專(zhuān)利名稱(chēng)：具有自組裝樹(shù)枝狀聚合物的輸送裝置及其使用方法
具有自組裝樹(shù)枝狀聚合物的輸送裝置及其使用方法 相關(guān)申請(qǐng)的引用
本申請(qǐng)根據(jù)35 U.S.C. § 119(e)要求于2006年7月5日提交的第 60/818,827號(hào)美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其中將該臨時(shí)申請(qǐng)的全部 內(nèi)容并入本文作為參考。
背景
領(lǐng)域
本公開(kāi)內(nèi)容一般涉及醫(yī)學(xué)裝置領(lǐng)域，并具體涉及在電動(dòng)勢(shì)和/或電 流的作用下向生物界面經(jīng)皮輸送諸如治療劑或藥物或診斷劑的活性劑 的裝置。
相關(guān)技術(shù)描述
利用電動(dòng)勢(shì)的醫(yī)學(xué)裝置是本領(lǐng)域熟知的。例如，離子電滲輸送裝 置通過(guò)使用施加于含有帶相似電荷的活性劑和/或其載體的離子電滲 室的小電荷，利用電動(dòng)勢(shì)和/或電流向生物界面(例如皮膚、粘膜等)傳 遞活性劑(例如帶電物質(zhì)、離子化化合物、離子藥物、治療劑、生物活 性劑、診斷劑等)。
離子電滲裝置通常包括有源電極組件和對(duì)電極組件，每一組件都 與電源的異性極或末端連接，所述電源例如通過(guò)電導(dǎo)線與離子電滲裝 置連接的化學(xué)電池或外部發(fā)電站。每一電極組件通常包括單獨(dú)的電極 元件以便施加電動(dòng)勢(shì)和/或電流。這樣的電極元件通常包括犧牲元素或 化合物，例如銀或氯化銀。活性劑可以為陽(yáng)離子或陰離子，可以根據(jù) 活性劑的極性對(duì)電源進(jìn)行設(shè)置以施加適當(dāng)?shù)碾妷簶O性。離子電滲療法 可以有利地用于提高或控制活性劑的輸送速率?？梢詫⒒钚詣﹥?chǔ)存于 諸如空腔的貯存器中?；蛘?，可以將活性劑儲(chǔ)存于諸如多孔結(jié)構(gòu)或凝 膠的貯存器中?？梢詫㈦x子交換膜置于活性劑貯存器和生物界面之間
8用作極性選擇屏障。通常僅對(duì)一種具體類(lèi)型的離子(例如帶電的活性劑) 可滲透的膜阻止帶相反電荷的離子從皮膚或粘膜回流。
離子電滲裝置的商業(yè)認(rèn)可度取決于多種因素，如制造成本、貯存 期限、儲(chǔ)存期間的穩(wěn)定性、活性劑輸送的效能和/或時(shí)間性、生物學(xué)性 能和/或出售問(wèn)題。離子電滲裝置的商業(yè)認(rèn)可度還依賴(lài)于它們的多功能 性和易用性。
本公開(kāi)內(nèi)容涉及克服上述一種或多種缺陷并提供更多的相關(guān)優(yōu)勢(shì)。
概述
本公開(kāi)內(nèi)容涉及具有貯存器或膜的輸送裝置，所述貯存器或膜由 具有水性孔隙和/或空腔的基質(zhì)形成，其中基質(zhì)可以含有活性劑并允許 其向生物界面運(yùn)輸。在至少一實(shí)施方案中，所述基質(zhì)可以是自組裝或 自締合基質(zhì)。在至少一實(shí)施方案中，輸送裝置可以是經(jīng)皮輸送裝置。 在至少一實(shí)施方案中，輸送裝置可以是離子電滲裝置。在至少一實(shí)施 方案中，活性劑可以是治療劑或藥物活性劑或藥物。在至少一實(shí)施方 案中，生物界面可以是皮膚或粘膜。
tW久用丁 PJ王鄉(xiāng)介囬糊-聚合物的基質(zhì)的輸送裝置。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以 是自組裝或自締合樹(shù)枝狀聚合物。
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的基質(zhì)的輸送裝置。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇可以是自組裝或自 締合樹(shù)枝醇。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)技狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑。在至少一實(shí)施方案中，所述裝置可以是經(jīng)皮輸送裝置。在至少一 實(shí)施方案中，所述裝置可以是離子電滲裝置。在至少一實(shí)施方案中， 所述裝置可以是具有至少兩種電極結(jié)構(gòu)的離子電滲裝置。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性劑。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)技醇可以是單向樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施
方案中，單向樹(shù)枝醇可以選自[9]-6、 [9]-8或[9]-10樹(shù)枝醇。
在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇可以是雙向樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施 方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是[m]-n-[m]樹(shù)枝醇，其中m是兩個(gè)親水末端 區(qū)域中每一個(gè)所包含的極性基團(tuán)的數(shù)目，n是連接兩個(gè)親水末端區(qū)域
的直鏈烷基鏈中碳的數(shù)目。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是 [9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中n是連接均包含九個(gè)羥基基團(tuán)的兩個(gè)親水末端區(qū) 域的直鏈烷基鏈中碳的數(shù)目。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以 是[9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中n為10至13。在一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇 可以是[9]-10-[9]樹(shù)枝醇。
在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇可以是三向樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施 方案中，三向樹(shù)枝醇可以是苯[93]。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括含有至少 一種樹(shù)枝狀聚合物的基質(zhì)和至少 一種活性劑。
在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以是聚酰胺型胺(PAMAM) 樹(shù)狀聚合物。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以是聚丙烯亞胺 (PPI)樹(shù)狀聚合物。在一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以是聚醚樹(shù)狀聚 合物。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以是苯乙炔樹(shù)狀聚合物。
在至少一實(shí)施方案中，所述基質(zhì)可以是凝膠基質(zhì)。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少 一種樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少 一種活性劑，其中樹(shù)枝醇 可以是自組裝樹(shù)枝醇。
在至少一實(shí)施方案中，自組裝樹(shù)枝醇可以是雙向樹(shù)枝醇。在至少 一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是[m]-n-[m]樹(shù)枝醇，其中m是兩個(gè)親 水末端區(qū)域中每一個(gè)所包含的極性基團(tuán)的數(shù)目，n是連接兩個(gè)親水末 端區(qū)域的直鏈烷基鏈中碳的數(shù)目。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇 可以是[9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中n是連接均包含九個(gè)羥基基團(tuán)的兩個(gè)親水 末端區(qū)域的直鏈烷基鏈中碳的數(shù)目。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝 醇可以是[9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中n為10至13。在一實(shí)施方案中，雙向 樹(shù)枝醇可以是[9]-10-[9]樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑，其中活性劑可以是治療劑、診斷劑或藥物。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑，并且還包括至少一種貯存器。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑，其中包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)形成貯存器。在 至少 一 實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇可以是自組裝樹(shù)枝狀聚合 物或樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施方案中，自組裝樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇形 成貯存器。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑，并且還包括至少一種膜。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑，其中包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)形成至少一種膜。 在至少 一 實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇可以是自組裝樹(shù)枝狀聚 合物或樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施方案中，自組裝樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇 形成至少一種膜。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑，其中樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇可以包含帶電基團(tuán)。在至少一實(shí)施方 案中，帶電基團(tuán)可以具有凈正電荷。在至少一實(shí)施方案中，帶電基團(tuán) 可以具有凈負(fù)電荷。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和至少一種活性 劑，并且還包括處于該裝置表面和生物界面之間的界面耦合媒質(zhì)。在 至少一實(shí)施方案中，界面耦合媒質(zhì)可以是粘合劑。
11在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少 一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和電極結(jié)構(gòu)。在 至少一實(shí)施方案中，所述裝置可以是經(jīng)皮輸送裝置。在至少一實(shí)施方 案中，所述裝置可以是具有至少兩種電極結(jié)構(gòu)的離子電滲裝置。在至 少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇可以是單向樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施方案中，
單向樹(shù)枝醇可以選自[9]-6、 [9]-8或[9]-10樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施方案 中，樹(shù)枝醇可以是雙向樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可 以是[m]-n-[m]樹(shù)枝醇，其中m是兩個(gè)親水末端區(qū)域中每一個(gè)所包含的 極性基團(tuán)的數(shù)目，n是連接兩個(gè)親水末端區(qū)域的直鏈烷基鏈中碳的數(shù) 目。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是[9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中n
數(shù)目。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是[9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中 n為10至13。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是[9]-10-[9]樹(shù)枝 醇。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇可以是三向樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施 方案中，三向樹(shù)枝醇可以是苯[93]。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合 物可以是聚酰胺型胺(PAMAM)樹(shù)狀聚合物。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù) 枝狀聚合物可以是聚丙烯亞胺(PPI)樹(shù)狀聚合物。在至少一實(shí)施方案 中，樹(shù)枝狀聚合物可以是聚醚樹(shù)狀聚合物。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù) 枝狀聚合物可以是苯乙炔樹(shù)狀聚合物。在至少一實(shí)施方案中，所述基 質(zhì)可以是凝膠基質(zhì)。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和電極結(jié)構(gòu)，其 中樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇可以是自組裝樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇。在至 少 一 實(shí)施方案中，自組裝樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇可以是雙向樹(shù)枝醇。 在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是[m]-n-[m]樹(shù)枝醇，其中m是 兩個(gè)親水末端區(qū)域中每一個(gè)所包含的極性基團(tuán)的數(shù)目，n是連接兩個(gè) 親水末端區(qū)域的直鏈烷基鏈中碳的數(shù)目。在至少一實(shí)施方案中，雙向 樹(shù)枝醇可以是[9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中n是連接均包含九個(gè)羥基基團(tuán)的兩 個(gè)親水末端區(qū)域的直鏈烷基鏈中碳的數(shù)目。在至少一實(shí)施方案中，雙 向樹(shù)枝醇可以是[9]-n-[9]樹(shù)枝醇，其中n為10至13。在至少一實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以是[9]-10-[9]樹(shù)枝醇。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和電極結(jié)構(gòu)，其 中活性劑可以是治療劑、診斷劑或藥物。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和電極結(jié)構(gòu)，并 且還包括至少一種包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的貯存器。在至少一實(shí) 施方案中，樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇可以是自組裝樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝 醇。在至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的自組裝形成基質(zhì)。
