專利名稱：：嘧啶-4-基-3,4-二氫-2h-吡咯并[1,2a]吡嗪-1-酮化合物的制作方法嘧咬-4_基-3，4_二氫JH-吡咯并[1，2A]吡溱-1-酮化合物本發(fā)明涉及被取代的嘧啶衍生物。具體地，本發(fā)明涉及2-苯胺基-4-(3，4-二氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-l(2f/)-酮)-嘧啶及其治療用途。更具體地，但不是唯一地，本發(fā)明涉及能夠抑制一種或者多種蛋白激酶的化合物。
背景技術(shù)：
：在真核細(xì)胞中，所有的生物功能，包括DNA復(fù)制、細(xì)胞周期進(jìn)程、能量代謝以及細(xì)胞生長以及分化，都是通過蛋白的可逆性磷酸化調(diào)節(jié)的。蛋白的磷酸化狀態(tài)不僅決定其功能、亞細(xì)胞分布以及穩(wěn)定性，而且決定其結(jié)合的其它蛋白或細(xì)胞成分的種類。因此，生化通路中的作為整體的蛋白質(zhì)組，以及單個成員的特定磷酸化的平衡被生物體用作響應(yīng)于不斷變化的環(huán)境而保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的策略[Cohen,RAto.iev.Z>wgZXyc.，2002，7,309]。執(zhí)行這些磷酸化以及去磷酸化步驟的酶分別為蛋白激酶以及磷酸酶。許多激酶已經(jīng)在許多治療領(lǐng)域獲得了作為藥物開發(fā)靶標(biāo)的價值[Fischer,P.M.0#r.vWedOzem.，2004，1563]。真核蛋白激酶家族為人基因組最大的成員之一，包括約500種基因[Manning,G.;Whyte,D.B.;Martinez,R.;Hunter,T.;Sudarsanam，S,，Theproteinkinasecomplementofthehumangenome,5We"ce2002，2卵，1912-1934;Kostich,M.;English,J.;Madison，V.;Gheyas，F(xiàn).;Wang,L.，等Humanmembersoftheeukaryoticproteinkinasefamily,Gew謹(jǐn)e萬/o/ogy2002，3,Research0043.0041-0043.0012]。多數(shù)激酶包含帶有保守的核心結(jié)構(gòu)的250-300氨基酸殘基催化結(jié)構(gòu)域。這種結(jié)構(gòu)域包括ATP(較少情形下GTP)的結(jié)合袋(bindingpocket),其末端磷酸被激酶共價轉(zhuǎn)移至其大分子底物上。磷酸供體總是與二價離子(通常為Mg"或Mn")結(jié)合成復(fù)合物。催化結(jié)構(gòu)域的另一種重要功能是大分子底物的磷酸轉(zhuǎn)移的結(jié)合以及定位。在絕大多數(shù)激酶中存在的催化結(jié)構(gòu)域具有或多或少的同源性。本領(lǐng)域已知有許多通過拮抗ATP結(jié)合能抑制蛋白激酶功能的分子[Dancey,J.;Sausville，E.A.Issuesandprogresswithproteinkinaseinhibitorsforcancertreatment,艦iev.Z>wgD&c.2003，二296-313;CockeriU,G.S.;Lackey,K.E.,Smallmoleculeinhibitorsoftheclass1.receptortyrosinekinasefamily.Cwn-ew/Tbp/csMWcz'w"/CTzew^^y2002，2，1001-1010;Fabbro,D.;Ruetz，S.;Buchdunger,E.;Cowan-Jacob,S.W.;Fendrich,G.等，Proteinkinasesastargetsforanticanceragents:frominhibitorstousefuldrugs,尸/w削oco/.J/zer.2002，93，79-98;Cohen,P.,Proteinkinases-themajordrugtargetsofthetwenty-firstcenturyA^aAiev.Z>wgZ)&c.2002,7,309-315;Bridges,A.J.,Chemicalinhibitorsofproteinkinases,CTew.iev.2001,2541-2571]。例如，申請人以前公開了具有激酶抑制特性(特別地具有對細(xì)胞周期蛋白-依賴性激酶(CDKs)具有抑制特性)的2-笨胺基-4-雜芳基-嘧啶化合物[Wang，S.;Meades，C.;Wood,G.;Osnowski，A.;Fischer,P.M.，N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)-N-phenylaminesasantiproliferativecompounds,PCTJ;;/.PwW.『OCyclacelLimited,UK;Wu,S.Y.;McNae,I.;Kontopidis，G.;McClue,S.J.;Mclnnes,C.等，DiscoveryofaNovelFamilyofCDKInhibitorswiththeProgramLIDAEUS:StructuralBasisforLigand-InducedDisorderingoftheActivationLoop,浙w"匿2003，"，399-410;Fischer,RM.;Wang,S.;Wood,G"Inhibitorsofcyclindependentkinasesasanti-canceragents,PC7V"http://.『(902/O7，3;CyclacelLimited,UK;Wang，S.;Fischer,P,M.Anti-cancercompounds,尸"麵柳/.尸祝細(xì)2細(xì)何似；Fischer,P.M.;Wang,S.,2-substituted4-heteroaryl-pyrimidinesandtheiruseinthetreatmentofproliferativedisorders,戶Cr/"f/,jpp/.200/072745;CyclacelLimited,UK]。CDKs是與多種細(xì)胞周期蛋白亞基結(jié)合的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。這些復(fù)合物對調(diào)節(jié)真核細(xì)胞周期進(jìn)程以及對轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)非常重要[Knockaert,M.;Greengard,P.;Meijer,L.，Pharmacologicalinhibitorsofcyclin-dependentkinases,7>ew<is戶/wrmaco/.Sc/.2002,23,417-425;Fischer,P.M.;Endicott,J.;Meijer,L.,Cyclin-dependentkinaseinhibitors,iVogmss/"CW/Qyc/e7^earc/z;EditionsdelaStationBiologiquedeRoscoff:Roscoff,France,2003;pp235-248]。23本發(fā)明尋求提供其他的被取代的嘧啶衍生物。更具體地，本發(fā)明涉及在治療多種不同疾病中具有廣泛治療應(yīng)用和/或能夠抑制一種或多種蛋白激酶的化合物。發(fā)明描述本發(fā)明第一方面涉及式I的化合物，或者其可藥用鹽，其中Z為NR11、NHCO、NHS02、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH=CH;X為任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代的烴基；R1G和R11各自獨(dú)立地為H或者烷基；R、R4各自獨(dú)立地為H或者(CH2)mR12，其中m為0、1、2或者3;各！^2獨(dú)立地為(CH2)aR16,其中各R"獨(dú)立地選自0(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、S02R13、NR13S02R14、S02OR13、S02NR13R14、卣素、CF3和N02，并且其中各a為0、1、2或者3且b為0、1、2或者3;R"和R"各自獨(dú)立地為H或者(CH2)nR15,其中n為0、1、2或者3;以及各R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代卣素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SOr烷基、S02-芳基、COOH、co-烷基、co-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可進(jìn)一步被一個或者多個OH取代。本發(fā)明4是供了能夠抑制多種激酶包括aurora激酶[Carmena，M.;Earnshaw,W.C"淑紐M/.Ce〃編"2003，《842],FMS-樣酪氨酸激酶3(FLT3)[Stirewalt,D丄.；Radich,J.R,iV&.iev.Ca"cw，2003,3,650]、周期蛋白依賴性激酶(CDKs)[Fischer,P.M.;Endicott,J.;Meijer,L.，iVogr.CW/Qyc/ei仏，2003,5,235]以及糖原合酶激酶3(GSK3)[Cohen,P.;Goedert，M"A^.iev.Z>MgZ)&c.，2004，3,479]的化合物。本發(fā)明第二方面涉及藥物組合物，包括如上定義的式I化合物混合可藥用稀釋劑、賦形劑或者載體。本發(fā)明另外一方面涉及如上定義的式I化合物在制備用于治療一或多種下述疾病的藥物中的用途增殖性疾病病毒性疾病；CNS疾?。恢酗L(fēng)；細(xì)菌感染；真菌性疾??；寄生蟲疾??；炎性疾病；心血管疾病；脫發(fā)癥；以及糖尿病。本發(fā)明另一方面涉及如上定義的式I的化合物在用于在用于識別能夠抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、GSK、aurora激酶、酪氨酸激酶、FMS-樣酪氨酸激酶-2(FLT-3)和PLK酶中的一或者多種的其他候選化合物測定中的用途。本發(fā)明另一方面涉及如上定義的式I的化合物，或者其可藥用鹽用于醫(yī)藥。發(fā)明詳述如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語"烴基"是指至少包含C和H的基團(tuán)。如果烴基包含不止一個C，那么這些碳并不是必需地需要彼此連接。例如，至少兩個碳可以由合適的元素或基團(tuán)連接。因此，烴基可以含有雜原子。合適的雜原子對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并包括例如硫、氮、氧、磷和硅。其中烴基包含一個或者多個雜原子，該基團(tuán)可以通過碳原子或者通過雜原子連接至另外一個基團(tuán)，即，連接原子可以為碳或者雜原子。優(yōu)選地，烴基為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳烷基、雜環(huán)烷基或鏈烯基。更優(yōu)選地，烴基為芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基、芳烷基或者鏈烯基。烴基可以任選被一個或者多個R^基團(tuán)取代。如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語"烷基"包括飽和的直鏈和支鏈烷基，其可以是取代的(單取代的或多取代的)或者是未被取代的。優(yōu)選地，烷基為Cwo烷基，更優(yōu)選為Cw5烷基，更優(yōu)選為Cw2烷基，更優(yōu)選為d-6烷基，更優(yōu)選為Cw烷基。特別優(yōu)選的烷基包括，例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。合適的取代基包括，例如一個或多個R"基團(tuán)。優(yōu)選地，烷基是未被取代的。如本發(fā)明中所使用的，術(shù)語"環(huán)烷基，，是指環(huán)狀烷基，其可以是取代的(單取代的或多取代的)或者是未被取代的。優(yōu)選地，環(huán)烷基為Cw2環(huán)烷基。合適的取代基包括，例如一個或多個R"基團(tuán)。這里所用的術(shù)語"鏈烯基"指包含一或多個碳-碳雙鍵的基團(tuán)，其可為支鏈的或非支鏈的，取代的(單-或多-)或未被取代的。優(yōu)選地鏈烯基為C2.2o鏈烯基，更優(yōu)選地Cw5鏈烯基，更優(yōu)選地Cw2鏈烯基，或優(yōu)選地C2-6鏈烯基，更優(yōu)選地C2.3鏈烯基。合適的取代基包括，例如，一或多個如上定義的R12基團(tuán)。這里所用的術(shù)語"芳基"指可被取代的(單-或多-)或未被取代的Cw2芳香基團(tuán)。典型的實(shí)例包括苯基和萘基等。合適的取代基包括，例如，一或多個1112基團(tuán)。這里所用的術(shù)語"雜芳基"指C2.12芳香的取代的(單-或多-)或未被取代的基團(tuán)，其包括一或多個雜原子。優(yōu)選地，雜芳基為包括一或多個選自0、N和S雜原子的(:4.12芳香基團(tuán)。合適的雜芳基包括吡咯、吡唑、嘧啶、p比溱、吡咬、p奎啉、p塞吩、1，2，3-三唑、1,2,4-三唑、噻唑、哺唑、異噻唑、異喁唑、咪唑和吹喃等。再次，合適的取代基包括，例如，一或多個1112基團(tuán)。這里所用的術(shù)語"雜環(huán)烷基"指包含一個或者多個雜原子的環(huán)狀脂肪族基團(tuán)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫嗎啉基和嗎啉基。更優(yōu)選地，雜環(huán)烷基選自N-哌啶基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、N-硫嗎啉基和N-嗎啉基。這里所用的術(shù)語"芳烷基"包括，但不限于，同時具有芳基和烷基官能團(tuán)的基團(tuán)。例如，該術(shù)語包括其中烷基的一個氫原子被芳基代替的基團(tuán)，例如，芳基為任選被一或多個取代基如鹵素、烷基、烷氧基、羥基等取代的苯基。典型的芳烷基包括千基、苯乙基等。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為(i)Cw5飽和的或者不飽和的單環(huán)基團(tuán)，或者(ii)二環(huán)或者三環(huán)基團(tuán)，各基團(tuán)可為飽和的或者不飽和的，或者其組合，并且其可為稠合的或者未稠合的；其中各基團(tuán)任選包含一個或者多個選自O(shè)、N和S的雜原子以及/或一個或者多個CK)和/或S02基團(tuán)，并且任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代。在一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，X任選包含1個、2個或者3個選自O(shè)、N和S的雜原子以及/或者任選地包含1個C=0基團(tuán)以及/或者1個SCb基團(tuán)。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為單環(huán)基團(tuán)，選自苯基、2-吡咬基、3-吡啶基和4-吡啶基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個1112取代基取代。更優(yōu)選地，X為苯基或者3-吡啶基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個RU取代基取代。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為未稠合的基團(tuán)，選自硫嗎啉基-苯基、嗎啉代-苯基、哌。秦基-苯基、嘧啶基-苯基、異-惡唑基-苯基、-惡唑基-苯基、吡咯基-苯基、三唑基-苯基、噻唑基-苯基、2,3-二氫-咪唑并噻唑基-苯基、2-氧代-嚙唑烷基-苯基、[1,2，3]-噻二唑-4-基-苯基和吡唑基-苯基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個R12基團(tuán)取代。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為未稠合的基團(tuán)，選自4-(2-氧代-"惡唑烷-3-基)-苯基、4-吡唑-l-基-苯基、4-[l，2，3]噻二唑-4-基-苯基、4-硫嗎啉-4-基-苯基、4-[l，2，4]-三唑-l-基-苯基、噻唑-4-基-苯基、4H-[l，2，4]-三唑-3-基-苯基、2，3-二氫-咪唑并[2，l-b]噻唑-6-基-苯基、4-嗎啉-4-基-苯基、4--惡唑-5-基-苯基、4_異嗜唑_5-基-苯基、4-吡咯-l-基-苯基、3-嗜唑-5-基-苯基、4-哌。秦-l-基-苯基、嘧啶-4-基-苯基和嘧啶-5-基-苯基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個R12基團(tuán)取代。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為未稠合的基團(tuán)，選自下列基團(tuán)各基團(tuán)可任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為選自如下基團(tuán)的稠合二環(huán)基團(tuán)吲唑基、苯并,惡嗪酮基(benzo-oxazinonyl)、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、。引味基、3,4-二氫-2H-苯并二氧雜萆基和2，2-二氧代-2,3-二氫-11€-2-苯并瘞吩基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代。在另一更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為選自如下基團(tuán)的稠合二環(huán)基團(tuán)1H-吲唑-6-基、2,2-二氧代-2,3-二氫-lH-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基、3，4-二氫-2&苯并[b][l，4]二氧雜萆-7-基、1H-吲哚-5-基、4H-苯并[l，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基、苯并-[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、5-苯并[b]噻吩基和4H-苯并[l，4]嚅嗪-3-酮基、各基團(tuán)可任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，X為選自如下基團(tuán)的稠合二環(huán)基團(tuán)各基團(tuán)可任選被一個或者多個R"基團(tuán)取代。優(yōu)選地，X任選地被一個或者兩個R^基團(tuán)取代。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，各R^獨(dú)立地選自0(CH2)bR13、R13、(CH2)aCOR13、(CH2)aCOOR13、COOR13、CN、(CH2)aCONR13R"、NR13R14、28NR"COR14、SR"、SOR"、S02R"、NR"S02R14、S02OR"、S02NR"R'4、卣素、CF3和N02。優(yōu)選地，a和b各自獨(dú)立地為O、1或者2。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，各1112獨(dú)立地選自O(shè)-烷基、烷基、鹵素、(CH2)a-COOH、NHS02-烷基、N02、CN、NHCO-烷基、NHCO-芳基、CO-烷基、CO-芳基、COO-烷基、N(烷基)2、NH-烷基、S02-烷基、OH、S02-雜環(huán)烷基、S(VNH-烷基、S02-N(烷基)2、(CH2)a-CO-雜環(huán)烷基、(CH2)a-CONH-烷基、(CH2)a-CONH2、(CH2)a-CON(烷基)2、0(CH2)b陽芳基、(CH^-雜芳基和0(CH2)b-雜環(huán)烷基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被一個或者多個選自如下的取代基取代CN、卣素、烷基和CO-烷基。優(yōu)選地，a和b各自獨(dú)立地為0、1或者2。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自O(shè)Me、Me、Cl、Br、F、CH2COOH、CH2CH2COOH、OCH2COOH、CH(Me)COOH、COOH、NHS02Me、N02、CN、CH2CN、OCH2Ph、NHCOMe、NHCO-芳基、COMe、COPh、COOEt、NMe2、NEt2、NHMe、S02Me、S02Pr、OH、SOrNH-(CH2)3NEt2、S02-NH-(CH2)2NEt2、SOrNH-(CH2)2NMe2、S02-N(Me)-(CH2)3NMe2、S02-NH-(CH2)2OMe、802-吡咯烷、SOr哌啶、CF3、S02-NHPr、SOr嗎啉、SOrNHMe、(CH2)2-CO-嗎啉、CH2CO-嗎啉、CH2CONHMe、CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CONH(CH2)2NMe2、CH2CONH(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)2NMe2、CH2CONH2、CH2CON(Me)2、CH2CH2CON(Me)2、CH2CH2CONHMe、CH2CH2CONH2、CHr(4-吡啶)、0(CH2)2-嗎啉、0-(4-甲基苯基)、CO-(4-曱基哌嗪)、CH2CO-(4-甲基哌嗪)、CH2CH2CO-(4-曱基哌嗪)、SOH4-曱基哌嗪)、CH2CO-(4-乙?；哙?和CH2CH2CO-(4-乙?；哙?。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"為H或者M(jìn)e。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為NR11。優(yōu)選地，RH為H、Me或者Et。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Z為NH。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，RS和R"都為H。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所迷的化合物為如下定義的式Ia的化合物，并且R^各自獨(dú)立地為H或者如上定義的R12。在一個優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及式Ib的化合物，或者其可藥用鹽，lb其中Z為NR11、NHCO、NHS02、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH=CH;X為任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代的烴基；R"和R"各自獨(dú)立地為H或者烷基；R、R4各自獨(dú)立地為H或者(CH2)mR12，其中m為0、1、2或者3;各1112獨(dú)立地選自O(shè)R13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、S02R13、NR13S02R14、S02OR13、S02NR13R14、卣素、CF3和N02;以及R。和R"各自獨(dú)立地為H或者(CH2)Jl15,其中n為0、1、2或者3;以及各R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代卣素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、S02-烷基、SOr芳基、COOH、co-烷基、co-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可進(jìn)一步被一個或者多個OH基團(tuán)取代。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，X為笨基或者吡啶基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代。更優(yōu)選地，X為苯基、2-吡啶基或者3-吡啶基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個R^基團(tuán)取代。在一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是式Ia的化合物，或者其可藥用鹽，其中Z為NR11、NHCO、NHS02、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH=CH;R^和R"各自獨(dú)立地為H或者烷基；R、R9各自獨(dú)立地為H或者(CH2)mR12，其中m為O、1、2或者3;各R12獨(dú)立地選自O(shè)R13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、S02R13、NR13S02R14、S02OR13、S02NR13R14、卣素、CF3和N02;以及R"和R"各自獨(dú)立地為H或者(CH2)nR15,其中n為0、1、2或者3;以及各R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代卣素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、S02-烷基、S02-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可進(jìn)一步被一個或者多個OH基團(tuán)取代。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物為如上定義的式Ia化合物，但是各R^獨(dú)立地為(CH2)aR16,其中各R"獨(dú)立地選自0(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R"、NR13COR14、SR13、SOR13、S02R13、NR13S02R14、S02OR13、S02NR13R14、鹵素、CF3和N02,并且其中各a為0、1、2或者3并且b為0、1、2或者3。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自乙基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和逸唑基。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，各尺12獨(dú)立地選自O(shè)H、OMe、COMe、31CHO、C02Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、S02Me、S02NHMe、S02NH2、Cl、Br、F、I、CF3、N02、N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌溱基。在一個特別優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5、R6、R7、118和尺9各自獨(dú)立地選自H和(CH2)mR^;各1112獨(dú)立地選自R13、NR13COR14、NR13R14、S02R13、NR13S02R14、OR13、烷基、N02、CF3、烷氧基、卣素；R"和R"各自獨(dú)立地為H或者(CH2)nR";以及各R"獨(dú)立地選自烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選纟皮一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、芳烷基、S(V烷基、SOr芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。