專利名稱：藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物控釋制劑及制備領(lǐng)域，特別涉及一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置 及其制備方法。
背景技術(shù)：
由麻省理工學(xué)院Sachs等(US patent, NO. 5204055， 1993)人首先提出的三維打 印(Three Dimensional Print, 3DP)成形技術(shù)依據(jù)"逐層打印，層層疊加"的概念來(lái)制 備具有特殊外型或復(fù)雜內(nèi)部結(jié)構(gòu)的物體。該技術(shù)以粉末為材料、加工過(guò)程非常靈活、成形 速度快、運(yùn)行費(fèi)用低且可靠性高，是快速成形行業(yè)中最有生命力的新技術(shù)之一。該技術(shù)的 關(guān)鍵設(shè)備——三維打印機(jī)一般由計(jì)算機(jī)終端、粉末處理系統(tǒng)(包括粉末喂料、鋪層及回收)、 噴頭與粘接劑供給裝置、精密平臺(tái)及移動(dòng)裝置組成。3DP成形技術(shù)具有傳統(tǒng)制造業(yè)上從未有過(guò)的高度加工靈活性，無(wú)須傳統(tǒng)粉末加工成型 中的各種工具，不受任何幾何形狀的限制。由于噴涂的位置、噴涂次數(shù)、噴涂速度都可以 隨意控制；不同的材料可以通過(guò)不同噴頭噴涂；噴涂物質(zhì)可以是溶液、懸浮液、乳液及熔 融物質(zhì)等，因此3DP成形技術(shù)可以很容易地控制局部材料組成、微觀結(jié)構(gòu)及表面特性。同 時(shí)由于將眾多傳統(tǒng)加工過(guò)程統(tǒng)一為在一臺(tái)機(jī)器上進(jìn)行不斷重復(fù)粘結(jié)這樣一個(gè)過(guò)程，易于設(shè) 計(jì)研究，向工業(yè)生產(chǎn)轉(zhuǎn)化過(guò)程中不存在規(guī)?；膯?wèn)題,能節(jié)約大量時(shí)間和資金，真正的體 現(xiàn)快速成形技術(shù)的優(yōu)勢(shì)。與其他快速成形技術(shù)相比，3DP成形技術(shù)有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)與激光 選擇性燒結(jié)相比，設(shè)備制造成本和工藝運(yùn)行成本都要低很多；與熔融沉積相比，可以在常 溫下操作，運(yùn)行更方便可靠；釆用噴射粘結(jié)的方式避免了采用激光或加熱熔融的方式，不 會(huì)影響活性成分的活性。正因如此，三維打印成形技術(shù)從出現(xiàn)那一刻起，便在藥劑學(xué)領(lǐng)域 開(kāi)始了各種各樣的應(yīng)用研究。如Wu等[J. control. Release, 1996， 40 (1): 77—87]首先以染料為模型藥物， 采用3DP成形技術(shù)進(jìn)行了控釋給藥系統(tǒng)的初步應(yīng)用研究；隨后，Katsta [J. control. Release, 2000(66): 1-9]和Rowe [J control. Release, 2000(66): 11-17]等用采用常規(guī) 藥用輔料，通過(guò)3DP技術(shù)制備了多種控釋性能的口服給藥系統(tǒng)；W02000/29202則公開(kāi)了一 種通過(guò)3DP成形技術(shù)制備的口含速溶崩釋片；US 2003/0198677A1公開(kāi)了一種利用3DP成 形技術(shù)制備的零級(jí)緩控釋給藥系統(tǒng)；余等[J Pharm Sci, 2007(96): 2446-2456]采用3DP 成形技術(shù)制備了一種通過(guò)阻釋材料的梯度分布獲得零級(jí)控釋效果的口服給藥系統(tǒng)。在目前所有各類相關(guān)文獻(xiàn)中所采用的藥物都是以染料為模型，或者使用小分子合成化 學(xué)類藥物為研究對(duì)象。