在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸送一種或多種活性劑的 裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的基質(zhì)和電極結(jié)構(gòu)，并 且還包括至少一種包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的膜。在至少一實(shí)施方
在至少一實(shí)施s案中:樹(shù)枝:^合物或樹(shù)枝醇的自ja裝形i基質(zhì)r在 至少一實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇包含帶電基團(tuán)。在至少一 實(shí)施方案中，帶電基團(tuán)可以具有凈正電荷。在至少一實(shí)施方案中，帶 電基團(tuán)可以具有凈負(fù)電荷。在至少一實(shí)施方案中，用于向生物界面輸 送一種或多種活性劑的裝置包括包含至少一種樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇 的基質(zhì)和電極結(jié)構(gòu)，并且還包括處于該裝置表面與生物界面之間的界 面耦合媒質(zhì)。在至少一實(shí)施方案中，界面耦合媒質(zhì)可以是粘合劑。
在至少一實(shí)施方案中，制造活性劑輸送裝置的方法包括在部分該 裝置中放置自締合樹(shù)枝狀聚合物的溶液或懸浮液并使得自締合樹(shù)枝狀 聚合物自締合。在至少一實(shí)施方案中，裝置的該部分可以是貯存器。 在至少一實(shí)施方案中，裝置的該部分可以是膜。在至少一實(shí)施方案中， 自締合樹(shù)枝狀聚合物可以是樹(shù)枝醇。在至少一實(shí)施方案中，活性劑輸 送裝置可以是通過(guò)這些方法之一制造的裝置。
在至少一實(shí)施方案中，制造活性劑輸送裝置的方法包括在部分該 裝置中放置自締合樹(shù)枝狀聚合物的溶液或懸浮液并使得自締合樹(shù)枝狀 聚合物自締合，還包括向通過(guò)自締合樹(shù)枝狀聚合物的自締合形成的孔 隙或空腔內(nèi)加載活性劑。在一實(shí)施方案中，活性劑輸送裝置可以是通過(guò)這些方法之一制造的裝置。
在至少 一 實(shí)施方案中，經(jīng)皮輸送系統(tǒng)是包括離子電滲裝置的離子電滲系統(tǒng)。在至少一實(shí)施方案中，離子電滲裝置包括有源電極組件和對(duì)電極組件，每一電極組件都與電源的異性極或末端連接。在這樣的實(shí)施方案中，每一電極組件通常包括單獨(dú)的電4及元件以施加電動(dòng)勢(shì)。這樣的電極元件通常包括犧牲元素或化合物，例如銀或氯化銀。
諸如治療劑、診斷劑或藥物的活性劑可以是陽(yáng)離子、陰離子或它們的混合物。可以根據(jù)待運(yùn)輸?shù)幕钚詣┑臉O性對(duì)電源進(jìn)行設(shè)置以在具體的時(shí)間和/或位置施加適當(dāng)?shù)碾妷簶O性。離子電滲療法可以有利地用于提高或控制活性劑的輸送速率。可以將活性劑儲(chǔ)存于諸如空腔的貯存器中并且自該貯存器進(jìn)行輸送?；蛘?，可以將活性劑儲(chǔ)存于諸如多孔結(jié)構(gòu)或凝膠的貯存器中，所述貯存器例如在已經(jīng)由樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇自組裝形成的基質(zhì)中包含水性孔隙和/或空腔的貯存器?？梢詫㈦x子交換膜置于活性劑貯存器和生物界面之間用作極性選擇屏障，從而阻止帶相反電荷的離子從皮膚或粘膜回流。
各視圖簡(jiǎn)述
附圖中，相同的標(biāo)號(hào)表示相似的元件或動(dòng)作。附圖中元件的尺寸和相對(duì)位置不必按比例繪制。例如不同元件的形狀和角度不是按比例繪制的，并且其中某些元件是隨意放大和放置的以提高附圖的易讀性。此外，所繪制元件的具體形狀并不意味著傳達(dá)任何關(guān)于具體元件的實(shí)際形狀的信息，而是為了容易識(shí)別附圖而單獨(dú)選擇的具體形狀。


圖1A為一示例性實(shí)施方案所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的俯視主視圖。圖1B為一示例性實(shí)施方案所述的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)的俯視平面圖。圖2A為一示例性實(shí)施方案所述的包括有源電;f及組件和對(duì)電極組
件的圖1A和1B的經(jīng)皮輸送裝置的示意圖。
圖2B為另一示例性實(shí)施方案所述的位于生物界面上的圖2A的經(jīng)
皮輸送裝置示意圖，所述經(jīng)皮輸送裝置具有任選的、拆下以暴露活性
劑的外側(cè)釋放襯墊。詳細(xì)描述
在以下描述中，包括某些具體細(xì)節(jié)以便充分理解各種公開(kāi)的實(shí)施方案。然而，相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，可以不用一種或多種的這些具體細(xì)節(jié)實(shí)踐實(shí)施方案，或者可以用其它方法、組分、材料等實(shí)踐實(shí)施方案。在其它情況下，未顯示或詳細(xì)描述與電動(dòng)裝置相關(guān)的公知設(shè)備以避免對(duì)實(shí)施方案的不必要的晦澀描述，所述設(shè)備包括但不限于電壓和/或電流調(diào)節(jié)器。
除非上下文另有說(shuō)明，否則在整篇說(shuō)明書(shū)和其后的權(quán)利要求書(shū)
中，單詞"包括(comprise)"及其變體如"包括(comprises)"和"包括(comprising)"應(yīng)當(dāng)解釋為開(kāi)放的包括的含義，即為"包括，但不限于"。
整篇本說(shuō)明書(shū)所涉及的"一實(shí)施方案"、或"實(shí)施方案"或"在另一實(shí)施方案中"是指與該實(shí)施方案相結(jié)合描述的具體涉及的特征、結(jié)構(gòu)或特性包括在至少一實(shí)施方案中。因此，在整篇本說(shuō)明書(shū)中各個(gè)地方出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)"在一實(shí)施方案中"或"在實(shí)施方案中"或"在另一實(shí)施方案中"不一定都涉及相同的實(shí)施方案。此外，具體特征、結(jié)構(gòu)或特性可以在一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案中以任何適當(dāng)方式組合。
應(yīng)當(dāng)理解，在本說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求書(shū)中用到的單數(shù)形式的冠詞"一"("a"、 "an"和"the")包括復(fù)數(shù)的對(duì)象，除非文中另外明確地規(guī)定。因此，例如，所涉及的包括"電極元件"的經(jīng)皮輸送裝置包括單個(gè)電才及元件，或兩個(gè)或多個(gè)電才及元件。還應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語(yǔ)"或"通常以其包括"和/或"的含義而使用，除非文中另外明確地規(guī)定。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"膜"是指可以可滲透或不可滲透的邊界、層、屏障或材料。術(shù)語(yǔ)"膜"還可以指界面。除非另外規(guī)定，否則膜可以為固態(tài)、液態(tài)或凝膠形式，并且可以具有或不具有明顯的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、非交聯(lián)結(jié)構(gòu)或交聯(lián)結(jié)構(gòu)。膜可以包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇或凝膠或由它們組裝的基質(zhì)，如本文其它地方進(jìn)一步描述的那樣。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"離子選擇性膜"是指基本上對(duì)離子具有選擇性的膜，其使某些離子通過(guò)而阻止其它離子通過(guò)。離子選擇性膜可以為例如電荷選擇性膜的形式，或者半透膜的形式。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"電荷選擇性膜"是指主要根據(jù)離子所帶極性或電
15荷而基本上使離子通過(guò)和/或基本上阻止離子的膜。電荷選擇性膜通常被稱(chēng)為離子交換膜，并且這些術(shù)語(yǔ)在本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中互換使用。電荷選擇性膜或離子交換膜可以為陽(yáng)離子交換膜、陰離子交換膜和/或雙極性膜。陽(yáng)離子交換膜基本上允許陽(yáng)離子通過(guò)并基本上阻止陰
離子通過(guò)?？缮藤?gòu)的陽(yáng)離子交換膜的實(shí)例包括可自TokuyamaCo.， Ltd購(gòu)得的名為NEOSEPTA、 CM-1、 CM-2、 CMX、 CMS和CMB的陽(yáng)離子交換膜。相反，陰離子交換膜基本上允許陰離子通過(guò)并基本上阻止陽(yáng)離子通過(guò)?？缮藤?gòu)的陰離子交換膜的實(shí)例包括也可自Tokuyama Co.，Ltd購(gòu)得的名為NEOSEPTA、 AM-1、 AM-3、 AMX、 AHA、 ACH和ACS的陰離子交換膜。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"雙極性膜"是指對(duì)兩種不同電荷或極性有選擇性的膜。除非另外規(guī)定，否則雙極性膜可以采取單層膜結(jié)構(gòu)(unitarymembrane structure)、 多層膜結(jié)構(gòu)(multiple membrane structure)或?qū)訅耗?laminate)的形式。所述單層膜結(jié)構(gòu)可以包括含有陽(yáng)離子交換材料或基團(tuán)的第一部分以及與第一部分相對(duì)的、包含陰離子交換材料或基團(tuán)的第二部分。所述多層膜結(jié)構(gòu)(例如兩層膜結(jié)構(gòu))可以包括與陰離子交換膜層壓或以其它方式連接的陽(yáng)離子交換膜。陽(yáng)離子交換膜與陰離子交換膜最初以不同結(jié)構(gòu)開(kāi)始，并且可以在所得的雙極性膜結(jié)構(gòu)中保持或不保持其特殊性。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"半透膜"是指基于離子尺寸或分子量的基本上具有選擇性的膜。因此，半透膜基本上使第一分子量或尺寸的離子通過(guò)，而基本上阻止大于第一分子量或尺寸的第二分子量或尺寸的離子通過(guò)。在某些實(shí)施方案中，半透膜可以允許某些分子以第一速率通過(guò)，并允許某些其它分子以不同于第一速率的第二速率通過(guò)。在其它實(shí)施方案中，所述"半透膜"可以釆取僅允許某些選擇性分子通過(guò)的選擇性滲透膜的形式。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"多孔膜"是指對(duì)所討論的離子基本上不具有選擇性的膜。例如，多孔膜是基于極性基本上不具有選擇性的膜，并且是基于目標(biāo)元素或化合物的分子量或尺寸基本上不具有選擇性的膜。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"凝膠基質(zhì)"是指某種類(lèi)型的貯存器，其采取以下的形式三維網(wǎng)狀物、液體在固體中的膠懸體、半固體、交聯(lián)凝膠、非交聯(lián)凝膠、凍膠樣狀態(tài)等。在某些實(shí)施方案中，所述凝膠基質(zhì)可以由纏繞的大分子(例如圓柱狀微團(tuán))的三維網(wǎng)狀物形成。在某些實(shí)施方案中，凝膠基質(zhì)可以包括水凝膠、有機(jī)凝膠等。水凝膠是指諸如凝膠形式并且基本上由水組成的交聯(lián)親水聚合物的三維網(wǎng)狀物。水凝膠可以帶有凈正電荷或凈負(fù)電荷，或可以是中性的。
在某些實(shí)施方案中，凝膠基質(zhì)包含樹(shù)枝狀聚合物。樹(shù)枝狀聚合物也稱(chēng)為樹(shù)狀聚合物或超支化聚合物，其具有明確的結(jié)構(gòu)。樹(shù)狀聚合物是高度支化的、通常單分散的結(jié)構(gòu)，具有一致的尺寸和形式。這些支化聚合物分子首先在20世紀(jì)80年代早期描述。D.A. Tomalia及其合作者將他們的'星射狀，結(jié)構(gòu)鑒定為樹(shù)狀聚合物(尸o/;;mwJ. 17: 117-132,1985)。 G.R. Newkome及其合作者將他們的'級(jí)聯(lián)分子，鑒定為樹(shù)枝醇C/.Org. C/ em. 50: 2003-2006, 1985)。樹(shù)枝狀聚合物通常通過(guò)發(fā)散的或收斂的合成工藝制備。在許多實(shí)施方案中，樹(shù)狀聚合物由三種主要的結(jié)構(gòu)組分組成核、分枝和端基。在某些實(shí)施方案中，樹(shù)狀聚合物被描述為具有星形或星射狀結(jié)構(gòu)，其中分枝從中心核產(chǎn)生。
樹(shù)狀聚合物在重復(fù)的反應(yīng)序列中合成，其中每多重復(fù)一次會(huì)產(chǎn)生更高代的樹(shù)狀聚合物。樹(shù)狀聚合物的合成是受控制的分等級(jí)合成的實(shí)例，每一步驟產(chǎn)生新代并增加(例如加倍)端基的數(shù)量。該合成工藝使得能夠比較容易和有效地控制尺寸、組成和端基的數(shù)量。合成可以以發(fā)散或收斂的方式進(jìn)行。這兩種合成工藝都基于反應(yīng)序列的重復(fù)，每一序列都產(chǎn)生新的樹(shù)狀聚合物代。F. V6gtle與其合作者首先使用的發(fā)散合成法基于分枝單元向核分子的相繼連接。每一新的重復(fù)反應(yīng)通過(guò)在樹(shù)狀聚合物外圍產(chǎn)生數(shù)量成指數(shù)增加的官能團(tuán)來(lái)表征。J.M.J.