更優(yōu)選地，R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自H和R^;各R"獨(dú)立地選自R13、NHCOR14、NR13R14、S02R13、NHS02R14、OR13、烷基、N02、CF3、烷氧基、鹵素；R"和R"各自獨(dú)立地為H或者R";以及各R"獨(dú)立地選自烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CO-烷基、芳烷基、S02-烷基、S02-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基)2。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R5、R6、R7、118和119各自獨(dú)立地選自H、Me、N02、CF3、OMe、F、N-嗎啉基、N-哌漆基和N-哌啶基，所述的N-嗎啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基自獨(dú)立地任選被一個或者多個選自如下的取代基取代卣素、OH、CN、COOMe、COOH、COMe、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe>CF3。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5、118和119都為H;以及R6和R7各自獨(dú)立地為H或者(CH2)mR12，其中1112如上定義。在更優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R5、118和119都為比以及W和R"各自獨(dú)立地為H或者如上定義的R12。更優(yōu)選地，R5、R8和R9都為H;以及116和117各自獨(dú)立地選自H、烷基、N02、CF3、烷氧基、卣素和雜環(huán)步充基，所述的雜環(huán)烷基任選地被一個或者多個選自如下的取代基取代卣素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。更優(yōu)選地，R5、118和119都為H;以及R6和R7各自獨(dú)立地選自H、Me、N02、CF3、OMe、F和N-嗎啉基、N-哌溱基和N-哌咬基，所述的N-嗎啉基、N-哌溱基和N-哌啶基各自獨(dú)立地任選地被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、麗e2和CF3。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，Ri和I^各自獨(dú)立地選自H、CN、N02、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13S02R14。在更優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R"和RS各自獨(dú)立地選自H、CN、N02、烷基、NR13R14、NR"COR"和OR13,其中R13和R"各自獨(dú)立地為H或者烷基。在更優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，R1和R2各自獨(dú)立地為烷基。更優(yōu)選地，1^和112都為曱基。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物選自下述化合物6，8-二甲基-7-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基〗-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-2];7-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡噪-l-酮[I-l];7-[2-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1.3];7-[2-(4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-l陽酉同[L4];6，8-二曱基-7-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡溱-l-酮[I-5]7_[2-(4-二曱基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氬-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-6];337-{2-[4-(4-乙?；?哌。桊-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮[I-7]7-{2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-甲基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-8];7-{2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-3-曱氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-p比咯并[l，2-a]吡n秦-l-酮[I-9]7-(2-[4-((2R,6S)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]"比。秦-1-酮[I-10];7-[2-(lH-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a〗吡嗪-l-酮[I-ll];7-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l，2，3,4'四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶，2-基氨基]-4H-苯并[l，4]喁嗪-3-酮[I-12]7-[2-(4-二乙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氳-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-I3〗6，8-二曱基-7-[2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[I-13a]7-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮[I-13b];7-[2-(4-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮[I-14];7-{2-[3-(2-羥基-乙烷磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡喚-1-酮[I-15];5-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸[I-16];7-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氣-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-卜酮[I-17];4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1,2，3，4-四氳-吡咯并[1，2力]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-異丙基-2-甲氧基-苯磺酰胺[I-18];4-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l，2，3，4畫四氫-吡咯并[l,2-a]吡溱-7墨基)響嘧啶-2畫基氨基]-N-異丙基-苯磺酰胺[I-19];N-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡。秦-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-曱烷磺酰胺[1-20];N-(3-二乙基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡。秦-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺[I-21];7-{2-[3-甲氧基-4-(哌啶-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3，4-二氫-211』比咯并[1，2-3]吡嗪-1-酉同[1-22];N-(2-二曱基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲氧基-苯磺酰胺[I-23〗；7-{2-[3-曱氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-24];[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯曱酸[I-25];4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2，3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯曱酸[I-26];4-[4-(6,8-二甲基-1-氧代-1,2，3，4-四氫-吡咯并[1，2力]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯曱酸[1-27];7-[2-(3-羥基-4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-28];7-[2-(苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮[I-29];6，8-二曱基-7-[2-(3-三氟曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-30];7-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-l-酮[I-31];7-[2-(3-曱烷磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l隱酮[I-32];7—[2-(4-曱烷磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-33];3-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氬-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[1-34];8-二甲基-7-(2-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-35];6，8-二曱基-7-{2-[4-曱基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-36];6，8-二曱基-7-[2-(4-硫嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-37];4匿[4-(6,8-二曱基-1隱氧代-1，2，3，4-四氫-他咯并[1,2^]吡。秦-7畫基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-曱氧基-乙基)-苯磺酰胺[1-38〗；6，8-二甲基-7-(2-對曱苯基氨基-嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡溱-l-酮[I-39];2-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[1-40];{3畫[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1，2,3,4-四氫-吡咯并[1，2-3]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙酸[1-41];N-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2，3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡噪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-曱烷磺酰胺[1-42];4-[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1,2，3,4-四氫-吡咯并[1，2-3]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱氧基-N-曱基-苯磺酰胺[I-43];6,8-二曱基-7-{2-[4-(2-氧代-喝唑烷-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱.1-酮[1-44];7-[2-(411-苯并[1,3]二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-45];6，8-二曱基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-46];]^-{2-氯-4-[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1，2,3，4-四氫-吡咯并[1,2^]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[1-47];6，8-二曱基-7-[2-(2-曱基-lH-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-48];6,8-二曱基-7-[2-(3-P惡唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-l-酮[I畫49];6,8-二甲基-7-{2-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-211-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同[I-50];6，8-二曱基-7-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-笨基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮[I-51];6，8-二曱基-7-[2-(4-嗜唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-l-酮[I-52];6，8-二曱基-7-[2-(3-嘧啶-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同[I-53];6,8-二曱基-7-[2-(4-吡啶-4-基曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酮[I-54];6，8-二曱基-7-{2-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-55];6，8-二曱基-7"2-[4-(哌啶-l-磺?；?-苯基氛基]-嘧啶-4-基卜3,4，二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酉同[I-56];7-[2-(4-千氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-l-酮[I-57];7-[2-(3-苯曱酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2陽a]吡。秦-l-酮[I-58];N-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[1-59];6,8-二曱基-7-[2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-60];6，8-二曱基-7-[2-(4-三氟曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氳-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-61];7-[2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][l,4]二氧雜萆-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-62];7-[2-(2，2-二氧代-2,3-二氫-1&2-苯并問噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡噪-l-酮[I-63];7-[2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-l-酮[I-64];7-[2-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮[I-65];7-[2-(2,4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗓-l-酉同[I-66];7-[2_(3-氯-4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-67];6,8-二甲基-7-[2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氬-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-l-酮[I-68];7-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酮[I-69];{4畫[4-(6,8-二曱基-1-氧代陽1，2，3,4-四氫^比咯并[1,2-3]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基卜乙酸[I-70];6,8-二甲基-7-{2-[4-(2-曱基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-71];6,8-二曱基-7-[2-(4-吡唑-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡噪-l-酮[I-72];6,8-二甲基-7-[2-(4-[l,2，4]三唑-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡喚-l-酮[I-73];6，8-二曱基-7-[2-(4-吡咯-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-74];7-(2-[4-(2，3-二氫-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基)-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同[I-75];7-[2-(3-曱氧基-4-曱基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-76];4-[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1，2,3，4-四氪-吡咯并[1,2-3]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[I-77];6，8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-78];6，8-二曱基-7-{2-[4-(4-曱基-4&[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基卜嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-79];7-{2-[4-(3，5-二甲基-他唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酮[I-80];l-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2，3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-曱基-111-吡唑-4-羧酸乙基酯[1-81〗；7-[2-(4-異p惡唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯38并[l，2-a]吡口秦-l畫酉同[I-82];2-(4-《4-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l,2，3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡噪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙酰胺[1-83];4-{4-[4-(6,8-二甲基-1-氧代-1，2，3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙腈[I-84];7-[2-(2,4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酉同[I-85];7-[2-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8,二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2匿a]吡。秦-l陽酉同[I畫86];7-[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酉同[I-87];7-[2-(5-氟-2-曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-88];6,8-二曱基-7-[2-(4-對曱苯基氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-89];N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2，3,4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡唪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-甲基-苯磺酰胺[I，卯];N-(3-二甲基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3,4-四氮-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2，N-二甲基-苯磺酰胺[1-91];1-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基卜3，5-二曱基-lH-吡唑-4-羧酸乙基酯[I-92];2，6,8-三曱基-7-{2-[3-(2-曱基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4曙二氬-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-93];7-[2隱(2,2-二氧代-2，3-二氫-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2，6，8-三甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-94];2-乙基-6,8-二甲基-7-{2-[3-(2-曱基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-95〗；7-{2-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氨基卜嘧啶，4-基}-6,8-二甲基-3,4-二氬-2H-吡咯并[1，2-a]吡喚-l-酮[I-95a];6,8-二曱基-7-(2-[4-(lH-四唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜3，4-二氯-2H'吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-95b〗；393-(哌啶-l-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基H，4-二氛-2H-吡咯并[1,2力]吡嗪-1-酮[I-95c];2-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧咬-2-基氨基]-苯基}->^-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺[I-96〗；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基)-N-曱基-乙酰胺[1-97];N-(3-二曱基氨基-丙基)-2-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基)-N-曱基-乙酰胺[I-98];6，8-二甲基-7-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基^3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-99];7-(2-{4-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪隱l-酮[I-100];6，8-二甲基-7-(2-{4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶一4-基)-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-101];2-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-102];2-(4-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l，2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-曱基-乙酰胺[I-103];2-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-乙酰胺[I-104];3-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氣代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-(2-曱氧基-乙基)-丙酰胺[I-105];N-(2-二甲基氨基-乙基)-3-(3-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l,2,3，4-四氯-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-106];N-(3-二曱基氨基-丙基)-3-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基)-N-曱基-丙酰胺[I-107];6,8-二甲基-7-{2-[3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基》-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-108];7-(2-{3-[3-(4-乙?