專利名稱：用于治療胃腸障礙的咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABAb受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的化 合物，制備所述化合物的方法，以及它們?cè)谝种茣簳r(shí)性食管下端括約肌 松弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜合 征(IBS)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
食管下端括約肌(LES)易于間歇性松弛。因而，由于在那時(shí)機(jī)械 屏障暫時(shí)性消失，使得胃中的流體能夠進(jìn)入食管，從而發(fā)生下文中稱為 "反流"的現(xiàn)象。
胃食管反流疾病(GERD)是最為普遍的上胃腸道疾病。目前的藥 物療法目的在于減少胃酸分泌，或者中和食管中的酸.現(xiàn)已認(rèn)為反流的 主要機(jī)理取決于低滲的食管下端括約肌.然而，最近的研究(例如， Holloway&Dent ( 19卯)
Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, PP.517-535 )已經(jīng)表明大多數(shù)的 反流事件發(fā)生于暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESR)期間，即該松弛 不是由呑咽引發(fā)的。還已發(fā)現(xiàn)經(jīng)常性的胃酸分泌在患有GERD的患者中 是正常的。
因此，需要一種治療方法以降低TLESR的發(fā)病率，并由此預(yù)防反流。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)GABAB-受體激動(dòng)劑能夠抑制TLESR,這點(diǎn)在W098/11885 Al中已經(jīng)得到了公開。 GABAe受體激動(dòng)劑
GABA (4-氨基丁酸)是一種中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)源性神經(jīng)遞 質(zhì)。通常將GABA受體分為GABAa和GABAB受體亞型。GABAB受體 屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)超家族。
研究最多的GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬(4-氨基-3-(對(duì)氯苯基)丁 酸；公開于CH 44卯46中)用作解痙藥。EP 356128 A2描述了 GABAB 受體激動(dòng)劑(3-氨基丙基)曱基次膦酸在治療中的應(yīng)用，特別是在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中的應(yīng)用。
EP 463969 Al和FR 2722192 Al公開了在丁基鏈的3-碳上具有不同 雜環(huán)取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP 181833 AI公開了與GABAB受體 位點(diǎn)有高度親和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP 399949 Al公開了( 3-氨基丙基)曱基次膦酸的衍生物，它們被描述為有效的GABAb受體激 動(dòng)劑。在WO 01/41743 Al和WO 01/42252 Al中還分別公開了其他的(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸.在J. Med. Chem. ( 1995 ), 38, 3297-3312中討論了幾種次膦酸類似物關(guān)于它們與GABAs受體親和 力的構(gòu)效關(guān)系。在Bioorg. &Med. Chem. Lett ( 1998 ) , 8, 3059-3064 中討論了亞石黃酸類似物及其GABAB受體活性。關(guān)于GABAB配體更為綜 合'〖生的4葛述可參見Curr. Med. Chem.-Central Nervous System Agents (2001 ) ， 1, 27-42。
GABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)
已公開了 2,6-二叔丁基-4-( 3-羥基-2，2-二曱基丙基)苯酚(CGP7930 ) 和3- ( 3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2,2-二甲基丙醛(公開于US 5，304,685 中)能夠?qū)μ烊缓椭亟M的GABAB受體活性產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans, La., Nov, 4-9, 2000: Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB Receptor Activity, S.Urwyler等；Molecular Pharmacol, (2001 ) , 60, 963-971 )。
已描述了 N,N-二環(huán)戊基-2-曱基硫烷基(sulfanyl) -5-硝基-嘧啶-4,6-二胺能夠?qū)ABAB受體產(chǎn)生正變構(gòu)調(diào)節(jié)(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 ( 2003 ) ， 322-330)。
最近有關(guān)GPCR變構(gòu)調(diào)節(jié)的綜述可參見Expert Opin. Ther. Patents (2001 ) , 11, 1889-1904。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供了通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>
W表示d-d。烷基；C2-C!o烯基；C2-do炔基；或C3-d。環(huán)烷基，
任選各自被一個(gè)或多個(gè)d-Cn)烷氧基，C3-do環(huán)烷基、CVdQ硫代烷氧
基、S03R7、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)d-Cu)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、Crd。烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 卣素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1()、腈、 或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何 芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、d-do烷基、d-do烷氧基 或d-Qo硫代烷氧基取代，其中所述d-do烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè) 芳基或雜芳基取代；
!^表示d-C6烷基、CrC6烷氧基或NRSR、任選被一個(gè)或多個(gè)d-do 烷氧基、CVd。環(huán)烷基、d-d。硫代烷氧基、囟素、羥基、巰基、羧酸、 CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R3表示CrC1()烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)d-do硫代烷氧基、C3-C10 環(huán)烷基、
酮基、囟素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、 腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
C廣do烷基；C2-d。烯基；Crdo炔基；或d-d。環(huán)烷基，任選各 自被一個(gè)或多個(gè)d-do烷氧基、CVd。硫代烷氧基、C3-Cu)環(huán)烷基、酮 基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1()、腈、或 者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)d-CK)烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、(Vdo烷氧基、d-d。硫代烷氧基、
卣素、羥基、巰基，硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈、
或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
r3表示氨基，任選被d-d。烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10 環(huán)烷基單或雙取代； Y表示
<formula>formula see original document page 12</formula>
R4表示d-do烷基；C2-d。烯基；。2-。10炔基；c廣d。烷氧基；或 C3-do環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)CVd。烷氧基、C3-do環(huán)烷基、 c廣do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02R10、 cor1。、腈、S02nr8r9、 S02rn、 nr8S02r9、 nr8c=onr9、 或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
r"表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)d-d。烷基、C2-C10 烯基、C2-d。炔基、C3-d。環(huán)烷基、c廣do烷氧基、c廣do硫代烷氧基、 卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r10、 so3r7、 腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的W中使用的 所述芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)面素、c廣do烷基、d-do烷 氧基或d-Cui硫代烷氧基取代，其中所述CVdo烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或 兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R5表示氫、C廣d。烷基；C2-do烯基；C2-d。炔基；或。3-。10環(huán)烷 基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)d-d。烷氧基、C3-do環(huán)烷基、d-d。硫代 烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈、 或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)d-CK)烷基、C2-C10 烯基、CVd。炔基、C3-do環(huán)烷基、d-d。烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1c)、腈， 或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