在新型劑型設(shè)計(jì)與構(gòu)建上， 一般為藥丸和口服緩控釋給藥系統(tǒng)。雖 然有關(guān)于采用三維打印技術(shù)制備植入給藥系統(tǒng)的研究報(bào)道，但對(duì)于如何發(fā)揮3DP的技術(shù)優(yōu) 勢(shì)，通過(guò)結(jié)構(gòu)和局部成分差異獲得所需要的控釋特征，則明顯研究開(kāi)發(fā)不夠。本專利設(shè)計(jì) 制備一種具有兩端阻釋層結(jié)構(gòu)、中間藥物按徑向梯度分布的植入式控釋給藥裝置，國(guó)內(nèi)外 未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置及其制備方 法，該裝置藥物成分按梯度特征分布，釋藥速率恒定。其制備簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高、重現(xiàn) 性好。本發(fā)明的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置，是一種圓柱型植入制劑，包括以高分 子控釋聚合物為骨架，頂面和底面由阻釋材料粘結(jié)形成，中間層則為含有致孔劑輔料的混 合粉末。所述的高分子控釋聚合物為聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乙交丙交酯(PLGA)、 聚己內(nèi)酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚醋酸乙烯(PVAc)、聚丙烯酰 胺、聚-e-羥基丁酯(PHB)或丙烯酸樹(shù)脂。所述的頂面和底面的阻釋材料為聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交乙交酯或e -聚己內(nèi)酯；阻釋材料粉末是含0 8W(w/v)阻釋聚合物粉末的氯仿或丙酮溶劑作為粘結(jié)劑，所述的中間層混合粉末是含藥物的有機(jī)溶液作為黏結(jié)劑，藥物含量為5 20%(w/v)，所述的有機(jī)溶劑為氯仿、丙酮、乙醇。所述的藥物為用于避孕、抗腫瘤、抗菌、抗風(fēng)濕、糖尿病治療、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤化療、 鎮(zhèn)痛用途的藥物。所述的藥物徑向按梯度分布為最外部周邊區(qū)域藥物濃度最小，中心位置藥物濃度最 大，從外周到中心隨直徑減小藥物濃度呈梯度增大。本發(fā)明的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置的制備方法，包括下列步驟(1) 將固體粉末輸送到平臺(tái)上，鋪棒滾壓鋪層；(2) 三維打印噴頭在X-Y平面的快慢雙軌上運(yùn)行，有選擇性地在不同的區(qū)域噴涂 粘結(jié)劑，將粉末粘結(jié)在一起，形成二維層狀片；(3) 在Z軸上整體下降粉末鋪層厚度的高度，進(jìn)行新的一層粉末鋪層和粘結(jié)打印， 返回步驟(1)，直到所加工三維物品噴涂成形完成；(4) 干燥、除粉、壓縮。
步驟(2)中所述的有選擇性地在不詞的區(qū)域噴涂是根據(jù)藥片直徑的大小將藥片園面 劃分為4個(gè)區(qū)域，第一遍噴涂在1、 2、 3、 4區(qū)，第二遍噴涂在1、 2、 3區(qū)，第3遍噴涂 在1、 2區(qū)，第4、第5遍噴涂在1區(qū)，這樣從最內(nèi)往外的1、 2、 3、 4四個(gè)區(qū)域相當(dāng)于噴 涂了 5、 3、 2、 1次，從而獲得最外周藥物濃密度最小，中心濃度最大的梯度分布特征。步驟(2)中所述的形成阻釋面的聚合物粉末的粘結(jié)成形可以通過(guò)噴涂其相應(yīng)的氯仿、 丙酮溶劑作為粘結(jié)劑；也可以在這些溶劑中溶解一定量的對(duì)應(yīng)粉末配成溶液作為粘結(jié)劑。 中間部分的輔料混合粉末，通過(guò)噴涂含一定濃度的藥物的有機(jī)溶液作為噴涂液，然后通過(guò) 噴涂液及噴涂次數(shù)的改變，控制制劑中不同區(qū)域具有不同的藥物濃度，以此控制其中藥物 以相對(duì)穩(wěn)定速率釋放。