；?哌嗪-l-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-109];6，8-二曱基-7-(2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-110];3-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酰胺[I-111];3-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-112];3-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二曱基-丙酰胺[I-113];4-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1,2,3,4-四氫-他咯并[1，2-&]吡口秦-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-曱氧基-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯曱酰胺[I-114];以及4-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1,2^]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯曱酰胺[I-115]。在一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自化合物[I-l]、[1-2]和[I-3〗:和其可藥用鹽。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自化合物[I-63]和[1-94]。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物能夠抑制一種或者多種選自CDKl/周期蛋白B、CDK2/周期蛋白A、CDK2/周期蛋白E、CDK4/周期蛋白Dl、CDK7/周期蛋白H、CDK9/周期蛋白Tl、GSK3卩、aurora激酶、FLT3和PLK1的蛋白激酶，如用適當(dāng)?shù)臏y定方法測量。在一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物顯示對激酶抑制的IC50值小于約10pM,更優(yōu)選地小于約5pM,更優(yōu)選地小于約lpM,更優(yōu)選地小于約0.5^iM，更優(yōu)選地小于約O.ljiM,甚至更優(yōu)選地，小于約0.01pM。在這些優(yōu)選的實(shí)施方案中的化合物可以從表4識別出來，該表中顯示了選[I-2]R^N-嗎啉;R2-H[1-3]R1-N-嗎啉；R2=OMe擇的本發(fā)明的化合物的ICso值。多種激酶測定的細(xì)節(jié)公開在伴隨的實(shí)施例部分。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物能夠在人細(xì)胞系中顯示抗增殖作用，如用標(biāo)準(zhǔn)的72hMTT細(xì)胞毒性所測量。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示IC5。值小于約10pM，更優(yōu)選地小于約5pM,更優(yōu)選地小于約l(iM,如用所述的MTT測定所測量。更優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物顯示的ICs。值小于約0.5pM，更優(yōu)選地值小于約0.2pM或者O.l(aM。標(biāo)準(zhǔn)的72hMTT細(xì)胞毒性測定的細(xì)節(jié)描述在伴隨的實(shí)施例部分。治療用途已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物具有抗增殖活性并因此相信可用于治療增生性疾病例如癌癥、白血病和其他與失控細(xì)胞增殖有關(guān)的疾病，例如牛皮癬和再狹窄。因此，一方面本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療增生性疾病的藥物中的用途。這里使用的術(shù)語"藥物制備"除了其用于篩選其他抗病毒和/或抗增殖劑的方法外，包括一或者多種上述化合物直接用作藥物或在制備這樣的藥物的任何階段中的用途。如這里定義，在本發(fā)明范圍之內(nèi)的抗增殖作用可利用在體外全細(xì)胞測定中抑制細(xì)胞增殖的能力而證實(shí)，例如利用細(xì)胞系A(chǔ)GS、H1299或者SJSA-1中的任何一種，或者通過在適當(dāng)?shù)臏y定中顯示在HDM2和p53之間的相互作用的抑制作用。這些測定，包括針對其性能的方法，更詳細(xì)地描述在伴隨的實(shí)施例中。利用所述的測定，可以確定所述的化合物是否為本發(fā)明意義上的抗增殖活性。一個優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一或者多種本發(fā)明的化合物用于治療增殖性疾病。優(yōu)選地，增殖性疾病是癌癥或白血病。本文所用的術(shù)語增殖性疾病在廣義上包括任何需要控制細(xì)胞周期的疾病，例如心血管疾病，例如再狹窄以及心臟??；自體免疫性疾病，例如腎小球腎炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；皮膚病，例如牛皮癬；消炎、抗真菌、抗寄生蟲性疾病，例如瘧疾、肺氣腫和脫發(fā)癥。在這些疾病中，本發(fā)明的化合物可以根據(jù)需要在所需細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或者維持停滯。42在優(yōu)選的實(shí)施方案中，增殖性疾病為癌癥或者白血病。在另外一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，增殖性疾病為腎小球性腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮褲或者慢性阻塞性肺病。本發(fā)明的化合物可以抑制細(xì)胞周期中的任意步驟或階段，例如核被膜的形成、從細(xì)胞周期的靜止期(GO)退出、Gl進(jìn)展、染色體解聚濃縮、核被膜破裂、START、DNA復(fù)制的引發(fā)、DNA復(fù)制的進(jìn)展、DNA復(fù)制的終止、中心體復(fù)制、G2進(jìn)展、有絲分裂或減數(shù)分裂功能的激活、染色體聚集、中心體分離、微管成核、紡錘體生成與活動、與微管動力蛋白的相互作用、染色單體分開(separation)與分離(segregation)、有絲分裂功能的失活、收縮環(huán)的生成和胞質(zhì)分裂活動。確切而言，本發(fā)明的化合物可以影響某些基因功能，例如染色質(zhì)結(jié)合、復(fù)制復(fù)合體的生成、復(fù)制許可、磷酸化或其他二次修飾活性、蛋白水解性降解、微管結(jié)合、肌動蛋白結(jié)合、septin結(jié)合、微管組織中心成核活性和與細(xì)胞周期發(fā)信號通路成分的結(jié)合。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制至少一種CDK酶的量給藥。用于測定CDK活性的測定方法更詳細(xì)地記載在伴隨的實(shí)施例中。本發(fā)明的其他方面涉及一種治療CDK-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要的對象以足以抑制CDK的量給藥如上定義的本發(fā)明的化合物或者其可藥用鹽。另一方面涉及本發(fā)明的化合物作為抗-有絲分裂劑的用途。本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物作為抗病毒劑的用途。因此,本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物在制備用于治療病毒性疾病如人巨細(xì)胞病毒(HCMV)、1型單純皰滲病毒(HSV-1)、l型人免疫缺陷病毒(HIV-1)和水痘-帶狀皰滲病毒(VZV)的藥物中的用途。在更優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制一或多種在病毒復(fù)制中涉及的宿主細(xì)胞CDKs即CDK2、CDK7、CDK8和CDK9的量給藥[WangD,DelaFuenteC,DengL，WangL,ZilbermanI，EadieC，HealeyM,SteinD,DennyT,HarrisonLE，MeijerL，KashanchiF.,Inhibitionofhumanimmunodeficiencyvirustype1transcriptionbychemicalcyclin-dependentkinaseinhibitors,J.Virol.2001;75:7266-7279]。如這里定義的本發(fā)明范圍的抗病毒活性可通過抑制CDK2、CDK7、43CDK8或CDK9的活性而得到證實(shí)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種或多種本發(fā)明的化合物在治療CDK依賴性或敏感性的病毒性疾病中的應(yīng)用。CDK依賴性疾病與一種或多種CDK酶的超過正常活性水平有關(guān)。這類疾病優(yōu)選與CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9的異常活性水平有關(guān)。CDK敏感性疾病為CDK水平的失常不是主因而是下游初級異謝失常導(dǎo)致的疾病。在這種情況下，CDK2、CDK7、CDK8和/或CDK9被認(rèn)為是敏感性代謝途徑的一部分，并且CDK抑制劑可因此在治療這類疾病中有活性。另一方面涉及本發(fā)明的化合物或者其可藥用鹽在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的糖尿病為II型糖尿病。GSK3為磷酸化糖原合酶(GS)的數(shù)種蛋白激酶中的一種。骨骼肌中胰烏素對的糖原合成的刺激源自GS的去磷酸化以及活化。因此，GSK3對GS的作用導(dǎo)致后者的失活并因此抑制肌肉中葡萄糖向糖原的轉(zhuǎn)化。II型糖尿病(非-胰島素依賴性糖尿病)是一種多因素疾病。高血糖癥是由于肝臟、肌肉以及其他組織中的胰島素抗性以及受損的胰島素分泌導(dǎo)致的。骨骼肌是胰島素-刺激的葡萄糖攝取的主要部位，在那里其離開循環(huán)或轉(zhuǎn)化成糖原。肌肉糖原沉積是葡萄糖調(diào)節(jié)平衡作用中的主要決定環(huán)節(jié)，并且II型糖尿病具有缺乏的肌肉糖原貯存。有證據(jù)表明GSK3活性活性的增加在II型糖尿病中很重要[Chen，Y.H.;Hansen,L.;Chen，M.X.;Bjorbaek,C.;Vestergaard，H.;Hansen,T.;Cohen，RT.;Pedersen,O.1994,43，1234]B此外，已經(jīng)證實(shí)GSK3在II型糖尿病的肌肉細(xì)胞中過表達(dá)并且在骨骼肌GSK3活性和胰島素作用之間存在逆相關(guān)[Nikoulina，S.E.;Ciaraldi，T.P.;Mudaliar,S.;Mohideen,R;Carter,L.;Henry,R.R.Dto6e&s，2000,49,263]。因此，GSK3的抑制在治療糖尿病尤其是II型糖尿病以及糖尿病神經(jīng)病變中有治療意義。已知GSK3磷酸化除GS以外的許多底物，并因此參與多種生化通路的調(diào)節(jié)。例如，GSK在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中高表達(dá)。因此另一方面涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療CNS疾病例如神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的神經(jīng)退行性疾病為神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的CNS疾病為阿耳茨海默氏病。Tau為參與阿耳茨海默氏病的病因?qū)W的GSK-3底物。在健康的神經(jīng)細(xì)胞中，Tau與微管蛋白共聚成微管。但是，在阿耳茨海默氏病中，tau形成了大的絲狀纏結(jié)，破壞了神經(jīng)細(xì)胞中的微管結(jié)構(gòu)，從而損壞營養(yǎng)的傳輸以及神經(jīng)信息的傳遞。希望不被理論所局限,相信GSK3抑制劑能預(yù)防和/或逆轉(zhuǎn)微管-相關(guān)蛋白tau的異常高度磷酸化，后者是阿耳茨海默氏病以及許多其他的神經(jīng)退行性疾病如進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基質(zhì)變性以及皮克氏病的不變特征。tau基因中的突變引起額顳癡呆的遺傳形式，進(jìn)一步支持tau蛋白功能障礙與神經(jīng)退4亍性變化之間的關(guān)系[Goedert,M.Cw/r.Dev.，2001，11,343]。另一方面涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療雙相性精神障礙(bipolardisorder)的藥物中的用途。另一方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療中風(fēng)的藥物中的用途。降低神經(jīng)元細(xì)胞凋亡是頭外傷、中風(fēng)、癲癇癥以及運(yùn)動神經(jīng)元疾病中的一個重要的治療目標(biāo)[Mattson，M.P,Nat.Rev,Mol.Cell.Biol"2000,1，120]。因此，作為神經(jīng)元細(xì)胞中的促細(xì)胞凋亡因子，GSK3使該蛋白激酶成為設(shè)計用于治療這些疾病的抑制性藥物中有吸引力的治療靶標(biāo)。另一方面涉及本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽，在制備用于治療脫發(fā)癥(alopecia)的藥物中的用途。毛發(fā)生長受Wnt信號通路尤其是Wnt-3信號通路的控制。在皮膚的組織培養(yǎng)模型體系中，(3-聯(lián)蛋白的不可降解的突變體的表達(dá)導(dǎo)致推定的干細(xì)胞的數(shù)量的顯著增加，其具有更大的增殖活性[Zhu,A丄；Watt，F(xiàn).M.Development,l999，126,228習(xí)。這種干細(xì)胞群體表達(dá)高水平的非-鉀粘蛋白-相關(guān)的卩-聯(lián)蛋白[DasGupta，R.;Fuchs，E.Development,1999,126,4557],其可促進(jìn)高的增殖活性。此外，皮膚中過量表達(dá)截短的P-聯(lián)蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生全新的發(fā)-囊形態(tài)發(fā)生,正常情況下只在胚胎形成中才發(fā)生。因此GSK3抑制劑的異常使用可用于治療光禿并可用于化療誘導(dǎo)的脫發(fā)癥的頭發(fā)生長的恢復(fù)。本發(fā)明的其他方面涉及一種治療GSK3-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制GSK3的量給藥如上定義的本發(fā)明的化合物，或其藥用鹽。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物或者其可藥用鹽以足以抑制GSK3|3的量給藥。在一種本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制至少一種PLK酶的量給藥。本發(fā)明的其他方面涉及一種治療PLK-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要的對象以足以抑制PLK的量給藥如上定義的本發(fā)明的化合物或者其可藥用鹽。polo樣激酶(PLKs)由絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族組成。在polo位點(diǎn)的有絲分裂果蠅melanogaster突變顯示出紡錘體異常[Sunkel等，/Ce〃1988，89,25]并且發(fā)現(xiàn)polo編碼有絲分裂激酶[Llamazares等，Ge"^Dev.，1991，5,2153]。在人體中，存在三種高度相關(guān)的PLKs[Glover等，Ge"^Dev.,1998,12,3777]。其包含高度同源的氨基-端催化性激酶結(jié)構(gòu)域并且其羧基端包含兩個或三個保守區(qū)域，polo盒。目前不完全了解polo盒的功能，但是其參與將PLKs耙向亞細(xì)胞區(qū)[Lee等，尸rac.扁.」cad固,1998，95,9301;Leung等，淑.5z'o/.，2002，9,719]、調(diào)節(jié)與其他蛋白的相互作用[Kauselmann等，丄，1999，18，5528]或可構(gòu)成了自調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域部分[Nigg，Cw/rCW/歷o/.，1998,10,776]。此外，polo盒-依賴性PLK1活性對正確的中期/后期轉(zhuǎn)換以及胞質(zhì)分裂是必須的[Yuan等，Ca"cwiw.，2002，62,4186;Seong等，J.歷o/.C/zew.，2002，277,32282]。研究表明人PLKs調(diào)節(jié)有絲分裂的一些基本方面[Lane等，JO//.所o/.，1996,135，1701;Cogswell等，Ce〃OowA2000,11，615]。具體地，據(jù)信PLK1活性對G2后期/前期早期中的中心體的功能性成熟以及隨后的雙極紡錘體的形成是必需的。通過小的干擾RNA(siRNA)技術(shù)消耗細(xì)胞內(nèi)PLK1已經(jīng)證實(shí)該蛋白對多重有絲分裂過程以及胞質(zhì)分裂的完成是必需的[Liu等，Prac.扁.^cac/.,，2002,99，8672]。在更優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制PLK1的量給藥。在三種人PLK中，PLK1表征最為充分；其調(diào)節(jié)多種細(xì)胞裂分周期活性包括有絲分裂的起始[Toyoshima-Morimoto等，胸訓(xùn),2001，410，215;Roshak等，CW/.SVgra^"g,2000，12，405]、DNA-損害關(guān)卡激活[Smits等，CW/歷o/"2000,2，672;vanVugt等，《/所o/.Ozem.，2001，276，41656]、調(diào)節(jié)后期促進(jìn)復(fù)合物[Sumara等，Mo/.Ce〃,2002,9,515;Golan等，/S/o/.CTzem.，2002,277,15552;Kotani等，Mo/.Ce〃，1998，1,371]、蛋白酶體的磷酸化[Feng等，Ce〃GrawA2001,12,29]以及中心體的復(fù)制以及成熟[Dai等,O腳g騰，2002,21，6195]。具體地，有絲分裂的啟動要求活化M-期促進(jìn)因子(MPF),細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDKl和B-型細(xì)胞周期蛋白之間的復(fù)合物[Nurse,iVa/M^，19卯:344,503]。后者在細(xì)胞周期的S和G2期聚集并促進(jìn)WEE1、MIK1和MYT1激酶對MPF復(fù)合物的磷酸化的抑制作用。在G2期末期，由雙重-特異性磷酸酶CDC25C導(dǎo)致的相應(yīng)脫磷酸作用引發(fā)MPF的活化[Nigg，Ato.iev.Mo/.Ce〃歷o/.,2001,2，21]。在分裂間期，細(xì)胞周期蛋白B定位至細(xì)胞質(zhì)[Hagting等，/.，1998，17，4127],然后在前期磷酸化并且該事件引起核易位[Hagting等，C匿編"1999,9,680;Yang等，/艦Oz亂，2001,276,3604]。在前期的活性的MPF的核聚集被認(rèn)為對啟動M-期事件很重要[Takizawa等，CwwQp/".CW/5/o/.，2000，12，658]。但是，由于WEE1,核MPF保持無活性，除非被CDC25C中和。磷酸酶CDC25C自身在分裂間期定位至細(xì)胞質(zhì)，并在前期在核中聚集[Seki等，Mo/.艦CW/，1992，3,1373;Heald等，Ce〃，1993,74，463;Dalai等，Mo/.Ce〃.1999,19,4465]。周期蛋白B[Toyoshima-Morimoto等，A^wre,2001,410,215]和CDC25C[Toyoshima-Morimoto等，五M5(9Tep.，2002,3，341]二者的核進(jìn)入可被PLK1的磷酸化促進(jìn)[Roshak等，Ce〃.S/gwa/^g,2000,12,405]。這種激酶是M-期啟動的重要調(diào)節(jié)因子。在一種特別地優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物為PLK1的ATP-拮抗抑制劑。在本發(fā)明中，ATP拮抗性指抑制劑化合物減少或防止PLK催化活性，即從ATP磷酸轉(zhuǎn)移至大分子PLK底物的活性，以一種削弱或破壞ATP結(jié)合的方式可逆地或不可逆地結(jié)合酶活性位點(diǎn)。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制PLK2和/或PLK3的量給藥。哺乳動物PLK2(已知也為SNK)和PLK3(已知也為PRK和FNK)最初顯示為直接的早期基因產(chǎn)物。PLK3激酶活性似乎在S后期和G2期達(dá)到高峰。其也在DNA損害關(guān)卡活化以及嚴(yán)重的氧化應(yīng)激期間活化。PLK3也在細(xì)胞中微管動力學(xué)和中心體功能的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,并且PLK3表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡[Wang等，Mo/.CW/.說W.，2002,22,3450]。PLK2是三種PLKs中了解最少的。PLK2和PLK3二者可能還具有其他的重要的有絲分裂后功能[Kauselmann等，J^kffiO丄，1999,18,5528]。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制至少一種aurora;敫酶的量纟合藥。優(yōu)選地，所述的aurora激酶為aurora激酶A、aurora激酶B或者aurora激酶C。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療aurora激酶-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要該治療的患者以足以抑制aurora激酶的量給藥如上定義的本發(fā)明的化合物，或其藥用鹽。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物以足以抑制至少一種酪氨酸激酶的量給藥。優(yōu)選地，酪氨酸激酶為Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相關(guān)酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板-衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶或者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶。本發(fā)明的另一方面涉及一種治療酪氨酸激酶-依賴性疾病的方法，所述的方法包括對需要的對象以足以抑制酪氨酸激酶的量給藥如上定義的本發(fā)明的化合物或者其可藥用鹽。另一方面涉及本發(fā)明的化合物用于抑制蛋白激酶的用途。本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制蛋白激酶的方法，所述的方法包括將所述的蛋白激酶與本發(fā)明的化合物接觸。優(yōu)選地，蛋白激酶選自CDK、GSK、aurora激酶、PLK和酪氨酸激酶。在該方面優(yōu)選的實(shí)施方案中，蛋白激酶為周期蛋白依賴性激酶。優(yōu)選地，蛋白激酶為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8或者CDK9，更優(yōu)選地CDK2。本發(fā)明的化合物還可用于制備用于治療多種眼科疾病的藥物中的用途。優(yōu)選地，眼科疾病為青光眼、滲出性年齡-相關(guān)性黃斑變性(AMD)或者糖尿病增生性視網(wǎng)膜病(PDR)。青光眼疾病的特征為由于對視神經(jīng)不可逆的損傷造成的永久性的視覺功能的缺失。幾種形態(tài)學(xué)上或功能上不同類型的青光眼的典型特征為眼內(nèi)壓(IOP)升高，其^L認(rèn)為跟該疾病的病程原因相關(guān)的。目艮高壓為其中眼內(nèi)壓48升高但不發(fā)生明顯的視覺功能的缺失的一種疾病;此類患者被認(rèn)為具有最終發(fā)展為青光眼相關(guān)的視覺缺失的高風(fēng)險。GSK-3抑制劑可用于治療眼病如青光眼。已經(jīng)顯示W(wǎng)nt信號通路的組分，巻曲相關(guān)蛋白(frizzledrelatedprotein,FRP)，在許多青光眼的小梁網(wǎng)細(xì)胞系中差異表達(dá)，并能夠破壞正常信號級聯(lián)，造成流出阻力增加(outflowresistance)并且發(fā)展為IOP升高。HellbergM,R等人(US20040186159)已經(jīng)表明通過GSK-3與Wnt信號通路的組分的相互作用，通過藥理學(xué)試劑抑制GSK-3能解決由于FRP水平增高造成的Wnt信號通路的FRP介導(dǎo)的拮抗活性，以及抵消具有青光眼的個體中FRP的產(chǎn)生增加造成的流出阻力的增加。CTGF為分泌性細(xì)胞因子，已知其增加細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)產(chǎn)生，主要通過增加膠原I和纖連蛋白的沉積作用。以前已經(jīng)指出CTGF的過表達(dá)在其中ECM組分的過度積累的疾病如硬皮病、纖維增生性疾病(fibroproliferative)、瘢痕形成等為主要的誘發(fā)因素。在小梁網(wǎng)(TM)的區(qū)域中，細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì)的過度積累也是許多形式的青光眼的標(biāo)志；這類增加被認(rèn)為是導(dǎo)致水性流出的阻力增加，因此眼內(nèi)壓升高。FleenorDL等人(US20050234075)已經(jīng)表明在人TM細(xì)胞中GSK-3抑制劑和CDK抑制劑能抑制基本的和TGF(32，誘導(dǎo)的CTGF表達(dá)，因此本發(fā)明的化合可用于治療青光眼。本發(fā)明化合物也可用于治療AMD和PDR。滲出性與年齡相關(guān)的黃斑退行性變性(AMD)和糖尿病增生性視網(wǎng)膜病(PDR)在發(fā)達(dá)國家中是獲得性失明的主要原因，其特征為在眼的病理學(xué)后段新血管形成。