于遞送兩種或兩種以上不相容或分別或以不同的作用開始時(shí)間起作用的物質(zhì)。視需要，可將多個(gè)膏狀組合物連同任何其它適宜分配物件囊封在一起或一起遞送。在某些實(shí)例中，膏狀組合物可通過(guò)膠囊(例如，軟或硬膠囊)囊封。盡管可使用軟和硬膠囊二者，但硬膠囊可尤其有用。在某些實(shí)例中，所述膠囊是硬明膠膠囊或由來(lái)自周期表的金屬或金屬合金、植物或動(dòng)物來(lái)源的纖維素醚制成。膠囊通常由明膠制得。明膠膠囊通常分成兩個(gè)普通群組；硬殼明膠膠囊和軟明膠膠囊(軟凝膠)。在硬殼明膠膠囊的某些實(shí)例中，所述膠囊通常在相對(duì)濕度小于20%下保持平衡；通常用低比率的干增塑劑對(duì)干明膠(少量增塑劑)進(jìn)行調(diào)配；且通常由兩個(gè)單獨(dú)形成、協(xié)同工作、套管式殼制成。另一方面，軟凝膠最常在相對(duì)濕度介于20%與30%之間保持平衡，通常用高比率的干增塑劑對(duì)干明膠(較高量的增塑劑)進(jìn)行調(diào)配；且通常在單一工藝(例如旋轉(zhuǎn)模壓囊封工藝)中形成。來(lái)自除明膠以外的材料的膠囊也應(yīng)為所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員習(xí)知。例如，2006年5月11日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第20060099246號(hào)(Tarmer)關(guān)于具有主要為淀粉和膠凝化角叉菜膠基殼的非明膠軟膠囊。角叉菜膠是從紅色海藻(紅藻綱(Rhodophycae))(主要為角叉菜屬(Chondrus)、麒麟菜屬(Eucheuma)、杉藻屬(Gigartina)和依銳達(dá)(Iridaea))通過(guò)堿提取(和修飾)制得的多糖的統(tǒng)稱。Differentseaweedsproducedifferentcarrageenans.角叉菜膠由交替3-連接的-l3-D-吡喃半乳糖和4-連接的-a-D-吡喃半乳糖單元構(gòu)成。大部分(若非全部)半乳糖單元經(jīng)硫酸酯基團(tuán)取代。作為另一實(shí)例，2006年1月5日公幵的美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第20060004193號(hào)(Muller)是關(guān)于基于淀粉的堅(jiān)韌-彈性材料，其一方面在低濕度下具有高沖擊韌性，且另一方面在高濕度下還具有高彈性模量且在寬濕度范圍內(nèi)具有高伸長(zhǎng)能力且由于其性質(zhì)曲線在軟和硬膠囊領(lǐng)域中適用于作為可食膠片并用于包裝活性成份、以及高質(zhì)量明膠替代物。作為另一實(shí)例，PCT公開案WO01/37817闡述基于熱塑性淀粉(TPS)的軟膠囊，其具有高軟化劑內(nèi)含物。作為另一實(shí)例，2005年9月8日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第20050196436號(hào)(Chantranukul)是關(guān)于不同?；z凝樹膠連同與明膠相比具有類似結(jié)構(gòu)和功能性質(zhì)的淀粉的成膜摻合物的制備方法。作為另一實(shí)例，2007年4月5日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第20070077293號(hào)(Park)是關(guān)于用于硬膠囊的成膜組合物，22其包含7-12重量％的淀粉、1-6重量％增塑劑、0.7-3重量％膠凝劑和79-91.3重量％水。作為另一實(shí)例，2006年7月13日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第20060153909號(hào)(Motoune)闡述包含纖維素衍生物的基礎(chǔ)材料制成的硬膠囊，其包括(例如)一種或一種以上羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素(carmdlose)、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素和乙基纖維素。而且，可將諸如膠凝劑、膠凝助劑、著色劑、增塑劑、乳化劑、分散劑和防腐劑等添加劑添加于膠囊基礎(chǔ)材料中。作為又一實(shí)例，2005年8月25日公開的美國(guó)專利申請(qǐng)公開案第20050186268號(hào)(Hoshi)闡述主要由共聚物或共聚物制成的硬膠囊，所述聚合物或共聚物是通過(guò)將至少一種可聚合乙烯基單體在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚獲得。還存在許多其它實(shí)例，如所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識(shí)到。在某些實(shí)例中，受控釋放組合物可單獨(dú)填充于膠囊或分配物件中并使用，或其可與含阿片拮抗劑和/或立即釋放非麻醉鎮(zhèn)痛劑或其它醫(yī)藥活性物質(zhì)的非受控釋放組合物一起填充。膏狀組合物在形成或加藥("束緊")至明膠膠囊或物件期間允許清潔的中斷。就兩件式膠囊而言，膏狀組合物應(yīng)具有足夠粘度以防止可能會(huì)出現(xiàn)的可能的囊套灑出且此會(huì)污染膠囊本體與帽之間的重疊區(qū)域，并防止形成良好密封。包含膏狀組合物的膠囊可通過(guò)許多已知適宜技術(shù)來(lái)制備。膠囊中所用的填充材料通常包含溶解或分散于與膠囊壁相容的載劑中的醫(yī)藥。在某些實(shí)例中，將液體或半固體基質(zhì)、乳漿或膏狀物填充于明膠膠囊中，其使用USP溶出試驗(yàn)儀溶出時(shí)，不因速度范圍約25rpm到約150rpm、或于約50rpm和約100rpm或于約50rpm和約75rpm下或于約100rpm和約150卬m的籃或槳的轉(zhuǎn)速而明顯不同。轉(zhuǎn)速并不會(huì)影響或損害組合物的完整性和釋放機(jī)制。符合這些要求的組合物始終如一地在胃腸道中發(fā)揮作用而不擔(dān)心破裂或崩解。其通常不會(huì)因胃腸道內(nèi)容物、停留時(shí)間或移動(dòng)而混亂、粉碎或損壞。這些類型的組合物可因其可靠性而得到重視。將包含成癮物質(zhì)、粘土、受控釋放劑或油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)的組合物調(diào)配以與明膠膠囊殼相容且不損害膠囊殼的完整性。明膠膠囊可在明膠膠囊的內(nèi)表面和/或外表面上經(jīng)涂布以控制活性物質(zhì)的位點(diǎn)和/或遞送速率或保護(hù)所述組合物免受環(huán)境因素(例如濕氣)或用于美觀性。膠囊或其它顆?？山?jīng)聚合物涂層涂布。聚合物涂布的方法已為此項(xiàng)技術(shù)熟知。例如，芯顆粒可在流化床或盤中、或通過(guò)將聚合物涂層噴射或涂覆于芯顆粒上來(lái)涂布。另一已知選擇是流化床底部噴射涂布機(jī)，其通過(guò)使顆粒懸浮于空氣流中、并將聚合物涂層組合物的水性分散液噴射于顆粒上來(lái)實(shí)施涂布?？刹捎酶鞣N常用涂布裝置來(lái)幫助涂布，其包括(例如)離心流化床涂布裝置、盤式涂布裝置、或流化床造粒涂布裝置。用于本發(fā)明的水不溶有機(jī)可溶聚合物可為不溶于水、能夠均勻地溶解或分散于有機(jī)溶劑中且通?？裳泳徎钚猿煞葆尫诺娜魏尉酆衔?。術(shù)語(yǔ)"水不溶性"意味著對(duì)溶解(于水中)不敏感。水不溶有機(jī)可溶聚合物的特定實(shí)例是纖維素醚、纖維素酯、或纖維素醚-酯(例如，乙基纖維素、乙酰纖維素和硝酸纖維素)?？墒褂玫钠渌蝗苡袡C(jī)可溶聚合物包括丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯基酯、聚乙酸乙烯基酯、聚丙烯酸酯、和丁二烯苯乙烯共聚物、和諸如此類。優(yōu)選的水不溶聚合物是乙基纖維素、乙酸纖維素、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物。在其它特定實(shí)例中，丙烯酸聚合物包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基垸基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸垸基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸縮水甘油基酯共聚物。另外，丙烯酸聚合物可為陽(yáng)離子、陰離子或非離子聚合物且可為丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所形成者。水不溶聚合物可單獨(dú)或兩個(gè)或兩個(gè)以上組合使用?？捎糜诒景l(fā)明的水溶性凝膠形成聚合物可為溶于水、能夠均勻地溶解或分散于有機(jī)溶劑中、且通?？裳泳徎钚猿煞葆尫诺娜魏尉酆衔铩Ｍǔ?，水溶性凝膠形成聚合物能夠迅速水合并形成強(qiáng)粘性凝膠。術(shù)語(yǔ)"水溶性"意味著對(duì)溶解(于水中)敏感。適宜水溶性凝膠形成聚合物包括那些可形成水膠體或可形成強(qiáng)粘性凝膠者，活性成份經(jīng)由擴(kuò)散或虹吸穿過(guò)水膠體或強(qiáng)粘性凝膠而釋放。其包括天然存在或合成的、陰離子或非離子、親水橡膠、淀粉衍生物、纖維素衍生物、蛋白質(zhì)和諸如此類。特定非限制性實(shí)例是明膠，例如藻酸鹽、果膠、角叉菜膠、或黃原膠；纖維素衍生物，例如甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或羧甲基纖維素鈉；淀粉和淀粉衍生物，例如(X淀粉或羧甲基淀粉鈉；半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物；聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯基吡咯垸酮-乙酸乙烯基酯-共聚物、阿拉伯膠、磺蓍膠、黃原膠、卡羅布膠、瓜爾膠、刺梧桐樹膠、果膠、藻酸、環(huán)氧乙烷、卡波姆、聚乙二醇、聚丙二醇、羰基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、白蛋白、糊精、硫酸葡聚糖、瓊脂、明膠、酪蛋白、酪蛋白鈉、芽霉菌糖(pullulan)、去乙?；瘹ぞ厶?、聚乙基惡唑啉、環(huán)氧乙垸、泊洛沙姆和諸如此類。在這些中，優(yōu)選羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙二醇、泊洛沙姆、淀粉衍生物和聚乙烯基吡咯烷酮。水溶性凝膠形成聚合物可單獨(dú)或兩個(gè)或兩個(gè)以上組合使用。聚合物涂層也可包含疏水或防水材料，例如油、脂肪、蠟、較高碳數(shù)醇；pH敏感聚合物；腸溶聚合物；或習(xí)知用于制備受控釋放涂層的任何其它聚合物、組份或材料。本發(fā)明中所用的聚合物可對(duì)pH不敏感或?qū)H敏感。對(duì)于經(jīng)設(shè)計(jì)以經(jīng)口投與給消化道的遞送物件，可使用已知可經(jīng)口攝取的聚合物且包括(例如)聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素和其它基于纖維素的聚合物。其它已知用于腸遞送的聚合物包括在消化道的不同點(diǎn)處優(yōu)先溶解或崩解的聚合物材料。所述聚合物包括(例如)可溶于腸液的己知基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，例如因卓吉特(Eudragit)tm系列的市售聚合物。