于樹(shù)狀^合物片段的合成，然后i^核:目繼添加i些片段。兩種合成l
藝都產(chǎn)生樹(shù)狀聚合物結(jié)構(gòu)，其中分枝部分包圍中央焦點(diǎn)。
在某些實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以自組織或自組裝成某些形式，例如，水凝膠或凝膠基質(zhì)。在某些這樣的實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以是兩性的，包括疏水(恐水)和親水(喜水)區(qū)域。在溶劑中，這
17樣的兩性分子使其對(duì)該溶劑具有最高親合力的區(qū)域朝向該溶劑，而使該分子其它部分處于避免與該溶劑接觸的方向。在某些實(shí)施方案中，通過(guò)聚合物分子的一部分被周?chē)慕橘|(zhì)排斥而該分子的另一部分被其吸引，可以因此發(fā)生自發(fā)的自組裝。在某些實(shí)施方案中，溶劑可以是例如水性溶劑。在這樣的實(shí)施方案中，兩性樹(shù)枝狀聚合物可以自組織或自組裝，其中疏水區(qū)域朝向彼此并相互締合，親水區(qū)域向外朝向水性溶劑并與其締合。
在某些實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物可以是啞鈴形(雙頭)兩性分子。
這樣的聚合物也稱(chēng)為樹(shù)枝醇，首先由G.R. Newkome與其合作者描述并合成(丄Org. CAem. 50: 2003-2006, 1985; C/ze附.Soc. — CZ em.Com腦w. 752-753， 1986)。
在某些實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇是能夠自組裝形成水凝膠的小分子樹(shù)狀聚合物。在某些其它實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇能夠形成纖維。在某些實(shí)施方案中，樹(shù)枝醇可以是但不限于單向、雙向或三向的。在至少一實(shí)施方案中，單向樹(shù)枝醇包含親水末端區(qū)域和疏水末端區(qū)域。在至少一種其它實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇包含通過(guò)疏水區(qū)域相連的兩個(gè)親水末端區(qū)域。在至少另一實(shí)施方案中，三向樹(shù)枝醇包含通過(guò)疏水中心核區(qū)域相連的三個(gè)親水末端區(qū)域。
在某些實(shí)施方案中，單向樹(shù)枝醇可以包括但不限于[9]-6、 [9]-8、或[9]-10樹(shù)枝醇。這些是指其中親水末端區(qū)域包含9個(gè)羥基基團(tuán)，疏水末端區(qū)域包含6、 8或IO個(gè)碳的直鏈烷基鏈的樹(shù)枝醇。在一實(shí)施方案中，[9]-10單向樹(shù)枝醇可以如下表示在至少一實(shí)施方案中，當(dāng)單向樹(shù)枝醇被置于極性有機(jī)溶劑和水的混合物，例如曱醇和水的混合物中時(shí)，其可以自組裝形成纖維。
在某些實(shí)施方案中，可以將雙向樹(shù)枝醇鑒定為[m]-n-[m]樹(shù)枝醇，其中m表示兩個(gè)親水末端區(qū)域中每一個(gè)所包含的極性基團(tuán)的數(shù)目，n表示連接兩個(gè)親水末端區(qū)域的直鏈烷基鏈中碳的數(shù)目。在某些方面，極性基團(tuán)可以是羥基基團(tuán)。在至少某些方面，m可以為6至9，并且m為7至13。在某些這樣的實(shí)施方案中，雙向樹(shù)枝醇可以包括但不限于被鑒定為[9]-n-[9]的結(jié)構(gòu)，其表示其中n個(gè)碳的直鏈烷基鏈連接均含有9個(gè)羥基基團(tuán)的兩個(gè)親水末端區(qū)域的樹(shù)枝醇。在某些這樣的實(shí)施方案中，n可以為10至13。在一實(shí)施方案中，[9]-10-[9]雙向樹(shù)枝醇可以J(口下表示-10-[9]樹(shù)枝醇在稀釋的(0.1%)水性溶液中的自組裝而形成。在某些實(shí)施方案中，可以根據(jù)需要通過(guò)添加單向樹(shù)枝醇抑制雙向樹(shù)枝醇自締合程度來(lái)控制形成凝膠的雙向樹(shù)枝醇的自組裝程度。在一實(shí)施方案中，可以將單向[9]-6樹(shù)枝醇添加至雙向[9]-10-[9]樹(shù)枝醇的溶液中以限制[9]-10-[9]樹(shù)枝醇的締合并控制形成凝膠的程度。
在某些實(shí)施方案中，三向樹(shù)枝醇可以包括但不限于其中親水支化末端區(qū)域自環(huán)狀脂肪族或芳香族碳環(huán)結(jié)構(gòu)延伸的樹(shù)枝醇。在一 實(shí)施方案中，苯[93]樹(shù)枝醇可以如下表示:
在某些實(shí)施方案中，單向和雙向樹(shù)枝醇可以通過(guò)兩步的親核取代-酰胺化方法制備。在某些這樣的實(shí)施方案中，酯可以通過(guò)適當(dāng)?shù)匿逋闊N與NaC(C02Et)3在無(wú)水的二曱基曱酰胺中于90°C下反應(yīng)過(guò)夜來(lái)制備。
在某些實(shí)施方案中， 一維樹(shù)枝醇可以通過(guò)在90°C下向被攪拌的NaC(C02Et)3的二曱基曱酰胺溶液中添加適當(dāng)?shù)匿逋闊N來(lái)制備。反應(yīng)12小時(shí)后，將溶液冷卻并添加曱苯。將該溶液用飽和的NaHC03洗滌，用無(wú)水MgS04干燥，真空濃縮，然后在高真空度下于烘箱中40。C干燥過(guò)夜，得到三乙基烷烴六羧酸酯。然后將該酯和三輕曱基氨基曱烷溶于Me2S04中并于室溫下在過(guò)量無(wú)水K2C03存在下攪拌4至5天。然后將該混合物過(guò)濾，倒入水中使產(chǎn)物沉淀，離心，用水洗滌兩次，并在高真空度下于烘箱中40。C干燥過(guò)夜以得到單向樹(shù)枝醇。
在某些實(shí)施方案中，二維樹(shù)枝醇可以通過(guò)在90°C下向被攪拌的NaC(C02Et)3的DMF溶液中添加適當(dāng)?shù)匿逋闊N來(lái)制備。反應(yīng)12小時(shí)后，將溶液冷卻并添加曱苯。將該溶液用飽和的NaHC03洗滌，用無(wú)水MgS04干燥，真空濃縮，然后在高真空度下于烘箱中40°C干燥過(guò)夜，得到六乙基烷烴六羧酸酯。然后將該酯和三羥曱基氨基曱烷溶于Me2S04中并于室溫下在過(guò)量無(wú)水K2C03存在下攪拌4至5天。然后將
20該混合物過(guò)濾并真空蒸發(fā)。將凝膠殘留物溶于水，并通過(guò)緩慢添加丙
酮使固體產(chǎn)物沉淀。將產(chǎn)物在高真空度下于烘箱中40°C干燥過(guò)夜以得 到雙向樹(shù)枝醇。
在某些實(shí)施方案中，樹(shù)狀聚合物可以是聚酰胺型胺(PAMAM)樹(shù)狀 聚合物，其具有作為支化點(diǎn)的叔胺，如Tomalia D.A.等人所述(尸o(y附w J. 17: 117-132， 1985;C/^m.， /W. ￡么29: 138-175， 1990)。 在某些實(shí)施方案中，PAMAM樹(shù)狀聚合物可以通過(guò)發(fā)散法合成，由作 為核引發(fā)劑的氨或乙二胺開(kāi)始。在某些這沖羊的實(shí)施方案中，PAMAM 樹(shù)狀聚合物通過(guò)由如下組成的重復(fù)的反應(yīng)序列形成(a)曱基丙烯酸酯 與伯氨基的雙重邁克爾加成，然后(b)所得曱酯基中間產(chǎn)物與過(guò)量乙二 胺的酰胺4匕。
在某些實(shí)施方案中，樹(shù)狀聚合物可以是聚丙烯亞胺(PPI)樹(shù)狀聚合 物。在某些實(shí)施方案中，PPI樹(shù)狀聚合物可以通過(guò)發(fā)散法合成，由1,4-二氨基丁烷開(kāi)始。在某些這樣的實(shí)施方案中，PPI樹(shù)狀聚合物通過(guò)由 如下組成的重復(fù)的反應(yīng)序列形成(a)丙烯腈與1,4-二氨基丁烷的伯氨 基基團(tuán)的雙重邁克爾加成，然后(b)阮內(nèi)鈷存在下的加壓氫化。
在某些實(shí)施方案中，芳香族聚醚樹(shù)狀聚合物和苯乙炔樹(shù)狀聚合物 可以通過(guò)收斂合成法制備。
包含樹(shù)狀聚合物的結(jié)構(gòu)形式包括但不限于凝膠、膜(film)、膜 (membrane)和涂層。在某些實(shí)施方案中，根據(jù)樹(shù)狀聚合物化學(xué)，該結(jié) 構(gòu)具有孔隙或空腔。這些孔隙或空腔的表面物理化學(xué)特征可以通過(guò)選 擇合成樹(shù)狀聚合物的組分的化學(xué)性質(zhì)來(lái)控制。在某些實(shí)施方案中，樹(shù) 狀聚合物的端基包含羥基基團(tuán)。在其它實(shí)施方案中，所述端基還可以 包含陰離子交換基團(tuán)。在其它實(shí)施方案中，所述端基可以包含陽(yáng)離子 交換基團(tuán)。因此，含有樹(shù)狀聚合物的基質(zhì)不僅包含用于儲(chǔ)存包括活性 劑在內(nèi)的離子或非離子溶質(zhì)并作為其移動(dòng)通道的孔隙或空腔，而且該 基質(zhì)還可以作為如本文其它地方所述使用的離子交換介質(zhì)。在某些實(shí) 施方案中，孔隙或空腔中的離子交換基團(tuán)可以作為經(jīng)離子電滲輸送至 生物界面的活性劑或其它材料的結(jié)合位置。
在某些實(shí)施方案中，樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇可以有利地用于包括離子電滲系統(tǒng)和裝置在內(nèi)的經(jīng)皮輸送系統(tǒng)和裝置的制造和應(yīng)用。在某 些實(shí)施方案中，例如，由樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇形成的基質(zhì)可以在經(jīng) 皮系統(tǒng)或裝置中形成貯存器或膜結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，如此形成 的基質(zhì)可以包含活性劑和/或電解質(zhì)組合物。在某些實(shí)施方案中，自締
系統(tǒng)和裝置在內(nèi)的經(jīng)皮輸送裝置的制造和應(yīng)用。