在滲出性AMD和PDR中的刺激原因仍不清楚，然而，各種前血管神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長因子的確證似乎表明其為共同的刺激物。在從具有病理性眼血管生成的患者中取出的組織和流體已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可溶性生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF或FGF-2)、胰島素樣生長因子l(IGF-l)、血管生成素等。已經(jīng)表明這些生長因子和其它胞內(nèi)酶如aurora激酶的抑制或阻斷具有抗血管生成作用。因此本發(fā)明化合物可用于治療以新血管形成為特征的眼病。藥物組合物本發(fā)明的其它方面涉及一種藥物組合物，包括本發(fā)明的化合物與一種或多種可藥用稀釋劑、賦形劑或載體混合。盡管本發(fā)明的化合物(包括其可49藥用鹽、酯以及可藥用溶劑合物)可單獨(dú)給藥，通常它們與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑一起給藥，尤其是用于對人治療的時候。藥物組合物可用于人和獸醫(yī)中人或動物使用。本發(fā)明所述的各種不同形式的藥物組合物的合適賦形劑的實(shí)例可見于"HandbookofPharmaceuticalExcipients,2ndEdition,(1994)，由AWade和PJWeller編著。治療用途的可接受的載體或稀釋劑是制藥領(lǐng)域中公知的，例如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.(A,R.Gennaroedit.跳5)中。合適的載體的實(shí)例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇等。合適的稀釋劑的實(shí)例包括乙醇、甘油和水。藥用載體、賦形劑或稀釋劑可根據(jù)將要使用的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)的制藥規(guī)范進(jìn)行選擇。藥物組合物可包含作為或除了載體、賦形劑或稀釋劑以外的任何合適的粘合劑、潤滑劑、助懸劑、包衣劑、助溶劑。合適的粘合劑的實(shí)例包括淀粉、明膠、天然糖類如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、P-乳糖、玉米甜料、天然和合成的樹膠，如阿拉伯樹膠、黃蓍樹膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素和聚乙二醇。合適的潤滑劑的實(shí)例包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。防腐劑、穩(wěn)定劑、染料以及甚至調(diào)味劑可提供在本發(fā)明的藥物組合物中。防腐劑的實(shí)例包括苯甲酸鈉、山梨酸以及對羥基苯甲酸的酯類。也可使用抗氧化劑以及助懸劑。鹽/酯本發(fā)明的化合物可以鹽或酯，尤其是可藥用的鹽或酯的形式提供。本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括它們合適的酸加成鹽或堿加成鹽。合適的可藥用鹽的評論可參見Berge等人的J.PharmSd，66,1-19(1977)。例如，鹽為與以下酸形成的鹽無機(jī)強(qiáng)酸，如礦物酸，例如碌u酸、磷酸或氬卣酸；強(qiáng)有機(jī)羧酸，如未被取代或取代(如被卣代)的1至4個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；飽和或不飽和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二曱酸或?qū)Ρ蕉姿?；羥基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有機(jī)磺酸，如未被取代或取代(如被卣代)的(d-C4)烷基磺酸或芳基磺酸，如曱磺酸或?qū)醣交撬帷ＨQ于被酯化的官能團(tuán)，使用有機(jī)酸或醇/氫氧化物形成酯。有機(jī)酸包括羧酸，如未被取代或取代(如被卣代)的1至12個碳原子的鏈烷羧酸，例如乙酸；々包和或不^;和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二曱酸或?qū)Ρ蕉姿?；鞋基羧酸，例如抗壞血酸、羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯曱酸；或有機(jī)磺酸，如未被取代或取代(如被卣代)的(CrQ)烷基磧酸或芳基磺酸，如曱磺酸或?qū)醣交撬帷：线m的氫氧化物包括無機(jī)氫氧化物，如氬氧化鈉、氫氧化鉀、氫氣化鈣、氫氧化鋁。醇包括未被取代或取代(如被鹵代)的1至12個碳原子的鏈烷醇。對映異構(gòu)體/互變異構(gòu)體在前述的本發(fā)明的所有方面中，本發(fā)明還適當(dāng)?shù)匕ū景l(fā)明的化合物的全部對映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能認(rèn)識到具有光學(xué)性質(zhì)(一個或多個手性碳原子)或互變異構(gòu)特征的化合物。可通過本領(lǐng)域中已知的方法分離/制備相應(yīng)的對映異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體。立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體如其可具有一個或多個不對稱和/或幾何中心，并因此可以二種或多種立體異構(gòu)和/或幾何形式存在。本發(fā)明包括這些活性成分的所有單獨(dú)立體異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體及其混合物的使用。權(quán)利要求中使用的術(shù)語包括這些形式，只要所述形式保留適當(dāng)?shù)墓δ芑钚?但不必到相同程度)。本發(fā)明還包括活性成分或其可藥用鹽的所有合適同位素變體。本發(fā)明藥物或其可藥用鹽的同位素變體定義為其中至少一個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量與自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量不同的原子取代的物質(zhì)。可被摻入到藥物和其可藥用鹽的同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別如2H、3H、13C、"C、15N、170、180、31P、32P、35S、"F和"C1。本發(fā)明的藥物和其可藥用鹽的一些同位素變體，例如結(jié)合放射性同位素如311或"C的那些化合物，在藥物和/或底物組織分布研究中是有用的。含氚的即311和碳-14即14C同位素因其容易制備和可檢測性而特別優(yōu)選。此外，用同位素如氘即&的取代可因較大的代謝穩(wěn)定性而提供特定的治療益處，例如體內(nèi)半衰期增加或劑量要求降低，并因此可在一些情況下是優(yōu)選的。通?？墒褂煤线m試劑的適當(dāng)同位素變體，通過常規(guī)過程制備本發(fā)明藥物和其可藥用鹽的同位素變體。溶劑合物本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的溶劑合物形式。權(quán)利要求中使用的術(shù)語包括這些形式。多晶型物本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的各種結(jié)晶形式、多晶型形式和無水(水合)形式。眾所周知，在藥物工業(yè)中可通過稍微改變這種化合物合成制備中所用溶劑的純化方法和或分離形式來分離得到化合物的任意這類形式。前體藥物本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前體藥物形式。這種前體藥物通常為一個或多個適當(dāng)基團(tuán)已被修飾以使在對人或哺乳動物對象給藥后所述的修飾可#:逆轉(zhuǎn)的式i的化合物。雖然為了實(shí)現(xiàn)體內(nèi)逆轉(zhuǎn)可與這種前體藥物一起給藥第二種藥物，但通常通過在這類對象中天然存在的酶實(shí)現(xiàn)這種逆轉(zhuǎn)。這類修飾的例子包括酯(例如上述那些中的任一種)，其中可通過酯酶等進(jìn)行逆轉(zhuǎn)。其它這類系統(tǒng)為本領(lǐng)域中那些技術(shù)人員所熟知。給藥可使本發(fā)明的藥物組合物適于口服、直腸、陰道、腸胃外、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、支氣管內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻、口腔或舌下纟會藥途徑。對于口服給藥，特別利用壓縮片劑、藥丸、片劑、凝膠劑(gellules)、滴劑和膠嚢劑。優(yōu)選地，這些組合物每劑包含l-250mg的有效成分，更優(yōu)選包含10-100mg的有效成分。其它給藥形式包括溶液劑或乳劑，它們可經(jīng)靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)給藥，并由無菌或可滅菌溶液制備。本發(fā)明的藥物組合物還可為栓劑、陰道栓劑、混懸劑、乳劑、洗劑、軟膏、乳膏劑、凝膠、噴霧劑、溶液劑或樸粉(dustingpowder)的形式。經(jīng)皮給藥的替代方式是利用透皮貼片(skinpatch)。例如，可將有效成分摻入到由聚乙二醇含水乳液或液體石蠟組成的乳膏劑內(nèi)。還可以l-10wt%的濃度將有效成分摻入到由白蠟或白色軟石蠟基質(zhì)與所需要的穩(wěn)定劑和防腐劑共同組成的軟膏內(nèi)。可注射形式每劑可包含10-lOOOmg的有效成分，優(yōu)選10-250mg的有效成分。組合物可被配制成單位劑型，即包含單位劑量或單位劑量的多重單位或亞單位的形式的離散部分。劑量本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需過度試驗(yàn)就可容易地確定對患者給藥的本發(fā)明組合物的適宜劑量，通常，醫(yī)師會確定對個體患者最適合的實(shí)際劑量，并且根據(jù)多種因素包括使用的具體化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性以及作用時間的長短、病人的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的方式以及時間、排泄速率、藥物組合以及具體疾病的嚴(yán)重程度以及接受治療的個體進(jìn)行調(diào)整。本文公開的劑量為一般情況的示例。當(dāng)然也可有有益的較高或較低劑量范圍個別情況，這都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。根據(jù)需要，可以以0.01-30mg/kg體重，如0.1-10mg/kg體重，更優(yōu)選0.1-1mg/kg體重的劑量給藥所述藥物。在示例性的實(shí)施方案中，對病人施用一或多劑10~150mg/天用于治療惡性肺瘤。組合給藥在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，一或多種本發(fā)明的化合物與一或多種其它的治療活性劑(例如，市場上提供的現(xiàn)有抗癌藥物)組合給藥。在這種情況下,本發(fā)明的化合物可連續(xù)地,同時地或先后地與一或多種活性劑組合給藥?？拱┌Y藥通常在聯(lián)合使用的時候更有效。尤其地，為避免主要毒性作用、作用機(jī)制以及耐藥機(jī)制的重疊，聯(lián)合療法是理想的。此外，也可以以最大耐受劑量并在這些劑量之間以最小的時間間隔給藥大多數(shù)藥物也是理想地?；瘜W(xué)治療藥物聯(lián)合的主要優(yōu)勢在于可能通過生化相互作用促進(jìn)加和的或可能的協(xié)同作用，并且也可能降低在早期腫瘤細(xì)胞中的耐藥性的出現(xiàn)，后者響應(yīng)于用單藥進(jìn)行的初始化療。生化相互作用在選擇藥物組合時的用途的實(shí)例通過下述事實(shí)得到證實(shí)施用亞葉酸增加5-氟尿嘧啶的活性細(xì)胞內(nèi)代謝物對其靶標(biāo)胸苷酸合酶的結(jié)合，從而增加其細(xì)胞毒性活性。許多聯(lián)合藥物目前已經(jīng)用于癌癥和白血病的治療中。醫(yī)學(xué)實(shí)踐的更廣泛的綜迷可見"OncologicTherapies",由E.E.Vokes和H.M.Golomb編著，由Springer出片反。通過研究受試化合物與已知的或認(rèn)為在最初治療具體的癌癥中或衍生自癌癥的細(xì)胞系中有價值的化合物的抑制活性，從而可建議有利的組合。這種方法也可用于測定施用藥物的順序，即，之前、同時或之后。所迷的給藥方案可為這里鑒別的所有細(xì)胞周期作用藥物的特征。測定本發(fā)明另一方面涉及如上定義的本發(fā)明的化合物在鑒定影響一種或者或者多種下述酶的活性的其他候選的化合物中的用途CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK以及/或者酪氨酸激酶。優(yōu)選地，所迷的測定能夠鑒定能夠抑制CDK酶、FLT-3、auroroa激酶、酪氨酸激酶、GSK或者PLK酶中的一種或者多種的候選化合物。更優(yōu)選地，所迷的測定為竟?fàn)幮越Y(jié)合測定。優(yōu)選地，所述的候選化合物通過對本發(fā)明化合物的常規(guī)的SAR修飾而產(chǎn)生。這里所用的術(shù)語"常規(guī)的SAR修飾"指通過化學(xué)衍生化改變給定的化合物的本領(lǐng)域的公知的標(biāo)準(zhǔn)方法。因此，一方面，鑒定的化合物可以用作模型(例如，模板)用來開發(fā)其他的化合物。在所述的測定中使用的化合物可為在溶液中的游離形式、固定到固相載體上、負(fù)載在細(xì)胞表面上，或者位于細(xì)胞內(nèi)?？梢詼y試活性的消失或在化合物和要測試試劑之間的結(jié)合復(fù)合物的形成。本發(fā)明的測試可為篩選測試，其中可測試大量的化合物。一方面，本54發(fā)明的測試方法為高通量(through-put)篩選。本發(fā)明也包括竟?fàn)幩幬锖Y選測試的用途，其中能夠結(jié)合化合物的中和抗體與測試化合物特異性地竟?fàn)幰越Y(jié)合化合物。另一種篩選技術(shù)提供了用于高通量篩選(HTS)對底物具有合適的結(jié)合親和性的試劑，其基于WO84/03564中詳細(xì)描述的方法。預(yù)期本發(fā)明的測試方法在小規(guī)模和大規(guī)模的篩選測試化合物中以及在定量測試中都可使用。優(yōu)選地，該竟?fàn)幮越Y(jié)合測試包括在所述酶的已知底物的存在下，將本發(fā)明化合物與CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK和/或酪氨酸激酶酶接觸，并且檢測在所述酶和所述已知底物之間的相互作用中的任何變化。本發(fā)明的其他方面提供了一種檢測配體與CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK或者酪氨酸激酶酶結(jié)合的方法，所述的方法包括下迷步驟(i)將配體與CDK、FLT-3、aurora激酶、GSK-3、PLK或者酪氨酸激酶酶在所述的酶的已知底物存在下接觸；(ii)檢測所述的酶和所述的已知底物之間相互作用的任何變化;并且其中所述的配體為本發(fā)明的化合物。本發(fā)明一方面涉及一種方法，包括下述步驟(a)進(jìn)行上述的分析方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；以及(c)制備一定量的所述的一或多種配體。本發(fā)明另一方面提供了一種方法，包括下述步驟(a)進(jìn)行上述的分析方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體;以及(c)制備包括所述的一或多種配體的藥物組合物。本發(fā)明另一方面涉及一種方法，包括下述步驟(a)進(jìn)行上述的分析方法；(b)鑒別一或多種能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體；以及(c)修飾一或多種所迷的能結(jié)合至配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的配體;(d)進(jìn)行上述的分析方法；(e)任選地制備包括所述的一或多種配體的藥物組合物。本發(fā)明還涉及利用上述方法鑒定的配體。本發(fā)明另一方面還涉及包括利用上述方法鑒定的配體的藥物組合物。本發(fā)明另一方面涉及利用上述方法鑒定的配體在制備用于治療增殖性疾病的藥物組合物中的用途。上述方法可以用于篩選可用于篩選可作為一種或者多種CDK酶、FLT-3、aurora激酶GSK-3、PLK或者酪氨酸激酶酶抑制劑的配體。合成本發(fā)明的另一方面涉及制備如上定義式I的化合物的方法，所述的方法包括如下的步驟IIIIIIVI(i)將式II的化合物轉(zhuǎn)化為式III的化合物；(ii)將所述的式III的化合物轉(zhuǎn)化為式IV的化合物；(iii)將所述的式IV的化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述方法的步驟(i)包括將式II的化合物與2-氯乙基胺鹽酸鹽V反應(yīng)ci/\^nh2.hciV以形成式in的化合物。在更優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟(i)在羰基二咪唑存在下在無水DMF中進(jìn)行。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟(ii)包括將所述的式in的化合物與式VI的化合物反應(yīng)，56<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>以形成式IV的化合物。在一個優(yōu)選的本發(fā)明的實(shí)施方案中，步驟(iii)包括將所述的式IV的化合物與式VII的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中Z和X如上定義，以形成式I的化合物。更優(yōu)選地，步驟(iii)包括將所述的式IV的化合物與式Vila的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>其中Z和R、W如上定義，以形成如上定義的式Ia的化合物。本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及一種制備2-苯胺基-4-(6,8-二曱基-3,4-二氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-l(2H)-酮)嘧啶的方法。通過偶聯(lián)吡唑酸前體的優(yōu)選的初始路線詳細(xì)地描迷在如下的流程1中。試劑(i)N,N，-羰基二咪唑，DMF,0°C,2-氯乙基胺鹽酸鹽(ii)DCM,Et3N50°C(Ui)Brederick，s試劑95。C10小時。優(yōu)選地R'和R2-Me。在替代性的方面，本發(fā)明提供了用于制備式I的化合物的方法，所述的方法包括下述步驟R10IVVIIIIXI(i)制備式IV的化合物；(ii)將所述的式IV的化合物轉(zhuǎn)化為式VIII的化合物；(iii)將所述的式VIII的化合物轉(zhuǎn)化為式IX的化合物；(iv)將所述的式IX的化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。優(yōu)選地，對于該實(shí)施方案，步驟(ii)包括將所述的式IV的化合物與胍HC1以及乙醇鈉在乙醇中反應(yīng)。優(yōu)選地，對于該實(shí)施方案,步驟(iii)包括將所述的式VIII的化合物與HF/P比咬以及亞硝酸叔丁基酯反應(yīng)。優(yōu)選地，對于該實(shí)施方案，Z為NH并且步驟(iv)包括將所述的式IX的化合物與NH2-X反應(yīng)。在一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(iv)包括將反應(yīng)所述的式IX的化合物與式XI的苯胺反應(yīng)XI更優(yōu)選地，所述的式IX的化合物與式XI的苯胺在三氟乙酸存在下在2,2,2-三氟乙醇中反應(yīng)。在替代性的實(shí)施方案中，步驟(iv)包括將所述的式IX的化合物與烷基卣化物R1Q-Hal反應(yīng)，并通過用NHrX處理將形成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式I的化合物(其中R1()#H并且Z為NH)。IXI在一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物按照如下的流程2進(jìn)行制備。59流程2試劑(i)芳基胍，DBU，吡啶，100°C,18小時，(ii)胍HC1,乙醇鈉，乙醇，77°C過夜。(iii)HF/p比咬，亞竭酸叔丁基酯，-5°C。優(yōu)選地R^和I^二Me。流程3試劑i.苯胺，三氟乙酸，2，2,2-三氟乙醇，回流4-12小時。ii.NaH,DMF,烷基鹵化物，-70°C，室溫。優(yōu)選地R/和1^-Me。買施例卜1至卜13在另外一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物按照如下的流程3進(jìn)行制備。實(shí)施例l-93至卜95流程4試劑i.EDCI，HOBt,THF，室溫16小時。優(yōu)選地I^和R2-Me。在另一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物按照如下的流程5進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>試劑i.EDCI，HOBt，THF,室溫16小時，優(yōu)選地R1和R2-Me。在另一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物按照如下的流程6進(jìn)行制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在另一個高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物按照如下的流程4進(jìn)行制備。實(shí)施例l-96至1-104實(shí)施例1-105至1-113<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>試劑i.TBTU,室溫。優(yōu)選地W和R2-Me。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識到在流程4、5和6中顯示的步驟能夠容易地適用于提供在苯環(huán)的其他位置帶有取代基的化合物，在苯環(huán)上帶有另外的取代基的化合物以及帶有替代性X基團(tuán)(即，例如二環(huán)基團(tuán))的化合物。本發(fā)明將利用下述實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步的說明。實(shí)施例概述使用VarianINOVA-500儀器獲得NMR光譜?；瘜W(xué)位移相對于四曱基硅烷內(nèi)標(biāo)物以百萬分率(ppm)給出。利用電噴霧離子化(ESI),使用WatersZQ2000單四極質(zhì)語儀獲得質(zhì)譜。分別使用Vydac218TP54(250x4.6mm)和218TP1022(250x22腿)柱，進(jìn)行分析和制備性RP-HPLC。使用H20/MeCN系統(tǒng)(含有0.1%CF3COOH),以1mL/分鐘(分析柱)和9mL/分鐘(制備柱)的流動速率進(jìn)行線性梯度洗脫。通過對色譜圖進(jìn)行積分(X-254nm),以評價純度。硅膠(EMKieselgel60，0.040-0,063mm，Merck)或ISOLUTE預(yù)填充柱(JonesChromatographyLtd.UK)用于快速色i普。7-乙酰基-6，8-二曱基-3，4-二氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-l(2H)-酮[2]hqh(i)CDI，■/^=0(ii)Et3N,DCM(3.000g，16.55mmol)溶解在無水的DMF(20mL)中，并冷卻至0。C。將羰基二咪唑(4.027g，24.82mmol)加入至該淤漿中，并且攪拌直至停止放出氣體并形成澄清的溶液。將2-氯乙基胺鹽酸鹽(5.760g，49.65mmol)以一份加入，將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。減壓下去除DMF并將殘留物從水/水(10mL)萃取到二氯曱烷(3x20mL)中。將有機(jī)層用稀HCl(5mL)、飽和的水(5mL)以及鹽水(5mL)洗滌，然后在硫酸鎂上干燥并在真空濃縮。將包含目標(biāo)產(chǎn)物[2]以及未環(huán)化的吡咯酰胺(見如下的結(jié)構(gòu)[6]和[2])的殘留物不經(jīng)過進(jìn)一步的處理進(jìn)行下一步。[2]將粗制的混合物溶解在二氯曱烷(30mL)中，并用三乙基胺(5mL)處理并在室溫攪拌過夜。第二天，將反應(yīng)混合物用水(20mL)洗滌并在硫酸鎂上干燥。減壓濃縮然后將殘留物硅膠柱層析得到目標(biāo)化合物(2.52g,12.21mmo1，74%)。!HNMR(d6-DMS0)5:2.32(3H，s,CH3)，2.42(3H,s,CH3)，2.45(3H,s,COCH3)，3.86(2H，t，CH2N,J=9.3)，4.29(2H，t,CH2NH，J=9.3)，11.61(1H,s，CONH);CuH14N202理論值206.24,m/z=206.67;HPLCRt=10.05分鐘C0-62-20)。7-[(2E)-3-二曱基氨基)丙-2-烯?；鵠-6，8-二曱基-3，4-二氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-l(2H)-酮[3]一N\將7-乙?；?6,8-二曱基-3，4-二氫吡咯并[l,2-a]吡嗪-l(2H)-酮[2](596mg,2.890mmol)與Brederick，s試劑(656pL，3.18mmol)混合并在95。C加熱8小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠柱層析以得到目標(biāo)產(chǎn)物[3](335mg，631.282mmol,40%產(chǎn)率)。畫R(d6-DMSO)5:2.29(3H,s，CH3),2.30(3H,s，CH3)，2.94(6H,寬單峰,N(CH3)2),3.86(2H,t,CH2N,J=9.3),4.27(2H,t，CH2NH,J=9.3)，5.22(1H:d,CH=CH，J=12.6)，7.39(1H，d,CH=CH，J=12.6)，11.23(1H,s,CONH);CnHwN202理論值261.32，m/z=261.90;HPLCRt=9.39分鐘(0-62-20)?；衔颷I-2]的合成將7-[(2E)-3-二曱基氨基)丙-2-烯?；鵠-6,8-二曱基-3,4-二氫吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-(2H)-酮[3](167mg,0.639mmol)，4-(N-嗎啉)-苯基胍曱烷磺酸鹽(164mg,0.639mmol)以及碳酸鉀(89mg,0.639mmol)在2-曱氧基乙醇(4mL)中混合并在CEM微波爐中在190oC加熱30分鐘。冷卻后，過濾出無機(jī)物質(zhì)并將濾液濃縮至千。將殘留物在在10gSLS預(yù)裝填的硅膠柱上純化。富集需要的級份得到目標(biāo)化合物(114mg，0,274mmo1,43%產(chǎn)率)。