R6表示氫、CVd。烷基；C2國(guó)do烯基；CVdo炔基；或C3-d。環(huán)烷 基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)d-do烷氧基、(Vdo環(huán)烷基、C!-Ck)硫代 烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 C02r1()、腈、
或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或
W表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C!-do烷基、C2-C10
烯基、Crd。炔基、C3-d。環(huán)烷基、d-Cu)烷氧基、d-d。硫代烷氧基、 囟素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈，
或者 一 個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；
或115和116—起形成包括3至7個(gè)選自C、 N和O的原子的環(huán)，其 中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)d-do烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10 環(huán)烷基、CVdo烷氧基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、 酮基、象酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基 或雜芳基取代；
R 各自獨(dú)立地表示Crd。烷基；
RS各自獨(dú)立地表示氫、d-Cn)烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、CVdo烷基、d-do烷氧基、 或d-do硫代烷氧基取代；
W各自獨(dú)立地表示氫、d-do烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基 或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)卣素、d-do烷基、d-do烷氧基、 或d-d。錄u代烷氧基取代；
R"各自獨(dú)立地表示Crdo烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中 所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、Crdo烷基、d-do 烷氧基、或d-do硫代烷氧基取代；
R"表示d-Cu)烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選 可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、Crdo烷基、d-do烷氧基、或C廣C!o硫 代烷氧基取代；
其中在定義W和R、R11中使用的烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各 自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)可替換為O、 N或S的碳原子；其中沒有一個(gè) O、 N或S位于與任何其他O、 N或S鄰近的位置；
其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或 多個(gè)被氟代替的碳原子；
條件是如果Y表示NHS02或NHCS,則R2可僅表示烷氧基；
以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體 及其鹽。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，Ri表示d-C4烷基，其任選被一個(gè)芳
基或兩個(gè)雜芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，R/表示芳基，任選被一個(gè)或多個(gè) Cl-C!o坑>^、 c2-c10歸^^、 c2-C!0塊^~、 C3-c10環(huán)坑^^、 Ci-Cio坑氧>^、
d-do硫代烷氧基、S03R7、囟素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1G、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳J^取代。 在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R/表示未被取代的苯基。 在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，！^表示CVC4烷基。 在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，RS表示CrC4烷氧基，任選 被一個(gè)或多個(gè)d-C!o硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、 巰基、羧酸、conr8r8、 nr8cor9、 C02r1q、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基 或雜芳基取代。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，W表示d-Cu)烷基，任選被一個(gè)或 多個(gè)d-do硫代烷氧基、CVdo環(huán)烷基、酮基、卣素、羥基、巰基、羧 酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基 取代。
在本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，114表示CrC7烷基、CVC7烯 基、CVC7炔基或C3-C7環(huán)烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)d-d。烷氧基、C3-C10 環(huán)烷基、C廣Cui硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 CO2R10、腈、S02NR8R9、 NR8S02R9、 NR8C=OR9、或一個(gè) 或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的W中使用的任何芳基或雜 芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C!-do烷基、d-do烷氧基或d-do 硫代烷氧基取代，其中所述CrC1C)烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜 芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案，R"表示d-C4烷基，任選被一 個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，！^表示CrC4烷基，被一個(gè)或兩個(gè) 芳基或雜芳基取代。
在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案，R"表示芳基或雜芳基，任選被
一個(gè)或多個(gè)d-d。烷基、c2-do烯基、c2-Cu)炔基、C3-do環(huán)烷基、d-d。
烷氧基、d-d。硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1C)、腈、或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。 在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，RS表示C!-4烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，W表示甲基。 在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，！^表示Cw烷基。 在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案中，W表示甲基。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，尺5和116形成由5或6個(gè)選自C、 O 或N的原子組成的環(huán)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，Y表示
人4
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Y表示<formula>formula see original document page 15</formula>
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，
W表示芳基； 112表示服5116; rS表示d-Cu)烷氧基； Y表示
<formula>formula see original document page 15</formula>
原子,
W表示CrCK)烷基；任選被一個(gè)芳基取代；或 W表示芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)卣素取代； R5表示氫或CVdo烷基； R6表示氫或C廣do烷基；
或115和116—起形成由3至7個(gè)選自C或N的原子組成的環(huán)； 其中在所定義的R"中使用的烷基中可以具有一個(gè)可替換為O的碳
根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案，W表示芳基；
!^表示NRSrS; W表示d-Q烷氧基； Y表示
<formula>formula see original document page 16</formula>
R"表示d-Cu)烷基；任選被一個(gè)芳基取代；或 R"表示芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)卣素取代； R5表示d-C4烷基； 116表示氪或CVCt烷基；
或115和116—起形成由5至6個(gè)選自C或N的原子組成的環(huán)； 其中在所定義的W中使用的烷基中可以具有一個(gè)可替換為O的碳 原子。
本發(fā)明還涉及選自以下的化合物
叔丁基4-{[ ( 4-氯苯基)碳硫?；?carbonothioyl)]氨基}-2- ( 二曱 基氨基)-l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-{[ ( 1Z) - (4-氯苯基)(吡咯烷-l-基)亞曱基]氨基}-2-(二甲基氨基)-1-苯基-111-咪唑-5-羧酸酯；
叔丁基4-[2,3-二氫-l,4-苯并二氧芑(benzodioxin) -2-基碳硫?；? 氨基]-2- (二甲基氨基)-l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯；和
叔丁基4-{[2-(苯曱氧基)乙烷硫?；?ethanethioyl)]氨基}-2- ( 二 曱基氨基)-1-苯基-111-咪唑-5-羧酸酯。
以上式(I)化合物可用作正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑以及激動(dòng)劑。
以上式(I)化合物的分子量通常在300g/mol至700g/mol的范圍內(nèi)。
應(yīng)該理解本發(fā)明還涉及式(I)化合物的任何和全部互變異構(gòu)形式。
式(I)的定義中使用的常用術(shù)語具有以下含義