其實(shí)例包括因卓吉特(Eudragit)Etm(例如優(yōu)先溶于胃的較酸性pH中的因卓吉特(Eudragit)E100)、或腸溶性聚合物(例如優(yōu)先溶于腸的較堿性pH中的因卓吉特(Eudragit)LTM和/或因卓吉特(Eudragit)STM)、或在消化道中緩慢(例如預(yù)定速率)溶解的聚合物(例如因卓吉特(Eudragit)RUM(例如因卓吉特(Eudragit)RL100)和Z或因卓吉特(Eudragit)RS(例如因卓吉特(Eudragit)R100)和/或所述因卓吉特(Eudragit)tm聚合物的摻合物)。涂層中可存在的疏水或防水材料是選自油和脂肪、蠟、較高碳數(shù)脂肪酸、脂肪酸酯、較高碳數(shù)醇、碳?xì)浠衔锖洼^高碳數(shù)脂肪酸的金屬鹽。油和脂肪的特定實(shí)例包括植物油，例如可可油、棕櫚油、日本蠟(Japanwax)(木蠟)、椰子油等；動(dòng)物油，例如，牛油、豬油、馬脂、羊脂等；動(dòng)物來(lái)源的氫化油，例如氫化魚油、氫化鯨油、氫化牛油等；植物來(lái)源的氫化油，例如氫化油菜籽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化大豆油等；和諸如此類。其中優(yōu)選氫化油作為本發(fā)明的油組份。蠟的特定實(shí)例包括植物蠟，例如棕櫚蠟、小燭樹蠟、楊梅蠟、奧若克瑞蠟(auricurrywax)、伊斯跑特蠟(espaltwax)等；動(dòng)物蠟，例如蜂蠟、白蜂蠟、昆蟲蠟、鯨蠟、蟲膠、羊毛脂等；和諸如此類。其中優(yōu)選棕櫚蠟、白蜂蠟和黃蜂蠟。石蠟、石蠟油、微晶蠟和諸如此類作為碳?xì)浠衔锏奶囟▽?shí)例給出，其中優(yōu)選碳?xì)浠衔锸鞘灪臀⒕?。所給出較高碳數(shù)脂肪酸的實(shí)例是辛酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕櫚酸、十七烷酸、硬脂酸、十九垸酸、花生酸、二十一烷酸、山崳酸、二十三垸酸、二十四垸酸、二十五垸酸、二十六垸酸、二十七垸酸、褐霉酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一烷酸、三十二垸酸和諸如此類。其中，優(yōu)選肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和山崳酸。較高碳數(shù)醇的特定實(shí)例是月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鯨蠟醇、十七醇、硬脂醇、十七醇、花生醇、山崳醇、二十四垸醇、二十五垸醇(corianylalcohol)、二十六烷醇、和三十烷醇。尤其優(yōu)選的醇是鯨蠟醇、硬脂醇和諸如此類。酯的特定實(shí)例是脂肪酸酯，例如棕櫚酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、山崳酸山?；?、二十四酸二十六垸基酯、蠟酸蟲漆蠟基酯(laccerylcerotate)、蟲漆蠟酸蟲漆蠟基酯(lacceryllaccerate)等；甘油脂肪酸酯，例如月桂酸單甘油酯、肉豆蔻酸單甘油酯、硬脂酸單甘油酯、山崳酸單甘油酯、油酸單甘油酯、油酸硬脂酸二甘油酯、月桂酸二甘油酯、肉豆蔻酸二甘油酯、硬脂酸二甘油酯、月桂酸三甘油酯、肉豆蔻酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、乙?；仓岣视王ァ⒘u基硬脂酸三甘油酯等；和諸如此類。最優(yōu)選為甘油脂肪酸酯。較高碳數(shù)脂肪酸的金屬鹽的特定實(shí)例是硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鋅、棕櫚酸鋅、肉豆蔻酸鋅、肉豆蔻酸鎂和諸如此類，其中優(yōu)選的較高碳數(shù)脂肪酸鹽是硬脂酸鈣和硬脂酸鎂。聚合物涂層組合物也可包含通常在醫(yī)藥技術(shù)中所用涂層中發(fā)現(xiàn)的其它添加劑，例如增塑劑、防粘劑(例如滑石粉)和著色劑。增塑劑的實(shí)例包括鄰苯二甲酸二乙酯、擰檬酸三乙酯、乙酰檸檬酸三乙酯、三醋精、檸檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙三醇、植物和礦物油。當(dāng)使用膠囊時(shí)，增塑劑的添加應(yīng)極為謹(jǐn)慎以不會(huì)危及明膠膠囊的完整性或造成泄漏。在某些組合物中，較好不使用增塑劑。添加著色劑用于精致和美觀或用以區(qū)分產(chǎn)品且可選自(例如)金屬氧化物顏料或鋁土染料。涂層組合物可包括防粘劑(例如滑石粉)。適宜防粘劑的其它實(shí)例是硬脂酸鈣、膠體二氧化硅、甘油、硬脂酸鎂和硬脂酸鋁。在特定實(shí)例中，聚合物涂層是通過(guò)將聚合物、增塑劑和防粘劑添加于有機(jī)溶劑中并使用高剪切混合機(jī)混合直到均勻溶解或分散為止來(lái)制備。涂層可使用標(biāo)準(zhǔn)涂布方法施加于芯顆粒。本發(fā)明的膏狀組合物可用于治療患者，例如，動(dòng)物且更特定哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物是指特征在于為具有毛發(fā)和乳腺的脊椎動(dòng)物的哺乳動(dòng)物綱的任何成員。實(shí)例包括(但不限于)狗、貓、兔子、馬、豬、山羊、牛、人類。本發(fā)明的膏狀組合物可投與給需要利用活性成份的位點(diǎn)特異性、定時(shí)、脈沖、時(shí)間治療、延長(zhǎng)或受控釋放治療的任何動(dòng)物患者或哺乳動(dòng)物患者。在一個(gè)實(shí)例中，本發(fā)明的遞送物件用于治療馬。在另一實(shí)例中，本發(fā)明的遞送物件用于治療人類?？赏ㄟ^(guò)對(duì)患者投與包含治療有效量的成癮物質(zhì)的膏狀組合物來(lái)預(yù)防或治療醫(yī)學(xué)病狀或劑量?jī)A卸。在制備或使用膏狀組合物的方法的某些實(shí)例中，對(duì)人或動(dòng)物的投與可為內(nèi)部投與，例如經(jīng)口或非經(jīng)腸。所述內(nèi)部非經(jīng)腸投與包括(但不限于)血管內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和腔內(nèi)投與途徑、以及施加于內(nèi)部身體器官的外表面(例如在外科手術(shù)或腹腔鏡檢查程序期間)。也可局部投與，其包括投與到皮膚或粘膜表面(包括口、陰道、直腸表面)、眼睛表面、鼻孔、或耳道。所述組合物也可為固體形式。施加方式和區(qū)域應(yīng)取決于所治療的具體病狀。組合物可使用任何適宜的調(diào)配物和/或分配物件來(lái)分配。例如，其可經(jīng)口、以植入形式、經(jīng)靜脈內(nèi)或作為儲(chǔ)槽來(lái)服用。其可靶向胃腸道(GU)中的特定位點(diǎn)或靶向特定器官。作為另一實(shí)例，組合物也可在藥囊或貼片中經(jīng)口腔和經(jīng)皮施加。所述組合物可施加到水體(例如河、湖或海洋)、大氣或陸地。顯然，可相應(yīng)地改變調(diào)配物的物理狀態(tài)和具體施加方法。固體顆?？赏ㄟ^(guò)常用技術(shù)來(lái)制備。優(yōu)選技術(shù)是成癮物質(zhì)和賦形劑(例如增溶劑、乳化劑、懸浮劑、填充劑、壓制劑、穩(wěn)定劑、pH值改變劑、緩沖劑、潤(rùn)滑劑和助流劑)的干法或濕法造粒。26在某些實(shí)例中，芯中可包括填充劑(例如乳糖)和壓制劑(例如微晶纖維素)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂)和助流劑(例如二氧化硅)。涂層施加于其上的芯包含活性組份。芯的形狀可為小片、膠囊、囊片、丸劑、球形或不規(guī)則形狀。在某些實(shí)例中，芯中包括明顯溶脹和膨脹的可溶脹聚合物材料，例如水凝膠。賦形劑可與芯顆粒中的活性成份均勻混合。賦形劑可選自抗粘劑、粘著劑、稀釋劑、乳化劑、懸浮劑、壓制劑、擠出劑、pH值改變劑、緩沖劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑、滲透增強(qiáng)劑、顏料、著色劑、矯味劑、甜味劑、抗氧化劑、酸化劑、穩(wěn)定劑、抗菌防腐劑和粘著劑。賦形劑可為增強(qiáng)治療效果的生物惰性成份。填充劑或稀釋劑(例如，乳糖或山梨糖醇)是增量劑，其提供可精確形成片劑的材料量。粘著劑和粘合劑(例如甲基纖維素或明膠)使這些成份保持在一起以便其形成片劑并保持在一起。可添加潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂或聚乙二醇)來(lái)改良粉末流動(dòng)以便精確填充模具，其也可降低片劑與機(jī)器之間的摩擦以便平穩(wěn)且均勻地進(jìn)行加工。抗粘劑用于降低粉末(微粒)與沖模面之間的粘著且因此防止片劑粘于沖模上。粘著劑將片劑中的成份保持在一起。粘著劑確?？尚纬删哂兴铏C(jī)械強(qiáng)度的片劑和微粒。粘著劑可選自淀粉、糖、纖維素或經(jīng)修飾纖維素(例如羥丙基纖維素)、乳糖或糖醇(如木糖醇、山梨糖醇或麥芽糖醇)。溶液粘著劑溶于溶劑(例如水或醇)并用于濕法造粒工藝中。溶液粘著劑的實(shí)例是明膠、纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖和聚乙二醇。在濕法造粒步驟之后或作為直接粉末壓制的一部分將干粘著劑添加于粉末摻合物中。干粘著劑的實(shí)例是纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯垸酮、聚乙二醇。常用粘著劑或壓制劑是微晶纖維素。微晶和粉末狀纖維素產(chǎn)品是以商品名艾維素(Avicel.)TM.PH(食品機(jī)械化學(xué)公司(FMCCorporation),費(fèi)城(Philadelphia),賓夕法尼亞州(Pa.))和索克福斯(SolkaFloc.)TM.(佩恩西部公司(PenwestCompany),帕特森(Patterson)紐約(N.Y.))出售。微晶纖維素可用于各種技術(shù)中，例如直接壓制、干法造粒、濕法造?；驍D出-滾圓。壓制劑是可經(jīng)壓實(shí)的材料。可添加壓制劑以增加芯顆粒的整體硬度。壓制劑由于塑性變形和有限的彈性恢復(fù)的性質(zhì)天生地具有高壓實(shí)性。發(fā)現(xiàn)用作壓制劑的材料的非限制實(shí)例是微晶纖維素、硅化微晶纖維素(例如，JRS制藥公司(JRSPharma)生產(chǎn)的普若瑟夫(ProsolvTM))、氧化聚乙烯、磷酸氫鈣脫水物、德卓(dextrate)或糖?？商砑犹畛鋭┗蛳♂寗┯糜谠隽恳哉紦?jù)片劑或膠囊的尺寸，此使其便于生產(chǎn)且便于消費(fèi)者使用。填充劑/稀釋劑通常為惰性，與調(diào)配物中的其它組份相容，不吸濕，可溶，相對(duì)便宜，可壓實(shí)、且優(yōu)選無(wú)味或有可口的味道。植物纖維素(純植物填充劑)是片劑或硬明膠膠囊中的通用填充劑。磷酸二鈣是另一種常用片劑填充劑。許多植物油脂和油可用于軟明膠膠囊中。填充劑的其它實(shí)例包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和碳酸鈣。填充劑/稀釋劑通常選自微晶纖維素、植物纖維素、磷酸f丐、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖醇、衛(wèi)矛醇(ducitol)、肌醇、阿拉伯糖醇27(arabinitol);阿糖醇(arabitol)、半乳糖醇、艾杜糖斷iditol)、蒜糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、阿羅糖(allose)、右旋糖、阿卓糖(altrose)、古洛糖(gulose)、艾杜糖(idose)、半乳糖、塔羅糖(talose)、核糖、阿拉伯糖(arabinose)、木糖、來(lái)蘇糖(lyxose)、蔗糖、麥芽糖、乳糖、乳果糖、巖藻糖、鼠李糖、松三糖、麥芽三糖、和棉子糖。