&麗R(d6-DMSO)5:2.38(3H,s，CH3),2.42(3H,s,CH3),3.02(4H,m,CH2NCH2)，3.72(4H，m,CH2OCH2)，3.89(2H，t，CH2N，J=9.3)，4.31(2H，t,CH2NH,J-9.3),6.71(1H，d，ArH，J=5.4)，6.87(2H,d,ArH,J=8.8),7.60(2H，d,ArH,J=8.8)，8.31(1H，d,ArH,J=5.4),9.11(1H,s,NH)，11.44(1H，s，CONH);C23H26N602理論值418.50，m/z=418.98;HPLCRt=11.92分鐘(0-62-20)。化合物1-1和1-3利用類似的路線合成。化合物1-1畫R(d4-CD3OD)5:2.42(3H,s，CH3),2.43(3H，s,CH3)，3.96(2H,t,CH2N，J=9.3)，4.40(2H，t,CH2NH,J=9.3)，6.80(1H,d,ArH,J=5.4)，7,03(2H，d，ArH，J=8.2),7.65(2H，d，ArH,J=8.2)，8,29(1H，d，ArH，J-5.4);C19H18FN50理論值351.38，m/z=352.03mz/+1;HPLCRt=12.52分鐘(O-62-20)?；衔?-3iHNMR(d6-DMSO)5:2.35(3H,s,CH3)，2.39(3H,s,CH3)，2.85(4H,m,CH2NCH2),3.65(4H，m，CH2OCH2),3.70(3H,s，OCH3),3.86(2H,t,CH2N,J=9.3)，4.27(2H,t,CH2NH,J=9.3)，6.70(1H，d，ArH,J=5.4),6.76(1H，d,ArH，J=8.3)，7.32(1H，s,ArH),7.35(1H,d，ArH,J=8.3),8.30(1H,d,ArH,J=5.4)，9.12(1H,s，NH),11.42(1H，s，CONH)C24H2803N6理論值448.52,m/z=449.41mz/+1;HPLCRt=11.79分鐘(0-62-20)。其他的實(shí)驗(yàn)起始物質(zhì)的制備7-[(2E)-3-二甲基氨基)丙-2-烯?；鵠-6,8-二甲基-3,4-二氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-l(2H)-酉同將4-乙?；?3，5-二甲基吡咯羧酸(15.731g,86,82mmol)溶解在無水的DMF(40mL)中，并冷卻至0。C。將羰基二咪唑(14.512g，86.82mmol)加入至該淤漿中，并攪拌直至氣體停止釋放并形成澄清的溶液。將2-氯乙基胺鹽酸鹽(10.574g,91,16mmol)—次性地加入。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將反應(yīng)混合物從DCM(4x20mL)萃取到水(50mL)中。過濾水層(包含沉淀物),并用冷水洗滌。白色的固體為目標(biāo)化合物(10.316g，42.51mmo1，49。/。產(chǎn)率)。&畫R(d6-DMSO)5:2.32(3H，s，CH3),2.42(3H,s，CH3),2.45(3H，s，COCH3),3.55(2H，q，CH2N，J=5.8),3.70(2H,t,CH2NH，J=5.8)，11.61(1H，s，步驟14-乙?；?5-二曱基-lH-吡咯-2-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺CONH);CnH!4N202理論值242.70,m/z=207.56(M+-C1);HPLCRt=13.14分鐘(0-60畫20)。步驟27-乙?；?6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮將4-乙?；?3,5-二曱基-lH-吡咯-2-羧酸(2-氯-乙基)-酰胺(12.664g,52.18mmol)在DCM(100mL)和Et3N(20mL)中形成淤漿并在50。C加熱16小時。冷卻至室溫后去除溶劑，將殘留物用冷水處理。過濾出形成的灰白色的沉淀并且顯示為目標(biāo)化合物(10.424g，50.54mmo1,97%產(chǎn)率)。'HNMR(d6-DMS0)5:2.32(3H，s,CH3),2.42(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，COCH3)，3.87(2H,t,CH2N,J=9.3)，4.29(2H，t,CH2NH，J=9.3)，11.61(1H,s,CONH);CH14N202理論值206.24，m/z=207.14;HPLCRt=9.19分鐘C0-60-20)。步驟37-((E)-3-二曱基氨基-丙烯酰基)-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]將7-乙?；?6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮(6,692g,32.49mmol)與Brederick，s試劑(13.42mL,64.98mmol)混合并在95。C加熱10小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物用丙酮(2mL)處理并過濾出形成的黃色沉淀并用2:1乙酸乙酯Me2CO洗滌以提供目標(biāo)化合物(6.496g，24.86mmo1,77%產(chǎn)率)。!H麗R(d6-DMSO)5:2.29(3H,s,CH3),2.30(3H,s,CH3),2.94(6H,寬單峰,N(CH3)2)，3.86(2H,t,CH2N,J=9.3)，4.27(2H,t,CH2NH,J=9.3),5.22(1H:d，CH=CH，J=12.6),7.39(1H,d,CH=CH，J=12,6)，11.23(1H,s,CONH);&1^4&02理論值261.32，m/z=262.24;HPLCRt=8,77分鐘(0-60-20)。實(shí)施例的制備方法A實(shí)施例1-26,8-二曱基-7-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮將7-((E)-3-二曱基氨基-丙烯?；?-6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮(6.009g,22.99mmol)、4-(N-嗎啉)-苯基胍曱烷磺酸鹽(7.275g,22.99mmol)和DBU(3.439mL,22.99mmol)在吡啶(60mL)中合并，并在100。C加熱18小時。冷卻后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并將殘留物用包含30%曱醇的乙酸乙酯處理。過濾出形成的褐色的無定形固體并洗滌(第1批二4.423g，10.56mmol;第2批-0.656g,1.56mmol;總產(chǎn)率=53%)。&NMR(d6-DMSO)5:2.38(3H,s,CH3)，2.42(3H,s,CH3),3.02(4H,m,CH2NCH2),3.72(4H，m，CH2OCH2),3.89(2H,t，CH2N,J=9.3),4.31(2H,t,CH2NH,J=9.3)，6.71(1H，d，ArH,J=5.4),6.87(2H，d，ArH，J=8.8),7.60(2H,d,ArH,J=8.8)，8.31(1H,d，ArH,J=5.4),9.11(1H,s,NH)，11.44(1H,s,CONH);C23H26N602理論值418,49,m/z=418.98;HPLCRt=11.29分鐘(0-60-20)。下迷實(shí)施例利用如上的方法A制備，利用適當(dāng)?shù)钠鹗荚?7實(shí)施例I"7-[2，(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]p比。秦-l-酮iH麗R(CD30D):2.42(3H,s,CH3),2.44(3H,s,CH3)，3.96(2H,t,J9.3,CH2),4.34(2H,t，J9.3，CH2),6.80(1H，d,J5.0Hz，嘧啶-H),7.01(2H,dd，J8.0Hz，2xAr-H),7.65(2H,dd，J8.0，5.0Hz,2xAr陽H),8.30(1H,d,J5.0Hz，嘧咬-H);MS(+ve):352.03;tR=12.52分鐘(0—60—20)。實(shí)施例1-37-[2-(3-曱氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-211-吡咯并[1，2力]吡溱-1-西同畫R(DMSO):2.35(3H，s,CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.85(4H,dd，J4.5Hz，2xCH2)，3.66(4H，dd,J4.5Hz，2xCH2),3.70(3H,s，OCH3)，3.85(2H，t,J9.0Hz，CH2)，4.27(2H,t,J9.0Hz,CH2)，6.71(1H,d,J5.3，嘧啶-H),6.76(1H,d,J8.5Hz,Ar隱H),7.32(1H，d,J2.5Hz，Ar匿H),7.34(1H，dd,J8.5,2.5Hz，Ar-H)，8.30(1H，d,J5.3嘧咬-H),9.12(1H，s,NH),11.42(1H，s,NH);MS(+ve):449.41;tR=11.79分鐘(0—60—20)。實(shí)施例1-47-[2-(4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-酉同'H(函SO):2.37(3H，s，CH3)，2.41(3H,s，CH3)，3,71(3H，s，OCH3)，3.90(2H，t，J9.0Hz，CH2)，4.32(2H，t，J9.0Hz，CH2)，6.73(1H,d，〗5.5Hz，嘧咬-H),6.85(2H,dd,J7.0,2.0Hz,2xAr-H),7.64(2H,dd，J7.0,2.0Hz,2xAr-H)，8.32(1H,d，J5.5Hz，嘧啶-H)，9.18(1H，s,NH),11.48(1H，s,NH);M/S(+ve)363.69。實(shí)施例1-56，8-二曱基-7-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-l-酮(DMSO):2.42(3H，s，CH3)，2.45(3H，s，CH3),3.91(2H,t，J9.0Hz,68CH2)，4.33(2H,t,J9.0Hz,CH2),6.93(1H，d，J5服z，嘧啶-H),7.55(1H，dd，J9.0Hz,Ar-H)，7.77(1H，dd,J9.0，2.0Hz,Ar-H)，8.08(1H，dd，J9.0,2.0Hz,Ar-H)，8.47(1H,d，J5.0Hz,嘧啶-H)，8.95(1H，d,J2.0Hz，Ar-H)，9.80(1H,s，NH)，11.57(1H，s，NH);M/S(+ve)378.76;HPLCrt=15.22(0—60—20)。實(shí)施例1-67-[2-(4-二曱基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡漆-l-酉同M/S(+ve)377.51實(shí)施例1-77_{2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氬-2H-吡咯并[1，2-a]p比溱-1-酮(DMSO):2'03(3H，s，CH3)，2.38(3H,s，CH3),2.42(3H，s，CH3)，2.99(2H,dd，J5.5Hz,CH2),3.06(2H,dd，J5.5Hz,CH2)，3.56(4H，dt,J5.5Hz,2xCH2)，3.90(2H,t,J9.0Hz，CH2)，4.31(2H，t，J9,0Hz，CH2)，6.72(1H，d，J5.5Hz,嘧啶-H)，6.90(2H，d,J9.5Hz,2xAr-H),7.61(2H,d,J9.5Hz，2xAr-H)，8.32(1H,d，J5.5Hz,嘧啶-H)，9.13(1H,s，NH),11.45(1H,s,NH);M/S(+ve)460.60;HPLCrt=10.41(0—60—20)。實(shí)施例1-87_{2_[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-曱基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮&腿R(DMSO)2.05(3H,s,CH3)，2.22(3H，s，CH3),2.40(3H,s,CH3)，2.71(2H，t,dJ=5.4Hz,CH2)，2.79(2H，t，J=5.4Hz，CH2),3.52(4H51,J^5.4Hz，CH2)，3.89(4H，t，J=5.4Hz，CH2)，6.75(1H，d,J=5.4Hz，嘧啶-H)，6,91(1H,d，J=8Hz,芳香H)，7.52(1H,m,芳香H)，7.60(1H,d，J=2.4Hz，芳香H),8.45(1H，d，J=5,4Hz，嘧啶-H)，9.17(1H,s,NH),11.49(1H，s,NH)。M/S(+ve)473,82。實(shí)施例1-97_{2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-曱氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-1-酮&畫R(DMSO)2.01(3H,s,CH3)，2.28(3H,s,CH3)，2.44(3H，s，CH3),2.84(2H，t，J-4.9Hz，CH2)，2.90(2H，t，J=4.9Hz，CH2)，3,54(4H,t，J=6.84Hz，CH2)，3.91(2H,t，J=9.3,CH2),4.32(2H，t，J=9.3Hz,CH2),6.83(1H，d,J=5.2Hz，嘧咬-H)，6.91(1H，d，J=8.3Hz，芳香H)，7.41(1H,d,J=7.8Hz，芳香H),7.44(1H,s,芳香H),8.43(1H，d，J=5,2Hz,嘧啶-H),9.18(lH,s,NH),11.49(1H，s，NH)。HPLC:在254誰,RT=12.02,100%，M/S(+VE)489.67。實(shí)施例1-107-(2-[4-((2R,6S)-2,6-二曱基-嗎啉-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基)-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同iHNMR(DMSO)1.10(3H,s，CH3),1.12(3H,s,CH3)，2.23(3H,s，CH3),2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，3.72(2H，m，嗎啉-H)，3.90(2H，m,CH2)，4.32(2H,m，CH2)，6.75(1H,d，J=5.4Hz,嘧啶-H)，6.92(1H，d,J=5.4Hz，嘧啶隱H)，7.51(1H,m，芳香H),7.59(1H,m，芳香H),8.35(1H,d,J=5.4Hz,嘧啶-H)，9.15(1H，s,NH),11.49(1H，s，NH)。HPLC:在254nm，RT=15.15,94.53%(0—60—20)M/S(+ve)460.89。實(shí)施例1-117-[2-(lH-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦畫l-酉同麗R(DMSO):2.43(3H，s,CH3),2.46(3H，s,CH3),3.91(2H,t,J9.5Hz，CH2),4.32(2H，t,J9.5Hz，CH2),6.83(1H,d，J5.5Hz,嘧啶-H),7.29(1H，d，J8.5Hz,Ar-H),7.56(1H，d，J8.5Hz,Ar-H),7.89(1H,s，Ar-H),8.34(1H，s,Ar-H),8.43(1H,d,J8.5Hz，Ar-H),9.55(1H,s,NH),11.51(1H，s,NH),12.80(1H，s，NH);tR=12.86分鐘(0—60—20)M/S(+ve)373.54>實(shí)施例1-127-[4-(6,8-二甲基-1-氧代-1，2，3,4-四氫-吡咯并[1，2《]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-4H-苯并[l,4]喝嗪-3-酮&NMR(畫SO):2.38(3H,s,CH3)，2.42(3H,s，CH3)，3.卯(2H,t，J9,3Hz，CH2)，4.31(2H,t,J9.3Hz，CH2),4.52(2H，s，CH2)，6.77(1H,d,J4.8Hz:嘧啶畫H)，6.78(1H,d,J9.0Hz，Ar-H),7.26(1H，dd，J9.0,2.5Hz,Ar陽H)，7.60(1Hd，J2.5Hz，Ar-H),8.35(1H,d,J4.8Hz,嘧啶-H)，9.33(1H,s,NH),10.52(1H，s,NH)，11.47(1H,s，麗)；tR=12.17分鐘(0—60—20)MS(+ve)404.90。實(shí)施例1-137-[2-(4-二乙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酮M/S(+ve)405.60;HPLCrt=10.97(0—60—20)。實(shí)施例I-13a6,8-二曱基-7-[2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2:-吡咯并[1，2畫a]吡嗪-1匿酮'HNMR(DMSO):2.36(3H，s，CH3)，2.40(3H，s,CH3)，3.34(2H,dd，J4.5Hz，CH2)，3.70(2H,dd,J4.5Hz,CH2)，3.89(2H,t,J9,3Hz，CH2)，4,31(2H,t，J9.3Hz，CH2)，6.73(1H,d，J5.0,嘧啶-H),6.81(1H,d，J9.3Hz,Ar-H),7.93(IH,dd，J9.3，2.5Hz，Ar-H)，8.31(1H，d，J5.0,嘧啶-H),8.43(1H，d,J2.5Hz,Ar-H),9.13(1H，s，NH),11.45(1H，s,NH);Rt=11.60分鐘(0—60—20)。實(shí)施例I-13b7-[2-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酉同71丄H畫R(DMSO):2.36(3H,s,CH3),2.41(3H,s，CH3)，3.80(3H,s，OCH3),3.89(2H，t，J=9.5Hz，CH2),4.31(2H,t,J=9.5Hz,CH2)，6.76-6.79(2H,minclJ=9.0,5.0Hz，PheH，PyrH),8.03(1H,dd,J=9.0,2.5Hz，PheH),8.34(1H,d，J=5.0Hz,PyrH)，8.46(1H，d,J=2.5Hz,PheH),9.29(1H，bs，NH)，11,49(lH,bs,NH)。HPLCRt-10.8950—60—20100%質(zhì)譜=364+ve。中間體的制備7-(2-氨基-嘧啶-4-基)-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]-吡嗪-l-酮的合成在室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將胍鹽酸鹽(105.3g)加入至乙醇鈉(75.0g)的乙醇(2660mL)溶液中。然后加入7-((E)-3-(二曱基氨基)丙烯?；?-3，4-二氫-6,8-二甲基吡咯并[l,2-a]吡溱-l(2H)-酮1(288g)的乙醇溶液(3990mL)，并將形成的懸浮液在77。C加熱過夜。然后真空去除溶劑并將剩余的固體在水(4000mL)中形成淤漿。過濾粗制的固體并將濾餅用水(4x1000mL)、乙醚(2x1000mL)洗滌并放置干燥。然后將粗制的產(chǎn)物在乙醇(900mL)中形成淤漿、過濾、用乙醇(2x400mL)、乙醚(3x400mL)洗滌并放置干燥。進(jìn)一步在真空箱中在45。C干燥得到為灰白色固體的標(biāo)題化合物(228.6g，80%)。&畫R(DMSO):52.37(s，3H),2.40(s，3H),3.88(t，2H,J=9.2Hz),4.30(t，2H,J=9.2Hz)，6.32(2H,s，-NH2),6.54(d，1H,J=5.3Hz)，8.14(d，1H，J=5.3Hz)，11.35(bs,1H)。MS(+ve)258。7-(2-氟-嘧啶-4-基)-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮的制備通過在氮?dú)鈿夥障略赑FA燒瓶中，小心地將吡啶(28.8ml，0.354M)滴加至70%HF/吡啶(150ml，5.76M)同時保持內(nèi)溫<-25。C,制備60%HF/吡啶溶液。將7-(2-氨基嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氳-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮(32.4g,0.126M)分成小份加入，保持內(nèi)溫〈-25。C。撤去冷浴并將混合物的溫度溫?zé)嶂良s-10°C，得到均相溶液。將燒瓶浸在干水-丙酮浴中，在45分鐘的時間內(nèi)加入亞硝酸叔丁基酯(21.6ml,90o/ow/w,0.164M)，保持內(nèi)溫<-5°C。觀察到輕微的氣體放出以及溫和的放熱。撤去冷浴并將混合物再攪拌1.5小時。將混合物傾入到水水(1.5L)中，并通過加入固體K2CO3(400g)調(diào)節(jié)混合物至堿性。將混合物利用乙酸乙酯萃取(3xlL)。將合并的有機(jī)物利用鹽水(2x500ml)洗滌、干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)得到淺黃色的固體。在40°C真空干燥。得到30.3g(92%)。畫R(DMSO):52.45(s，3H),2.49(s,3H)，3.91(t,2H,J=9.3Hz),4.33(t，2H，J=9.3Hz)，7.47(t,1H，J=4.9Hz)，8.62(dd,1H,J=5.4Hz，2.4Hz),11.75(bs，1H)。IR(ATR):vc0強(qiáng)1633cm"。7-(2-氟-嘧啶-4-基)-2，6，8，三曱基-3，4-二氬-2H'吡咯并[l,2，a]吡嗪-l-酮的將7-(2-氟嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3,4-二氬-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酉同(250mg，0.96mmol)溶解在DMF(5ml)中，并在千水-丙酮浴中冷卻。分三部分加入NaH(95%w/w，Wmg，1.06mmo1)，產(chǎn)生沉淀并且釋放氣體。將混合物冷卻攪拌20分鐘，沉淀溶解。加入碘甲烷(66p1,1.06mmo1),并將混合物冷卻攪拌。l小時后，撤去冷浴并將混合物再攪拌1小時。Tlc(乙酸乙酯x2)顯示沒有剩余的起始物質(zhì)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物(橙色的懸浮液)。將固體殘留物利用飽和的NaHC03(10ml)以及水(20ml)洗滌并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。將合并的有機(jī)物洗滌(鹽水)、干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)得到為淺黃色固體的產(chǎn)物。得到241mg(92%)。畫R(DMSO)52.38(s，3H)，2.40(s，3H)，3.79(d，3H,J=3.4Hz)，3.91-3.95(m,2H)，4.29-4.33(m,2H),7.46(m，1H),8.67(m,1H)。IR(ATR):vco強(qiáng)1643cm"。以類似的方式，制備2-乙基'7，(2-氟，嘧啶，4-基)，6,8-二甲基，3,4-二氯-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-l-酮，利用》典乙烷作為烷基化試劑。方法B氟嘧咬與苯胺偶聯(lián)的一般方法(參見Whitfield,H.等，Chem,Commun.,2003，2802-2803):在圓底燒瓶中，將7-(2-氟嘧啶-4-基)-6，8-二曱基-3，4-二氫吡咯并[l，2-a]吡。秦-l(2H)-酉同(1當(dāng)量)、適當(dāng)?shù)谋桨?l-3.6當(dāng)量)和三氟乙酸(5當(dāng)量)加入到5-10mL的三氟乙醇中，并將得到的混合物加熱回流4-12小時。反應(yīng)進(jìn)程利用HPLC監(jiān)測并且當(dāng)沒有殘留起始物質(zhì)的時候，將反應(yīng)混合物冷卻，減壓蒸發(fā)并將殘留物利用柱層析(產(chǎn)物利用10:1乙酸乙酯/曱醇洗脫)純化。合并包含產(chǎn)物的級份，減壓蒸發(fā)并且然后進(jìn)一步真空干燥。利用曱醇(1-2mL)抽濾收集產(chǎn)物，用Et20(5mL)洗滌并且在干燥器中干燥。如果需要，化合物利用快速層析或者RP-制備性HPLC純化。方法B下述化合物通過將7-(2-氟嘧啶-4-基)-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嘹-1-酮與適當(dāng)?shù)谋桨贩磻?yīng)制備得到。實(shí)施例1-147-[2-(4-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮m/e412.42，414.46(MH+同位素)；HPLCR.T.14.40分鐘(10一70—20)。實(shí)施例1-157-{2-[3-(2-羥基-乙烷磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3,4-二氬-2H-吡咯并[l，2-a〗吡嗪-1-酉同羅R(DMSO):2.41(3H,s,CH3),2,44(3H，s,CH3)，3.38(2H,t,J6.5Hz,CH2),3.67(2H,m,inclJ6.5,5.5Hz,CH20H)，3.90(2H,t,J9.0Hz，陽CH2N-)，4.30(2H,t，J9.0Hz，-CH2N-),4.87(1H，t，J5.5Hz，OH)，6.89(1H,d，J5.5Hz，嘧啶H)，7.41(1H,dd,J8.0,l.OHz，芳基國H),7.53(1H，dd，J8.0Hz,芳基-H)，8.10(1H，dd，J8.0,1.0Hz，芳基-H)，8.40(1H，s，芳基-H)，8.44(1H，d，J5.5Hz，嘧啶H),9.80(lH，s,NH),11.52(lH，s,CONH);MS(+ve):442.31;tR=10.69分鐘(10—70—20)。實(shí)施例1-165-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1,2-3]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-75基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸iH麗R(DMSO):2.74(s,6H,2xCH3),4.33(t，J=9.5Hz,2H，CH2),5.13(t，J=9.5Hz,2H,CH2),7.16(d,J=5Hz,1H，嘧啶-H),8.03(d,J=9Hz,1H,苯基-H),8.17(d,J=9Hz，1H，苯基-H),8.24(s,1H，thio-H)，8.76(d,J=5Hz,1H，嘧啶-H)，8.77(s,1H，苯基-H);MS(+ve):434.49;實(shí)施例1-177-[2-(4-鞋基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-l-酉同]HNMR(CD30D):2.55(S，3H，CH3),2.56(s,3H,CH3),4.21(t,J=9.5Hz，2H，CH2)，5.06(t,J=9.5Hz，2H，CH2)，6.87(d,J=9Hz，2H,苯基-H),7.06(d，J=6.5Hz,1H,嘧咬-H)，7,32(d,J=9Hz，2H,苯基-H)，8.24(d,J=6.5Hz，1H，嘧啶-H);MS(+ve):350.52;tR=9.40分鐘(0_60—20)。