Crdo烷基是具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異 戊基、己基或庚基。烷基可以包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子， 即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類雜原子取代.此類基團(tuán)的實(shí)例是甲基-
乙基醚、曱基-乙基胺和曱基-硫代曱基。烷基可形成環(huán)的一部分。烷基 的 一個(gè)或多個(gè)氪原子可以被氟原子取代。
d-C4烷基是具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。烷基可以包 含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以一皮此 類雜原子取代。此類基團(tuán)的實(shí)例是曱基-乙基醚、曱基-乙基胺和曱基-硫 代曱基。烷基的一個(gè)或多個(gè)氳原子可以被氟原子取代。
C2-d。烯基是具有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烯基，例如乙烯基、
異丙烯基和l-丁烯基。烯基可包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原予，
即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類雜原子取代。烯基的一個(gè)或多個(gè)氫原子 可以被氟原子取代。
C2-C1Q炔基是具有2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的炔基，例如乙炔基、 2-丙炔基和丁-2-炔基。炔基可包含一個(gè)或多個(gè)選自0、 N和S的雜原子， 即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類雜原子取代。炔基的一個(gè)或多個(gè)氫原子 可以被氟原子取代。
C3-Cu)環(huán)烷基是具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基或環(huán)己基。環(huán)烷基也可以是未飽和的。環(huán)烷基可以具有一個(gè)或多 個(gè)選自O(shè)、 N和S的雜原子，即一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被此類雜原子取 代。環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被氟原子取代。
d-Cu)烷氧基是具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊 氧基、己氧基或庚氧基。烷氧基可以是環(huán)狀的，部分未飽和的或未飽和 的，例如丙烯氧基或環(huán)戊氧基。烷氧基可以是芳族的，例如苯曱氧基或 苯氧基。
d-C4烷氧基是具有l(wèi)-4個(gè)碳原子的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、 正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。烷 氧基可以是環(huán)狀的，部分未飽和的或未飽和的，例如丙烯氧基或環(huán)戊氧 基。
d-do疏代烷氧基是具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的硫代烷氧基，例如硫代曱 氧基、硫代乙氧基、正硫代丙氧基、正硫代丁氧基、硫代異丙氧基、硫 代異丁氧基，仲硫代丁氧基、叔硫代丁氧基、硫代戊氧基、硫代己氧基 或硫代庚氧基。硫代烷氧基可以是未飽和的，例如硫代丙烯氧基或者是
芳族的，例如硫代苯甲氧基或硫代苯氧基。
本文中的術(shù)語"芳基"被定義為具有6-14個(gè)碳原予的芳環(huán)，其包含 單環(huán)或多環(huán)化合物，例如苯基、苯甲基或萘基。多環(huán)是飽和的，部分未 々包和或々包和的。
本文中的術(shù)語"雜芳基，，被定義為具有3-14個(gè)碳原子的包含單環(huán)和 多環(huán)化合物兩者的芳族環(huán)，其中一個(gè)或幾個(gè)環(huán)原子是氧、氮或硫，例如 呋喃基、噻吩基或咪唑并吡啶。多環(huán)是飽和的，部分未飽和或飽和的。
本文中使用的卣素選自氯、氟、溴或碘。
本文中的術(shù)語"酮基"被定義為與碳原子雙鍵結(jié)合的二價(jià)氧原子。 碳原子位于鄰近于與二價(jià)氧鍵合的碳原子處。
當(dāng)式(I)化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子時(shí)，它們能夠存在幾種 立體化學(xué)形式。本發(fā)明包括了異構(gòu)體的混合物以及單獨(dú)的立體異構(gòu)體。 本發(fā)明進(jìn)一步包括幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體和 非對(duì)映體。
在應(yīng)用時(shí)，式(I)化合物可以是中性形式，例如羧酸，或者是鹽的 形式，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的鹽。例如所述化合物的鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、 4丐鹽或鎂鹽。
式(I)化合物可用作正變構(gòu)GBR (GABAb受體)調(diào)節(jié)劑。正變構(gòu) GABAB受體調(diào)節(jié)劑被定義為 一種通過與GABAB受體蛋白在不同于內(nèi)源 性配體所使用的位點(diǎn)上相結(jié)合，從而能夠使GABAB受體對(duì)GABA和 GABAB受體激動(dòng)劑更為敏感的化合物。正變構(gòu)GBR調(diào)節(jié)劑與激動(dòng)劑產(chǎn) 生協(xié)同作用，從而增加了 GABAB受體激動(dòng)劑的效能和/或內(nèi)在效力。還 顯示正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑能夠產(chǎn)生激動(dòng)作用。因此，式(I)化合 物能夠有效用作完全激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑。
本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是用于治療的式(I)的化合物。
由于施用了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑而使得GABAB受體對(duì)GABAb受體激動(dòng)劑 更為敏感，因此觀察到GABAB激動(dòng)劑對(duì)暫時(shí)性食管下端括約肌松弛 (TLESR)的抑制作用增強(qiáng)。因而本發(fā)明涉及式(I)的正變構(gòu)GABAB 受體調(diào)節(jié)劑，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于抑制暫時(shí)性 食管下端括約肌松弛(TLESRs)的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動(dòng)劑組合，在制備用于預(yù)防反流的藥物中的應(yīng)用。 本發(fā)明的另一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受
體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的 應(yīng)用。
對(duì)嬰兒中的回流進(jìn)行有效治療將是預(yù)防以及治療由反流的胃內(nèi)容 物的吸入引起的肺部疾病，以及治療發(fā)育停滯，尤其是攝入的營(yíng)養(yǎng)物的 過量損失引起的發(fā)育停滯的一個(gè)重要途徑。因此，本發(fā)明的另一個(gè)方面 是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療肺 部疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組 合，在制備用于治療發(fā)育停滯的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組 合，在制備用于治療或預(yù)防孝喘，例如與反流有關(guān)的譯喘的藥物中的應(yīng) 用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是(I)化合物，任選與GABAb受體激 動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防喉炎或慢性喉炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的 一個(gè)進(jìn)一 步的方面是抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛 (TLESRs)的方法，由此給需要這種抑制的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上 有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的另 一 個(gè)方面是預(yù)防反流的方法，由此給需要這種預(yù)防的患 者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAb受體激 動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療胃食管反流疾病(GERD)的 方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的另 一 個(gè)方面是治療或預(yù)防回流的方法，由此給需要這種治 療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的又一個(gè)方面是治療或預(yù)防嬰兒中回流的方法，由此給需要 這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療、預(yù)防或抑制肺部疾病的方 法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。所治療的肺部疾病尤其是由反 流的胃內(nèi)容物的吸入引起的。
本發(fā)明的又一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療發(fā)育停滯的方法，由此給需要 這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與
GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防哮喘，例如與反流有關(guān)的 孝喘的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的
式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的 一個(gè)進(jìn)一步的方面治療或預(yù)防喉炎或慢性喉炎的方法，由 此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物， 任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案是式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療功能性胃腸道障礙(FGD)的藥物中 的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給 患有所述病癥的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施方案是式(I)化合物，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合，在制備用于治療功能性消化不良的藥物中的應(yīng)用。本 發(fā)明的另一個(gè)方面是治療功能性消化不良的方法，由此給患有所述病癥 的患者施用有效量的式(I)化合物，任選與GABAs受體激動(dòng)劑組合。