所述的每一層面上，除頂面和底面外，在不同的區(qū)域打印次數(shù)不同，從圓周往內(nèi)，越 近圓心，打印次數(shù)越多，噴涂的載藥黏結(jié)劑濃度越高，藥物含量越多。所述的頂面和底面的阻釋聚合物粉末用含0 8c/。(w/v)阻釋聚合物的氯仿作為粘結(jié)劑， 噴涂至少一遍進(jìn)行粘結(jié)成形，尤其合適的為噴涂3遍為4W(w/v)阻釋聚合物溶液；中間層 混合粉末則用含藥物的有機(jī)溶液作為黏結(jié)劑，藥物含量為5 20%(w/v)，常用有機(jī)溶劑為 氯仿、丙酮、乙醇等。步驟(2)中所述的頂面和底面噴涂三維打印成形參數(shù)層間隔時(shí)間3-6min、粉末鋪 層厚度200wm、噴涂速率0.4 nLX12 kz、噴涂次數(shù)2-3遍。步驟(2)中所述的中間含藥混合粉末噴涂三維打印成形參數(shù)層間隔時(shí)間5-10min、 粉末鋪層厚度200^m、噴涂速率0.4 nLX12 kz、噴涂次數(shù)4-5遍。本發(fā)明利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)藥物梯度零級(jí)控釋給藥裝置，提供含分層打印噴涂信息的 給藥系統(tǒng)模型，通過(guò)給藥裝置模型與成形機(jī)數(shù)據(jù)交流接口裝置連接，由計(jì)算機(jī)終端輸出指 令直接控制運(yùn)行制備。"逐層打印，層層疊加"不同層面可以鋪以不同性質(zhì)的粉末構(gòu)成縱 向?qū)娱g差異；每一層面上，通過(guò)不同的區(qū)域粘結(jié)劑不同、噴涂速度、噴涂次數(shù)不同而構(gòu)成 橫向區(qū)域差異，二者相結(jié)合即可制備具有藥物濃度梯度分布特征的零級(jí)控釋給藥裝置。有益效果由于藥物濃度的梯度分布彌補(bǔ)了藥物擴(kuò)散釋放距離的延長(zhǎng)，因此本發(fā)明能夠維持相對(duì) 恒定的釋藥速率。本發(fā)明的給藥裝置優(yōu)先適用于局部疾病治療，亦可用于全身系統(tǒng)給藥治 療。其工藝制備過(guò)程簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高、重現(xiàn)性好。


圖1 三維打印技術(shù)工藝過(guò)程示意圖 圖2 給藥裝置構(gòu)造圖通過(guò)噴涂次數(shù)的變化制備控釋材料梯度。 圖3 給藥裝置的內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)掃描電鏡圖 圖4 藥物體外累積釋放圖具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù) 人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限 定的范圍。實(shí)施例1:鋪層粉末及粘結(jié)劑的調(diào)配將聚乳酸過(guò)200目篩，取粒徑小于74 wm的粉末用于頂面和底面鋪層；稱取聚乳酸 粉末2^;，溶于50mL丙酮中，配制成含4免(w/v)聚乳酸的頂面和底面粉末成形粘結(jié)劑。 中間混合粉末的原料組成及含量(按重量百分比)如下 聚乳酸 100份膠體二氧化硅 2份聚乙二醇6000 20份稱取藥物氯霉素13克溶于100mL丙酮中，配制中間混合粉末成形粘結(jié)劑。 實(shí)施例2:確定三維打印成形參數(shù) 頂面和底面噴涂成形參數(shù)層間隔時(shí)間 3 min粉末鋪層厚度 200^m噴涂速率[噴涂液滴量(液滴數(shù)量X液滴大小)X噴涂頻率]0.4 nLX12 kz噴涂次數(shù) 3遍中間含藥混合粉末噴涂成形參數(shù)層間隔時(shí)間 5 niin粉末鋪層厚度 200 wm噴涂速率[噴涂液滴量(液滴數(shù)量X液滴大小)X噴涂頻率]0.4 nLX12 kz 噴涂次數(shù) 5遍