實(shí)施例1-184-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l，2，3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-異丙基-2-甲氧基-苯石黃酰胺NMR(DMSO):1.01(s，3H，CH3),1.02(s，3H,CH3),2.57(s,6H,2xCH3)，3.25(bs，1H，CH)，3.91(s，3H,OCH3)，4.16(t,J=9Hz,2H,CH2)，4.99(t，J=9Hz,2H，CH2)，6.96(d,J=8.5Hz,1H,苯基匿H),7.66-7.70(m,3H，2x苯基-H和lxNH)，8.62(d,J=5Hz，1H,嗜啶-H);MS(+ve):485,48;tR=14.74分鐘(0—60—20)。實(shí)施例1-194-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2，3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-異丙基-苯磺酰胺&畫R(固SO):0.89-0.92(m,6H，2XCH3)，2.40(s，6H,2XCH3),3.01(m,1H，CH)，4.08(t,J=9Hz，2HCH2)，4.94(t，J=9Hz,2H，CH2)，6.96(d，J=5Hz，1H，嘧啶-H),7.32(d,J=6Hz,1H,NH)，7.66(d,J=9Hz,2H，苯基-H),7.92(d，J=9Hz,2H，苯基-H)，8.53(d，J=5Hz，1H，嘧啶-H);MS(+ve):455.55;tR=14.36分鐘(0—60—20)。N-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氬-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧咬-2-基氨基]-苯基}-甲烷磺酰胺JHNMR(固SO):2.48(s，6H,2XCH3),2.93(S,3H，CH3),4.17(t，J=9.5Hz，2H,CH2),5.02(t，J=9.5Hz,2H，CH2)，6.82(d，J=5Hz,1H,嘧咬-H),7.19(d，J=9Hz，2H,苯基-H)，7.62(d,J=9Hz，2H，苯基-H)，8.38(d，J=5Hz，lH,嘧啶-H);MS(+ve):427.52;tR=10.72分鐘(0—60—20)。實(shí)施例1-21N-(3-二乙基氨基-丙基)-4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱基-苯磺酰胺iHNMR(CD30D):1.30(t,J=7.5Hz，6H，2xCH2CH3),1.86-1.89(m,2H，CH2),2.55(s，3H,CH3),2.56(s，3H，CH3)，3.02(dd，J=6.5Hz，2H,CH2),3.15-3.20(m,6H，CH2和2xCH2CH3),4.21(dd，J=9.5Hz,2H,CH2)，5.07(dd,J=9.5Hz，2H，CH2),6.92(d,J=5Hz,1H，嘧啶-H),7.34(d，J=8Hz,1H,苯基-H),7.82(dd,J=2,5和8Hz，1H,苯基-H)，8.44(d，J=2.5Hz,1H，笨基-H)，8.49(d，J=5Hz，1H,苯基-H);MS(+ve):540.50;tR=11.56分鐘(0—60—20)。實(shí)施例1-227-{2-[3-曱氧基-4-(哌啶-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-211-吡咯并[1,2^]吡嗪-1-酮!HNMR(CD30D):1.52-1.41(m,2H,峻啶-H),1.59-1.63(m,4H,哌口定-H),2.55(s，3H,CH3),2.56(s，3H,CH3)，3.15(dd，J=5.5Hz,4H,哌啶畫H)，3.91(s，3H,OCH3),4.21(dd,J=9.5Hz,2H，CH2),5.07(dd，J=9.5Hz，2H，CH2),6.98(d,J=5Hz,1H,嘧啶-H)，7.50(dd,J=2和8.5Hz,1H，苯基畫H),7.69(d，J=9Hz,1H，苯基-H)，7.72(d，J=2Hz，1H，苯基隱H)，8,56(d,J=5Hz,1H,嘧啶-H);tR=16.31分鐘(0—60—20);MS(+ve)實(shí)施例1-23N-(2-二曱基氨基-乙基)-4-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并77[1,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱氧基-苯磺酰胺&NMR(CD30D):2.55(s,3H，CH3),2.56(s，3H,CH3),2.95(s,6H，2xNCH3)，3.17-3.20(m,2H，CH2)，3.28-3.29(m,2H，CH2),3.98(s,3H，OCH3)4.20(dd,J=9.5Hz,2H，CH2)，5.07(dd，J=9.5Hz，2H，CH2),7.00(d,J=5.5Hz，1H，嘧啶隱H)，7.52(dd，J=2和9Hz，1H，苯基-H),7.75(d，J=9Hz,1H,苯基-H),7.79(d,J=2Hz，1H,苯基-H),8.55(d，J=5Hz，1H，嘧啶-H);tR=11,08分鐘(0—60—20);MS(+ve):514.39。實(shí)施例1-247-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同'H畫R(CD30D):2.54(s，3H,CH3),2.56(s，3H,CH3)，2.93(s，3H，CH3)，3.05(bs，2H，哌咬-H),3.16(bs,2H，哌咬-H),3.58(bs，2H,哌咬-H)，3.94(s,3H，CH3),3.98(bs,2H,哌咬隱H)，4.21(dd,J=9.5Hz,2H,CH2)，5.07(dd，J=9.5Hz,2H,CH2),7,00(d,J=5Hz，1H,嘧啶-H),7.52(dd,J=2和8.5Hz,1H，苯基-H),7.74(d，J=8.5Hz，1H,苯基-H),7.79(d，J=2Hz,1H,笨基-H),8.55(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H);tR=11.62分鐘(0一60—20);MS(+ve):524.20。實(shí)施例1-25[4，(6，8-二甲基小氧代-1，2，3，4-四氫-。比咯并[l,2-a〗吡嗪-7，基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸&NMRDMSO):2.77(s，3H,CH3),2.80(s，3H,CH3)，4.32(t，J=9.5Hz,2H,CH2)，5.06(t,J=9Hz,2H，CH2)，7.20(d,J=5Hz，1H,。密啶-H)，7.69(t，J=8Hz，1H，苯基畫H)，7.82(d，J=7.5Hz，1H，苯基-H),8.27(d，J=8Hz，1H,苯基-H)，8.77-8.78(m，2H,苯基-H和嘧啶-H);tR=11.8分鐘(0—60_20)。實(shí)施例1-264-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸&NMRDMSO):2.53(s,3H，CH3)，2.55(s，3H,CH3)，4.11(t,J=9.5Hz，2H，CH2)，4,86(t,J=9.5Hz,2H,苯基'H),7.02(d，J-5Hz，1H，嘧啶-H)，7.91(d，J=9Hz，2H，苯基畫H)，7.96(d,J=9Hz,2H,苯基-I)，8.58(d,J=5Hz，1H,嘧p定-H)。實(shí)施例1-274-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯曱酸&NMRDMSO:2.46(s，3H，CH3),2.50(s,3H,CH3),3.94(s,3H,OMe),4.05(t,J=8Hz,2H，CH2)，4.79(t,J=8Hz，2H,CH2)，7.00(bs,1H,嘧啶-H),7.52(s,1H，苯基-H),7.59(d,J=7.5Hz,1H,苯基-H)，8.21(s,1H，NH),8.45(d,J=7.5Hz,1H,苯基-H),8.53(bs,1H,嘧啶-H);tR=12.97分鐘(0—60—20);MS(+ve):408.51。實(shí)施例1-287-[2-(3-羥基-4-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡喚-l-酮&畫RDMSO:2.46(s,3H,CH3),2.47(s，3H，CH3),3.73(s,3H,OMe),4.10(t,J=9.5Hz,2H,CH2),4.95(t,J=9.5Hz，2H,CH2),6.82-9.84(m，2H,苯基-H和嘧啶-H),7.07(d,J=9Hz，1H，苯基-H),7.25(s，1H，苯基-H)，8.42(d,J=5Hz，1H，嘧啶-H)，8.39(bs，1H，NH);tR=10,30分鐘(0一60—20);MS(+ve):380,54。實(shí)施例1-297-[2-(苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮NMRDMSO:2.44(s，3H,CH3),2.45(s，3H，CH3)，4.05(t,J=9Hz,2H，CH2)，4.80(t，J=9Hz，2H,CH2)，5.96(s，2H,OCH20)，6.82-6.84(m,2H,苯基-H和嘧啶-H)，7.11(d，J=8Hz,1H,苯基-H)，7.49(s,1H,苯基-H)，8.42(d，J=5Hz，1H,py-H);tR=11.61分鐘(0—60—20);MS(+ve):378.50。實(shí)施例1-3079氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡噪-l-酉同^NMRDMSO:1.56-1.57(m,2H，哌啶-H),1.67-1.72(m,4H,哌啶-H),2.47(s,3H,CH3)，2.81(t,J=5Hz,4H，哌啶-H)，4.04(t，J=9Hz,2H，CH2)，4.76(t,J=9Hz,2H,CH2)，6.94(d，J=5.5Hz，1H,嘧啶-H),6.98(t,J=7.5Hz,1H,苯基-H)，7.10(t,J=8Hz，1H,苯基-H),7.20(d,J=7Hz，1H,苯基-H),8.35(d,J=8Hz,1H,苯基-H),8.41(bs,1H，NH),8.82(d，J=5Hz，1H，嘧啶-H);tR-11.38分鐘(0—60—20);MS(+ve):417.60。實(shí)施例1-317-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡溱-l隱酮&NMRDMSO:2.47(s,6H，2xNCH3),4.08(t，J=9.5Hz,2H，CH2),4.89(t，J=9.5Hz,2H，CH2)，6.36(d，J=8Hz,1H,苯基鄰，6.86(d,J=5Hz,1H，嘧咬-H)，7.03(dd，J=8Hz,1H，苯基畫H)，7.14(d，J=8Hz，1H，苯基-H),7.32(s，1H，苯基-H),8.46(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H)，9.42(bs，1H，NH);tR=10.34分鐘(0—60—20);MS(+ve):350.52。實(shí)施例1-327-[2-(3-甲烷磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡喚-l-酉同麗RDMSO:2.48(s，3H,CH3)，2.51(s,3H,CH3),3.17(s,3H，S02CH3)，4.10(t，J=9.5Hz,2H,CH2),4.97(t,J=9Hz,2H,CH2)，6.98(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H)，7.48(d,J=8Hz,1H，苯基-H)，7.56(t,J=8Hz,1H,苯基畫H)，8.02(d，J=8Hz，1H,苯基-H)，8.50(s，1H，苯基畫H),8.55(d,J=5Hz，1H:嘧啶-H);tR=12.26分鐘(0—60—20);MS(+ve):412.49。實(shí)施例1-337_[2-(4-甲烷磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a〗吡嗪-l-酉同2H，CH2),4.81(t，J=9Hz,2H，CH2)，6.90(d，J=5Hz,1H，嘧啶-H)，7.68(d,J=9Hz,2H，苯基-H)，7.91(d,J=9Hz，2H，苯基-H),8.44(d，J=5Hz，1H，嘧咬-H);tR=12.69分鐘(0一60-20);MS(+ve):412.49。實(shí)施例1-343-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸'HNMRDMSO:2.47(s，6H,2xCH3),2.51■2,53(m，2H，CH2)，2.78(t，J=7.5Hz，2H,CH2)，4.05(t，J=9.5Hz,2H，CH2)，4.80(t，J=9.5Hz,2H,CH2)，6.82(d,J=7.5Hz，1H,苯基-H)，6.86(d，J=5Hz,1H，嘧啶-H),7.18(dd，J=8Hz,1H，苯基-H)，7.60-7.63(m,2H,苯基-H),8.46(d，J=5Hz,1H，嘧夂-H),9.45(s，1H，NH);tR=11.40分鐘(0—60—20);MS(+ve):406.54。實(shí)施例1-358-二甲基-7-{2-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氯-21"1-吡咯并[l，厶a]吡噪-l-酮&NMRDMSO:2.50(s，3H,CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.89(t，J=4.5Hz，4H，嗎啉-H),3,63(t,J=4.5Hz,4H,嗎啉-H)，4.12(t,J=9,5Hz,2H，Ch2),4.93(t,J=9.5Hz，2H，CH2)，7.01(d，J=5Hz，1H，嘧啶-H),7,32(d，J=8Hz，1H,苯基-H)，7.60(dd,J=8Hz,1H,ph國H),8,09(d，J=8Hz,1H，苯基-H)，8.33(s,1H，苯基-H)，8.58(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H);tR=13.75分鐘(0—60—20);MS(+ve):483.54。實(shí)施例1-366，8-二曱基-7-{2-[4-曱基-3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氬-2H-吡咯并[1，2力]吡。秦-1-酮JHNMRDMSO:2.61(s，3H，CH3)，2.63(s,3H,CH3)，2.66(s,3H,CH3),3.18(t，J=4.5Hz,4H，嗎啉鄰，3.75(t,J=4.5Hz,4H,嗎啉-H),4.25(t，J=9.5Hz,2H,CH2),5.08(t，J=9.5Hz，2H,CH2),7.09(d,J=5Hz，1H,嘧啶-H),7.51(d,J=8.5Hz，1H,苯基-H),8.11(d,J=8Hz,1H，苯基-H),8,45(s，1H，苯基-H)，8.67(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H);tR=14.15分鐘(O一60—20)分鐘；MS(+ve):497,46。實(shí)施例1-376，8-二甲基-7-[2-(4-硫嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酉同&N證DMSO:2.44(s,3H,CH3),2.45(s，3H,CH3)，2.70(t,J=4.5Hz,4H，硫嗎啉-H),3.41(t，J=4.5Hz，4H，硫嗎啉-H),4.03(t，J=9.5Hz,2H,CH2),4.74(t,J=9.5Hz，2H,CH2),6.79(d,J=5Hz，1H，嘧啶畫H)，6.91(d,J=8.5Hz，2H,苯基-H),7.60(d，J=8.5Hz,2H，苯基-H),8.39(d，J=5Hz，1H，嘧啶-H)，9.30(bs，1H,NH);tR=10.99分鐘(0—60—20);MS(+ve):435,52。實(shí)施例1-384-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1,2,3，4-四氫-吡咯并[1,2-3]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺&NMRCD30D:2.54(s，3H,CH3),2.55(s,3H,CH3)，3.04(t，J=5.5Hz，2H，CH2),3.27(s，3H，OCH3),3.39(t，J=5.5Hz，2H，CH2),4.21(t,J=9,5Hz,2H，CH2),5.07(t,J=9.5Hz,2H,CH2),6.98(d,J=5Hz,1H,嘧啶-H),7.77(d:J=9Hz，2H，苯基-H)，7.95(d,J=9Hz,2H,CH2),8.53(d,J=5Hz，1H,嘧啶-H);tR=12.93分鐘(0—60—20);MS(+ve):471.47。實(shí)施例1-396，8-二曱基-7-(2，對甲苯基氨基-嘧啶-4-基)-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡喚-l-酮&畫RDMSO:2.46(s,3H，CH3),2.47(s，3H,CH3),4.09(t，J-9.5Hz,2H,CH2),4.94(t,J=9.5Hz,2H，CH2)，6.85(d,J=5Hz,1H,嘧啶-H)，7.08(dJ=8.5Hz,2H,苯基-H)，7.62(d，J=8.5Hz,2H,苯基-H),8.45(d，J=5Hz,1H，嗜咬-H)，9.47(bs，1H,NH);tR=12.80分鐘(0—60—20);MS(+ve):348.50。實(shí)施例1-402-{4-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1,2,3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸'H畫RCD30D:1.46(d，J=7Hz，3H，CH2CH3)，2.51(s,3H，CH3),2.53(s，3H，CH3)，3.69(q，J=7Hz，2H,CH2CH3)，4.17(t，J=9.5Hz，2H，CH2),4.97(t，J=9.5Hz，2H,CH2),6.84(d，J=5Hz，1H,嘧咬-H)，7.26(d，J=9Hz，2H,苯基畫H)，7.65(d,J=9Hz,2H，苯基-H)，8.41(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H);tR=11.58分鐘(0—60—20);MS(+ve):406.53。實(shí)施例1-41{3-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1，2,3,4-四氫-吡咯并[1,2^]吡。秦-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基卜乙酸&NMR畫SO:2.41(s,3H,CH3),2.42(s，3H,CH3),3.90(t，J=9Hz，2H，CH2),4.32(t,J=9Hz,2H,CH2),4.60(s，2H,CH2),6.45(d,J=7.5Hz,1H:苯基-H)，6.81(d,J=5Hz,1H，嘧啶-H),7.15(dd,J=8Hz,1H,苯基-H),7.42(d，J=7,5Hz，1H,苯基-H),7.48(s,1H，苯基-H),8.39(d，J=5Hz，1H，嘧啶-H),9.38(bs，1H，NH);tR=11.16分鐘(0—60—20)。實(shí)施例1-42N-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氣代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-曱烷磺酰胺&NMRCD30D:2.53(s,3H，CH3),2.53(s，3H，CH3),2.97(s，3H，CH3),4.19(t,J=9.5Hz,2H，CH2)，5.03(t，J=9.5Hz，2H，CH2)，6.87-6.89(m,2H，苯基-H和嘧啶-H),7.26(t,J=8Hz，1H,苯基-H),7.42(d，J=8Hz，1H,苯基畫H),7.80(s,1H，苯基-H),8.46(d，J=5Hz,1H,嘧啶-H);tR=11.23分鐘(0—60—20);MS(+ve):427.52。實(shí)施例1-434-[4-(6，8-二甲基-1-氧代-1，2，3,4-四氫-吡咯并[1，2^]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基卜2-曱氧基-N-甲基-苯磺酰胺'HNMRCD30D:2.45(s，3H，CH3),2.47(s，3H，CH3)，2.48(s，3H，CH3)，3.91(s,3H，CH3),4.15(t，J=9.5Hz,2H,CH2)，5.00(t，J=9.5Hz，2H，CH2)，6.85(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H),7.42(d，J=8.5Hz,1H,苯基-H),7.63(d,J=8.5Hz，1H，苯基-H)，7.67(s,1H,苯基-H),8.43(d,J=5Hz，1H,嘧啶-H);MS(+ve):457.46。實(shí)施例1-446,8-二甲基-7-{2-[4-(2-氧代-嚅唑烷-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氯-2H-吡咯并[1，2-a]敗。秦-1-酮1HNMR(CDC13):2.18(s,3H,CH3),2.43(s,3H,CH3)，4.10(4H，m，吡咯并吡溱酮CH2和-惡唑烷，CH2)，4.46(4H,m，吡咯并吡嗪酮CH2和嚅唑烷,CH2)，6.78(1H，d,J=5,40Hz，嘧啶H),7.22(1H，s,NH)，7.45(2H，d，J=7.80Hz,芳基-H)，7,63(2H,d,J=8.70Hz,芳基-H),8.41(1H,d，J=5.40Hz,嘧啶H)。C22H24N603預(yù)期418.45;實(shí)測值[M+l]+419.58.HPLC:R.T9.575分鐘(10—70—20)。實(shí)施例1-457-[2-(4&苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-1-酮&NMR(DMSO):2.38(s，3H)，2.42(s，3H),3.89(t,2H，J=9.3Hz),4.31(t,2H，J=9.3Hz),4.84(s，2H)，5.21(s，2H)，6.75(d,1H,J=5.4Hz)，6.77(d,1H,風(fēng)附z)，7,45(dd，1H,J=8,8,2.4Hz)，7,51(d,1H,2,4Hz)，8.33(d，1H,9.21(bs，1H),11.47(bs，1H)。實(shí)施例1-466,8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基，嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2^]吡。秦-1-酮iHNMR(DMSO):2.41(s,3H),2.45(s,3H)，2.65(s,3H)，3.90(t,2H，J=9.3Hz)，4.32(t，2H，J=9.3Hz),6.85(d,1H,J=4.9Hz),7.43(t，1H，7.8Hz)，7.69(d，1H，7.8Hz)，7.76(d，1H，J=5.4Hz)，7.93(dd,1H,J=7.3，1.0Hz),8.42(d，1H,J=5.4Hz)，8.71(s,1H),8.72(d，1H，5.4Hz),9.59(bs，1H),11,49(bs,1H)。實(shí)施例1-47N-(2-氯-4，[4-(6,8-二甲基-1-氧代,1,2,3,4-四氫-p比咯并[l，2,吡嗪-7-基)，嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺'HNMR(DMSO):2.04(s,3H),2.41(s，3H)，2.45(s，3H)，3.90(t，2H,J=9.3Hz),4.32(t,2H,J=9.3Hz)，6.85(d,1H,J=5.4Hz)，7.45(d，1H，風(fēng)8Hz),7.55(dd,1H，J=8.8，2.4Hz)，8.17(d，1H,J=2.4Hz),8.41(d,1H,J=5.3Hz)，9.39(bs,1H),9.59(bs,1H),11.52(bs，1H)。實(shí)施例1-486,8-二曱基-7-[2-(2-曱基-lH-吲哚-5-基氨基)-嘧咬-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酉同NMR(DMSO):2.35(s，3H)，2'37(s，3H),2.42(s,3H)，3,89(t，2H，J=9.3Hz)，4.31(t,2H,J=9.3Hz),6.00(bs，1H)，6.68(d,1H,J=5.4Hz)，7.13(d,1H,8.3Hz),7.21(dd,1H,J=8.3，1.9Hz),7.81(d,IH,J=1.5Hz),8.30(d，1H，5.4Hz),8.98(bs,IH)，10.69(bs,IH),11.42(bs,IH)。實(shí)施例1-496,8-二曱基-7-[2-(3-嚅唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡溱-l-酉同&NMR(DMSO):2,40(s,3H)，2.49(s,3H),3.90(t，2H，J=9.8Hz)，4,32(t,2H,J=9.3Hz),6.85(d,1H，J=5.9Hz),7.30(d,IH,J=7.3Hz)，7.37(t,IH,7.8Hz),7.56(s，IH),7.79(m,IH),8.19(t，IH,J=1.9Hz),8.41-8.42(m,2H)，9.54(bs,IH),11.49(bs，IH)。實(shí)施例I，SO6，8-二曱基-7-(2-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同&畫R(DMSO):2.41(s,3H),2.43(s,3H)，2.86(t,4H,J=4.9Hz),3,59(t,4H,J=4.9Hz),3.90(t,2H，J=9.3Hz)，4.32(t，3H,J=9.3Hz)，6.89(d，1H，J=4.9Hz)，7.25(dd,1H，J=7.8，l.OHz)，7.55(t,1H，J=7.8Hz)，8.10(dd,1H，J=8.3:2.0Hz)，8.27(t,IH,J=1.9Hz)，8.44(d，IH,J=5.4Hz)，9.8(bs,IH),11.51(bs,IH)。MS(ES):m/z483.29(MH+)C23H26N604S=482,57。實(shí)施例1-516，8-二甲基-7-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡口秦-1畫酮iH畫R(DMSO):2.37(s,3H)，2.41(s,3H)，2.66(t,2H，J=5.9Hz),3.31(m:4H),3.57(t，4H,J=5.4Hz),3.89(t,2H,J-9.3Hz)，4.03(t，2H,J=5.9Hz),4.31(t,2H,J=5.9Hz),4.31(t，2H,J=9.3Hz)，6.73(d,1H,J=4.9Hz),6.86(d，2H,J=9.3Hz),8.32(d,1H，J=4.9Hz)，9.16,(bs,1H),11.45(bs，1H)。MS(ES):m/z463.54(MH+)C25H30N6O3=462.56。實(shí)施例1-526,8-二甲基-7-[2-(4-嚅唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-l-酮'HNMR(DMSO):2.41(s，3H),2.45(s,3H),3.90(t,2H,J=9,3Hz)，4.32(t，2H,風(fēng)8Hz),6.85(d，1H，J=5.4Hz)，7.53(s，1H)，7.63(d，2H,J=8.8Hz)，7.92(d,2H,J=8.8Hz)，8.36(s,1H)，8.42(d，1H，風(fēng)9Hz),9.63(bs，1H)，11.52(bs,1H)。