樹(shù)枝狀聚合物和樹(shù)枝醇還描述于如下專(zhuān)利號(hào)的美國(guó)專(zhuān)利中 4,289,872、 4,410,688、 4,507,466、 4,558,120、 4,568,737、 4,587,329、 4,690,985、 4，737,550、 4,857,599、 5，041 ，516、 5，136，096、 5，154，853、 5,206,410、 5，210，309、 5,338,532、 5,376,690、 5,393,795、 5,422,379、 5,516,810、 5,527,524、 5，585，457、 5，631，329、 5,650,101、 5,703,271、 5，714，166、 5,731,095、 5,773,527、 5,773,551、 5，863，919、 5,886,126、 5，886，127、 5,919,442、 6,043,336、 6,130,209、 6,177,414、 6，228，978、 6,300,424、 6,312,679、 6,399,717、 6,566,409、 6，632，889、 6,635，720、 6,664,315、 6,995,234、 7,005,124、 7,078,461和7,183,426，將其全部 整體并入本文。樹(shù)枝狀聚合物和樹(shù)枝醇的進(jìn)一步描述和討論可以在下 列文獻(xiàn)中找到Newkome, G.R.等人(1986) / C/je附.Soc.， CAem. O zwmw". 752-753; Newkome， G.R.等人(1986) /. C力e附.108，
849-850， Newkome, G.R.和Baker， G.R. (1986) Org.iVoc. 18， 117; Newkome, G.R.等人(1990)Xmer. C/iem. 112， 8458-8465; Newkome, G.R.等人(1996)C/ 狐k C/j亂Cow歸w. 2737-2738) Deb， S.K.等人(1997)J. Jmw. C/zem. Soc. 119, 9079-9080; YuK,H.等人
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本文使用的術(shù)語(yǔ)"貯存器"是指保存液態(tài)、固態(tài)、氣態(tài)、混合態(tài)和/ 或過(guò)渡態(tài)的元素、化合物、藥物組合物、活性劑、診斷劑等的任何形
22式或機(jī)構(gòu)。例如，除非另外規(guī)定，貯存器可以包含由結(jié)構(gòu)形成的一個(gè) 或多個(gè)空腔，并且可以包含一種或多種離子交換膜、半透膜、多孔膜 和/或凝膠，前提是其能夠至少臨時(shí)保存元素或化合物。貯存器可以包 含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇或由其組裝的凝膠或基質(zhì)，如本文其它地方 描述的那樣。通常，貯存器在通過(guò)電動(dòng)勢(shì)和/或電流使該活性劑在生物 界面中釋放前用來(lái)保存所述生物活性劑。貯存器還可以保存電解質(zhì)溶 液。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"活性劑"是指引起包括諸如魚(yú)類(lèi)、哺乳動(dòng)物、兩 棲動(dòng)物、爬4亍動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)和人類(lèi)在內(nèi)的任<可宿主、動(dòng)物、脊4食動(dòng)物或 無(wú)脊推動(dòng)物的生物反應(yīng)的化合物、分子或處理方法。活性劑的實(shí)例包 括治療劑、藥劑、藥品(例如藥物、治療化合物、藥物鹽等)、非藥品(例 如化妝用物質(zhì)等)、診斷劑、疫苗、免疫劑、局部或全身麻醉劑或止痛 劑、抗原、蛋白或諸如胰島素的肽、化療劑、抗肺瘤劑。
在某些實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)"活性劑"指活性劑及其藥理學(xué)活性的鹽、 藥物可接受的鹽、前藥、代謝物、類(lèi)似物等。在某些其它實(shí)施方案中， 所述活性劑包括至少一種離子的、陽(yáng)離子的、可離子化的和/或中性的 治療藥物和/或其藥物可接受的鹽。在其它實(shí)施方案中，活性劑可以包 括一種或多種帶正電荷的和/或在水性介質(zhì)中能夠形成正電荷的"陽(yáng)離 子活性劑"。例如，許多生物活性劑具有容易轉(zhuǎn)化為正離子的官能團(tuán)或 具有在水性介質(zhì)中能夠離解為帶正電離子及反離子的官能團(tuán)。例如，
具有氨基基團(tuán)的活性劑通常能夠采取固態(tài)銨鹽的形式并在適當(dāng)pH值 的水性介質(zhì)中離解為游離的銨離子(NH4+)。其它活性劑可以具有容易 轉(zhuǎn)化為負(fù)離子的官能團(tuán)或具有在水性介質(zhì)中能夠離解為帶負(fù)電離子及 反離子的官能團(tuán)。其它活性劑可以是極化的或可極化的，即在相對(duì)于 另一部分的一部分處具有極性。
術(shù)語(yǔ)"活性劑"還可以指能夠通過(guò)電滲流輸送的電中性試劑、分子 或化合物。所述電中性試劑通常由例如電泳時(shí)的溶劑流進(jìn)行攜帶。因 此，選擇合適的活性劑是在相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范疇內(nèi)的。
在某些實(shí)施方案中， 一種或多種活性劑可以選自止痛劑、麻醉劑、 麻醉劑疫苗、抗生素、佐劑、免疫佐劑、免疫原、耐受原、變應(yīng)原、toll樣受體激動(dòng)劑、t0ll樣受體拮抗劑、免疫佐藥、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫 應(yīng)答劑、免疫刺激劑、特異性免疫刺激劑、非特異性免疫刺激劑和免 疫抑制劑或其組合。
這樣的活性劑的非限定性實(shí)例包括利多卡因、阿替卡因以及其它
卡因類(lèi)；嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、羥考酮、氫可酮、丁丙諾啡、美 沙酮以及類(lèi)似的類(lèi)鴉片激動(dòng)劑；琥珀酸舒馬曲坦、佐米曲坦、鹽酸那 拉曲坦、苯曱酸利扎曲坦、蘋(píng)果酸阿莫曲坦、琥珀酸夫羅曲普坦、以 及其它的5-羥色胺1受體亞型激動(dòng)劑；瑞喹莫德、咪喹莫特以及類(lèi)似 的TLR7和TLR8激動(dòng)劑和拮抗劑；多潘立酮、鹽酸格拉司瓊、昂丹 司瓊以及其它這樣的止吐藥；酒石酸唑吡坦以及類(lèi)似的睡眠誘導(dǎo)劑； 左旋多巴(L-DOPA)以及其它抗帕金森藥物；阿立哌唑、奧氮平、喹硫 平、利培酮、氯氮平和齊拉西酮以及其它精神抑制劑；糖尿病藥物， 例如艾塞那肽；以及治療肥胖癥和其它疾病的肽和蛋白。
活性劑的其它非限定性實(shí)例包括氨布卡因、阿美索卡因、對(duì)氨苯 酸異丁酯、阿莫拉酮、阿莫卡因、阿米洛卡因、阿托卡因、阿扎卡因 (azacaine)、苯卡因(bencaine)、奧布卡因、苯佐卡因、N,N-二曱基丙氨 ?；阶艨ㄒ颉,N-二曱基甘氨?；阶艨ㄒ?、甘氨?；阶艨ㄒ?、/3-腎上腺素受體拮抗劑、貝托卡因、布美卡因、布比卡因、左旋布比卡 因、布他卡因、氨苯丁酯、布坦卡因、丁胺卡因、丁托西卡因、美布 卡因、卡比唑卡因、卡鐵卡因、1,2，3，4-四氫-4-(N-丁基氨基)吖啶 (centbucridine)、 cepacaine、西他卡因、氯普魯卡因、己基苯酰愛(ài)康因、 可卡因、假可卡因、環(huán)美卡因、地布卡因、異喹卡因、二曱卡因、地 哌冬、達(dá)克羅寧、愛(ài)康寧、ecogonidine、氨基苯曱酸乙酯、依替卡因、 優(yōu)庫(kù)平、非那可明、福莫卡因、N-[2-(庚基氧基)苯基]氨基曱酸2-(1-p底口定基)乙酯鹽酸鹽(heptacaine)、 hexacaine、 hexocaine、?？丝ㄒ?、凱 托卡因、亮氨卡因、左沙屈爾、利多卡因、洛土卡因、丁哌卡因、曱 哌卡因、間氨基苯曱酸乙酯(metacaine)、甲基氯、麥替卡因、納依卡 因、奧他卡因、奧索卡因、奧昔卡因、parenthoxycaine、 pentacaine、 非那卡因、苯酚、哌羅卡因、匹多卡因、聚乙二醇單十二醚、泊利卡 因、丙胺卡因、丙嗎卡因、普魯卡因(Novocaine8)、羥普魯卡因、丙泮
24卡因、丙美卡因、丙哌卡因、丙氧卡因、吡咯卡因、夸他卡因、
rhinocaine、利索卡因、羅多卡因、羅哌卡因、水楊醇、丁卡因、羥丁 卡因、托利卡因、曲噴卡因、三卡因、三曱卡因、卓柯卡因、佐拉敏、 其藥物可接受的鹽及其混合物。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"通常指任何宿主、動(dòng)物、脊推動(dòng)物或無(wú)脊 推動(dòng)物，并包括魚(yú)類(lèi)、哺乳動(dòng)物、兩棲動(dòng)物、爬行動(dòng)物、鳥(niǎo)類(lèi)以及尤 其是人類(lèi)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"是指能夠與受體(例如阿片受體、Toll樣 受體等)結(jié)合以產(chǎn)生細(xì)胞響應(yīng)的化合物。激動(dòng)劑可以是與受體直接結(jié)合
的配體?；蛘撸?dòng)劑可以通過(guò)與另一直接結(jié)合受體的分子形成配合 物而與受體間接結(jié)合，或者相反通過(guò)修飾化合物而直接與受體結(jié)合。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"拮抗劑"是指能夠與受體(例如阿片受體、Toll樣 受體等)結(jié)合以抑制細(xì)胞響應(yīng)的化合物。拮抗劑可以是與受體直接結(jié)合