優(yōu)選的糖包括甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖。助流劑用于改進(jìn)粉末或微?；蚨叩牧鲃?dòng)性。助流劑的一些實(shí)例是二氧化硅、淀粉、硅酸鈣、卡波斯(Cabosil)、絲勞德(Syloid)、和二氧化硅氣凝膠。通常，使用二氧化硅。潤(rùn)滑劑防止許多成份聚集在一起并防止粘附至片劑沖模或膠囊填充機(jī)器。潤(rùn)滑劑還確保片劑形成和注入可在固體和模具壁之間的摩擦很低的情況下發(fā)生。潤(rùn)滑劑的一些實(shí)例是堿金屬硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅)、聚乙二醇、己二酸、氫化植物油、氯化鈉、思迪諾泰斯(sterotex)、丙三醇單硬脂酸酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、硬脂?；获R酸鈉、輕質(zhì)礦物油和諸如此類可使用?？墒褂孟炠|(zhì)脂肪酸酯，例如以"抗普瑞特(Compritol)"產(chǎn)品出售的山崳酸甘油酯。其它有用市售潤(rùn)滑劑包括"Stear-O-Wet"和"莫維特斯(Myvatex)TL"。諸如滑石粉或硅石等普通礦物和諸如植物硬脂酸甘油酯、丙三醇單硬脂酸酯、硬脂酸鎂或硬脂酸等油脂是通常所用潤(rùn)滑劑。吸附劑用于通過(guò)在干狀態(tài)下有限的流體吸附(通過(guò)吸附或吸收獲得液體或氣體)來(lái)防潮。表面活性劑、潤(rùn)濕劑和增溶劑(例如，丙三醇單硬脂酸酯、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇乳化蠟(cetomacrogolemulsifyingwax)、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，例如聚西托醇(cetomacrogol)1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，吐溫(TWEEN)tm)、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二垸基硫酸鈉、泰洛沙泊(Tyloxapol)(烷基芳基聚醚醇型的非離子液體聚合物，也稱為四丁酚醛或曲拉通(triton)))是另一有用增溶劑。這些增溶劑、潤(rùn)濕劑和表面活性劑中的大多數(shù)為已知醫(yī)藥賦形劑且詳細(xì)闡述于由美國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)(theAmericanPharmaceuticalAssociation)和英國(guó)皇家藥學(xué)會(huì)(ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain)聯(lián)合出版(藥典出版社(ThePharmaceuticalPress),1986)的藥用輔料手冊(cè)(theHandbookofPharmaceuticalExcipients)中。優(yōu)選的潤(rùn)濕劑包括泰洛沙泊、泊洛沙姆(例如，普流尼克(PLURONIC)tmF68、F127和F108，其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)和聚胺(例如特求尼克(TETRONIC)908(也稱為泊洛沙胺(POLOXAMINE)TM908)，其是衍生自環(huán)氧丙垸和環(huán)氧乙垸至乙二胺的順序加成的四官能團(tuán)嵌段共聚物(自巴斯夫公司(BASF)購(gòu)得))、右旋糖酐、卵磷脂、琥珀酸二烷基酯磺酸鈉(例如阿洛索(AEROSOL)tmOT，其是琥珀酸二辛酯磺酸鈉)(自美國(guó)氰胺公司(AmericanCyanamid)購(gòu)得)、杜邦諾(DUPONOL)P(其是月桂基硫酸鈉)(自杜邦公司(DuPont)購(gòu)得)、曲拉通(TRITON)tmx-200(其是垸基芳基聚醚磺酸酯)(自羅門哈斯公司(RohmandHaas)購(gòu)得)、吐溫(TWEEN)tm20和吐溫(TWEEN)80(其是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯)(自ICI專業(yè)化學(xué)公司(ICISpecialtyChemicals購(gòu)得)、碳蠟(Carbowax)3550和934(其是聚乙二醇)自聯(lián)合碳化物公司(UnionCarbide)購(gòu)得)、可如德斯塔(Crodesta)F-110(其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物)和可如德斯塔(Crodesta)SL-40(二者皆自可如德公司(CrodaInc.)購(gòu)得)和SA90HCO(其是Cg18H37-CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CF20H)2)。己發(fā)現(xiàn)尤其有用的潤(rùn)濕劑包括特求尼克(Tetronic)908、吐溫(Tweens)、普流尼克(Pluronic)F-68和聚乙烯基吡咯烷酮。其它有用潤(rùn)濕劑包括癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基-P-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基-P-D-吡喃麥芽糖苷；正-十二烷基-(3-D-吡喃葡萄糖苷；正-十二烷基-P-D-麥芽糖苷；庚?；?N-甲基葡糖酰胺；正-庚基-(3-D-吡喃葡萄糖苷；正-庚基-P-D-硫糖苷；正-己基-(3-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-辛基-P-D-吡喃葡萄糖苷；辛?；?N-甲基葡糖酰胺；正-辛基-卩-D-吡喃葡萄糖苷；和辛基-P-D-硫吡喃葡萄糖苷。另一優(yōu)選的潤(rùn)濕劑是對(duì)-異壬基苯氧基聚(縮水甘油)，也稱為奧林(Olin)-10G或表面活性劑10-G(作為10G自?shī)W林化學(xué)品公司(OlinChemicals)購(gòu)得)。兩種或兩種以上潤(rùn)濕劑可組合使用。醫(yī)藥組合物或物件可進(jìn)一步包括聚乙二醇化賦形劑。所述聚乙二醇化賦形劑包括(但不限于)聚乙二醇化磷脂、聚乙二醇化蛋白質(zhì)、聚乙二醇化肽、聚乙二醇化糖、聚乙二醇化多糖、其中一個(gè)嵌段為PEG的聚乙二醇化嵌段共聚物和聚乙二醇化疏水化合物(例如聚乙二醇化膽固醇)。聚乙二醇化磷脂的代表性實(shí)例包括1,2-二?；鵯-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)2000]("PEG2000PE")和1,2-二?；?sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-^[-聚乙二醇)5000]("PEG5000PE")，其中?；x自(例如)二肉豆蔻?；⒍貦磅；⒍仓；⒍王；蚻-棕櫚酰基-2-油?；１景l(fā)明組合物中可包括額外賦形劑。賦形劑的其它實(shí)例可包括顏料、著色劑、矯味劑、防腐劑和甜味劑。添加矯味劑和著色劑以改進(jìn)調(diào)配物的味道或外觀。用于醫(yī)藥調(diào)配物中的一些典型防腐劑是抗氧化劑(例如維生素A、維生素E、維生素C和硒)、氨基酸(例如半胱氨酸和蛋氨酸)、檸檬酸和檸檬酸鈉、或合成防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯)。添加甜味劑以使這些成份更可口，尤其在咀嚼片劑(例如抗酸劑)或諸如咳嗽糖漿等液體中。糖可用于掩蓋不期望的味道或氣味。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員可選擇適當(dāng)賦形劑用于本發(fā)明組合物。膏狀組合物可以可溶脹和膨脹量包含為可溶脹材料的賦形劑(例如水凝膠)?？扇苊洸牧系膶?shí)例包括輕度交聯(lián)的親水聚合物，所述交聯(lián)是由共價(jià)鍵或離子鍵形成，其與水和水性生物流體相互作用并溶脹或膨脹至某一平衡狀態(tài)。可溶脹材料(例如水凝膠)展示在水中溶脹并在其結(jié)構(gòu)內(nèi)保持相當(dāng)大數(shù)量份數(shù)的水的能力，且當(dāng)交聯(lián)時(shí)其將不溶于水。可溶脹聚合物可溶脹或膨脹至極高程度，展示2至50倍的體積增加。親水聚合物材料的特定實(shí)例包括聚(甲基丙烯酸羥基垸基酯)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、陰離子和陽(yáng)離子水凝膠、聚電解質(zhì)絡(luò)合物、具有低乙酸酯殘基且與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)的聚(乙烯醇)、與二醛交聯(lián)的甲基纖維素、交聯(lián)瓊脂和羧甲基纖維素的混合物、通過(guò)馬來(lái)酸酑與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯、或異丁烯的共聚物與0.001到約0.5摩爾的多不飽和交聯(lián)劑/摩爾共聚物中的馬來(lái)酸酐交聯(lián)形成的精細(xì)分散液制得的水不溶水可溶脹共聚物、N-乙烯基內(nèi)酰胺的水可溶脹聚合物、交聯(lián)聚環(huán)氧乙烷和諸如此類?？扇苊洸牧系钠渌鼘?shí)例包括展示0.05至60%交聯(lián)的水凝膠、稱為卡波普(Carbopol).TM.酸性羧基聚合物的親水水凝膠、Cyanamer.TM.聚丙烯酰胺、交聯(lián)水可溶脹茚-馬來(lái)酸酐聚合物、古德(Good)-rite.TM.聚丙烯酸、聚環(huán)氧乙烷、淀粉接枝共聚物、Aqua-Keeps.TM.丙烯酸酯聚合物、二酯交聯(lián)的聚葡萄糖和諸如此類。針對(duì)聚合物吸脹壓和水凝膠-水界面相互作用測(cè)試可溶脹材料的方法闡述于1982年5月4日授予的標(biāo)題為"具有水凝膠驅(qū)動(dòng)構(gòu)件的滲透物件(Osmoticdevicewithhydrogeldrivingmember)"的美國(guó)專利第4,327,725號(hào)中。在某一實(shí)施例中，所述物件可用不崩解且非半滲透涂層涂布。用于形成不崩解非半滲透涂層的材料是乙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。在另一實(shí)施例中，所述物件用不崩解半滲透涂層涂布。用于形成所述不崩解半滲透涂層的材料是纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素醚、纖維素酯-醚、酰基纖維素、二?；w維素、三?；w維素、乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸丙酸纖維素、和乙酸丁酸纖維素。其它適宜聚合物闡述于美國(guó)專利第3,845,770號(hào)、第3,916,899號(hào)、第4,008,719號(hào)、第4,036,228號(hào)和第4,612,008號(hào)中。最優(yōu)選的不崩解半滲透涂層材料是乙酰基含量為39.3至40.3%的乙酸纖維素，其自伊斯曼精細(xì)化學(xué)品公司(EastmanFineChemicals)購(gòu)得。