MS(ES):m/z401.61(MH+)C22H20N6O2=400.44。實(shí)施例1-536,8-二曱基-7-[2-(3-嘧啶-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗓-l-酉同&NMR(DMSO)2.38(s，3H),2.42(s，3H),3.89(t,2H，J=9.3Hz)，4.31(t，2H,J=9.3Hz),6.85(d，1H，J=5.4Hz),7.34(m,1H),7.45(t，1H，J=7.8Hz),7,94(m,1H),8.15(m，1H)，8.42(d,1H,H=5.4Hz)，9.07(s，2H),9.20(s,1H)，9.54(bs，1H),11.49(bs，1H)。MS(ES):m/z412.55(MH+)C23H21N70411.47。實(shí)施例1-546,8-二甲基-7-[2-(4-吡啶-4-基曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2&吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮^NMR(DMSO):2.38(s，3H)，2.42(s,3H),3.89(t，2H,J=9.3Hz)，4.31(t，2H,J=9.3Hz),6.78(d,1H，J=4.9Hz)，7.14(d,2H，8,5Hz),7,23(d，2H,J=5.9Hz),7.70(d,2H，J=8.8Hz),8.35(d，1H，J=5.9Hz)，8.44(d，2H,J=5.9Hz)，9.32(bs)，11.47(bs,1H)。MS(ES):m/z425.54(MH+)C25H24N60=424.51。實(shí)施例1-556,8-二曱基-7-{2-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2^1-吡咯并[1，2-a]吡噪-l-酉同iH固R(DMSO):1.62-1.65(m，4H),2.41(s，3H)，2.44(s,3H)，3.14(t,4HJ=6.8Hz),3.9(t,2H,J=9.3Hz)，4.32(t,2H,風(fēng)3Hz)，6.88(d,1H,J=5.4Hz),7.31(d，1H，J=7.8Hz)，7.51(t，1H,J=7.8Hz)，8.09(dd,1H,J=7.8，1.5Hz),8,30(t,1H,J=1.9Hz),8.43(d，IH,J=5.4Hz)，9.75(bs，IH),11.51(bs,IH)。MS(ES):m/z467.25(MH+)C23H26N603S=466.57。實(shí)施例1-566，8-二曱基-7-{2-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2&吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酉同iH醒R(DMSO):1.34-1.35(m,2H),1.52-1.54(m,4H),2.42(s,3H)，2.45(s，3H),2,85(t，4H，J=5.4Hz)，3.90(t，2H，J=9.3Hz)，4.32(t，2H，J=9.3Hz)，6,93(d,1H,J=5,4Hz),7.62(d，2H,J=8.8Hz)，8.03(d，2H，風(fēng)8Hz),8.46(d，1H,J-5.4Hz),9.94(bs,1H)，11.55(bs，1H)。MS(ES):m/z481.45(MH+)C24H28N6O3S=480.59。實(shí)施例I，577-[2-(4-千氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡溱-l-酉同iH麗R(DMSO):2.37(s，3H)，2.41(s，3H),3.89(t，2H,J=9.3Hz)，4.31(t,2H，J=9.3Hz),5.05(s,2H),6.74(d，1H,J=5.4Hz)，6.94(d,2H,J=8.8Hz)，7.32(t,1H,J=7.3Hz),7.38(t，2H,J=7.3Hz),7.44(d,2H,J=7.3Hz),7.64(d,2H，J:8.8Hz),8.32(d,1H，J=4.9Hz)，9.17(bs,1H),11.46(bs，1H)。MS(ES):m/z440.57(MH+)C26H25N502=438.51。實(shí)施例1-587-[2-(3-苯曱?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氬-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-l-酉同87'H畫R(DMSO):2.36(s,3H)，2.40(s,3H)，3.90(t,2H，J=9.3Hz),4.31(t，2H，J=9.3Hz)，6.84(d,IH,J=4.9Hz),7.25(d，1H，J=7.8Hz)，7.45(t，IH,J=8.3Hz)，7.53(t,2H,J=7.8Hz),7.65(t,IH,J=7.8Hz)，7.75(d，2H，J=7.3Hz),8.07(dd，1H，J=8.3,2.0Hz)，8.27(t，IH,J=2.0Hz)，8.40(d，H,J=4,9Hz),9,65(bs:IH),11.47(bs，IH)。MS(ES):m/z438.53(MH+)C26H23N502=437.49。實(shí)施例1-59N-(3-[4-(6，8-二甲基-l'氧代，l，2,3，4，四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7，基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺'HNMR(DMSO):2.02(s，3H),2.39(s,3H)，2.43(s，3H)，3.卯(t，2H，J=9.3Hz),4.31(t，2H，J=9.3Hz),6.81(d,1H，J=5.4Hz)，7.15(t,2H，J=7.8Hz),7.20(d，IH,J=7.8Hz),7.49(d,1H，J=8.3Hz),7.85(bs,IH),8.36(d,IH,J=5.4Hz),9.34(bs,IH),11.43(bs，IH)。MS(ES):m/z391.55(MH+)C21H22N6O2=390.45。實(shí)施例1-606，8-二曱基-7-[2-(4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2^吡咯并[1，2-3]吡喚-1-酉同!HNMR(DMSO):2.43(s，3H)，2.47(s，3H)，3.91(t，2H,J=9.8Hz)，4.32(t，2H，J-9.3Hz)，6.87(d，1H，J=5.4Hz),7.98(d，2H,J=8.8Hz)，8.05(d，2H.J=8.8Hz),8.44(d，1H，J=5.4Hz),9.46(s,1H)，9.67(bs,1H)，11.53(bs，1H)。MS(ES):m/z418.50(MH+)C21H19N7OS=417.50。實(shí)施例1-616,8-二曱基-7-[2-(4-三氟曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡"秦-l-酉同iHNMR(DMSO):2.40(s,3H)，2.43(s,3H)，3,90(t，2H，J=9.3Hz),4.32(t,2H,J=9.8Hz),6.85(d,1H，J=5.4Hz),7.27(d,2H，J=7.8Hz),7.88(d,2H，J=8.8Hz),8.40((d，1H，J=5.4Hz)，9.60(bs，1H-,11.51(bs,1H)。MS(ES):m/z418.50(MH+)C20腦F3N502。實(shí)施例1-627-[2-(3，4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜萆-7-基氨基)-嘧啶-4-基]'6，8-二甲基-3，4-二氬-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮&畫R(DMSO):2.04-2.08(m,2H)，2.39(s，3H)，2.42(s,3H)，3.90(t,2H:J=9.3Hz),4.03(t,2H，J=5.4Hz)，4.08(t，2H,J=5.4Hz),4.31(t,2H,J=9.3Hz)，6,77(d，1H,J=5.4Hz)，6.86(d,1H，J=8.8Hz),7.25(dd,1H,J=8.8，2.9Hz),7.58(d，1H,J=2.9Hz),8.35(d,1H，J=5.4Hz),9.28(bs,1H),11.47(bs，1H)。實(shí)施例1-637-[2-(2,2-二氧代-2，3-二氳-1H-2-苯并[c]噻吩，5-基氨基)'嘧啶-4-基]-M-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮&NMR(DMSO):2.40(s，3H)，2,44(s，3H),3,90(t，2H,J=9,3Hz)，4,32(t，2H，J=9.3Hz),4.39(s,2H)，4.45(s,2H),6.84(d，1H,5.5Hz)，7.26(d,1H，J=8.3Hz),7.73(dd，1H,J=7.8,1.5Hz),7.87(s，1H)，8.40(d,1H，J=5.4Hz),9.56(bs,1H)，11.51(bs，1H)。實(shí)施例1-647-[2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪隱l-酉同iH畫RD6dmso2,39(3H,s,CH3);2.43(3H,s，CH3);3.89(2H,tJ=9.45Hz，-CH2N,);4.31(2H，tJ=9.45Hz，-CH2N-);6.85(1H，d，J-5.4Hz，嘧口定H);7.32(1H，U-9Hz,芳基-H);7.61(1H，m，芳基-H);8,21(lH，ddJ-9Hz和2.7Hz,芳基H);8.41(1H,d,J-5.4Hz，嘧咬H);9.63(1H，s,NH);11.53(1H,s，CONH)C19H17C1FN50MWt=385.83。(M+l)+實(shí)測值386(388)。實(shí)施例1-657-[2-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡漆-l-酮^畫RD6dmso2.30(3H,s,CH3);2.36(3H，s,CH3);3.87(2H，tJ=9,45Hz,-CH2N-);4.29(2H，tJ=9.45Hz,-CH2N-);6.79(1H，d，J=5.4Hz，嘧啶H);7.15(2H,m,芳基-H);7.73(1H,m,芳基-H);8.31(1H,dJ=5.4Hz,嘧咬H);8.78(lH,s,NH);11.44(1H,s,CONH)C19H18FN50MWt=351.39。(M+l)+實(shí)測值352。實(shí)施例1-667-[2-(2，4-二氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡噪-l-酮'H畫RD6dmso2.28(3H，s,CH3);2.32(3H，s，CH3);3.89(2H,tJ=9.45Hz,-CH2N-);4.29(2H，tJ=9.45Hz，-CH2N-);6.77(1H，d,J=5.4Hz，嘧啶H);7.05(1H，m,芳基畫H);7.26(1H，m,芳基-H);7.63(1H,m，芳基-H);8.29(1H,dJ=5.4Hz,嘧啶H);8.81(1H，s，NH);11.44(1H,s，CONH)C19H17F2N50MWt=369.38。(M+l)+實(shí)測值370。實(shí)施例1-677-[2-(3-氯-4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-l-酉同'HNMRD6dmso2.40(3H，s,CH3);2.44(3H,s，CH3);3.90(2H,tJ=9.30Hz,-CH2N-);4.32(2H,U=9.30Hz,-CH2N-);6.79(1H,d,J=5.3Hz，嘧咬H);7.93(lH,dJ=4.65Hz，芳基-H);7.57(1H,ddJ=2.70和9.0Hz，芳基-H);8.40(lH，dJ=2.7Hz，芳基-H);8.37(1H，dJ=5.34Hz,嘧啶H);9,38(1H，s，NH);11.50(1H,s,CONH)C20H20C1N5O2MWt=397.87。(M+l)+實(shí)測值398和400。實(shí)施例1-686,8-二曱基-7-[2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-l-酉同C20H18F3N5OMWt=401.39。(M+l)+實(shí)測值402。實(shí)施例1-697-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮'lH雇RD6dmso2.42(3H，s,CH3);2.46(3H，s,CH3);3.91(2H，tJ=9.23Hz，-CH2N-);4.33(2H，tJ=9.23Hz,-CH2N-);6.87(1H，d，J=5.4Hz,嘧啶H);6.95(lH,m，芳基畫H)7.28(1H,U=8.1Hz，芳基畫H);7.62(1H，dJ=8.4,芳基-H);8.15(1H，s,芳基-H);8.43(1H，dJ=5.4Hz，嘧啶H);9.65(1H，s,NH);11.54(1H,s，CONH)C19H18C1N50MWt=367.84。(M+l)+實(shí)測值360和370。實(shí)施例1-70(4畫[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸&畫RD6dmso2.39(3H,s,-CH3),2.43(3H,s，-CH3);2.55(2H，tJ=7.7Hz,-CH2);2.74(2H,tJ=7.7Hz;畫CH2);2.80(3H，s,NMe);2.91(3H,s，NMe);3.89(2H，tJ=9.3Hz，-CH2-);4.31(2H,tJ=9.3Hz,-CH2-);6.78(2H,m芳基CH和嘧啶CH);7.15(1H,U=7.95，芳基CH);7.61(2H.m，芳基CH);8.36(1H,dJ=5.4Hz,嘧啶CH);9.29(1H，s，-NH);11.47(1H，s,-NH)C24H28N602MWt432.53(M+l)+實(shí)測值433。實(shí)施例I，716，8-二甲基-7-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮C23H22N60SMWt430.54實(shí)測值(M+l)+431。實(shí)施例1-726,8-二曱基-7-[2-(4-吡唑-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氬-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮畫RD6dmso2.45(3H,s，陽CH3),2.49(3H,s，-CH3);3.94(2H，tJ=9.2Hz,-CH2-);4.36(2H，tJ=9.2Hz，-CH2-);6.34(1H，t戶2.25Hz，吡唑-H);6.87(1H,dJ=5.1Hz,嘧啶CH);7.72(1H,tJ4.8Hz，吡唑CH);7.76(2H,dJ=9.0Hz，芳基CH);7.95(2H，dJ-9,0Hz，芳基CH);8.42(lH,dJ:2.4Hz，吡唑-H);9.59(1H,s，-NH);11.66(1H，s，-NH)C22H21N7QMWt399.46實(shí)測值(M+l)+400。91，2,4]三唑-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酉同C21H20N8OMWt400.45實(shí)測值(M+l)+401。實(shí)施例1-746,8-二曱基-7-[2-(4-吡咯-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氯-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酉同C23H22N60MWt398.47實(shí)測值(M+l)+399。實(shí)施例1-757-(2-[4-(2,3-二氫-咪唑并[2，l-b]噻唑-6-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同C24H23N70SMWt457.56實(shí)測值(M+l)+458。實(shí)施例1-767-[2-(3-曱氧基-4-曱基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3,4-二氫-211』比咯并[1,2^]吡嗪-1-酮(DMSO):2.37(3H,s,CH3),2.41(3H,s,CH3),2.69(3H,s,CH3),3.73(3H，s,OCH3),3.89(2H,t，J9.5Hz,CH2)，4.30(2H,t,J9,5Hz，CH2),4.65(1H,brs，NH)，6.40(1H,d，J8.5Hz，Ar-H)，6.67(1H,d,J5.0Hz，嘧啶-H),7,17(1H，d，J2.0Hz，Ar-H)，7.21(1H,dd，J8.5，2.0Hz，Ar-H)，8.28(1H，d,J5.0Hz，嘧啶-H)，8.87(1H,s,NH),11.42(1H,s，NH);MS(+ve):393.00;tR=10.2分鐘(10—70—20)。實(shí)施例1-774-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1，2,3,4-四氫-吡咯并[1,2^]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-千腈&(DMSO):2.47(3H,s，CH3),2.50(3H，s,CH3),4.06(2H，t,J9.0Hz，CH2)，4.80(2H，t，J9.0Hz，CH2)，7.02(1H，8.5Hz,2xAr鄰，8.00(2H，d，J8.5Hz，2xAr-H),8.56(1H,d,J5.5Hz,嘧啶-H):10.11(1H,s,NH),12.39(1H,s,NH);MS(+ve):359.20;tR=15.15分鐘(10—70—20)。實(shí)施例1-786，8-二曱基-7-[2-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮C24H22N60MWt=410,48。(M+l)十實(shí)測值411。實(shí)施例1-796，8-二甲基-7-{2-[4-(4-曱基-411-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同C22H22N80MWt=414.47。(M+l)+實(shí)測值415。實(shí)施例1-807-{2-[4-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氬-2H-吡咯并[1，2-a]吡喚-1-酮C24H25N70MWt=427.51。(M+l)+實(shí)測值428。實(shí)施例1-81l-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-p比咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-111-吡唑-4-羧酸乙基酯C26H27N703MWt=485.55。(M+l)+實(shí)測值486。實(shí)施例1-827-[2-(4-異喁唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酉同!HNMRD6dmso2.42(3H，s,陽CH3),2.45(3H,s，-CH3);3.89(2H,tJ=9.2Hz,-CH2-);4.32(2H，tJ=9.2Hz，-CH2-);6.85(1H，dJ=1.95Hz，喝峻-H);6.89(lH，dJ=5.7Hz,嘧啶CH);7.78(2H，dJ=8.8Hz，芳基CH);7.98(2H,dJ=8.8Hz,芳基CH);8.42(lH，dJ:5.4Hz,嘧啶-H);8.56(1H，dJ=1.95Hz，喝唑-CH);9.75(1H，s，-NH);11.53(1H，s，-NH)C22H20N6O2MWt-400.44。(M+l)+實(shí)測值401。實(shí)施例I，g32-(4-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基卜噻唑-2-基)-乙酰胺C24H23N702SMWt=473,56。(M+l)+實(shí)測值474。實(shí)施例1-844-(4-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡。秦-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙腈&NMRD6dmso2.41(3H，s,-CH3),2.45(3H，s，-CH3);3.89(2H,tJ=9.2Hz,-CH2-);4.31(2H,tJ=9.2Hz,-CH2-);4.60(2H,s,畫CH2CN);6.83(lH,dJ=5.1Hz，嘧咬CH);7.66(4H，ABq，芳基CH);7.94(1H，s,噻唑CH);8.40(1H,dJ-5.1Hz,嘧啶-H);9.56(1H,s，-NH);11,53(1H，s,-NH)C24H21N70SMWt=455.55。(M+l)+實(shí)測值456。實(shí)施例1-857，[2，(2，4-二甲氣基-苯基氨基>嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氫，2H-吡咯并[l，2-a]吡"秦-1-酉同1H麗R(DMSO):2.32(s，3H)，2.71(s,3H)，3.75(s,3H),3,79(s，3H),3.88(t,2H,J=9.3Hz),4.30(t,2H，J=9.3Hz),6.50(dd，1H，J=8.8,2.9Hz)，6.61(d,1H，J=2.4Hz)，6.72(d,1H,J=4.9Hz),7.78-7.79(m，2H),8.28(d，1H,J=5.4Hz),11.43(bs，1H)。MS(ES):m/z394.56(MH+)C21H23N503=393.45。實(shí)施例1-867-[2-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡喚-l-酉同C19H17ClFN50MWt^385,83。(M+l)+實(shí)測值385+387。實(shí)施例1-877-[2-(5-氯-2-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3,4-二氫-2H畫吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酉同C20H20ClN5O2MWt=397.87。(M+l)+實(shí)測值398+400。實(shí)施例1-887-[2-(5-氟-2-曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡"秦-l-酉同1H(DMSO):2.22(3H,s，CH3)，2.33(3H，s,CH3),2,38(3H，s,CH3)，3.89(2H,t，J9,5Hz,CH2)，4.30(2H，t，J9.5Hz,CH2)，6.80(2H，m,嘧咬-H)和芳基-H，7.19(1H，t,J7.5Hz,Ar-H),7.63(1H，dd,J11.4，2,07Hz,Ar-H),8.34(m，d,J5.0Hz,嘧啶-H),8.5l(lH，s，NH),11.46(lH，s,NH);MS(+ve):366。實(shí)施例1-896,8-二曱基-7-[2-(4-對曱苯基氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酮1HNMR(DMSO):2.276(s,3H,CH3)，2.45(s,6H，2xCH3)，4.05(t,2H,J:9.5Hz，CH2)，4.81(t，2H，J=9.5Hz,CH2)，6.85-6.89(m,3H，2xPheH,lPyrH),6.97(d,2H,J=9.0Hz,2XPheH),7.17(d，2H,J=9.0Hz，2xPheH)，7.74(d，2H，J=9.5Hz，2xPheH)，8.45(d,1H，J=5,0Hz，PyrH),9.52(bs,1H,NH)，12.21(bs，1H，NH)質(zhì)量+ve440.64HPLCrt=16.930—20—60。實(shí)施例I-卯N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡噪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱基-苯磺酰胺iH麗R(CD3OD):51.31(t,J=7.5Hz，6H,2xCH3),2.55(s，6H,2xCH3),2.62(s，3H,CH3)，3.23-3.29(m，8H,4xCH2),4.21(dd，J=9.5Hz,2H,CH2),5.07(dd,J=9.5Hz，2H,CH2),6,98(d,J=5.5Hz，1H,嘧啶-H),7.38(d，J=8.5Hz,1H,苯基-H)，7.83(dd，J=2.5和8.5Hz,1H，苯基鄰，8.42(d,J=2.5Hz,1H,苯基-H),8.48(d，J=5.5Hz，1H,嘧啶-H);tR=11.48分鐘(0—60—20);MS(+ve):526.47。實(shí)施例1-91N-(3-二曱基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2,N-二曱基-苯磺酰胺^麗R(CD3OD):S2.01-2.07(m，2H，CH2),2.54(s，6H,2xCH3),2.57(s，3H,CH3),2.89(s，3H，CH3)，2.92(s,6H，2xCH3),3.21(dd，J=6,5Hz,2H，CH2),3.38(dd，J=6.5Hz，2H,CH2),4.21(dd,J=9.5Hz，2H,CH2),5.07(dd,J=9.5Hz，2H,CH2)，6.96(d，J=5.5Hz，1H，嘧啶-H)，7.36(d，J=8Hz，1H,苯基-H),7.81(dd，J=2.5和8.5Hz，1H，苯基-H)，8.33(d,J=2Hz,1H,苯基-H),8,49(d，J=5.5Hz，1H,嘧咬-H);tR=11.89分鐘(0—60—20);MS(+ve):526.53。實(shí)施例1-921-{4-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[l，2，a]吡嗪-7'基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3,5-二甲基-11^吡唑-4-羧酸乙基酯C27H29N703MWt=499(M+l)+實(shí)測值500。N-曱基化合物-從7-(2-氟-嘧啶-4-基)-2,6,8-三甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-l-酮以及適當(dāng)?shù)谋桨分苽涞玫?。?shí)施例1-932，6,8-三曱基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氬-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酉同&畫R(DMSO):2.35(s，3H)，2.40(s,3H),2.65(s,3H)，3.80(s,3H),3.92(t,2H，J-9.3Hz)，4.29(t，2H，J=9.3Hz)，6.81(d，1H，5.4Hz)，7,43(t,1H,J=7.8Hz)，7.70(m，1H)，7.75(d，！h，J=5.4Hz)，7.96(dd，1H，J=7.8，1,5Hz)，8.45(d,1H,J=4.9Hz)，8.70(d,1H,J=1.9Hz),8.73(d,1H，J=5.4Hz),9.66(bs,1H)。