功能性消化不良指的是集中于上腹部的疼痛或不適。不適的特征在 于上腹部發(fā)脹、早期過飽、胃氣脹或惡心，或者不適可以與這些癥狀相 組合?；加泄δ苄韵涣嫉幕颊邚牟≡瓕W(xué)上可分為兩類
1- 那些具有可確認(rèn)的病理生理學(xué)或微生物學(xué)異常的患者，這些異常 為不確定的臨床關(guān)聯(lián)性(例如幽門螺旋桿菌胃炎、組織十二指腸炎、膽 結(jié)石、內(nèi)臟過敏癥、胃十二指腸蠕動(dòng)障礙(dysmotility))。
2- 癥狀無法解釋的患者。
功能性消化不良能通過以下所述進(jìn)行診斷
前12個(gè)月中的至少十二周出現(xiàn)如下情況，這些情況不必是連續(xù)的，
1- 持續(xù)性或再發(fā)性消化不良(集中于上腹部的疼痛或不適)，以及
2- 沒有可能用于解釋癥狀的器質(zhì)性疾病跡象(包括上部?jī)?nèi)窺鏡檢查 中出現(xiàn)的)，以及 3-沒有跡象表明消化不良只能通過排便得到緩解，或伴隨著發(fā)生排 便頻率或形式的變化.
功能性消化不良可根據(jù)特征性的癥狀才莫式分成幾個(gè)亞型，例如潰瘍 樣消化不良、蠕動(dòng)障礙樣消化不良以及未指定(非特異性)的消化不良。
當(dāng)前，治療功能性消化不良大多是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)并且直接緩解顯著癥 狀。最常使用的治療方法還包括抗抑郁藥。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的藥物中的
應(yīng)用，這些腸易激綜合征例如便秘為主的IBS,腹瑪為主的IBS或交替 腸運(yùn)動(dòng)為主的IBS。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的 方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
在本文IBS被定義為具有特定癥狀的慢性功能性障礙，它包括伴隨 有腸功能改變的持續(xù)性或復(fù)發(fā)性腹部疼痛和不適，其通常具有腹部氣脹 和腹脹. 一般根據(jù)主要的腸表現(xiàn)將IBS分成三個(gè)亞類
1- 腹瀉為主的
2- 便秘為主的
3- 交替腸運(yùn)動(dòng)為主的。
腹部疼痛或不適是IBS的標(biāo)志，其存在于三種亞類中。IBS癥狀現(xiàn) 已根據(jù)Rome標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分類，隨后又按RomeII標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改。IBS 癥狀表述中的這種一致性有助于在設(shè)計(jì)和評(píng)估IBS臨床研究中實(shí)現(xiàn)意見 一致。
Rome IIi貪斷標(biāo)準(zhǔn)是
1- 在上年以內(nèi)的至少12周中出現(xiàn)腹部疼痛或不適(不必是連續(xù)性
的)
2- 兩種或兩種以上的下列癥狀
a) 排便可以緩解
b) 排便頻率開始發(fā)生變化
c) 糞便硬度開始發(fā)生變化
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防CNS障礙，例如焦慮癥的藥物中
的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防CNS疾病，例如焦慮癥 的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)
化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是治療或預(yù)防抑郁癥的方法，由此給需 要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與 GABAB受體激動(dòng)劑組合。
本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面是式(I)化合物，任選與GABAb受體 激動(dòng)劑組合，在制備用于治療或預(yù)防依賴性，例如酒精或尼古丁依賴性 的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的 一 個(gè)進(jìn) 一 步的方面是治療或預(yù)防依賴性，例如酒精或尼古 丁依賴性的方法，由此給需要這種治療的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效 量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
對(duì)于本發(fā)明來說，術(shù)語"激動(dòng)劑"應(yīng)當(dāng)理解為包括完全激動(dòng)劑以及 部分激動(dòng)劑，由此"部分激動(dòng)劑，，應(yīng)當(dāng)理解為能夠部分激活而非完全激 活GABAB受體的化合物。
在本文中，詞語"TLESR",暫時(shí)性食管下端括約肌松弛可根據(jù) Mittal, R.K, Holloway, RH., Penagini， R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp.l60-610。進(jìn)4亍定義。
詞語"反流，，被定義為從胃中能夠進(jìn)入食管的流體，其能夠進(jìn)入食 管是由于那時(shí)機(jī)械屏障出現(xiàn)了暫時(shí)性消失。
詞語"GERD"(胃食管反流疾病)可根據(jù)vanHeerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Baill化re，s Clin. Gastroenterol. 14, pp.759-774進(jìn)4亍定義。
功能性胃腸障礙，例如功能性消化不良可根據(jù)Thompson WG, Longstreth GF, DrossmanDA， Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: DrossmanDA, TalleyNJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, 纟扁專專.Rome II: Functional Gastrointestinal Disorders : Diagnosis ,
Pathophysiology and Treatment.第2版.McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, Corazziari E, 5 Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45 ( Suppl.2 ) , 111-1181.9-1-1999
進(jìn)行定義。
腸易激綜合征(IBS )可根據(jù)Thompson WG， Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW， Irvine EJ， Mueller-Lissner SA. C. Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG， Whitehead WE, Comziarri E,編輯.Romell: Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment.第 2版.McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432 and Drossman DA, ComzziariE, 5 Talley NJ， Thompson WG and Whitehead WE. Rome II: A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders. Gut 45 (Suppl.2) , 111-1181.9-1-1999進(jìn)行定義。
根據(jù)本發(fā)明的"組合"指的是"固定組合"或"多部件試劑盒的組 合，，。
"固定組合"被定義為一種組合，其中(i)式(I)的化合物和(ii) GABAB受體激動(dòng)劑在一個(gè)單元中存在。"固定組合，，的一個(gè)實(shí)例是藥物 組合物，其中(i)式(I)的化合物和(ii) GABAB受體激動(dòng)劑以混合 物的形式存在。"固定組合"的另一個(gè)實(shí)例是藥物組合物，其中(i)式 (I)的化合物和(ii) GABAB受體激動(dòng)劑在一個(gè)單元中存在，而并非以 混合物的形式存在。
"多部件試劑盒的組合"被定義為一種組合，其中(i)式(I)的 化合物和(ii) GABAB受體激動(dòng)劑在一個(gè)以上的單元中存在。"多部件 試劑盒的組合"的一個(gè)實(shí)例是一種組合，其中(i)式(I)的化合物和 (ii) GABAB受體激動(dòng)劑分開存在。"多部件試劑盒的組合"的組分可 以同時(shí)施用、順序給藥或分開施用，即分開施用或共同施用。
術(shù)語"正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"被定義為一種通過與受體蛋白在不同于內(nèi)源 性配體所使用的位點(diǎn)上相結(jié)合，從而能夠使受體對(duì)受體激動(dòng)劑更為敏感 的化合物。
除非另有說明，術(shù)語"治療方法"和"治療"還包括"預(yù)防"和/ 或預(yù)防方法.術(shù)語"治療的"和"在治療上"應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地進(jìn)4亍解釋。 藥物制劑
式(I)的化合物能夠單獨(dú)進(jìn)行配制，或者與GABAB受體激動(dòng)劑組 合進(jìn)行配制。
對(duì)臨床應(yīng)用而言，按照本發(fā)明，式(I)的化合物，任選與GABAB 受體激動(dòng)劑組合，適合于配制成口服施用的藥物制劑。制劑領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員還可以考慮直腸、腸胃外或任何其他的施用途徑。因此，式(I) 的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，可使用藥學(xué)和藥理學(xué)上可 接受的載體或輔料進(jìn)行配制。載體可以呈固體、半固體或液體稀釋劑的 形式。
根據(jù)本發(fā)明，制備口服藥物制劑時(shí)，待配制的式(I)的化合物，任 選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，可以和固體、粉狀成分，如乳糖、蔗糖、 山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物，明膠或另外適合 的成分，以及與崩解劑和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醇富馬酸 鈉和聚乙二醇蠟混合。然后將所得到的混合物加工成顆粒劑或壓制成片 劑。
軟明膠膠嚢可用含有式(I)的化合物，任選與GABAs受體激動(dòng)劑 組合，以及植物油、脂肪或其它適合于軟明膠膠嚢的載體的混合物的膠 嚢來制備。硬明膠膠嚢可包含式(I)的化合物，任逸與GABAb受體激 動(dòng)劑組合，與固體粉狀成分如乳糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇、土豆淀 粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠組合。