在替代實(shí)施例中，不崩解半滲透或不崩解非半滲透涂層可自上述聚合物和將在涂層中形成孔或通道的材料形成。成孔劑或致通道劑當(dāng)與流體接觸時(shí)溶解并形成流體和活性醫(yī)藥成份可通過(guò)其穿過(guò)涂層的通路。所述成孔劑或致通道劑可為水溶性材料或腸溶性材料。成孔劑或致通道劑的一些普通實(shí)例是水溶性材料，例如纖維素醚、聚乙二醇或微晶纖維素。成孔劑或致通道劑的一些其它實(shí)例是氯化鈉、氯化鉀、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)(例如PEG600)、聚乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。也可使用水溶性或在腸條件下可溶的活性醫(yī)藥成份來(lái)產(chǎn)生涂層中的孔。成孔劑占涂層總重量的大約0到約75%、最優(yōu)選占涂層總重量的約0.5%到約25%。成孔劑溶解或從涂層中浸出以在涂層中形成孔用于流體進(jìn)入芯并溶解活性成份。本文所用術(shù)語(yǔ)孔包括縫隙、小孔、膛孔、通道、洞、薄弱的離散區(qū)域或由可溶或可浸出材料產(chǎn)生的離散區(qū)域。膏狀組合物和其用途的某些概括例示性實(shí)例可有助于理解本發(fā)明且逐項(xiàng)說(shuō)明如下第1項(xiàng)是定時(shí)、延遲或延長(zhǎng)釋放液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏狀組合物，其為非牛頓性且包含一種或一種以上成癮物質(zhì)及，(i)一種或一種以上粘土，(ii)和/或一種或一種以上選自以下的物質(zhì)聚丙烯酸酯、淀粉、卡波姆、纖維素醚、纖維素酯、多糖樹膠、天然樹膠、填充劑和泊洛沙姆(iii)于油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)或其組合中混合(iv)且不溶材料的粒徑小于IOOO微米(V)且在膠囊或分配物件中投與。第2項(xiàng)是定時(shí)、延遲或延長(zhǎng)釋放液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏狀組合物，其為非牛頓性且包含一種或一種以上成癮物質(zhì)及，(i)一種或一種以上粘土，(ii)和/或一種或一種以上選自以下的物質(zhì)聚丙烯酸酯、淀粉、卡波姆、纖維素醚、纖維素酯、多糖樹膠、天然樹膠、填充劑和泊洛沙姆(iii)于水性媒劑中混合(iv)且不溶材料的粒徑小于IOOO微米(V)且在膠囊或分配物件中投與。第3項(xiàng)是定時(shí)、延遲或延長(zhǎng)釋放液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏狀組合物，其為非牛頓性且包含一種或一種以上成癮物質(zhì)及，(i)一種或一種以上粘土，(ii)和/或一種或一種以上選自以下的物質(zhì)聚丙烯酸酯、淀粉、卡波姆、纖維素醚、纖維素酯、多糖樹膠、天然樹膠、填充劑和泊洛沙姆(iii)于通過(guò)將水與一種或一種以上油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)組合制得的媒劑中混合(iv)且不溶材料的粒徑小于1000微米(V)且在膠囊或分配物件中投與。第4項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上表面活性劑。第5項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上崩解劑。第6項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上中鏈三甘油酯或其酯。第7項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含d-a-生育醇基聚乙二醇1000琥珀酸酯和/或單硬脂酸甘油酯和/或大豆多糖。第8項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是膨潤(rùn)土。第9項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是蒙脫土。第10項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是帕斯克石。第ll項(xiàng)是如第l、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是蒙脫石、伊利石、海泡石、坡縷石、白云母、鈉板石、鎂綠泥石、鋰蒙脫石、氟鋰蒙脫石、皂石、貝得石、31滑石、綠脫石、硅鎂石、云母、蛭石、氟蛭石、多水高嶺石和含氟合成型云母、層狀硅酸鹽、貝得石；鉻嶺石；鋰蒙脫石；鋅蒙脫石；斯堡卡石；斯文弗石；及諸如此類、混合的伊利石/蒙脫石礦物，例如累托石、特蘇瓦石、伊利石和伊利石與以上所指定粘土礦物的混合物。第12項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上穩(wěn)定劑。第13項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上抗氧化劑。第14項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上消泡物質(zhì)。第15項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。第16項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其包含鹽或電解質(zhì)。第17項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土小于95重量％。第18項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土小于5重量％。第19項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土為約5重量％到約20重量％。第20項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土為約20重量％到約40重量％。第21項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土為約30重量％到約60重量％。第22項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述膠囊的內(nèi)表面和/或外表面經(jīng)pH敏感膜涂層涂布。第23項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述膠囊的內(nèi)表面和/或外表面經(jīng)非pH敏感膜涂層涂布。第24項(xiàng)是如第1、2或3項(xiàng)所述的組合物，其中所述膠囊是硬明膠膠囊或由來(lái)自周期表的金屬或金屬合金、植物或動(dòng)物來(lái)源的纖維素醚制成。第25項(xiàng)是液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏狀組合物，其為非牛頓性、觸變性和/或假塑性且包含一種或一種以上粘土或一種或一種以上用于成癮物質(zhì)的定時(shí)或延長(zhǎng)釋放的受控釋放聚合物試劑。第26項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上表面活性劑。第27項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上超崩解劑。第28項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上中鏈三甘油酯或其酯。第29項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含d-ct-生育醇基聚乙二醇1000琥珀酸酯和/或單硬脂酸甘油酯和/或大豆多糖。第30項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是膨潤(rùn)土。第31項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是蒙脫土。第32項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是帕斯克石。第33項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其中所述粘土是蒙脫石、伊利石、海泡石、坡縷石、白云母、鈉板石、鎂綠泥石、鋰蒙脫石、氟鋰蒙脫石、皂石、貝得石、滑石、32綠脫石、硅鎂石、云母、蛭石、氟蛭石、多水高嶺石和含氟合成型云母、層狀硅酸鹽、貝得石；鉻嶺石；鋰蒙脫石；鋅蒙脫石；斯堡卡石；斯文弗石；及諸如此類、混合的伊利石/蒙脫石礦物，例如累托石、特蘇瓦石、伊利石和伊利石與以上所述粘土礦物的混合物。第34項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上穩(wěn)定劑。第35項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上抗氧化劑。第36項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含一種或一種以上消泡物質(zhì)。第37項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其包含無(wú)機(jī)或有機(jī)堿。'第38項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其使得成癮物質(zhì)難以濫用。第39項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其阻止藥物通過(guò)將所述劑型粉碎、研磨或碾磨成粉末和通過(guò)鼻途徑嗅吸或吸入或溶解以經(jīng)由非經(jīng)腸途徑濫用的至少一種方式濫用。第40項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其包含選自以下的材料、乙烯-乙酸乙烯基酯聚合物、卡波姆、纖維素醚、醚、硬脂酸酯、纖維素衍生物、經(jīng)?；〈囊宜崂w維素和其衍生物、聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烴、和聚環(huán)氧乙垸、聚乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯基酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纖維素和乙酸丙酸纖維素。第41項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其包含蔗糖乙酸異丁酸酯。第42項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其中所述膠囊的內(nèi)表面和/或外表面經(jīng)pH敏感膜涂層涂布。第43項(xiàng)是如第25項(xiàng)所述的組合物，其中所述膠囊的內(nèi)表面和/或外表面經(jīng)非pH敏感膜涂層涂布。2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述成癮物質(zhì)是藥物、前藥對(duì)映異構(gòu)體、多形體、衍生物、和代謝物或其組合。,2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述成癮物質(zhì)是麻醉鎮(zhèn)痛劑。