的配體?；蛘?，拮抗劑可以通過(guò)與另一直接結(jié)合受體的分子形成配合 物而與受體間接結(jié)合，或者相反通過(guò)修飾化合物而直接與受體結(jié)合。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"有效量"或"治療有效量"包括劑量上和在必要時(shí) 間段內(nèi)有效地獲得所需結(jié)果的量。包含藥物制劑的組合物的有效量可 以根據(jù)諸如個(gè)體的疾病狀態(tài)、年齡、性別及體重的因素而變化。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"止痛劑"是指減弱、減輕、減少、減緩或消除個(gè) 體身體區(qū)域的神經(jīng)感覺(jué)的試劑。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)感覺(jué)涉 及疼痛，在其它方面，所述神經(jīng)感覺(jué)涉及不適、騷癢、灼痛、發(fā)炎、 麻刺感、"蠕動(dòng)"、緊張、溫度波動(dòng)(例如發(fā)燒)、炎癥、疼痛或其它神經(jīng) 感覺(jué)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"麻醉劑"是指是在個(gè)體身體區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生可逆的感 覺(jué)喪失的試劑。在某些實(shí)施方案中，麻醉劑被視為"局部麻醉劑"，因 為其僅在個(gè)體身體的一特定區(qū)域內(nèi)產(chǎn)生感覺(jué)喪失。
相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到，某些試劑既可以作為止痛劑又可 以作為麻醉劑，這取決于境況和包括但不限于劑量、輸送方法、醫(yī)療 條件或醫(yī)療方法以及單個(gè)個(gè)體基因組成的其它變量。此外，通常用于 其它目的的試劑可以在某些境況下或在特定條件下具有局部麻醉性能或膜穩(wěn)定性能。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"免疫原"是指任何引起免疫應(yīng)答的試劑。免疫原 的實(shí)例包括但不限于天然的或合成的(包括修飾的)肽、蛋白、脂質(zhì)、
寡核苷酸(RNA、 DNA等)、化學(xué)品或其它試劑。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"變應(yīng)原"是指引起變應(yīng)響應(yīng)的任何試劑。變應(yīng)原 的某些實(shí)例包括但不限于化學(xué)制品和植物、藥物(例如抗生素、血清)、 食物(例如牛奶、小麥、蛋類(lèi)等)、細(xì)菌、病毒、其它寄生蟲(chóng)、吸入物(灰 塵、花粉、香氣、煙塵)和/或物理因素(熱、光、摩擦、輻射)。本文所 使用的變應(yīng)原可以是免疫原。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"佐劑"及其任何衍生物是指當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)幾乎沒(méi) 有(如果有的話)直接效果而對(duì)另一試劑具有修飾效果的試劑。例如， 佐劑可以增強(qiáng)藥物的效力或效能，或者佐劑可以改變或影響免疫應(yīng)答。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"多肽"包括任何長(zhǎng)度的氨基酸鏈，包括全長(zhǎng)的蛋
白，其中所述氨基酸通過(guò)共價(jià)肽^:連接。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"類(lèi)鴉片"通常是指與阿片受體結(jié)合和/或相互作 用的任何試劑。類(lèi)鴉片類(lèi)的實(shí)例包括內(nèi)源性類(lèi)鴉片肽、鴉片堿(例如嗎 啡、可待因等)、半合成類(lèi)罌粟堿(例如海洛因、羥考酮等)、合成類(lèi)嬰 粟堿(例如丁丙諾啡、麥啶、芬太尼、嗎啡喃、苯并嗎啡烷衍生物等) 以及結(jié)構(gòu)與鴉片堿不相關(guān)的類(lèi)翼粟堿(例如哌替啶、美沙酮等)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)"賦形劑"、"載體"、"藥物賦形劑"、"藥物載體"、 "藥物可接受的賦形劑"或"藥物可接受的載體"可互換使用，并且是指 藥物可接受的固體或液體、稀釋劑或封裝劑、填充劑或攜帶劑，其通 常用于制藥業(yè)以制備藥物組合物。賦形劑的實(shí)例包括適合用于與個(gè)體 接觸的任何液體、凝膠、藥膏、乳劑、溶劑、稀釋劑、流質(zhì)軟膏基質(zhì)、 泡嚢、脂質(zhì)體、泡狀體(nisome)、 ethasome、轉(zhuǎn)鐵體、病毒顆粒、非離 子型表面活性劑泡嚢、磷脂表面活性劑嚢泡、膠束等。
在某些實(shí)施方案中，藥物賦形劑可以指包含和/或輸送藥理學(xué)活性 劑，而其通常被視為藥理學(xué)非活性的組分。在某些其它的實(shí)施方案中， 當(dāng)施用于諸如粘膜或皮膚的部位時(shí)，藥物賦形劑可以通過(guò)提供例如對(duì) 施用部位的保護(hù)使之避免處于諸如損傷、進(jìn)一步的損傷或暴露于自然環(huán)境等疾病狀態(tài)而具有一定的治療效果。因此，在某些實(shí)施方案中， 所述藥物賦形劑可以在制劑中沒(méi)有藥理學(xué)試劑的情況下起保護(hù)作用。
本文使用的"連同"及其任何變體是指在給予活性劑、賦形劑、載 體等的同時(shí)、之前或隨后，給予其它的活性劑、賦形劑、載體等。
本文提供的標(biāo)題僅為了方便而不是解釋實(shí)施方案的范圍或含義。
圖1A和1B顯示用于向個(gè)體輸送一種或多種活性劑的示例性經(jīng)皮 輸送系統(tǒng)10。經(jīng)皮輸送系統(tǒng)10包括經(jīng)皮輸送裝置8和電源16，所述 經(jīng)皮輸送裝置8分別包括有源電極組件12和對(duì)電極組件14。在某些 實(shí)施方案中，電源16可以釆取便攜式電源的形式。經(jīng)皮輸送裝置的整 體形狀可以采取各種幾何形式中的任一形式。
在某些實(shí)施方案中，有源電極組件12可以采取正電極組件的形 式，對(duì)電極組件14可以采取負(fù)電極組件的形式?；蛘?，有源電極組件 12可以釆取負(fù)電4及組件的形式，對(duì)電極組件14可以釆取正電極組件 的形式。有源電極組件和對(duì)電極組件可與電源16電連接，以1更通過(guò)離 子電滲將包含在有源電極組件12中的活性劑提供給生物界面18 (例如 一示例性實(shí)施方案所述的經(jīng)離子電滲的部分皮膚或粘膜)。
經(jīng)皮輸送裝置8可以任選地包括背襯19。在某些實(shí)施方案中，背 襯19包住經(jīng)皮輸送裝置8。在某些其它實(shí)施方案中，背襯19使經(jīng)皮 輸送裝置8與個(gè)體的生物界面物理結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)皮輸 送裝置8被設(shè)置為向個(gè)體的生物界面經(jīng)皮輸送一種或多種治療活性 劑。
如圖2A和2B所示，有源電極組件12自其內(nèi)部20至外部22還 可以包括有源電極元件24;儲(chǔ)存電解質(zhì)28的電解質(zhì)貯存器26;內(nèi) 部離子選擇性膜30;儲(chǔ)存一種或多種活性劑36的一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部活 性劑貯存器34 (其可以包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇或由其組裝的凝膠 或基質(zhì)，如本文其它地方進(jìn)一步描述的那樣)；任選的最外側(cè)離子選擇 性膜38，其任選地貯藏額外的活性劑40;和任選的由最外側(cè)離子選擇 性膜38的外表面44攜帶的另外的活性劑42。以上的各元件或結(jié)構(gòu)將 在以下詳細(xì)"i寸i侖。
有源電極組件12可以在其兩層之間，例如內(nèi)部離子選擇性膜30和內(nèi)部活性劑貯存器34之間，包括任選的內(nèi)密封襯墊(未顯示)。內(nèi)密 封襯墊，如果存在的話，會(huì)在將離子電滲裝置施用到生物界面18之前 除去。有源電極組件12還可以包括任選的外釋放襯墊46。
在某些實(shí)施方案中， 一個(gè)或多個(gè)活性劑l&存器34可以加載用于運(yùn) 輸、輸送、封裝和/或攜帶一種或多種活性劑36、 40、 42的賦形劑和/ 或藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，賦形劑和/或藥物組合物可以包含 樹(shù)狀聚合物或樹(shù)枝醇，如本文其它地方描述的那樣。在某些實(shí)施方案 中，其中賦形劑和/或藥物組合物包含樹(shù)狀聚合物，樹(shù)狀聚合物可以是 自組裝的。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物包含治療有效的一種或多 種活性劑36、 40、 42。
有源電極元件24可經(jīng)第一電極16a與電源16電連接，并被置于 有源電極組件12中以便施加電動(dòng)勢(shì)以通過(guò)有源電極組件12的多個(gè)其 它部件運(yùn)輸活性劑36、 40、 42。在正常使用的情況下，所施加的電動(dòng) 勢(shì)的量值通常是根據(jù)治療有效劑量方案輸送一種或多種活性劑所需的 量值。在某些實(shí)施方案中，選擇量值使其滿(mǎn)足或超過(guò)經(jīng)皮輸送系統(tǒng)10 的正常使用下的操作電化學(xué)勢(shì)。有源電極元件24是可操作的，用于提 供從一個(gè)或多個(gè)活性劑貯存器34向個(gè)體的生物界面輸送包含一種或 多種活性劑36、 40、 42的藥物組合物的電動(dòng)勢(shì)。
有源電極元件24可以采取各種形式。在一實(shí)施方案中，有源電極 元件24可以有利地采取碳基有源電極元件的形式。這樣的元件可以包 括多層，例如包含碳的聚合物基質(zhì)和包含碳纖維或碳纖維紙的導(dǎo)電板， 例如于2004年10月29日提交的共同轉(zhuǎn)讓的待審日本專(zhuān)利申請(qǐng) 2004/317317中描述的那些。碳基電極是惰性電極，因?yàn)樗鼈冏陨聿唤?jīng) 歷或參與電化學(xué)反應(yīng)。因此，惰性電極通過(guò)能夠在向系統(tǒng)施加的電壓 下接受或貢獻(xiàn)電子的化學(xué)物質(zhì)的氧化或還原來(lái)傳遞電流(例如，通過(guò)水 的還原或氧化產(chǎn)生離子)。惰性電極的另外的實(shí)例包括不銹鋼、金、鉑、 電容性碳或石墨。