實(shí)施例3:制備藥物梯度給藥裝置由計(jì)算機(jī)終端輸出指令直接控制運(yùn)行制備。先鋪一層厚度200wm聚乳酸粉末,噴涂3 遍4%聚乳酸的丙酮溶液作為粘結(jié)劑成形，為給藥裝置的底面，隨后活塞桿帶動(dòng)工作臺(tái)的 粉末床整體下降，準(zhǔn)備新一層鋪粉。中間層為聚乳酸等輔料的混合粉末，鋪層厚度200wm，用含13%氯霉素的丙酮溶液作 為粘結(jié)劑，在最外周噴涂次，從外到內(nèi)依次噴涂l、 2、 3、 5次，重復(fù)30層。隨后，再鋪一層厚度200^m聚乳酸粉末，噴涂3遍4X(w/v)聚乳酸的丙酮溶液作為粘 結(jié)劑成形，為給藥裝置的頂面。最后對(duì)所得裝置進(jìn)行干燥、除粉即得。 實(shí)施例4:給藥裝置的常規(guī)分析和結(jié)構(gòu)分析實(shí)驗(yàn)按《中國(guó)藥典》2000版附錄作質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢査，結(jié)果表明硬度、脆碎度均符合要求。同 一批給藥裝置進(jìn)行藥物含量檢査，Sd=0. 048(n=6)，不同批次給藥裝置進(jìn)行藥物含量檢 查，sd=0. 061 (n=6)，符合標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)藥物在給藥裝置中的濃度梯度及粘結(jié)的效果作環(huán)境掃描電鏡觀察，結(jié)果如圖2a、 2b 所示，放大倍數(shù)分別為80與300倍，可以看出給藥裝置周邊部分由于噴涂次數(shù)少，黏結(jié) 效果不佳，結(jié)構(gòu)疏松；中間區(qū)域由于噴涂次數(shù)多少，黏結(jié)效果好，結(jié)構(gòu)緊密。 實(shí)施例5:給藥裝置的體外釋藥試驗(yàn)釆用生理鹽水對(duì)給藥裝置進(jìn)行藥物體外溶出試驗(yàn)，采用《中國(guó)藥典》2005版附錄XC 溶出度測(cè)定法第二法轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行釋放度試驗(yàn)，釋放條件轉(zhuǎn)速(50±1) r/min，溫度(36. 5 ±0.1) °C，以pH7. 0的磷酸鹽緩沖溶液為釋放介質(zhì)。累積釋放曲線如圖4所示，結(jié)果表 明87. 7%的氯霉素在20小時(shí)內(nèi)按零級(jí)釋放，線性回歸系數(shù)r為0. 9911。
權(quán)利要求
1.一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置，是一種圓柱型植入制劑，包括以高分子控釋聚合物為骨架，頂面和底面由阻釋材料粘結(jié)形成，中間層則為含有致孔劑輔料的混合粉末。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置，其特征在于，所述的高 分子控釋聚合物為聚乳酸(PLA)、聚乙交酯(PLG)、聚乙交丙交酯(PLGA)、聚已內(nèi)酯(PCL)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚醋酸乙烯(PVAc)、聚丙烯酰胺、聚-e-羥基丁酯(PHB)或丙烯酸樹(shù)脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置，其特征在于，所述的頂 面和底面的阻釋材料為聚醋酸乙烯、聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交乙交酯或e-聚己內(nèi)酯；阻 釋材料粉末是含0 8%(w/v)阻釋聚合物粉末的氯仿或丙酮溶劑作為粘結(jié)劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置，其特征在于，所述的中 間層混合粉末是含藥物的有機(jī)溶液作為黏結(jié)劑，藥物含量為5 20%(w/v)，所述的有機(jī)溶 劑為氯仿、丙酮或乙醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置，其特征在于，所述的藥 物為用于避孕、抗腫瘤、抗菌、抗風(fēng)濕、糖尿病治療、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤化療、鎮(zhèn)痛用途的 藥物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置，其特征在于，所述的藥 物徑向按梯度分布為最外部周邊區(qū)域藥物濃度最小，中心位置藥物濃度最大，從外周到 中心隨直徑減小藥物濃度呈梯度增大。