第44項(xiàng)是如第1、或其鹽、堿、中間體、第45項(xiàng)是如第1-第46項(xiàng)是如第1、2、第47項(xiàng)是如第1、2、第48項(xiàng)是如第1、2、第49項(xiàng)是如第1、2、第50項(xiàng)是如第1、2、第51項(xiàng)是如第1、2、第52項(xiàng)是如第1、2、第53項(xiàng)是如第1、2、第54項(xiàng)是如第1、2、第55項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物,3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物，3或25項(xiàng)所述的組合物，其包含聚(丙交酯)。其包含聚(丙交酯-共乙交酯)。其包含聚(乙交酯)。其包含聚(己內(nèi)酯)。其包含氧化纖維素。其包含聚(D,L-乳酸)。其包含非生物可降解聚合物。其包含生物可降解聚合物。其適用于直腸投與。其適用于口服投與。第56項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量具有不同釋放速率的受控釋放組合物；及(b)將所述組合物以膠囊或貼片投與給主體。第57項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含將所述組合物在皮膚上局部投與給所述主體的步驟。第58項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含經(jīng)由注射將所述組合物投與給所述主體的步驟。第59項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以膠囊或貼片投與給主體。第60項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以膠囊或貼片投與給主體。第61項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟-(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體。第62項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體。第63項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中所述兩種組合物包含相同或不同藥物。第64項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中所述兩種組合物包含相同或不同藥物。第65項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中一種組合物包含阿片藥物且另一種包含非阿片藥物。第66項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(C)其中一種組合物包含阿片藥物且另一種包含非阿片藥物。第67項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物是在不必經(jīng)歷加熱過(guò)程的情況下制得。第68項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物囊封于微球或微膠囊內(nèi)。第69項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物經(jīng)凍干。第70項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述受控釋放調(diào)配物與惰性醫(yī)藥賦形劑組合，所述賦形劑視情況加工成球體或其它形狀并納入劑型中。第71項(xiàng)是投與如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟-(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中一種組合物包含阿片激動(dòng)劑且另一種包含阿片拮抗劑。第72項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其包含甜味劑。第73項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其包含著色劑。第74項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其經(jīng)投與用于小兒科應(yīng)用。第75項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其經(jīng)干燥。第76項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述成癮物質(zhì)是選自由以下組成的群組的阿片激動(dòng)劑阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、地恩丙酮、二氫可待因、雙氫嗎啉、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布吩、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡垸、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈咪特、丙庚酞嗪、三甲利定、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、阿法羅定、右丙氧芬、丙吡蘭、普羅法朵、非那丙胺、噻吩丁烯胺、芬可待因、3-反-二甲基氨基-4-苯基-4-反-乙氧甲?；?5'-環(huán)己烯、3-二甲基氨基-0-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?-苯丙酮肟、(-).p,2'-羥基-2,9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎啡烷、(-)2'-羥基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎啡垸、哌腈米特、(-).a,5,9-二乙基-2'-羥基-2-甲基-6,7-苯并嗎啡垸、l-(2-二甲基氨基乙基)-4，5，6，7-四氫-3-甲基_4-氧代-6-苯基吲哚-2-甲酸乙酯、1-苯甲?；谆?2，3-二甲基-3-(間-羥基苯基)-哌啶、N-烷基-7.a,(l-(R)-羥基-l-甲基丁基)-6，14-內(nèi)-乙基橋四氫喏奧瑞哌、(-)丁-羥基-2-甲基-6,7-苯并嗎啡烷、去甲酰基地美庚醇、苯哌利定、.a,dl-地美庚醇、.p.-dl-地美庚35醇、.a,l-地美庚醇(215mg.)、.(3,dl-乙酰基地美庚醇、.a,l-乙?；孛栏己?(3,l-乙酰基地美庚醇；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其醚、其酯或其混合物。第77項(xiàng)是如第1、2、3或25項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物是通過(guò)將所述組合物中的組份摻和/或均勻化成于非揮發(fā)性媒劑之中的均勻不凝固膏狀物。第78項(xiàng)是液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏狀組合物，其于選自蠟、花生油、蓖麻油、棉籽油、玉蜀黍(Maize)(玉米)油、橄欖油、棕櫚油、芝麻油、大豆油和葵花籽油的非水性媒劑中包含一種或一種以上受控釋放劑、和/或一種或一種以上粘土(例如膨潤(rùn)土)和一種或一種以上成癮物質(zhì)和視情況選自崩解劑、半固體或固體親脂媒劑、吸收增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑的材料；其中所述組合物的物理化學(xué)性質(zhì)使得所述成癮物質(zhì)難以濫用且阻止藥物通過(guò)以下方式中的至少一種濫用將所述劑型粉碎、研磨或碾磨成粉末或?qū)⑺鰟┬图訜岢烧魵獠⑼ㄟ^(guò)鼻途徑嗅吸或吸入或溶解以經(jīng)由非經(jīng)腸途徑濫用。第79項(xiàng)是液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏狀組合物，其于選自蠟、花生油、蓖麻油、棉籽油、玉蜀黍(玉米)油、橄欖油、棕櫚油、芝麻油、大豆油和葵花籽油的非水性媒劑中包含一種或一種以上受控釋放劑和一種或一種以上成癮物質(zhì)和視情況選自崩解劑、半固體或固體親脂媒劑、吸收增強(qiáng)劑、潤(rùn)濕劑、表面活性劑和穩(wěn)定劑的材料且囊封于明膠膠囊中，所述膠囊經(jīng)延遲釋放或受控釋放膜涂層涂布；其中所述組合物的物理化學(xué)性質(zhì)使得所述成癮物質(zhì)難以濫用且阻止藥物通過(guò)以下方式中的至少一種濫用將所述劑型粉碎、研磨或碾磨成粉末或?qū)⑺鰟┬图訜岢烧魵獠⑼ㄟ^(guò)鼻途徑嗅吸或吸入或溶解以經(jīng)由非經(jīng)腸途徑濫用。第80項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其允許一天一次服用所述麻醉鎮(zhèn)痛劑。第81項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其使得峰值血漿濃度出現(xiàn)在服用所述麻醉鎮(zhèn)痛劑后的3至14小時(shí)之間。第82項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其在醇存在下并未劑量?jī)A卸。第83項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其經(jīng)膜涂層涂布且其中在醇存在下并未劑量?jī)A卸。第84項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其經(jīng)包含纖維素酯或聚甲基丙烯酸酯或聚乙二醇或纖維素醚、酯或組合的膜涂層涂布，其中在醇存在下并未劑量?jī)A卸。第85項(xiàng)是液體或半固體基質(zhì)或乳漿或膏狀組合物，其包含一種或一種以上受控釋放劑和一種或一種以上成癮物質(zhì)，其經(jīng)選自pH敏感或非pH敏感或半滲透聚合物或組合的聚合物和/或非聚合物材料涂布，其中在醇存在下并未劑量?jī)A卸。