或者，還可以使用犧牲傳導(dǎo)材料的有源電極，如化合物或汞齊。 犧牲電極不引起水的電解，但其自身會(huì)被氧化或還原。通常，對(duì)于正 極，可以使用金屬/金屬鹽。在這種情況下，金屬會(huì)被氧化成金屬離子，然后所述金屬離子會(huì)作為不溶性鹽被沉淀。這樣的正極的實(shí)例包括
Ag/AgCl電極。逆反應(yīng)在負(fù)極處發(fā)生，其中金屬離子被還原，并從電 極表面釋放相應(yīng)的陰離子。電解質(zhì)貝±存器可以包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù) 枝醇，或由其組裝的凝膠或基質(zhì)，如本文其它地方進(jìn)一步描述的那樣。
電解質(zhì)貯存器26可以采取包括能夠保存電解質(zhì)28的任何結(jié)構(gòu)在 內(nèi)的各種形式，并且在某些實(shí)施方案中，甚至可以是電解質(zhì)28自身， 例如當(dāng)電解質(zhì)28為凝膠、半固體或固體形式時(shí)。例如，電解質(zhì)貯存器 26可以采取袋或其它容器，或者具有孔隙、空腔或間隙的膜的形式， 尤其是當(dāng)電解質(zhì)28是液體時(shí)。
在一實(shí)施方案中，電解質(zhì)28在水性介質(zhì)中包括離子或可離子化的 組分，所述組分能夠用于傳導(dǎo)電流流向或遠(yuǎn)離有源電極元件。適當(dāng)?shù)?電解質(zhì)包括，例如，鹽的水性溶液。優(yōu)選地，電解質(zhì)28包括諸如鈉離 子、鉀離子、氯離子和磷酸根離子的生理離子的鹽。在某些實(shí)施方案 中， 一個(gè)或多個(gè)電解質(zhì)貯存器24包括包含至少一種生物相容的抗氧化 劑的電解質(zhì)28，所述抗氧化劑選自抗壞血酸、延胡索酸、乳酸和蘋(píng)果 酸，或它們的鹽。
一旦施加電壓，當(dāng)使用惰性電極元件時(shí)，水在有源電極組件和對(duì) 電極組件處都被電解。在某些實(shí)施方案中，如當(dāng)有源電極是正極時(shí)， 水被氧化。結(jié)果，氧被從水中除去而產(chǎn)生質(zhì)子(H+)。在一實(shí)施方案中， 電解質(zhì)28還可以包含抗氧化劑。在某些實(shí)施方案中，抗氧化劑選自電 勢(shì)比例如水低的抗氧化劑。在這樣的實(shí)施方案中，所選擇的抗氧化劑 被消耗，而不使水的水解發(fā)生。在某些其它實(shí)施方案中，在正極處使 用抗氧化劑的氧化形式。生物相容的抗氧化劑的某些實(shí)例包括但不限 于，抗壞血酸(維生素C)、生育酚(維生素E)或檸檬酸鈉。
如上所述，電解質(zhì)28可以采取貯存在貯存器26中的水性溶液的 形式，或者可以采取能夠保存大量水的水凝膠或親水聚合物的分散體 的形式。例如，適當(dāng)?shù)碾娊赓|(zhì)可以采取0.5M延胡索酸二鈉0.5M聚 丙烯酸0.15 M抗氧化劑的溶液的形式。
如果裝置中包括內(nèi)部離子選擇性膜30，則通常將其定位以便將電 解質(zhì)28和內(nèi)部活性劑貯存器34分開(kāi)。內(nèi)部離子選擇性膜30可以采取電荷選擇性膜的形式。例如，當(dāng)活性劑36、 40、 42包含陽(yáng)離子活性劑 時(shí)，內(nèi)部離子選擇性膜30可以采取陰離子交換膜的形式，其選擇性地 基本上傳遞陰離子并且基本上阻止陽(yáng)離子。內(nèi)部離子選擇性膜30可以 有利地阻止不合需要的元素或化合物在電解質(zhì)28和內(nèi)部活性劑貯存 器34之間的轉(zhuǎn)移。例如，內(nèi)部離子選擇性膜30可以防止或抑制鈉離 子(Na+)自電解質(zhì)28的轉(zhuǎn)移，從而增加經(jīng)皮輸送系統(tǒng)10的轉(zhuǎn)移速率和 /或生物相容性。
通常將內(nèi)部活性劑貯存器34置于內(nèi)部離子選擇性膜30和最外側(cè) 離子選擇性膜3 8之間。內(nèi)部活性劑貯存器3 4可以采取包括能夠臨時(shí) 保存活性劑36的任何結(jié)構(gòu)在內(nèi)的各種形式。例如，內(nèi)部活性劑l&存器 34可以釆取袋或其它容器，或者具有孔隙、空腔或間隙的膜的形式， 尤其是當(dāng)活性劑36是液體時(shí)。內(nèi)部活性劑貯存器34還可以包含凝膠 基質(zhì)(其可以包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇或由其組裝的凝膠或基質(zhì)，如 本文其它地方進(jìn)一步描述的那樣)。
任選地，最外側(cè)離子選擇性膜38通常設(shè)置在有源電極組件12的 有源電極元件24的對(duì)面。正如圖2A和2B說(shuō)明的實(shí)施方案，最外側(cè) 膜38可以采取離子交換膜的形式，離子交換膜38的孔48 (為了說(shuō)明 的清晰，在圖2A和2B中僅示出了一個(gè))包含離子交換材料或基團(tuán)50 (為了說(shuō)明的清晰，在圖2A和2B中僅示出了三個(gè))。在電動(dòng)勢(shì)或電流 的影響下，離子交換材料或基團(tuán)50基本上選擇性地傳遞與活性劑36、 40相同極性的離子，而基本上阻止相反極性的離子。因此，最外側(cè)離 子交換膜38是電荷選擇性的。當(dāng)活性劑36、 40、 42是陽(yáng)離子(例如利 多卡因)時(shí)，最外側(cè)離子選擇性膜38可以采取陽(yáng)離子交換膜的形式， 從而允許陽(yáng)離子活性劑通過(guò)而阻止生物界面如皮膚中存在的陰離子的 回流。
最外側(cè)離子選擇性膜38可以任選地l&藏活性劑40。不受理論限 制，在沒(méi)有電動(dòng)勢(shì)或電流的情況下，離子交換基團(tuán)或材料50臨時(shí)保存 與活性劑極性相同的離子，并且當(dāng)在電動(dòng)勢(shì)或電流的影響下被相似極 性或電荷的替代離子取代時(shí)，基本上釋放那些離子。
或者，最外側(cè)離子選擇性膜38可以采取尺寸選擇性的半透膜或微孔膜的形式。在某些實(shí)施方案中，這樣的半透膜可有利地貯藏活性劑
40,例如通過(guò)使用可拆卸地可釋放外側(cè)釋放襯墊46來(lái)保存活性劑40, 直至在使用前除去外側(cè)釋放襯墊46。
最外側(cè)離子選擇性膜38可以任選地預(yù)先裝載額外的活性劑40， 例如離子化的或可離子化的藥物或治療劑或診斷劑和/或極化的或可 極化的藥物或治療劑或診斷劑。當(dāng)最外側(cè)離子選擇性膜38是離子交換 膜時(shí)，大量的活性劑40可以在最外側(cè)離子選擇性膜38的孔隙、空腔 或間隙48中與離子交換基團(tuán)50結(jié)合。
未與材料的離子交換基團(tuán)50結(jié)合的活性劑42可以作為另外的活 性劑42附著在最外側(cè)離子選擇性膜38的外表面44上。或者或此外， 所述另外的活性劑42可以通過(guò)例如噴霧、液泛、噴涂、氣相沉積和/ 或其它方式完全沉積在和/或附著在最外側(cè)離子選擇性膜38的外表面 44的至少一部分上。在某些實(shí)施方案中，所述另外的活性劑42可以 充分地覆蓋外表面44和/或具有足夠的厚度以形成明顯的層52。在其 它實(shí)施方案中，所述另外的活性劑42根據(jù)術(shù)語(yǔ)的常規(guī)含義在體積、厚 度或覆蓋率方面可能不足以形成層。
活性劑42可以以多種高度濃縮的形式沉積，例如固體形式、接近 飽和溶液的形式或凝膠的形式。如果是固體形式，可以提供水合作用 的來(lái)源，將其并入到有源電極組件12中，或在使用前從其外部使用。
在某些實(shí)施方案中，活性劑36、額外的活性劑40和/或另外的活 性劑42可以是相同或相似的組分或元素。在其它實(shí)施方案中，活性劑 36、額外的活性劑40和/或另外的活性劑42可以是彼此不同的組分或 元素。因此，第一類(lèi)型的活性劑可以?xún)?chǔ)存于內(nèi)部活性劑貯存器34中， 而第二類(lèi)型的活性劑可以貯藏于最外側(cè)離子選擇性膜38中。在這樣的 實(shí)施方案中，第一類(lèi)型或第二類(lèi)型的活性劑可以作為所述另外的活性 劑42沉積在最外側(cè)離子選擇性膜38的外表面44上?；蛘撸谝活?lèi)型 和第二類(lèi)型的活性劑的混合物可以作為所述另外的活性劑42沉積在 最外側(cè)離子選擇性膜38的外表面44上。作為其它選擇，第三類(lèi)型的 活性劑組分或元素可以作為所述另外的活性劑42沉積在最外側(cè)離子 選擇性膜38的外表面44上。在另一實(shí)施方案中，第一類(lèi)型的活性劑可以作為活性劑36儲(chǔ)存于內(nèi)部活性劑貯存器34中，并且作為額外的 活性劑40貯藏在最外側(cè)離子選擇性膜38中，而第二類(lèi)型的活性劑可 以作為所述另外的活性劑42沉積在最外側(cè)離子選擇性膜38的外表面 44上。通常，在使用一種或多種不同活性劑的實(shí)施方案中，活性劑36、 40、 42均具有共同的極性以防止活性劑36、 40、 42互相竟?fàn)?。其?組合也是可能的。
在任一上述實(shí)施方案中，貯存器或膜可以任選地包含樹(shù)枝狀聚合 物或樹(shù)枝醇或由其組裝的凝膠或基質(zhì)，如本文其它地方進(jìn)一步描述的 那樣。
外側(cè)釋放襯墊46通?？梢员辉O(shè)置為疊覆或覆蓋由最外側(cè)離子選 擇性膜38的外表面44所攜帶的另外的活性劑42。外側(cè)釋放村墊46 可以在施加電動(dòng)勢(shì)或電流之前的儲(chǔ)存期間保護(hù)所述另外的活性劑42 和/或最外側(cè)離子選擇性膜38。外側(cè)釋放襯墊46可以是由防水材料制 成的選擇性可釋放襯墊，例如通常與壓敏粘合劑結(jié)合的釋放襯墊。請(qǐng) 注意，內(nèi)部釋放襯墊46在圖2A的適當(dāng)位置示出而在圖2B中被去除。
在電極組件和生物界面18之間可以使用界面耦合媒質(zhì)(未顯示)。 界面耦合媒質(zhì)可以采取例如粘合劑和/或凝膠的形式。凝膠可以采取例 如水凝膠的形式。在相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍以?xún)?nèi)選擇適當(dāng)?shù)纳?物粘附凝膠。