用于直腸施用的劑量單元可以制備成(i)栓劑形式，包含了與中性 脂肪堿混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠嚢形式，包含式(I)的化合 物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，以與植物油、石蠟油或其它適合 于明膠直腸膠嚢的載體的混合物的形式；(iii)預(yù)制微灌腸劑形式；或 (iv)干燥的微灌腸劑制劑形式，施用前用適當(dāng)溶劑進(jìn)行重構(gòu)。
用于口服施用的液體制劑可以制備成糖漿劑或懸浮劑形式，例如溶 液或懸浮液，其含有式(I)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合， 并且制劑的剩余部分由蔗糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙 二醇的混合物組成。如果需要，該液體制劑可含有著色劑、調(diào)味劑、糖 精和羧曱基纖維素或其它增稠劑。用于口服施用的液體制劑也可制成干 粉形式，使用前用適當(dāng)溶劑重構(gòu)。
用于腸胃外施用的溶液可制備成式(I)化合物，任選與GABAb受
體激動(dòng)劑組合，在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶液形式。這些溶液也可含 有穩(wěn)定成分和/或緩沖成分，并且可分配成安瓿或小瓶形式的單位劑量。 用于腸胃外施用的溶液也可制成干粉制劑，使用前臨時(shí)用適當(dāng)溶劑重 構(gòu)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑 組合，可每日一次或兩次進(jìn)行施用，取決于患者病癥的嚴(yán)重程度。式(I) 化合物的典型日劑量為所治療患者的每公斤體重0.1至100mg,但是這 取決于各種因素，例如施用途徑、患者的年齡和體重以及患者病癥的嚴(yán) 重程度。
制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的式(I)化合物可根據(jù)以下通常的方法進(jìn)行制備，其中 y^nh-z-i^并且其中r1, r2, RS和rA如上文所定叉，z是-S02-或-c (S)-(流程

圖1;相關(guān)文獻(xiàn)Tetrahedron ( 1982 ) , 38:1435-1441 )。
<formula>complex formula see original document page 25</formula>流程圖1
其中在有機(jī)溶劑，例如THF等中使用酰氯、磺酰氯、異氰酸酯或其 他親電子試劑(典型地為1.5-2.5當(dāng)量)，可以將式(II)的氨基咪唑有 效地轉(zhuǎn)化為式(Ia)。該反應(yīng)是在存在聚合物承載的二異丙基乙基胺 (PS-DIPEA; 1.5-3當(dāng)量)的情況下，于環(huán)境溫度至50°C時(shí)攪拌4-18小 時(shí)而進(jìn)4亍的。通過親核陰離子交換樹脂Isolute-NH2過濾反應(yīng)混合物， 使用THF洗脫并在真空下蒸發(fā)，從而得到油狀形式或無定形固體形式的 預(yù)期產(chǎn)物。
<formula>complex formula see original document page 25</formula>
、R0時(shí)，本發(fā)明根據(jù)式(I)的化合物可以以類似于實(shí)
施例1-2,即流程圖8和9所述合成法的方法進(jìn)行制備( 式(II)的氨基咪唑是適過在堿性條件加熱試劑由中間體(III)以
及a卣代羰基化合物而制備(流程圖2;相關(guān)文獻(xiàn)Tetrahedron Lett. (1966)， 1885-1889和Monatshefie f ii r Chemie( 1976)， 107:1413-1421 )。<formula>formula see original document page 26</formula>
流程圖3
中間體(IV)是通過用1-2當(dāng)量的伯胺處理乙醇中的二甲基氰基二 石i/f戈亞氨碳酸酉旨(dimethylcyanodithioimidocarbonate )并回；充3-5小時(shí) (參見流程圖4)來制備。將反應(yīng)混合物冷卻，真空蒸發(fā)，然后通過過 濾直接收集預(yù)期的產(chǎn)物或在通過加入水使產(chǎn)物沉淀出來后隨后進(jìn)行收集。<formula>formula see original document page 26</formula>
(IV)
流程圖4
中間體(II)選擇性的途徑是在堿，例如碳酸鉀存在的情況下用a 鹵代羰基化合物處理中間體(IV)提供中間體(V )。隨后用親核試劑，
例如烷氧基或辟"戈烷氧基書f生物(例如，NaOMe, NaOEt)處理中間體 (V)通過硫代曱基取代和環(huán)閉合提供中間體(II)。
<formula>formula see original document page 27</formula>(IV)
X-卣素
<formula>formula see original document page 27</formula>
流程圖5
實(shí)施例 實(shí)施例1:
合成叔丁基4-{[ (4-氯苯基)碳硫酰基]氨基}-2- (二甲基氨基)-1-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯
流程圖8
在1 ml瓶中將1H-咪唑-5-羧酸酯(29 mg, 0.1 mmol)溶解于THF (700 )中。加入50 mg聚合物承載的二異丙基乙基胺(3.5 mmol/g ),
隨后加入4-氯苯甲酰氯(31 mg, 0.15mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物4覺 拌過夜，然后在Isolute-NH2 (200 mg )上使用THF ( 1 mL )洗滌。真 空蒸發(fā)THF獲得產(chǎn)物(20mg, 46%; & NMR( 400 MHz, CDC13)S 10.39
(s, 1H ) , 7.92 ( d, 2H ) , 7.43-7.38 ( m, 5H ) , 7.28-7,20 ( m, 2H ), 2.72 (s, 6H) ， 1.18 (s， 9H ) . MS m/z 441.02 ( M+H ) +)。隨后將苯 基-lH-咪唑-5-羧酸酯(0.043 mmol)和Lawesson's試劑(0.042 mmol) 溶解在曱苯(1.5mL)中。在N2氣氛下將溶液回流12h,然后將曱苯蒸 發(fā)。將所得殘留物溶于K2C03 (水溶液)(1M, 5mL)中，用二乙基 醚萃取幾次。將有機(jī)層集中，MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑。通過制備 色語，使用Kromasil C8 10 um 21.2 x 250 mm柱，5畫〉95% MeCH:NH4Oac 作為洗脫劑來純化粗制殘留物，得到95%黃色固體產(chǎn)物。產(chǎn)率53%. jH NMR(400固z, CDC13)S 11.35 (s, 1H), 7.82(s(寬)，2H), 7.45-7.21
(m, 7) , 2.66 (s, 5H) , 1.17 (s， 9H) .MS m/z 441.01 (M+H) +。
實(shí)施例2:
合成叔丁基4-{[ ( 1Z ) - ( 4-氯苯基)(吡咯烷-l-基)亞曱基]氨基卜2-(二曱基氨基)-1-苯基-111-咪唑-5-羧酸酯<formula>formula see original document page 28</formula>流程圖9
向攪拌的在DCM (5 mL)和丙酮(1 mL )中的l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯(0.26 mmol)和碳酸鉀(71 mg, 0.52 mmol)的溶液中逐滴加入 碘代曱烷(0.26 mmol)。在反應(yīng)完成前，將所得混合物在室溫?cái)嚢? 小時(shí)。沒有進(jìn)行檢查在下個(gè)反應(yīng)中使用粗制混合物。向粗制混合物中加
入吡咯烷(5ml),將所得混合物加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫， 用水洗滌，在MgS04上干燥有機(jī)層，蒸發(fā)并通過快速柱色譜法(DCM 和曱醇)進(jìn)行純化，得到固體。產(chǎn)率29.4%。 ^NMR(400 MHz, CDC13) S 7.27-7.18 (m, 7H) , 6.99 ( d, 2H ) , 3.82-3.64 ( m, 2H ) , 3.19-3.02 (m, 2H) , 2.51 (s, 6H ) 1.98-1.75 ( m, 4H ) , 1.17 ( s, 9H ) . MS m/z 494.11 (M+H) +。
實(shí)施例3:
合成叔丁基4-氨基-2- ( 二甲基氨基)-1-苯基-111-咪唑-5-羧酸酯(用 作中間體)
流程圖10
將K2C03 ( 7.01 g, 50.75 mmol)加入到攪拌的溶解在DMF中(50 mL )的N"畫氰基-N,N-二甲基國(guó)N'-苯基胍(phenylguanidine ) ( 7.96 g, 42.29 mmol)的溶液中。逐滴加入^又丁基溴乙酸乙酯(9.90 g, 50.75 mmol) 并在6(TC將混合物加熱4小時(shí)。在加入在水中(100 mL)的NaOH( 4.23 g, 105.72 mmol)以前，^!夸混合物冷卻至室溫。在室溫〗覺^泮1個(gè)小時(shí)后， 將所得膠漿從反應(yīng)中輕輕倒出并溶解在二氯曱烷(100mL)中。使用水
U00mL)洗滌有機(jī)層并干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)得到固體，將該 固體從乙酸乙酯重結(jié)晶得到白色固體(產(chǎn)率6.70 g, 52.4%)。 ^NMR<formula>formula see original document page 29</formula>(400 MHz, CDC13) 5 7.40-7.23 (m, 5H) , 5.02 ( s, 2H) , 2.61 ( s， 6H) , 1.22 (s, 9H) 。 MS m/z 303.20 ( M+H ) +
實(shí)施例4:
合成甲基N-氰基-N'-苯基亞氨基硫代氨基曱酸酯(用作中間體)
流程圖12
向溶解在250 mL乙醇(99.9%)中的二甲基氰基二硫代亞氨碳酸酯 (0.146 mol)溶液中加入苯胺(0.093 mol)。將混懸液加熱3小時(shí)。使 反應(yīng)達(dá)到室溫，通過過濾除去所得沉淀。用冷的乙醇洗滌固體并在真空
干燥，得到固體。產(chǎn)率78%。工HNMR (400 MHz, CDC13) 57.91 ( s, IH) , 7.46-7.24 (m, 5H ) ， 2.47 (s, 3H ) MS m/z 192.05 ( M+H )
將甲基N-氰基-N'-苯基亞氨基硫代氨基曱酸酯(0.156 mol)加入到 新鮮制備的二曱胺(0.313 mol)在EtOH ( 600 mL )的溶液中。在蒸發(fā) 變干前，將所得混懸液回流19小時(shí)。在乙酸乙酯中將所得油加熱，當(dāng) 冷卻時(shí)沉淀。用冷的乙酸乙酯洗滌固體并在真空干燥，得到希望的產(chǎn)物。 產(chǎn)率55.0%。 !麗MR(400MHz, CDC13) 5 7.31 (t， 2H ) , 7.12 (t, 1H )， 6.96 (d, 2H) , 2.89 ( s, 6H ) MS m/z 189.09 ( M+H ) +
以下化合物通過與以上所述實(shí)施例類似的方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例6:
叔丁基4-[2,3-二氫-l,4-苯并二氧芑-2-基碳硫?；?氨基]-2- (二曱 基氨基)-1-苯基-1^咪唑-5-羧酸酯
實(shí)施例5:
合成甲基N"-氰基-N'-苯基-N,N 二甲基胍(用作中間體)
/
流程圖13
<formula>formula see original document page 31</formula>
產(chǎn)率45.1%. ^NMR(400MHz
CDC13)5 11.95(s, 1H), 7.45-7.36
(m) , 7.31-7.20 (m) , 7.12-7.02 (m) , 6.95-6.79 (m) , 5.03 (q， 1H) , 4.92 (q, 1H) , 4.20-4.13 (m) , 2.69 ( s, 5H) , 1.17 ( s, 9H)。 MS m/z 481.26 ( M+H ) +。
叔丁基4-{[2-(苯曱氧基)乙烷硫?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯。
產(chǎn)率24.1%。 :H麗R(400MHz, CDC13) 5 11.71 ( s, IH ) ， 7.47-7.20 (m, 10H) , 4.66 ( s, 2H) , 4.46 ( s, 2H) ， 2.70 ( s, 6H) , 1,19 (s， 9H) 。 MS m/z 467.08 ( M+H ) +
使用Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+系統(tǒng)進(jìn)行LC-MS分析，通 過單一波長(zhǎng)(254nm) UV檢測(cè)法測(cè)量純度.通過Xterra TM MS C8 3.5 ]Lim, 4.6 x 30 mm柱，8并聯(lián)，進(jìn)行色譜分析。通過8柱將流速15 ml/min 分流為1.9ml/min流速。10分鐘的色譜梯度如下
流動(dòng)相A: 95% ACN+5% 0,010 MNH40Ac
流動(dòng)相B: 5% ACN+95%0,010MNH40Ac
10分鐘 0,0分鐘 0%A
實(shí)施例7
8,0分鐘
100% A9,0分鐘 100% A
9,1分鐘 0%A 在400 MHz進(jìn)行NMR分析。 生物學(xué)評(píng)^介
正變構(gòu)GABAb受體調(diào)節(jié)劑在體外功能測(cè)定中的影響 在存在或不存在正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的條件下，研究GABA和巴氯芬對(duì) CHO細(xì)胞中胞內(nèi)鈣釋放的影響，其中CHO細(xì)胞表達(dá)GABAB(1A,2,受體 異源二聚體。本發(fā)明的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠增加GABA的效力和功效。
化合物的效力，即化合物降低GABA的EC5。的能力，可通過將 GABA的EC5Q降低50%所需的濃度來反映。這些效力類似于Urwyler 等才艮道的CGP7930 (可/人Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth, Bristol, BS118TA, UK購得)的效力。CGP7930能夠?qū)ABA的效力 由EC50約170-180 nM增加至EC50約35-50 nM。
實(shí)驗(yàn)程序 材料
從Life technologies (Paisley, Scotland)購得NutmixF-12 (Ham) 細(xì)胞培養(yǎng)基、OPTI-MEM I還原型血清培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)、青 霉素/鏈霉素溶液(PEST)、遺傳霉素、HEPES (4- (2-羥基乙基)-1-哌。秦乙磺酸(緩沖液)，1M溶液)、漢克平衡鹽液(HBSS)和zeocin; 從Sigma (St Louis, USA)購得聚乙烯亞胺、丙磺舒、巴氯芬和y-氨基 丁酸(GABA);從Molecular Probes (Oregon, USA)購得Fluo-3 AM。 從Amersham Pharmacia Biotech( Uppsala, Sweden )購得4國(guó)氨基-正[2,3-311] 丁酸([3H]GABA)。
產(chǎn)生表達(dá)GABAB受體的細(xì)胞系
從人腦cDNA克隆GABABRla和GABABR2,然后分別亞克隆入 pCl隱Neo (Promega)和pALTER-l ( Promega) 。 4吏用pCI-Neo-GABABRla cDNA質(zhì)粒和pLECl-Gaqi5( Mole-cular Devices, CA )構(gòu)建GABABRla-Gaqi5 融合蛋白表達(dá)載體。為了使Gaqi5百日咳毒素變得不敏感，使用標(biāo)準(zhǔn)的 PCR方法，通過引物5'-GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3'(正 向)和5'國(guó)GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'(反向)將 Cys356突變成Gly。將G叫^utcDNA連接入pcDNA3.0 (Invitrogen )的 BamHI和Notl位點(diǎn)。使用引物5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3' (正向)和5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA-3'(反向)， 通過PCR從pCI-Neo-GABABRla中擴(kuò)增GABABRla編碼序列，并且將其 亞克隆入pcDNA3.0-G呻snut的BamHI位點(diǎn)。
為優(yōu)化GABABR2的Kozak共有序列， <吏用Altered Sites Mutagenesis 試劑盒根據(jù)制造商的說明書(Promega)進(jìn)行原位誘變，所用引物為 5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'。 然后使用Xho I+Kpn I從 pALTER-l限制性酶切優(yōu)化后的GABABR2,并將其亞克隆入哺乳動(dòng)物表 達(dá)載體pcDNA3.1 (-) /Zeo (Invitrogen),從而得到最終的構(gòu)建體， pcDNA3.1 (-) /Zeo-GABABR2。
為產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞系，37。C下在NutmixF. 12(Ham)培養(yǎng)基中培 養(yǎng)CH0-K1細(xì)胞，該培養(yǎng)基置于增濕的C02培養(yǎng)箱中并補(bǔ)充了 10%FBS、 100 U/ml青霉素和100 |ag/ml鏈霉素。用1 mM EDTA的PBS溶液分離 細(xì)胞，并在100 mm培養(yǎng)皿中接種1百萬細(xì)胞。24小時(shí)后用OptiMEM 取代培養(yǎng)基，在C02培養(yǎng)箱中孵化1小時(shí)。
為產(chǎn)生表達(dá)GABABRla/GABABR2異源二聚體的細(xì)胞系，在5 ml OptiMEM中混合GABABRla質(zhì)粒DNA ( 4 jug ) 、 GABABR2質(zhì)粒DNA (4 jug)和lipofectamine ( 24 |ul),并在室溫下孵化45分鐘。將細(xì)月包暴 露于轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基5小時(shí)，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基。再培養(yǎng)細(xì)胞IO 天，然后加入選擇性試劑(300jug/ml潮霉素和400 lag/ml遺傳霉素)。 轉(zhuǎn)染24天后，使用FACS Vantage SE( Becton Dickinson, Palo Alto, CA) 通過流式細(xì)胞計(jì)量法將單細(xì)胞分選入96孔板。擴(kuò)增后使用下述的FLIPR 分析法測(cè)試GABAB受體的功能應(yīng)答。選擇功能應(yīng)答最高的克隆，進(jìn)行 擴(kuò)增，然后通過單細(xì)胞分選進(jìn)行亞克隆。在本研究中使用的是在FLIPR 中具有最大峰響應(yīng)的克隆細(xì)胞系。
為產(chǎn)生表達(dá)GABABRla-Gaqi5融合蛋白和GABABR2的穩(wěn)定細(xì)月包系， 在5 ml Opti隱MEM中混合GABABRla-G叫5咖t質(zhì)粒DNA( 8 |tig )、 GABABR2 質(zhì)粒DNA ( 8 )和lipofectamine ( 24 |ul),并在室溫下孵化45分鐘。 將細(xì)胞暴露于轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基5小時(shí)，然后用培養(yǎng)基取代轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基。48小 時(shí)后，分離細(xì)胞并在6孔板中接種(2000細(xì)胞/孔)，然后在補(bǔ)充了遺 傳霉素(400|ig/ml)和zeocin ( 250 jag/ml )的培養(yǎng)基中培養(yǎng)。4天后， 收集單集落細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)移至24孔板。10天后，在T-25燒瓶中接種細(xì) 胞克隆，接著培養(yǎng)另外16天，然后將其用于GABAB受體介導(dǎo)的功能應(yīng)
答的測(cè)試。收集具有最高峰響應(yīng)的克隆，并通過在6孔平板(1000細(xì)胞
/孔)中接種進(jìn)行亞克隆，接著重復(fù)上述的步驟。在本研究中使用的是在
FLIPR中具有最大峰響應(yīng)的克隆細(xì)^>系。
在FLIPR中GABAB受體依賴性胞內(nèi)鈣釋放的測(cè)量 根據(jù)Coward等，Anal. Biochem. ( 1999) 270, 242-248中所述的 內(nèi)容及對(duì)其一些修改，在焚光成像板讀數(shù)器(FLIPR)中進(jìn)行GABAB 受體依賴性胞內(nèi)鈣釋》文的測(cè)量。在配有Giutamax-I的Nut Mix F-12 (HAM)中培養(yǎng)轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞，其中Nut Mix F-12中補(bǔ)充了 10%的 100 U/ml青霉素、100 |ug/ml鏈霉素、250 |ug/ml zeocin和400 pg/ml遺 傳霉素。實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)，在避光的聚D-賴氨酸涂層的96孔板(Becton Dickinson, Bedford, UK)中接種細(xì)胞(35,000細(xì)胞/孔),其中培養(yǎng)基 沒有選擇性試劑。吸出細(xì)胞培養(yǎng)基，然后加入100iul載有Fluo. 3的溶 液(在Nut Mix F-12 ( Ham )中的4 |uM Fluo-3, 2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes) 。 37。C下在5。/。C02培養(yǎng)箱中孵育1小時(shí)，接著吸出染色溶液， 使用150 |ul洗液(在HBSS中的2.5 mM丙磺舒和20 mM Hepes )洗滌 細(xì)月包兩次，然后加入150 |ul洗液。使用焚光成傳4反讀數(shù)器(Molecular Devices Corp., CA, USA)分析細(xì)胞。在包含20 mM Hepes和5%DMSO 的HBSS中將試驗(yàn)化合物稀釋成50 |uM濃度，然后加在50 )iil體積中。 在加入GABA ( 50 jal 7.6 nM-150 juM)之前，熒光取樣為每秒一次，持 續(xù)60秒(加入試驗(yàn)化合物之前的10秒和之后的50秒)，此后每6秒 取樣一次，持續(xù)120秒。 GTPgS