第86項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以膠囊或貼片投與給主體；(C)其中在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第87項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以膠囊或貼片投與給主體；(c)其中在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第88項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第89項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第90項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的的組合物，其具有不同釋放速率；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中所述兩種組合物包含相同或不同藥物；及(d)在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第91項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟-(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(c)其中所述兩種組合物包含相同或不同藥物；及(d)其中在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第92項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的組合物，其具有不同釋放速率；及37(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(C)其中一種組合物包含阿片藥物且另一種包含非阿片藥物；及(d)其中在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第93項(xiàng)是投與如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物的方法，其包含以下步驟-(a)提供一定量的受控釋放組合物和另一量的立即釋放組合物；及(b)將所述組合物以相同膠囊或貼片投與給主體；(C)其中一種組合物包含阿片藥物且另一種包含非阿片藥物；及(d)其中在醇存在下沒(méi)有劑量?jī)A卸。第94項(xiàng)是包含成癮物質(zhì)和鼻刺激劑的膏狀組合物。第95項(xiàng)是膏狀組合物，其包含醫(yī)藥活性物質(zhì)和一種或一種以上選自由粘土、受控釋放劑、油性、蠟質(zhì)和脂肪物質(zhì)組成的群組用于防止在醇存在下劑量?jī)A卸的材料。第96項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其提供藥物內(nèi)含物的零級(jí)釋放、一級(jí)或假一級(jí)釋放。第97項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其使用USP籃式溶出裝置以50rpm在1小時(shí)內(nèi)釋放小于60%的藥物。第98項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其使用USP籃式溶出裝置以50rpm在1小時(shí)內(nèi)釋放小于40%的藥物。第99項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其使用USP籃式溶出裝置以50rpm在l小時(shí)內(nèi)釋放小于20X的藥物。。第100項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其提供脈沖遞送。第101項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其提供時(shí)間治療遞送。第102項(xiàng)是組合物，其包含活性物質(zhì)及選自粘土、受控釋放劑、油性、蠟質(zhì)和脂肪物質(zhì)的群組的材料，所述材料可防止在醇存在下的劑量?jī)A卸且其使得藥物難以濫用。第103項(xiàng)是組合物，其包含存于油性、蠟質(zhì)和脂肪物質(zhì)中的活性物質(zhì)和視情況選自粘土、受控釋放劑群組的材料以用于防止在醇存在下的劑量?jī)A卸和/或使藥物難以,田第104項(xiàng)是如第1、2、3、25、77、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其作為片劑、丸劑、珠粒、微球、納米顆?；蛭⒘３尸F(xiàn)。第105項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其用于小兒科應(yīng)用。第106項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其用作植入劑或用于皮下應(yīng)用。第107項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約25rpm到約150rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)38速影響不明顯。第108項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約50rpm到約150rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)速影響不明顯。第109項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約50rpm到約100rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)速影響不明顯。第110項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約50rpm到約750rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)速影響不明顯。第lll項(xiàng)是如第l、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀在醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。第112項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約1%到約10%醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。第113項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約10X到約20X醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。第114項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約20X到約30X醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。第115項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約30X到約40X醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。第116項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約40X到約50X醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。第117項(xiàng)是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約50%到約70%醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。第118項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)所述的組合物，其中所述成癮物質(zhì)是阿片激動(dòng)劑或麻醉鎮(zhèn)痛劑或會(huì)濫用物質(zhì)或欣快鎮(zhèn)痛劑。第119項(xiàng)是如第95、102或103項(xiàng)所述的組合物，其中所述活性物質(zhì)對(duì)濫用敏感或已知具成癮性。第120項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物的用途，其用于治療對(duì)成癮物質(zhì)的成癮。第121項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物的用途，其用于減少所述成癮物質(zhì)的劑量?jī)A卸。第122項(xiàng)是如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的組合物的用途，其用于降低所述成癮物質(zhì)在將所述劑型粉碎、研磨或碾磨成粉末并通過(guò)鼻途徑嗅吸或吸入或溶解以經(jīng)由非經(jīng)腸途徑濫用的至少一種方式下的濫用可能性。第123項(xiàng)是減少需要由成癮物質(zhì)治療的個(gè)體所述成癮物質(zhì)濫用的方法，其包含將如第l、2、3、25、78或79項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的包含治療有效量的所述成癮物質(zhì)的組合物投與給所述個(gè)體。第124項(xiàng)是第61項(xiàng)的方法，其中所述濫用包括劑量?jī)A卸。第125項(xiàng)是治療個(gè)體對(duì)成癮物質(zhì)成癮的方法，其包含將如第1、2、3、25、78或79項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的包含治療有效量的所述成癮物質(zhì)或其衍生物的組合物投與給所述個(gè)體。第126項(xiàng)是第65、66或71項(xiàng)的方法，其中所述阿片激動(dòng)劑是選自由以下組成的群組阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、地恩丙酮、二氫可待因、雙氫嗎啉、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布吩、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥可酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡垸、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈咪特、丙庚酞嗪、三甲利定、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、阿法羅定、右丙氧芬、丙吡蘭、普羅法朵、非那丙胺、噻吩丁烯胺、芬可待因、3-反-二甲基氨基-4-苯基-4-反-乙氧甲?；?5'-環(huán)己烯、3-二甲基氨基-0-(4-甲氧基苯基氨基甲?；?-苯丙酮訴、(-).j3,2'-羥基-2，9-二甲基-5-苯基-6,7-苯并嗎啡烷、(-)2'-羥基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并嗎啡垸、哌腈米特、(-).01.-5，9-二乙基-2'-羥基-2-甲基-6，7-苯并嗎啡烷、l-(2-二甲基氨基乙基)-4,5,6,7-四氫-3-甲基-4-氧代-6-苯基吲哚-2-甲酸乙酯、l-苯甲?；谆?2，3-二甲基-3-(間-羥基苯基)-哌啶、N-烷基-7.0L-(l-(R)-羥基-l-甲基丁基)-6，14-內(nèi)-乙基橋四氫喏奧瑞哌、(-)T-羥基-2-甲基-6，7-苯并嗎啡烷、去甲?；孛栏肌⒈竭呃?、.a,dl-地美庚醇、.卩，dl-地美庚醇、.a,l-地美庚醇(215mg.)、.(3,dl-乙?；孛栏肌?a.-l-乙?；孛栏己?p,l-乙?；孛栏?；或其醫(yī)藥上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、其醚、其酯或其混合物。當(dāng)介紹本文所揭示要素時(shí)，除非上下文明確說(shuō)明，否則冠詞"一種(a、an)"、"所述(the和said)"欲指有一種或一種以上要素。例如，術(shù)語(yǔ)"一種化合物"和"至少一種化合物"可包括多個(gè)化合物，包括其混合物。