在圖2A和2B說(shuō)明的實(shí)施方案中，對(duì)電極組件14從其內(nèi)部64到 外部66依次包括對(duì)電極元件68、儲(chǔ)存電解質(zhì)72的電解質(zhì)貯存器70
其它地方進(jìn)一步描述的那樣)、內(nèi)部離子選擇性膜74、任選的儲(chǔ)存緩沖 材料78的緩沖貯存器76 (其可以包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇或由其組 裝的凝膠或基質(zhì)，如本文其它地方進(jìn)一步描述的那樣)、任選的最外側(cè) 離子選擇性膜80以及任選的外側(cè)釋放襯墊82。離子交換膜或離子選 擇性膜可以任選地包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇或由其組裝的凝膠或基 質(zhì)，如本文其它地方進(jìn)一步描述的那樣。
對(duì)電極元件68可經(jīng)電源16的第二電極16b電連接，第二電極16b 具有與第一電極16a相反的極性。在一實(shí)施方案中，對(duì)電極元件68為惰性電極。例如，對(duì)電極元件68可以采取以上討論的碳基電極元件的 形式。
電解質(zhì)貯存器70可以釆取包括能夠保存電解質(zhì)72的任何結(jié)構(gòu)在 內(nèi)的多種形式，并且在某些實(shí)施方案中，甚至可以是電解質(zhì)72自身， 例如當(dāng)電解質(zhì)72是凝膠、半固體或固體形式時(shí)。例如，電解質(zhì)貯存器 70可以采取袋或其它容器，或具有孔隙、空腔或間隙的膜的形式，尤 其是當(dāng)電解質(zhì)72是液體時(shí)。
電解質(zhì)72通常置于對(duì)電極元件68與最外側(cè)離子選擇性膜80之 間，與對(duì)電極元件68最接近。如上所述，電解質(zhì)72可以提供離子或 貢獻(xiàn)電荷以防止或抑制在對(duì)電極元件68上形成氣泡(例如氫氣或氧氣， 取決于電極的極性)，并且可以防止或抑制酸或堿的形成或者可以將其 中和，這可以提高效率和/或降低對(duì)生物界面18產(chǎn)生刺激的電勢(shì)。
可以將內(nèi)部離子選擇性膜74置于電解質(zhì)72與緩沖材料78之間。 內(nèi)部離子選擇性膜74可以采取電荷選擇性膜的形式，例如，已說(shuō)明的 基本上允許第一極性或電荷的離子通過(guò)而基本上阻止相反極性的第二 離子或電荷通過(guò)的離子交換膜。內(nèi)部離子選擇性膜74會(huì)通常傳遞與經(jīng) 過(guò)最外側(cè)離子選擇性膜80的離子的極性或電荷相反的離子而基本上 阻止相同極性或電荷的離子?；蛘撸瑑?nèi)部離子選擇性膜74可以采取尺 寸選擇性的半透膜或微孔膜的形式。
內(nèi)部離子選擇性膜74可以防止不希望的元素或化合物轉(zhuǎn)移至緩 沖材料78。例如，內(nèi)部離子選擇性膜74可以防止或抑制氫氧根離子 (Off)或氯離子(Cr)由電解質(zhì)72轉(zhuǎn)移至緩沖材料78。
任選的緩沖貯存器76通常被設(shè)置在電解質(zhì)貯存器與最外側(cè)離子 選擇性膜80之間。緩沖貯存器76可以采取能夠臨時(shí)保存緩沖材料78 的多種形式。例如，緩沖貯存器76可以采取空腔、多孔膜或凝膠的形 式。緩沖材料78可以提供通過(guò)最外側(cè)離子選擇性膜42向生物界面18 轉(zhuǎn)移的離子。因此，緩沖材料78可以包含例如鹽(例如，NaCl)。
對(duì)電極組件14的最外側(cè)離子選擇性膜80可以采取多種形式。例 如，最外側(cè)離子選擇性膜80可以采取電荷選擇性離子交換膜的形式。 通常，對(duì)電極組件14的最外側(cè)離子選擇性膜80對(duì)于電荷或極性與有源電極組件12的最外側(cè)離子選擇性膜38相反的離子具有選擇性。因 此，最外側(cè)離子選擇性膜80是陰離子交換膜，其基本上傳遞陰離子并 阻止陽(yáng)離子，從而防止陽(yáng)離子從生物界面回流。適當(dāng)?shù)碾x子交換膜的 實(shí)例包括先前所討論的膜。
或者，最外側(cè)離子選擇性膜80可以采取半透膜的形式，其基本上 根據(jù)離子尺寸或分子量傳遞和/或阻止離子。
在任一上述實(shí)施方案中，貯存器或膜可以任選地包含樹(shù)枝狀聚合 物或樹(shù)枝醇或由其組裝的凝膠或基質(zhì)，如本文其它地方進(jìn)一步描述的 那樣。
外側(cè)釋放襯墊82通?？梢员辉O(shè)置為疊覆或覆蓋最外側(cè)離子選擇 性膜80的外表面84。請(qǐng)注意，外側(cè)釋放襯墊82在圖2A的適當(dāng)位置 示出而在圖2B中凈皮去除。外側(cè)釋》文襯墊82可以在施加電動(dòng)勢(shì)或電流 之前的儲(chǔ)存期間保護(hù)最外側(cè)離子選擇性膜80。外側(cè)釋放襯墊82可以 是由防水材料制成的選擇性可釋放襯墊，例如通常與壓敏粘合劑結(jié)合 的釋放襯墊。在某些實(shí)施方案中，外側(cè)釋放村墊82可以是與有源電極 組件12的外側(cè)釋放襯墊46同延的。
經(jīng)皮輸送系統(tǒng)IO還可以包括與形成有源電極組件12和對(duì)電極組 件14的各種其它結(jié)構(gòu)的暴露面相鄰的惰性模塑材料86。模塑材料86 可以有利地對(duì)有源電極組件12和對(duì)電極組件14的各種結(jié)構(gòu)提供環(huán)境 保護(hù)。封套有源電極組件12和對(duì)電極組件14的是護(hù)罩材料90。
從圖2B中最好地看出，有源電極組件12和對(duì)電極組件14凈皮置 于生物界面18。置于生物界面上可以閉合電路，這允許施加電動(dòng)勢(shì)和 /或允許電流從電源16流向有源電極組件、生物界面18以及對(duì)電極組 件14。
使用中，可以放置最外側(cè)有源電極離子選擇性膜38,使之直接與 生物界面18接觸?；蛘?，可以在最外側(cè)有源電極離子選擇性膜22與 生物界面18之間使用界面耦合媒質(zhì)(未顯示)。界面耦合媒質(zhì)可以采取 例如粘合劑和/或凝膠的形式。凝膠可以采取例如水合凝膠或水凝膠的 形式。如果使用的話，界面耦合媒質(zhì)應(yīng)當(dāng)可被活性劑36、 40、 42滲透。
電源16可以采取例如一種或多種化學(xué)電池、超級(jí)電容器(super-orultra-capacitor)、燃料電池、蓄電池、薄膜蓄電池、扣式電池、鋰離子 電池、鋅空氣電池、鎳金屬氫化物電池的形式。在某些實(shí)施方案中， 選擇電源16以提供足夠的電壓、電流和/或持續(xù)時(shí)間來(lái)確保一種或多 種活性劑36、 40、 42自貯存器34輸送并穿過(guò)生物界面(例如，皮膚或 粘膜)以產(chǎn)生期望的生理作用。電源16可以提供例如12.8 V DC的電 壓，容差為0.8VDC,電流為0.3mA。電源16可以通過(guò)控制電^各， 例如通過(guò)碳纖維帶狀物選擇性地與有源電極組件12和對(duì)電極組件14 電連接。經(jīng)皮輸送系統(tǒng)10可以包括離散的和/或集成的電路元件以控 制輸送至電才及組件12、 14的電壓、電流和/或功率。例如，經(jīng)皮輸送 系統(tǒng)IO可以包括二極管以向電極元件24、 68提供恒定電流。
正如以上的建議， 一種或多種活性劑36、 40、 42可以采取一種或 多種離子的、可離子化的和/或中性的藥物或其它治療劑或診斷劑的形 式。因此，據(jù)此選擇電源16的電極或末端以及最外側(cè)離子選擇性膜 38、 80和內(nèi)部離子選擇性膜30、 74的選擇性。
在離子電滲期間，所述的穿過(guò)電極組件的電動(dòng)勢(shì)引起帶電的活性 劑分子以及離子和其它帶電的組分穿過(guò)生物界面遷移到生物組織。這 種遷移可以引起活性劑、離子和/或帶電組分在界面那邊的生物組織中 的聚集。在離子電滲期間，除了帶電的分子在排斥力作用下的遷移， 還有通過(guò)電^L和生物界面進(jìn)入組織的溶劑(例如水)的電滲流。在某些 實(shí)施方案中，該電滲溶劑流促進(jìn)帶電和不帶電的分子的遷移。經(jīng)由電 滲溶劑流的增強(qiáng)的遷移尤其可以在分子尺寸增加時(shí)發(fā)生。
在某些實(shí)施方案中，活性劑可以是較高分子量的分子。在某些方 面，分子可以是極性聚電解質(zhì)。在某些其它方面，分子可以是親脂性 的。在某些實(shí)施方案中，這樣的分子可以是帶電的，可以具有較少凈 電荷，或在有源電極內(nèi)的情況下可以是不帶電的。在某些方面，活性 劑在離子電滲排斥力下遷移可能較差，與在這些力的作用下的小的、 帶更多電荷的活性劑的遷移形成對(duì)照。因此，這些較高分子量的活性 劑可以主要通過(guò)電滲溶劑流經(jīng)生物界面被攜帶至下面的組織中。在某 些實(shí)施方案中，高分子量的聚電解質(zhì)活性劑可以是蛋白、多肽或核酸。 在其它實(shí)施方案中，可以將活性劑與另 一試劑混合以形成能夠經(jīng)由上述移動(dòng)方法之一被運(yùn)輸通過(guò)生物界面的配合物。
上述說(shuō)明的實(shí)施方案，包括在摘要中描述的實(shí)施方案，不意味著 無(wú)遺漏或?qū)?quán)利要求限制為所公開(kāi)的精確形式。雖然具體的實(shí)施方案 和實(shí)施例在此為了說(shuō)明的目的而描述，但是正如相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員 會(huì)認(rèn)可的那樣，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下能夠作出多種等同的 修飾。本文提供的教導(dǎo)能夠用于其它試劑輸送系統(tǒng)和裝置，而不必是 以上主要描述的示例性離子電滲活性劑系統(tǒng)和裝置。例如，某些實(shí)施 方案可省略一種或多種貯存器、膜或其它結(jié)構(gòu)。在其它實(shí)例中，某些 實(shí)施方案可以包括額外的結(jié)構(gòu)。例如，某些實(shí)施方案可以包括控制電