3(TC下在含0.025 )ug/ial膜蛋白質(zhì)(由上述的細(xì)胞系制備)的膜緩沖 液(100mMNaCl， 5 mM， ImMEDTA, 50mMHEPES， pH 7.4)中， 使用總體積為200)^1的0.01%牛血清白蛋白(無脂肪酸)、10|LiMGDP、 100 juM DTT和0.53 nM[35S〗-GTPyS ( Amersham. Pharmacia Biotech )進(jìn) 行GTPyS結(jié)合實(shí)驗(yàn)。在20 |LiM GTPyS存在的條件下測(cè)定非特異性結(jié) 合.在有或沒有所需濃度的PAM的條件下，通過加入濃度為1 mM-0.1 nM的GABA啟動(dòng)反應(yīng)。通過加入用水冷的洗滌緩沖液(50 mM Tris-HCl， 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl, pH 7.4 )終止反應(yīng)，接著在真空下通過Printed Filtermat A玻璃纖維過濾器(Wallac ) ( 0.05% PEI處理的),使用Micro
96 Harvester ( Skatron Instruments )快速過濾。5CTC下干燥過濾器30分 鐘，然后將石蠟閃爍體片熔融在該過濾器上，使用1450 MicrobetaTrilux (Wallac)閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合放射性。 計(jì)算
使用4-參數(shù)邏輯方程建立在有或沒有試驗(yàn)化合物的情況下的GABA
劑量-應(yīng)答曲線，y=ymax+ ( (ymm-ymax) /1+ ( x/C) D),其中C=EC50, D-斜率因子。
通過對(duì)GABA的EC5。對(duì)數(shù)和進(jìn)行測(cè)量時(shí)存在的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的濃 度對(duì)數(shù)進(jìn)行繪圖，/人而測(cè)定GTPyS分析中PAM的效力。
總而言之，式(IH匕合物的效力為EC50 3 0 iuM-0.001 iliM。個(gè)別EC50 值的實(shí)例如下
化合物 EC5。 ( |uM )
叔丁基4-{[ ( 1Z ) - ( 4-氯苯基)(吡咯烷-l-基)亞甲 2.38 基]氨基}-2- (二甲基氨基)-l-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯
(實(shí)施例2 )
叔丁基4-[2,3-二氬-l,4-苯并二氧芑-2-基碳硫?；?氨 2.27 基]-2- (二曱基氨基)小苯基-m-咪唑-5-羧酸酯(實(shí) 施例6 )
IBS模型中化合物的作用(結(jié)腸直腸膨脹) 結(jié)腸直腸膨脹(CRD)
對(duì)CRD而言，在輕度異氟烷麻醉法(Forene , . Abbott Scandinavia. AB, Sweden)期間，將具有連接導(dǎo)管的3 cm聚乙烯球(室 內(nèi)制作)插入遠(yuǎn)端結(jié)腸，其中球的基體距肛門2cm。將導(dǎo)管用膠帶固定 至尾底部。同時(shí)，將靜脈導(dǎo)管(Neoflon , Becton Dickinson AB, Sweden) 插入尾部靜脈以施用化合物。此后，將大鼠置于Bollman籠中，在開始 實(shí)^r前使它們從鎮(zhèn)靜狀態(tài)中恢復(fù)至少15分鐘。
在CRD操作期間，這些球與壓力4灸能器(P-602, CFM-k33， 100 mmHg; Bronk horst Hi國(guó)Tec, Veenendal, The Netherlands )相連接。使 用定制的恒壓器(Astr aZeneca, Molndal, Sweden)控制空氣膨脹和球 內(nèi)壓力。使用在標(biāo)準(zhǔn)PC上運(yùn)行的定制計(jì)算機(jī)軟件控制恒壓器，并進(jìn)行
數(shù)據(jù)收集和儲(chǔ)存。通過模擬榆出方式產(chǎn)生脈沖波形，從而得到由恒壓器
產(chǎn)生的膨脹示例。所用的CRD示例建立在重復(fù)的時(shí)相性(phasic)膨脹 上，在80 mmHg下出現(xiàn)12次，時(shí)間間隔5分鐘，脈沖持續(xù)時(shí)間為30秒。
通過記錄和定量膨脹脈沖期間的球內(nèi)壓力的時(shí)相性變化，從而評(píng)價(jià) CRD應(yīng)答。在結(jié)腸內(nèi)部球的等壓膨脹期間的壓力振蕩反應(yīng)了與膨脹過程 相關(guān)聯(lián)的腹部肌肉收縮，因此，它被認(rèn)為是與內(nèi)臟源疼痛的存在相關(guān)聯(lián) 的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)應(yīng)答(VMR)的有效評(píng)估手段。
數(shù)據(jù)收集和分析
在50Hz對(duì)球壓力信號(hào)進(jìn)行抽樣，之后將其進(jìn)行數(shù)字濾波。使用1 Hz 下的高通濾波器把收縮誘導(dǎo)的壓力變化和恒壓器產(chǎn)生的緩慢變化的壓 力分開。在壓力發(fā)生器和壓力換能器之間的氣流阻力進(jìn)一步增強(qiáng)了由動(dòng) 物腹部收縮誘導(dǎo)的壓力變化。此外，使用49-51 Hz的帶阻濾波器移除線 性頻率干擾。使用定制的計(jì)算機(jī)軟件(PharmLab off-line 4.0.1 )定量球 壓力信號(hào)的時(shí)相性變化。計(jì)算脈沖前30秒內(nèi)(基線作用)以及脈沖期 間(作為對(duì)膨脹的VMR的度量)的球壓力信號(hào)的平均校正值(ARV)。 當(dāng)進(jìn)行脈沖分析時(shí)，應(yīng)當(dāng)排除每次脈沖的第一秒和最后一秒，這是由于 它們顯示了由恒壓器在球膨脹和排氣期間產(chǎn)生的假象信號(hào)，這些信號(hào)不 是來自動(dòng)物。
結(jié)果
在大鼠內(nèi)等壓CRD的VMR中研究了正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的作用。使用的 示例包括80 mmHg下12次膨脹?；衔锏氖┯脛┝繛?-50 |iimol/kg, 將CRD的VMR應(yīng)答與載體對(duì)照進(jìn)行比較。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物其中R1表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基，C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、SO3R7、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或R1表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R1中使用的任何芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；R2表示C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或NR5R6；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；R3表示C1-C10烷氧基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C1-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、酮基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或R3表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基，硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或R3表示氨基，任選被C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基或C23-C10環(huán)烷基單或雙取代；Y表示 id="icf0002" file="A2006800482790003C1.tif" wi="53" he="14" top= "89" left = "60" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>或 id="icf0003" file="A2006800482790003C2.tif" wi="22" he="18" top= "89" left = "120" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>R4表示C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；C1-C10烷氧基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、COR10、腈、SO2NR8R9、SO2R11、NR8SO2R9、NR8C＝ONR9、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或R4表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、SO3R7、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R4中使用的所述芳基或雜芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基或C1-C10硫代烷氧基取代，其中所述C1-C10烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；R5表示氫、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；R5表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；R6表示氫、C1-C10烷基；C2-C10烯基；C2-C10炔基；或C3-C10環(huán)烷基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷氧基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；R6表示芳基或雜芳基，任選各自被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；或R5和R6一起形成包括3至7個(gè)選自C、N和O的原子的環(huán)，其中所述環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10硫代烷氧基、鹵素、羥基、巰基、硝基、酮基、羧酸、CONR8R9、NR8COR9、CO2R10、腈，或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代；R7各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基；R8各自獨(dú)立地表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R9各自獨(dú)立地表示氫、C1-C10烷基、芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R10各自獨(dú)立地表示C1-C10烷基，任選被芳基或雜芳基取代，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；R11表示C1-C10烷基，芳基或雜芳基，其中所述芳基或雜芳基任選可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、或C1-C10硫代烷氧基取代；其中在定義R1和R3-R11中使用的烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)可替換為O、N或S的碳原子；其中沒有一個(gè)O、N或S位于與任何其他O、N或S鄰近的位置；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基和環(huán)烷基可各自獨(dú)立地具有一個(gè)或多個(gè)被氟代替的碳原子；條件是如果Y表示NHSO2或NHCS，則R2可僅表示烷氧基；以及其藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體及其鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示d-C4烷基，其任選被 一個(gè)芳基或兩個(gè)雜芳基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)d-d。