術(shù)語(yǔ)"包含"、"具有"、"包括"欲為開放式的且意指除所列舉要素外尚有其它要素。40以上揭示內(nèi)容概括的闡述了本發(fā)明。參考以下特定實(shí)例可獲得更全面理解。所述實(shí)例僅用于闡釋本發(fā)明而非意欲限定本發(fā)明的范圍。在條件允許或有利的情況下涵蓋形式變化和等效內(nèi)容的替代。盡管本文使用特定術(shù)語(yǔ)，但所述術(shù)語(yǔ)意欲具有敘述性意義且并非用于限制目的。雄實(shí)例l<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>羥丙基甲基纖維素(METHOCELKIOOMPremium)22如下制備樣品-1.將玉米油在玻璃燒杯中稱重并將裝配有均質(zhì)頭的希爾維斯通(Silverson)高剪切混合機(jī)浸于所述油中。2.逐漸添加卡波普、隨后羥丙基甲基纖維素，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻慘合物為止。3.逐漸添加羥可酮，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。4.所得是可填充于硬明膠膠囊中而無(wú)需"束緊"的半固體或膏狀物。5.自頂部、中間和底部取樣以確定混合的效能和均勻性。6.填充于硬明膠膠囊中。7.在溶出裝置中以不同醇濃度測(cè)試膠囊，結(jié)果展示于圖1中。方法50rpm，10mm池，槳/日本沉錘，波長(zhǎng)280nm。介質(zhì)去離子水或醇與去離子水。運(yùn)行方式24小時(shí)，每一小時(shí)取樣一次。實(shí)例2延長(zhǎng)釋放羥可酮(防濫用膠囊)<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>如下制備樣品:1.將玉米油在玻璃燒杯中稱重并將裝配有均質(zhì)頭的希爾維斯通高剪切混合機(jī)浸于所述油中。2.逐漸添加膨潤(rùn)土、卡波普和羥丙基甲基纖維素，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。3.逐漸添加羥可酮，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。4.所得是可填充于硬明膠膠囊中而無(wú)需"束緊"的半固體或膏狀物。5.自頂部、中間和底部取樣以確定混合的效能和均勻性。6.填充于硬明膠膠囊中。實(shí)例3延長(zhǎng)釋放羥可酮(防濫用膠囊)組份數(shù)量(^w/w)羥可酮26玉米油49蔗糖乙酸異丁酸酯2膨潤(rùn)土1羥丙基甲基纖維素(METHOCELtmK100MPremium)22如下制備樣品1.稱量蔗糖乙酸異丁酸酯并放置于玻璃燒杯中。將燒杯放置于熱板上并加熱直至所述蔗糖乙酸異丁酸酯熔融。將裝配有均質(zhì)頭的希爾維斯通高剪切混合機(jī)浸于熔融液體中并在高剪切下逐漸添加油。2.逐漸添加膨潤(rùn)土和羥丙基甲基纖維素，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。3.逐漸添加羥可酮，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。4.所得是可填充于硬明膠膠囊中而無(wú)需"束緊"的半固體或膏狀物。5.自頂部、中間和底部取樣以確定混合的效能和均勻性。6.填充于硬明膠膠囊中。實(shí)例4<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>如下制備樣品1.稱量蜂蠟并放置于玻璃燒杯中。將燒杯放置于熱板上并加熱直至所述蜂蠟熔融為止。將裝配有均質(zhì)頭的希爾維斯通高剪切混合機(jī)浸于所述熔融液體中并在高剪切下逐漸添加油。2.逐漸添加膨潤(rùn)土、卡波普和羥丙基甲基纖維素，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。3.逐漸添加羥可酮，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。4.所得是可填充于硬明膠膠囊中而無(wú)需"束緊"的半固體或膏狀物。5.自頂部、中間和底部取樣以確定混合的效能和均勻性。6.填充于硬明膠膠囊中。實(shí)例5延長(zhǎng)釋放羥可酮(防濫用膠囊)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>如下制備樣品:1.稱量聚乙二醇并放置于玻璃燒杯中。將燒杯放置于熱板上并加熱直至所述聚乙二醇熔融。將裝配有均質(zhì)頭的希爾維斯通高剪切混合機(jī)浸于所述熔融液體中并在高剪切下逐漸添加油。2.逐漸添加膨潤(rùn)土、卡波普和聚環(huán)氧乙烷，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。3.逐漸添加羥可酮，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。4.所得是可填充于硬明膠膠囊中而無(wú)需"束緊"的半固體或膏狀物。5.自頂部、中間和底部取樣以確定混合的效能和均勻性。6.填充于硬明膠膠囊中。實(shí)例6延長(zhǎng)釋放羥可酮(防濫用膠囊)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>如下制備樣品1.將油稱量于玻璃燒杯中。將裝配有均質(zhì)頭的希爾維斯通高剪切混合機(jī)浸于所述油中。2.逐漸添加卡波普和羥丙基甲基纖維素，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。3.逐漸添加羥可酮，同時(shí)劇烈攪拌直至觀察到均勻摻合物為止。4.所得是可填充于硬明膠膠囊中而無(wú)需"束緊"的半固體或膏狀物。5.自頂部、中間和底部取樣以確定混合的效能和均勻性。6.填充于硬明膠膠囊中。實(shí)例7組合延長(zhǎng)釋放羥可酮+立即釋放曲馬朵(防濫用膠囊)(i)立即釋放曲馬朵膏狀物(制劑l)的制備_<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>(ii)受控釋放羥可酮膏狀物(制劑2)的制備其按照實(shí)例1中所教示進(jìn)行。(m)組合延長(zhǎng)釋放羥可酮+立即釋放曲馬朵(防濫用膠囊)的制備將所需數(shù)量的制劑i、隨后制劑2填充于硬明膠膠囊中。將所述膠囊密封。在另一實(shí)施例中，若擔(dān)心組份不相容或交互滲移，則可將由蠟(例如例如巴西棕櫚蠟(caraubawax))或高分子量聚乙二醇(例如PEG8000)制得之隔離層填充于所述膠囊中以將兩種或兩種以上制劑分開。以此方式，活性物質(zhì)的許多組合是可能的。實(shí)例8膜涂布的防濫用膠囊。此包含用聚甲基丙烯酸酯(例如因卓吉特(Eudragit)L或S)膜涂布在實(shí)例1中制得的膠囊以賦予延遲或定時(shí)釋放特性或延緩期。實(shí)例9膜涂布的防濫用膠囊。此包含僅用纖維素醚(例如乙基纖維素)或與水溶性聚合物(例如羥丙基甲基纖維素)組合膜涂布在實(shí)例1中制得的膠囊。實(shí)例10膜涂布的防濫用膠囊。此包含用聚甲基丙烯酸酯(例如因卓吉特(Eudragit)E)膜涂布在實(shí)例i中制得的膠囊以提供保護(hù)性密封涂層或濕氣障壁或改良機(jī)械性質(zhì)。權(quán)利要求1、一種醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)成癮物質(zhì)；ii)油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)、或其組合；及iii)受控釋放劑；其中所述膏狀組合物是在劑型分配物件中使用。2、一種醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)成癮物質(zhì)；ii)非水性媒劑；及iii)受控釋放劑；其中所述膏狀組合物是在劑型分配物件中使用。3、如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其進(jìn)一步包含粘土。4、一種醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)成癮物質(zhì)；ii)粘土；及iii)聚合物受控釋放劑；及iv)非水性媒劑；其中所述膏狀組合物是在劑型分配物件中使用。5、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含表面活性劑。6、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含崩解劑。7、如權(quán)利要求2或4所述的組合物，其中所述非水性媒劑是油。8、如權(quán)利要求1至4所述的組合物，其進(jìn)一步包含水性媒劑和乳化劑。9、如權(quán)利要求3或4所述的組合物，其中所述粘土是膨潤(rùn)土、蒙脫土、帕斯克石(Pascalite)、蒙脫石(Smectite)、伊利石(illite)、海泡石、坡縷石、白云母、鈉板石、鎂綠泥石、鋰蒙脫石、氟鋰蒙脫石、皂石、貝得石(beidellite)、滑石、綠脫石、硅鎂石、云母、蛭石、氟蛭石、多水高嶺石、含氟合成型云母、層狀硅酸鹽、貝得石、鉻嶺石、鋰蒙脫石、鋅蒙脫石、斯堡卡石(sobockite)、斯文弗石(svinfordite)、混合的伊利石/蒙脫石礦物，例如累托石、特蘇瓦石(tarosovite)、伊利石(ledikite)和伊利石與以上所述粘土礦物的混合物。10、如權(quán)利要求3、4或9所述的組合物，其中所述粘土是膨潤(rùn)土。11、如權(quán)利要求3、4或9所述的組合物，其中所述粘土是蒙脫土。12、如權(quán)利要求3、4或9所述的組合物，其中所述粘土是帕斯克石。13、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含穩(wěn)定劑。14、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含消泡物質(zhì)。15、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述受控釋放劑大于5重量％。16、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述受控釋放劑大于10重量％。17、如權(quán)利要求1至4中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述受控釋放劑大于15重量％。18、如權(quán)利要求3、4或9所述的組合物，其中所述粘土少于5重量％。19、如權(quán)利要求3、4或9所述的組合物，其中所述粘土為約5重量5^到約20重量％。20、如權(quán)利要求3、4或9所述的組合物，其中所述粘土為約20重量％到約40重量％。21、如權(quán)利要求1至20中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含尺寸小于1000、500、200或IOO微米的不溶顆粒。22、如權(quán)利要求1至21中任一權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含鼻刺激劑。23、如權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述成癮物質(zhì)是阿片激動(dòng)劑或麻醉鎮(zhèn)痛劑或會(huì)濫用物質(zhì)(abuse-ablesubstance)或欣快鎮(zhèn)痛劑(euphoricanalgesic)。