路或子系統(tǒng)以控制施加于有源電極元件24和對(duì)電才及元件68的電壓、 電流或功率。再如，某些實(shí)施方案可以包括插入最外側(cè)有源電極離子 選擇性膜38和生物界面18之間的界面層。某些實(shí)施方案可以包括額 外的離子選擇性膜、離子交換膜、半透膜和/或多孔膜，以及額外的電 解質(zhì)和/或緩沖物的貯存器。
除包含樹(shù)枝狀聚合物或樹(shù)枝醇的那些之外，包括本文其它地方所 述的由這樣的材料自組裝的那些在內(nèi)的各種導(dǎo)電水凝膠是公知的并用 于醫(yī)藥領(lǐng)域以便為個(gè)體的皮膚提供電界面或在裝置內(nèi)為將電刺激與個(gè) 體結(jié)合而提供電界面。水凝膠與皮膚水合，從而防止由于經(jīng)水凝膠的 電刺激而導(dǎo)致的灼傷，同時(shí)還使皮膚膨脹并允許活性組分更有效地轉(zhuǎn) 移。這種水凝膠的實(shí)例7>開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利第6,803,420、 6，576，712、 6,908,681、 6,596,401、 6,329,488、 6,197,324、 5,290,585、 6,797,276、 5,800,685、 5,660,178、 5,573,668、 5,536,768、 5,489,624、 5,362,420、 5,338,490以及5,240,995號(hào)，并將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考的形式并入本 文。這樣的水凝膠的更多實(shí)例公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2004/166147、 2004/105834和2004/247655，并將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)參考的形式并入本 文。各種水凝膠和水凝膠片的產(chǎn)品商標(biāo)名包括Corium的CorplexTM、 3M的TegagelTM、 BD的PuraMatrixTM、 Bard的VigilonTM、 Conmed Corporation的ClearSiteTM、 Smith & Nephew的FlexiGelTM、 Medline 的Derma-GelTM、 Johnson & Johnson的Nu-GeFM以及Kendall的 Curagel ,或者來(lái)自Sun Contact Lens Co., Ltd的丙烯酰水凝膠膜。在某些實(shí)施方案中，為了使用本文所公開(kāi)的裝置和方法，可以制 備樹(shù)狀聚合物或樹(shù)枝醇或其自締合形式或上述各種水凝膠的制劑以并 入蛋白或多肽，或融合蛋白或融合多肽。在某些實(shí)施方案中，這樣的
制劑可以用作各種活性劑的貝e:存器。這樣的制劑可以構(gòu)成，例如，圖 2A和2B中有源電極組件的內(nèi)部活性劑貝i存器34或?qū)?2。
本文討論的各種實(shí)施方案可以有利地使用微觀結(jié)構(gòu)，例如顯微針。 已經(jīng)描述了顯微針和顯微針陣列、其制造以及用途。單獨(dú)的或成陣列 的顯微針可以是中空的；固態(tài)且可滲透的；固態(tài)且半滲透的；或固態(tài) 且不可滲透的。固態(tài)且不可滲透的顯微針還可以包括沿其外表面的凹 槽。顯微針和顯微針陣列可以由多種材料制成，包括硅、二氧化硅、 包括生物可降解的或生物不可降解的聚合物在內(nèi)的模制塑膠材料、陶 瓷以及金屬。經(jīng)過(guò)所述中空的孔隙、固態(tài)可滲透或半滲透材料、或經(jīng)
例如，顯微針裝置可以用來(lái)經(jīng)生物界面，如皮膚或粘膜，將多種化合 物和/或組合物之一輸送至活體。在某些實(shí)施方案中，活性劑化合物和 組合物可以被輸送至生物界面或經(jīng)生物界面輸送。例如，在經(jīng)皮膚輸 送化合物或組合物時(shí)，單獨(dú)的或成陣列的顯微針的長(zhǎng)度和/或插入的深 度可以用來(lái)控制化合物或組合物的給藥是否僅到達(dá)表皮、經(jīng)過(guò)表皮至 真皮或到達(dá)皮下。在某些實(shí)施方案中，顯微針裝置可以用來(lái)輸送高分 子量的活性劑，例如包括蛋白、肽和/或核酸在內(nèi)的活性劑及其相應(yīng)的 組合物。在某些實(shí)施方案中，例如當(dāng)液體為離子溶液時(shí)，顯孩t針或顯 微針陣列能夠在電源和顯微針的末端之間提供電連續(xù)性。顯微針或顯 微針陣列可以通過(guò)如本文公開(kāi)的離子電滲法有利地用于輸送或取樣化 合物或組合物。在某些實(shí)施方案中，例如在陣列中的多個(gè)顯微針可以 有利地形成在離子電滲裝置的最外側(cè)生物界面接觸面上。
顯微針裝置、其用途和制造的某些細(xì)節(jié)公開(kāi)于美國(guó)專(zhuān)利第 6,256,533、 6,312,612、 6,334,856、 6,379,324、 6，451，240、 6,471,903、 6,503,231、 6,511,463、 6,533,949、 6,565,532、 6,603,987、 6,611,707、 6,663,820、 6,767,341、 6,790,372、 6,815,360、 6,881,203、 6,908,453、 6,939,311號(hào)；其全部?jī)?nèi)容以參考的形式并入本文。其中的某些或全部教導(dǎo)可以用于顯微針裝置、其制造及其在離子電滲應(yīng)用中的用途。
在某些實(shí)施方案中，通過(guò)包括有源電極組件和對(duì)電極組件的離子 電滲裝置能夠輸送化合物或組合物，所述電極組件與電源電連接以將 活性劑輸送至生物界面上、生物界面中或經(jīng)生物界面輸送。有源電極
組件包括與電源正極相連的第一電極構(gòu)件；裝有諸如藥物或治療劑 或診斷劑的活性劑的溶液的活性劑貯存器，所述活性劑與第一電極構(gòu) 件接觸并經(jīng)第一電極構(gòu)件對(duì)其施加電壓；生物界面接觸構(gòu)件，其可以 是顯微針陣列并置于活性劑貯存器的前表面；以及容納這些構(gòu)件的第 一外殼或容器。對(duì)電極組件包括與電源負(fù)極相連的第二電極構(gòu)件； 保存電解質(zhì)的第二電解質(zhì)貯存器，所述電解質(zhì)與第二電極構(gòu)件接觸并 經(jīng)第二電極構(gòu)件對(duì)其施加電壓；以及容納這些構(gòu)件的第二外殼或容器。
在某些其它的實(shí)施方案中，通過(guò)包括有源電極組件和對(duì)電極組件 的離子電滲裝置能夠輸送化合物或組合物，所述電極組件與電源電連 接以將活性劑輸送至生物界面上、生物界面中或經(jīng)生物界面輸送。所 述有源電極組件包括與電源正極相連的第一電極構(gòu)件；裝有電解質(zhì) 的第一電解質(zhì)貯存器，所述電解質(zhì)與第一電極構(gòu)件接觸并經(jīng)第一電極 構(gòu)件對(duì)其施加電壓；置于第一電解質(zhì)貯存器前表面上的第一陰離子交 換膜；置于第一陰離子交換膜前表面的活性劑貯存器；生物界面接觸 構(gòu)件，其可以是顯微針陣列并置于活性劑貯存器的前表面；以及容納 這些構(gòu)件的第一外殼或容器。對(duì)電極組件包括與電源負(fù)極相連的第 二電極構(gòu)件；裝有電解質(zhì)的第二電解質(zhì)貯存器，所述電解質(zhì)與第二電 極構(gòu)件接觸并經(jīng)第二電極構(gòu)件對(duì)其施加電壓；置于第二電解質(zhì)貯存器 前表面上的陽(yáng)離子交換膜；置于陽(yáng)離子交換膜的前表面并保存電解質(zhì) 的第三電解質(zhì)貯存器，自第二電極構(gòu)件經(jīng)第二電解質(zhì)貯存器和陽(yáng)離子 交換膜對(duì)所述電解質(zhì)施加電壓；置于第三電解質(zhì)貯存器的前表面的第 二陰離子交換膜；以及容納這些構(gòu)件的第二外殼或容器。
能夠?qū)⑸鲜龈鞣N實(shí)施方案組合以提供更多的實(shí)施方案。本說(shuō)明書(shū) 中提及的和/或列于申請(qǐng)數(shù)據(jù)單中的所有美國(guó)專(zhuān)利、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)公 開(kāi)、美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)、外國(guó)專(zhuān)利、外國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和非專(zhuān)利出版物的全部 內(nèi)容以參考的形式并入本文，其包括但不限于1991年3月27曰提交的日本專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)H03-86002，其具有日本公開(kāi)號(hào)H04-297277， 于2000年3月3日以日本專(zhuān)利號(hào)3040517公告；1999年2月10曰提 交的日本專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11-033076，其具有日本公開(kāi)號(hào)2000-229128; 1999年2月12日提交的日本專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11-033765,具有日本公 開(kāi)號(hào)2000-229129; 1999年2月19日提交的日本專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào) 11-041415,其具有日本公開(kāi)號(hào)2000-237326; 1999年2月19日提交 的曰本專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11-041416,其具有日本公開(kāi)號(hào)2000-237327; 1999年2月22日提交的日本專(zhuān)利申請(qǐng)序列號(hào)11-042752，其具有曰本
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