7. —種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置的制備方法，包括下列步驟(1) 將固體粉末輸送到平臺(tái)上，鋪棒滾壓鋪層；(2) 三維打印噴頭在X-Y平面的快慢雙軌上運(yùn)行，有選擇性地在不同的區(qū)域噴涂 粘結(jié)劑，將粉末粘結(jié)在一起，形成二維層狀片；(3) 在Z軸上整體下降粉末鋪層厚度的高度，進(jìn)行新的一層粉末鋪層和粘結(jié)打印， 返回步驟(1)，直到所加工三維物品噴涂成形完成；(4) 干燥、除粉、壓縮。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中所述的有選擇性地在不同的區(qū)域噴涂是根據(jù)藥片直徑的大小將藥片園面劃分 為4個(gè)區(qū)域，第一遍噴涂在1、 2、 3、 4區(qū)，第二遍噴涂在1、 2、 3區(qū)，第3遍噴涂在1、 2區(qū)，第4、第5遍噴涂在1區(qū)，從最內(nèi)往外的1、 2、 3、 4四個(gè)區(qū)域噴涂了5、 3、 2、 1 次。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中所述的形成阻釋面的聚合物粉末的粘結(jié)成形是通過(guò)噴涂相應(yīng)的氯仿、丙酮溶 劑或在這些溶劑中溶解粉末作為粘結(jié)劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中所述的頂面和底面的阻釋聚合物粉末為含4X(w/v)阻釋聚合物溶液作為粘結(jié) 劑，噴涂三遍進(jìn)行粘結(jié)成形。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中所述的頂面和底面噴涂三維打印成形參數(shù)層間隔時(shí)間3-6rain、粉末鋪層厚 度200^m、噴涂速率0.4 nLX12 kz、噴涂次數(shù)2-3遍。
12. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置的制備方法，其特征在于， 步驟(2)中所述的中間含藥混合粉末噴涂三維打印成形參數(shù)層間隔時(shí)間5 -10min、粉 末鋪層厚度200/zm、噴涂速率0.4 nLX12 kz、噴涂次數(shù)4-5遍。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物梯度零級(jí)植入控釋給藥裝置及其制備方法，給藥裝置以高分子控釋聚合物為骨架，頂面和底面由不溶性聚合物即阻釋材料粘結(jié)形成，中間藥物徑向按梯度分布。給藥裝置的軸向兩面用聚合物封住，使藥物從徑向二維釋放；通過(guò)打印噴涂載藥黏結(jié)劑次數(shù)的變化，得到徑向藥物濃度差異，外周釋藥面積大，噴涂次數(shù)少，藥物濃度低；中心區(qū)域釋藥面積小，噴涂次數(shù)多，藥物濃度高。藥物濃度呈現(xiàn)梯度分布，釋藥速率恒定。該工藝制備簡(jiǎn)單、自動(dòng)化程度高、重現(xiàn)性好。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101209240SQ20071017273
公開(kāi)日2008年7月2日 申請(qǐng)日期2007年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者余燈廣, 朱利民, 申夏夏 申請(qǐng)人:東華大學(xué)