24、如權(quán)利要求1至22中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述成癮物質(zhì)在將所述劑型粉碎、研磨或碾磨成粉末并通過(guò)鼻途徑嗅吸或吸入或溶解以經(jīng)由非經(jīng)腸途徑濫用的至少一種方式下的濫用可能性被降低。25、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其用于兒童。26、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其用作植入劑或用于皮下應(yīng)用。27、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約25rpm到約150rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)速影響不明顯。28、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約50rpm到約150rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)速影響不明顯。29、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約50rpm到約100rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)速影響不明顯。30、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中使用USP溶出試驗(yàn)儀進(jìn)行的溶出受約50rpm到約75rpm的速度范圍的籃或槳的轉(zhuǎn)速影響不明顯。31、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀在醇介質(zhì)中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸(dosedumping)。32、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約1%到約10%乙醇中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。33、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約10%到約20%乙醇中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。34、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約20%到約30%乙醇中溶出斯間沒(méi)有劑量?jī)A卸。35、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約30%到約40%乙醇中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。36、如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約40%到約50%乙醇中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。37、如權(quán)利要求i至24中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中在使用具有籃或槳組件的USP溶出試驗(yàn)儀以50rpm在約50%到約70%乙醇中溶出期間沒(méi)有劑量?jī)A卸。38、一種透皮貼片，其包含如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物。39、一種膠囊，其包含如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物。40、如權(quán)利要求39所述的膠囊，其中所述膠囊的內(nèi)表面和/或外表面涂布有pH敏感膜涂層。41、如權(quán)利要求39所述的膠囊，其中所述膠囊的內(nèi)表面和/或外表面涂布有非pH敏感膜涂層。42、如權(quán)利要求39所述的膠囊，其中所述膠囊是硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。43、如權(quán)利要求39所述的膠囊，其中所述膠囊是硬明膠膠囊或由來(lái)自周期表的金屬或金屬合金、植物或動(dòng)物來(lái)源的纖維素醚制成。44、如權(quán)利要求39所述的膠囊，其中所述膠囊是硬明膠膠囊。45、如權(quán)利要求39所述的膠囊，其中所述膠囊是軟明膠膠囊。46、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其提供成癮物質(zhì)內(nèi)含物的零級(jí)釋放、一級(jí)或假一級(jí)釋放。47、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其使用USP籃式溶出裝置以50rpm在1小時(shí)內(nèi)釋放小于60%的成癮物質(zhì)。48、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其使用USP籃式溶出裝置以50rpm在1小時(shí)內(nèi)釋放小于40%的成癮物質(zhì)。49、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其使用USP籃式溶出裝置以50rpm在1小時(shí)內(nèi)釋放小于20%的成癮物質(zhì)。50、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其提供脈沖式遞送。51、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其提供時(shí)間治療遞送。52、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其允許一天一次服用所述成癮物質(zhì)。53、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其使得峰值血漿濃度出現(xiàn)在服用所述成癮物質(zhì)后的3至14小時(shí)之間。54、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其在醇存在下并未劑量?jī)A卸。55、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其涂布有膜涂層且其在醇存在下并未劑量?jī)A卸。56、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其涂布有包含纖維素酯或聚甲基丙烯酸酯或聚乙二醇或纖維素醚、酯或組合的膜涂層，且其在醇存在下并未劑量?jī)A卸。57、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其中所述膠囊包含單一膏狀組合物。58、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其中所述膠囊包含多種膏狀組合物。59、如權(quán)利要求39至44中任一權(quán)利要求所述的膠囊，其中所述膠囊包含兩種不同的膏狀組合物，第一膏狀組合物包含所述成癮物質(zhì)且第二膏狀組合物包含與所述成癮物質(zhì)相同或不同的活性物質(zhì)。60、如權(quán)利要求59所述的膠囊，其中所述第一膏狀組合物與所述第二膏狀組合物具有不同的釋放曲線。61、如權(quán)利要求59或60所述的膠囊，其中所述膠囊進(jìn)一步包含用于隔離所述第一膏狀組合物與所述第二膏狀組合物的隔離層，所述隔離層由諸如巴西棕櫚蠟(carnubawax)等蠟或高分子量聚乙二醇制成。62、如權(quán)利要求61所述的膠囊，其中所述隔離層包含蠟或高分子量聚乙二醇。63、一種片劑、丸劑、珠粒、微球、納米顆?；蛭⒘?，其包含如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的組合物。64、一種如權(quán)利要求1至37中任一權(quán)利要求所述的組合物的用途，其用于治療對(duì)成癮物質(zhì)的成癮。65、一種如權(quán)利要求1至37中任一權(quán)利要求所述的組合物的用途，其用于減少所述成癮物質(zhì)的劑量?jī)A卸。66、一種如權(quán)利要求1至37中任一權(quán)利要求所述的組合物的用途，其用于降低所述成癮物質(zhì)在將所述劑型粉碎、研磨或碾磨成粉末并通過(guò)鼻途徑嗅吸或吸入或溶解以經(jīng)由非經(jīng)腸途徑濫用的至少一種方式下的濫用可能性。67、一種用于減少需要由成癮物質(zhì)治療的個(gè)體濫用所述成癮物質(zhì)的方法，其包含將如權(quán)利要求1至37中任一權(quán)利要求所述的包含治療有效量的所述成癮物質(zhì)的組合物投與給所述個(gè)體。68、如權(quán)利要求67所述的方法，其中所述濫用包含劑量?jī)A卸。69、一種治療個(gè)體對(duì)成癮物質(zhì)成癮的方法，其包含將如權(quán)利要求1至37中任一權(quán)利要求所述的包含治療有效量的所述成癮物質(zhì)或其衍生物的組合物投與給所述個(gè)體。70、一種醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)活性物質(zhì)；ii)油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)、或其組合；及iii)受控釋放劑；其中所述膏狀組合物具有非牛頓性、觸變性和/或假塑性。71、一種醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)活性物質(zhì)；ii)受控釋放劑；及iii)非水性媒劑；其中所述膏狀組合物具有非牛頓性、觸變性和/或假塑性。72、如權(quán)利要求64或65所述的組合物，其進(jìn)一步包含粘土。73、一種醫(yī)藥膏狀組合物，其包含i)活性物質(zhì)；ii)粘土；和iii)受控釋放劑；和W)非水性媒劑；其中所述膏狀組合物具有非牛頓性、觸變性和/或假塑性。74、如權(quán)利要求70至73中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物是單一膏狀組合物。75、如權(quán)利要求70至73中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述組合物是兩種或兩種以上膏狀組合物的組合，各膏狀組合物包含不同活性物質(zhì)和/或具有不同釋放曲線。76、如權(quán)利要求71或73所述的組合物，其中所述非水性媒劑是油。77、如權(quán)利要求70至73所述的組合物，其進(jìn)一步包含水性媒劑和乳化劑。全文摘要本發(fā)明涉及醫(yī)藥膏狀組合物，其包含活性成份(例如成癮物質(zhì))、受控釋放劑、及醫(yī)藥上適宜的水性或非水性載劑。所述組合物可包含一種或一種以上粘土、或油性、蠟質(zhì)或脂肪物質(zhì)。所述組合物可填充于膠囊或其它分配物件中。所述組合物可減少活性成份的劑量?jī)A卸。本發(fā)明還闡述制備和使用所述組合物的方法。文檔編號(hào)A61K9/06GK101484135SQ200780025611公開日2009年7月15日申請(qǐng)日期2007年5月14日優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日發(fā)明者伊薩·奧迪迪,阿米納·奧迪迪申請(qǐng)人:伊薩·奧迪迪;阿米納·奧迪迪