烷基、C2-do烯基、C2-d。炔基、(Vd。環(huán)烷基、Crd。烷氧基、 C!-do硫代烷氧基、S03R7、鹵素、羥基，巰基、硝基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中W表示未被取代的苯基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4任一項(xiàng)的化合物，其中112表示d-C4烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任一項(xiàng)的化合物，其中W表示d-C4烷氧基， 任選被一個(gè)或多個(gè)d-C^硫代烷氧基、CVdo環(huán)烷基、酮基、卣素、羥 基、巰基、羧酸、conr8r8、 nr8cor9、 C02r1g、腈、或者一個(gè)或兩個(gè) 芳基或雜芳基取代。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中W表示d-Cu)烷基， 任選被一個(gè)或多個(gè)d-Cu)硫代烷氧基、C3-do環(huán)烷基、酮基、卣素、羥 基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、或者一個(gè)或兩個(gè) 芳基或雜芳基取代。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l-7任一項(xiàng)的化合物，其中W表示d-C7烷基、 CVC7烯基、CrC7炔基或C3-C 環(huán)烷基，任選^皮一個(gè)或多個(gè)C廣do烷氧 基、C3-C10環(huán)烷基、d-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、羧酸、CONR8R9、 NR8COR9、 C02R1Q、腈、S02NR8R9、 NR8S02R9、 NR8C=OR9、或一個(gè) 或兩個(gè)芳基或雜芳基取代，其中在所定義的R"中使用的任何芳基或雜 芳基可進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)鹵素、C廣do烷基、C!-do烷氧基或d-do 硫代烷氧基取代，其中所述d-do烷基可進(jìn)一步被一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜 芳基取代。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中114表示d-Ct烷基，任選被一 個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中W表示d-C4烷基，被一個(gè)或 兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1 -7任一項(xiàng)的化合物，其中R4表示芳基或雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)d-do烷基、C2-do烯基、C2-d。炔基、C3-do環(huán)烷 基、Crd。烷氧基、d-do硫代烷氧基、卣素、羥基、巰基、硝基、羧酸、conr8r9、 nr8cor9、 co2r1q、腈、或一個(gè)或兩個(gè)芳基或雜芳基取代。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中115表示d—4烷基。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中RS表示甲基。
14. 根據(jù)權(quán)利要求l-13任一項(xiàng)的化合物，其中W表示d-4烷基。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中RS表示曱基。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中尺5和116形成由5或 6個(gè)選自c、 o或n的原子組成的環(huán)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中Y表示
19.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中W表示芳基；R2表示NR5R6;W表示CVd。烷氧基；Y表示<formula>formula see original document page 6</formula>r"表示d-CK)烷基；任選被一個(gè)芳基取代；或 W表示芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)面素取代; Rs表示氫或CVd。烷基； 116表示氫或Q-d。烷基；或115和116—起形成由3至7個(gè)選自C或N的原子組成的環(huán)； 其中在所定義的R"中使用的烷基中可以具有一個(gè)可替換為O的碳原子
20.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W表示芳基；R2表示NR5R6;R 表示d-Q烷氧基；Y表示<formula>formula see original document page 7</formula>R"表示CVCn)烷基；任選被一個(gè)芳基取代；或 R"表示芳基或雜芳基，各自任選地被一個(gè)卣素取代； R5表示d-C4烷基； W表示氫或d-C4烷基；或115和116—起形成由5至6個(gè)選自C或N的原子組成的環(huán)； 其中在所定義的R"中使用的烷基中可以具有一個(gè)可替換為O的碳 原子。
21. 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，選自叔丁基4-{[ (4-氯苯基)碳硫?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基)-l-苯基 -lH-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-{[ ( 1Z ) - ( 4-氯苯基)(吡咯烷-l-基)亞曱基]氨基}-2-(二曱基氨基)-1-苯基-111-咪唑-5-羧酸酯；叔丁基4-[2,3-二氫-l,4-苯并二氧芑-2-基碳硫酰基)氨基]-2- (二甲 基氨基)小苯基-m-咪唑-5-羧酸酯；和叔丁基4-{[2-(苯曱氧基)乙烷硫?；鵠氨基}-2- (二曱基氨基)-1-苯基-lH-咪唑-5-羧酸酯。
22. 藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物和藥學(xué)上 可接受的載體和稀釋劑。
23. 用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng) 劑組合在制備用于治療胃食管反流疾病(GERD)的藥物中的應(yīng)用。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng) 劑組合在制備用于預(yù)防反流的藥物中的應(yīng)用。
26. 權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組 合在制備用于抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛(TLESRs)的藥物中的 應(yīng)用。
27. 權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組 合在制備用于治療功能性胃腸道障礙的藥物中的應(yīng)用。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中所述功能性胃腸障礙是功能性消 化不良。
29. 權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組 合在用于治療腸易激綜合征(IBS)的藥物中的應(yīng)用。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中所述IBS是便秘為主的IBS。
31. 根據(jù)權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中所述IBS是腹瀉為主的IBS。
32. 根據(jù)權(quán)利要求29的應(yīng)用，其中所述IBS是交替腸運(yùn)動(dòng)為主的IBS。
33. 治療胃食管反流疾病(GERD)的方法，由此給需要這種治療 的患者施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 -21任一項(xiàng)的式(I) 化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
34. 治療功能性胃腸道障礙的方法，由此給需要這種治療的患者施 用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的式(I)化合物， 任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
35. 治療腸易激綜合征(IBS)的方法，由此給需要這種治療的患者 施用藥學(xué)和藥理學(xué)上有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的具有正變構(gòu)GABA_B受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的化合物，制備所述化合物的方法，以及它們?nèi)芜x與GABA_B受體激動(dòng)劑組合，在抑制暫時(shí)性食管下端括約肌松弛、治療胃食管反流疾病、以及治療功能性胃腸障礙和腸易激惹綜合征(IBS)中的應(yīng)用。該化合物由通式(I)表示，其中R¹、R²、R³和Y如說明書所定義。例如，R¹可以是苯基，R²可以是二甲基氨基，R³可以是烷氧基，和Y可以是與含有芳基的取代基相連的硫酰氨基-或亞甲基氨基-。
文檔編號(hào)A61P1/04GK101341130SQ200680048279
公開日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2006年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日
發(fā)明者L·古斯塔夫森, M·薩克辛, T·斯文森, U·鮑爾, W·布賴爾斯福特 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司