實(shí)施例1-947-[2-(2,2-二氧代-2,3-二氫-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-2,6，8-三甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同&NMR(DMSO):2.32(s,3H)，2.41(s，3h),3,80(s，3H)，3.92(t，2H，J=9.8Hz)，4.30(t，2h，J=9.3Hz),4.40(s,2H),4.47(s,2H),6.81(d,1H，風(fēng)9Hz)，7.26(d,1H,J=8.3Hz),7.71(dd,1H，J=8.3,1.9Hz),7.93(d，IH,J=1.0Hz),8.43(d，lH,J=4.9Hz),9.66(bs，IH)。N-乙基化合物從2-乙基-7-(2-氟-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗓-l-酮以及適當(dāng)?shù)谋桨分苽涞玫?。?shí)施例1-952-乙基-6，8-二甲基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}畫3，4-二氫畫2H陽吡咯并[1，2-a]吡嗪-1畫酮&畫R(DMSO):1.31(t，3H，J=7.3Hz),2.44(s,3H),2.46(s，3H),2.81(s,3H),4.07(t,2H，J=9.3Hz),4,37-4.40(m,4H),6.80(d,1H,J=5.4Hz)，7.48(t,1H,J=7.8Hz),7.52(d,1H,J=5.4Hz),7.74(d,1H，J=7.3Hz),7.87(d，1H，J=7.8Hz)，8.38(d,IH,J=5.4Hz),8.44(d，1H,J=1.9Hz)，8.68(d，1H，風(fēng)9Hz)。實(shí)施例I-95a7_{2_[6_(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡喚-1-酮MS+ve445.4。實(shí)施例I-95b6,8-二曱基-7-{2-[4-(1&四唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酉同通過將7-(2-氟嘧啶-4-基)-6,8，二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮與4-(lH-四唑-5-基)-苯基制備得到。1H(DMSO):52.45(3H，s，CH3)，2.47(3H,s,CH3),4.01(2H,t，J=9.0，CH2)，4.72(2H,t,J-9.0,CH2)，6.93(1H,d,J=5.0，嘧啶-H),7.92(2H,d,J=9.0,2xAr-H)，7,99(2H,d，J=9.0，2xAr-H)，8.50(1H,d，J=5.0，嘧啶隱H),9.90(1H,s,NH),12.11(1H，brs,NH);HPLC:Rt=13.22分鐘(10—70—20)。實(shí)施例I-95c6,8-二甲基-7-{2-[3-(哌啶-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-211-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮通過將7-(2_氟嘧啶-4-基)-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮與3-(哌啶-l-磺?；?-苯基胺反應(yīng)制備得到。^畫R(CD3OD):S1,41-1.45(m,2H，派啶隱H)，1.57-1.61(m，4H,口底咬-H),2.54(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3),2.97(t,J=5.5Hz,4H,哌啶-H),4.22(dd，J=9.5Hz,2H，CH2),5.08(dd，J=9.5Hz，2H，CH2),6.96(d，J=5Hz，1H,嘧啶-H)，7.38(d，J=8Hz,1H,苯基-H),7.52(dd,J=8Hz，1H，苯基-H),7.82(d,J=8Hz,1H,苯基-H)，8.45(s,1H，苯基-H),8,51(d，J=5.5Hz,1H,嘧啶，H)。Rt=16.056分鐘(060—20)(100%)MS+ve:481.52。方法S1:酰胺合成實(shí)施例1-962-(4-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l,2，3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}->1-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺將嘧咬酸實(shí)施例1-70{4-[4-(6，8-二甲基-1-氣代-1，2,3，4-四氯-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基〉-乙酸(0.05g)、EDCI(1.2當(dāng)量，0.028g)和H0Bt(1.2當(dāng)量，0.02g)在THF(3mL)中的溶液在室溫氮?dú)庀聰嚢?小時。然后加入2-甲氧基乙基胺(1.2當(dāng)量，0.013mL),并將得到的反應(yīng)室溫攪拌16小時。加入水(5mL),并且真空去除溶劑以得到水性懸浮液，利用二氯曱烷(2x2mL)萃取。去除合并的有機(jī)物以得到為黃色油狀的粗制產(chǎn)物(0.0656g)。將粗制物質(zhì)純化(制備性HPLC)得到為白色固體的產(chǎn)物化合物(0.0269g，47%，LCMS檢測純度98.37%。制備性HPLCLunarC18(2)5%MeCN的水溶液(0.1%曱酸)~95%MeCN的水溶液(0，1%甲酸)運(yùn)行1小時。從制備性HPLC產(chǎn)物級份分離產(chǎn)物通過如下的步驟實(shí)現(xiàn)堿化(0.5MNaOH,~2mL)、真空去除溶劑、利用二氯甲烷(2x2mL)萃取剩余的水溶液并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。C24H28N603MWt448.53(M+l)十實(shí)測值449。下述化合物也以類似的方式從實(shí)施例1-96制備得到，通過與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。實(shí)施例1-97N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-H-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2，3,4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基)-N-曱基-乙酰胺&NMRD6dmso2.13(6H，s,NMe2);2.30(2H,m，-CH2N-);2.38(3H，s,99-CH3)，2.42(3H,s,-CH3);2.82和2,96(2H總的，sx2,-CONCH3-旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；3.37(2H，m，-CONCH2-;3.59(2H，sx2，芳基-CH2-CO旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體);3.89(2H，tJ=9.3Hz，-CH2-);4.31(2H,tJ=9.3Hz，誦CH2-);6.77(1H，dJ=5.1Hz，嘧咬CH);7.09(2H,dJ=8.4Hz，芳基CH);7.70(2H,dJ=8.4Hz,芳基CH);8.35(1H，dJ=5.1Hz,嘧啶CH);9.32(1H，s，-NH);11.48(1H，s，-NH)C26H33N702MWt475.60(M+l)+實(shí)測值476。實(shí)施例1-98N-(3-二曱基氨基-丙基)-2-H-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2，3,4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基)-N-曱基-乙酰胺C27H35N702MWt489.63(M+l)+實(shí)測值490。實(shí)施例1-996,8-二甲基-7-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2，氧代-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氬-2H-吡咯并[1，2，a]吡溱-1-酮C25H28N603MWt460.54(M+l)+實(shí)測值461。實(shí)施例1-1007-(2-{4-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酉同C27H31N703MWt501.59(M+l)+實(shí)測值502。實(shí)施例1-1016，8-二曱基-7-(2-{4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶—4-基)-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同NMRD6dmso2.17(7H,m，哌溱-CH2和NCH3);2.38(3H，s，-CH3);2.42(3H，s，CH3);3.44(4H，m，哌嗪-CH2's);3.61(2H,s，芳基CH2CO畫)；3.89(2H，tJ=9.15Hz，-CH2);4.31(2H，U=9.15,-CH2);6,77(1H,dJ=5.1Hz,嘧咬CH);7.09(2H,d風(fēng)7Hz,芳基H);7.68(2H，d片8.7Hz，芳基H);8.35(1H，dJ=5.1Hz,嘧啶H),9.32(lH，s,NH);11.47(1H,s，CONH)C26H31N702MWt473.58實(shí)測值(M+l實(shí)施例1-1022-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2,3,4-四氫-p比咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺C21H22N602MWt390.45實(shí)測值(M+l)+391。實(shí)施例1-1032-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]'苯基}-:^-曱基-乙酰胺C22H24N602MWt404.48實(shí)測值(M+l)+405。實(shí)施例1-1042-《4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2，3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基卜N,N-二曱基-乙酰胺JHNMRD6dmso2.38(3H，s，陽CH3)，2.42(3H，s,-CH3);2.81(3H，s,-CONCH3);2.98(3H,s,-CONCH3);3.59(2H，s,芳基-CH2-CO-);3.89(2H,tJ=9.3Hz，-CH2-);4.31(2H，tJ-9.3Hz，-CH2-);6,77(1H，dJ=5.6Hz,嘧啶CH);7.09(2H,dJ=8.4Hz，芳基CH);7.68(2H,dJ=8,4Hz，芳基CH);8.35(1H,dJ=5.6Hz,嘧啶CH);9.31(1H，s，畫NH);11.47(1H,s,陽NH)C23H26N602MWt418.50實(shí)測值(M+l)+419。下述化合物從實(shí)施例1-343-{3-[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1,2，3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡,-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基卜丙酸以及適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)制備得到，利用如上描述的類似的方法實(shí)施例1-1053-。-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}^-(2-曱氧基-乙基)-丙酰胺C25H30N6O3MWt462.56。(M+l)+實(shí)測值463。實(shí)施例1-106N-(2-二曱基氨基-乙基)-3-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡。秦-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺C27H35N702MWt489.63。(M+l)+實(shí)測值490。實(shí)施例1-107N畫(3-二曱基氨基-丙基)-3-(3-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-p比咯并[1,la]吡嗪-基)-嘧啶-t基氨基]-苯基rN-曱基-丙酰胺C28H37N702MWt503.65。(M+l)+實(shí)測值504。實(shí)施例1-1086，8-二曱基-7-{2-[3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酉同C26H30N6O3MWt474.57。(M+l)+實(shí)測值475。實(shí)施例1-1097-(2-{3-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮C28H33N703Mwt515,62(M+l)+實(shí)測值516。實(shí)施例1-1106，8-二曱基-7-(2-{3-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基卜嘧啶-4-基)-3，4-二氪-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酉同^NMRD6dmso2.13(3H，s,哌。秦NMe);2.19(4H,m,哌喚-CH2-);2.39(3H，s，-CH3),2.43(3H,s，-CH3);2.56(2H，tJ=7.7Hz,-CH2);2.75(2H，tJ=7.7Hz;-CH2);3.35(2H，tJ=4.87，哌。秦-CH2);3.42(2H，tJ=4.87Hz,哌嗪-CH2);3.89(2H,tJ=9.2Hz，-CH2-);4.31(2H，tJ=9.2Hz,-CH2-);6.77(2H，dJ=5.1Hz，芳基CH嘧咬CH);7.09(2H，dJ=8.7Hz，芳基CH);7.68(2H,tJ=8.7，芳基CH);8.35(1H,dJ=5.1Hz，嘧啶CH);9.32(1H，s,-NH);11.47(1H，s,畫NH)C27H33N702MWt487.61(M+l)+實(shí)測值488。實(shí)施例1-1111023-《3-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡。秦-7，基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酰胺C22H24N602Mwt404.48(M+l)+實(shí)測值405。實(shí)施例1-1123-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基卜N-甲基-丙酰胺C23H26N602MWt418.50(M+l)+實(shí)測值419。實(shí)施例1-1133-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺'H畫RD6dmso2.39(3H,s,-CH3),2.43(3H,s,-CH3);2.55(2H,tJ=7.7Hz，-CH2);2.74(2H,tJ=7.7Hz;-CH2);2,80(3H,s,畫e);2.91(3H,s,NMe);3.89(2H，tJ=9.3Hz,-CH2-);4,31(2H,tJ=9.3Hz,-CH2-);6.78(2H,m芳基CH和嘧啶CH);7.15(lH，tJ=7.95，芳基CH);7.61(2H.m，芳基CH);8.36(1H,dJ=5.4Hz,嘧啶CH);9.29(1H，s,隱NH);11.47(IH，s,-NH)C24H28N602MWt432.53(M+l)+實(shí)測值433。方法S2如上方法，通過將實(shí)施例1-274-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-p比咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯甲酸和4-氨基-l-甲基哌啶反應(yīng)，但是使用TBTU作為偶聯(lián)劑。實(shí)施例1-1144-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1，2，3,4-四氫-吡咯并[1,2^]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(l-甲基-哌啶-4-基)-苯曱酰胺畫RCDC13:1.53(2H，m，哌咬CH);1.98(2H,m，哌啶CH);2.11(2Hm,哌啶CH);2.24(3H,s，NCH3);2.41(3H,s,CH3);2.43(3H,s，CH3);2.76(2H,m,哌啶CH);3.91(3H，s，OCH3);3.94(3H，m,-NCH2-&哌啶NCH);4,33(2H，t，J=9.3Hz—NCH2-);5.91(1H,d,J=8.0Hz,C麗HCO);6.72(1H,d，J=4.5Hz，嘧啶H);7.18(1H,d,J=8.5Hz，芳基CH);7.39(1H，s，芳基CH);7.85(1H，s，NHAr),8.34(1H,d，J=4.0Hz，嘧啶CH);8.61(1H,d，J=8.5Hz，芳基CH)C27H33N703MWt=503.61.[M+l]+實(shí)測值504,Anal.HPLCRt12.75分鐘(0-60-20)。按照上述方法，將實(shí)施例1'264-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-口比咯并[l，2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯曱酸與4-氨基-l-曱基哌啶反應(yīng)，但是使用TBTU作為偶聯(lián)劑。實(shí)施例1-1154隱[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1，2，3,4-四氫-"比咯并[1,2力]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯曱酰胺&NMRCDC13:1.54(2H，m，派咬CH);1.98(2H,m，哌咬CH);2.12(2H:m，哌啶CH);2.25(3H，s，NCH3);2.36(3H，s，CH3);2.43(3H，s，CH3);2,79(2H，m，哌啶CH);3.92(3H，m，-NCH2-&哌啶NCH);4.33(2H，t，J=9.3Hz—NCH2-);5.94(1H，d,J-8.0Hz，C麗HCO);6.74(1H，d，J-5Hz,嘧咬H);7.63(1H,s，NHAr)，7.67(4H,m，芳基CH),8.33(1H，d,J=5Hz，嘧啶CH);C26H31N702MWt=473.57[M-113]+片段實(shí)測值360;Anal.HPLCRt=9.04分鐘(10-70-20)。激酶分析考察本發(fā)明的化合物抑制多種蛋白激酶酶活性的能力。通過測量來自ATP的放射活性磷酸對適當(dāng)?shù)亩嚯牡孜锏膿饺攵鴮?shí)現(xiàn)。制備或通過商業(yè)途徑得到重組蛋白激酶和激酶復(fù)合物。分析利用96-孔板以及適當(dāng)?shù)姆治鼍彌_液(通常為25mM卩-甘油磷酸，20mMMOPS,5mMEGTA,1mMDTT，1mMNa3V03，pH7.4)進(jìn)行，向其中加入2-4昭活性酶以及適當(dāng)?shù)牡孜铩Ｍㄟ^加入Mg/ATP混合物(15mMMgCl2+100(iMATP以及30-50kBq/孔的[Y-^P]-ATP)啟動反應(yīng)并將混合物在30°C下按照需要孵育。將反應(yīng)在冰上終止，然后濾過p81濾板或GF/C濾板(WhatmanPolyfiltronics，Kent，UK)。用75mM正磷酸水溶液洗滌3次后，將板干燥，加入閃爍體并在閃爍計數(shù)器(TopCount,PackardInstruments,Pangboume,Berks,UK)上測量才參入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO儲存液并用分析緩沖液稀釋成10%DMSO的溶液。利用曲線擬合軟件(GraphPadPrismversion3,00forWindows,GraphPadSoftware,SanDiegoCaliforniaUSA)分析數(shù)據(jù)以確定IC5o值(50%抑制激酶活性的測試化合物的濃度)。CDK7和9分析CTD肽底物(生物素基-Ahx-(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Ser)4-NH2;1—2mg/mL)以及重組人CDK7/細(xì)胞周期蛋白H、CDK9/細(xì)胞周期蛋白Tl或CDK9/細(xì)胞周期蛋白K(0.5~2嗎)在不同量的測試化合物存在下在20mMMOPSpH7.2，25mMp-甘油磷酸，5mMEGTA,1mMDTT，ImM釩酸鈉，15mMMgCl2和100MMATP(包含微量的nPyATP)以總體積25jaL在96-孔微量滴定板中在30。C孵育45分鐘。將反應(yīng)放置在水上2分鐘終止反應(yīng)。向各孔中加入親和素(5P)ag),并將板在室溫孵育30分鐘。將樣品轉(zhuǎn)移至96-孔P81濾板上，并用75mM磷酸洗滌(4x200^L/孔)。向各孔中加入Microscint40液態(tài)閃爍體(50(aL),并用PackardTopcount微量板閃爍計數(shù)器測定每個樣品中32P的摻入量。Aurora，A(人)激酶分析通過測量在商業(yè)得到的aurora-A(human，Upstate，Dundee,UK)的磷酸化作用下從ATP的放射活性磷酸對Kemptide底物(LRRASLG)的摻入而實(shí)現(xiàn)。分析利用96-孔板和適當(dāng)?shù)姆治鼍彌_液(20mMTris，25mMp-甘油磷酸，5mMEGTA,lmMDTT,lmM礬酸鈉，pH7.5)進(jìn)行，向其中加入2-5ng活性酶以及500pM底物(Kemptide)。加入Mg/ATP混合物(15mMMgCl2+100juMATP以及15-25kBq/孔的[y-"P]-ATP)啟動反應(yīng)，并將混合物在30。C孵育30分鐘。加入等體積的75mM正磷酸終止反應(yīng)，然后濾過p81濾板(WhatmanPolyfiltronics,Kent,UK)。用75mM正磷酸水溶液洗滌4次后，干燥板，加入閃爍體，并在閃爍i十#t器(TopCount,PackardInstruments,Pangbourne,Berks,UK)上測量摻入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO儲存液并用分析緩沖液稀釋成10。/。DMSO的溶液。利用曲線擬合軟件(XLfitversion4.0.2，IDBS，Guildford,Surrey,UK)分析數(shù)據(jù)以確定1(350值(50°/。抑制激酶活性的測試化合物的濃度)。urora-B(人)激酶分析這通過測量在商業(yè)得到的aurora-B激酶(human，Upstate,Dundee,UK)的磷酸化作用下從ATP的放射活性磷酸對Kemptide底物(LRRASLG)的摻入而實(shí)現(xiàn)。分析利用96-孔板和適當(dāng)?shù)姆治鼍彌_液(20mMTris,25MmP-甘油磷酸，5mMEGTA，lmMDTT，lmM釩酸鈉，pH7.5)進(jìn)行，向其中加入75ng預(yù)活化的酶以及500|_iM底物(Kemptide)。加入Mg/ATP混合物(15mMMgCl2+100ATP以及15-25kBq每孔的[y-"P]-ATP)啟動反應(yīng)，并將混合物在30。C孵育60分鐘。加入等體積的75mM正磷酸終止反應(yīng)，然后濾過p81濾板(Wha加anPolyfiltronics,Kent,UK)。用75mM正磷酸水溶液洗滌4次后，干燥板，加入閃爍體，并在閃爍計數(shù)器(TopCount，PackardInstruments,Pangboume,Berks,UK)上測量摻入的放射活性。用于激酶分析的化合物配制成10mM的DMSO儲存液并用分析緩沖液稀釋成10%DMSO的溶液。利用曲線擬合軟件(XLfitversion4.0.2，IDBS，Guildford,Surrey,UK)分析數(shù)據(jù)以確定ICso值(50%抑制激酶活性的測試化合物的濃度)。Aurora-B卩乂」的:^活化Aurora-B(人，Upstate,Dundee,UK)在進(jìn)行激酶測定之前立即在適當(dāng)?shù)木彌_液(20mMTris,25mM(3-甘油磷酸，5mMEGTA,lmMDTT,lmM釩酸鈉:pH7.5)中預(yù)活化，通過將15ng的酶以及4jagINCENP(Upstate,Dundee,UK)在MgATP混合物(15mMMgCl2+100|aMATP)存在下在30°C處理15分鐘。這通過測量在商業(yè)得到的Flt-3(Upstate,Dundee,UK)的磷酸化作用下從ATP的放射活性磷酸對髓鞘堿性蛋白(myelinbasicprotein,MBP)底物的摻入而實(shí)現(xiàn)。分析利用96，孔板和適當(dāng)?shù)姆治鼍彌_液(20mMTris，25mM卩-甘油磷酸，5mMEGTA,lmMDTT，lmM釩酸鈉，pH7.5)進(jìn)行，向其中加入5ng活化的酶以及0.4mg/ml底物(MBP)。加入Mg/ATP混合物(15mMMgCl2+100jaMATP以及15-25kBq每孔的[y^P]-ATP)啟動反應(yīng)，并將混合物在30。C孵育30分鐘。反應(yīng)通過加入等體積的75mM正磷酸終止反應(yīng)，然后濾過p81濾板(WhatmanPolyfUtronics,Kent,UK)。用75mM正磷酸水溶液洗滌4次后，千燥板，加入閃爍體，并在閃爍計數(shù)器(TopCount，PackardInstruments,Pangbourne,Berks,UK)上測量4參入的》文射活性p用于激酶分沖斤的化合物配制成10mM的DMSO儲存液并用分析緩沖液稀釋成10%DMSO的溶液。利用曲線擬合軟件(XLfitversion4.0.2，IDBS，Guildford,Surrey,UK)分析數(shù)據(jù)以確定IC5Q值(50%抑制激酶活性的測試化合物的濃度)。mtt細(xì)胞毒性分析將本發(fā)明的化合物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞增殖分析，利用細(xì)胞系A(chǔ)2870以及MiaPaCa(從TheEuropeanCollectionofCellCultures得到的)。進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的72-小時MTT(蓬唑藍(lán)；3-[4,5-二甲基漆唑-2-基]-2,5-二苯基四唑溴化物)分析(Haselsberger,K.;Peterson,D.C.;Thomas,D,G.;Darling,J.L.AntiCancerDrugs1996,7,331-8;Loveland，B.E.;Johns,T.G,;Mackay，I.R.;Vaillant,F.;Wang,Z.X.;Hertzog，P.J.BiochemistryInternational1992，27，501-10)。簡言之將細(xì)胞根據(jù)倍增時間接種到96-孔板上并在37。C培養(yǎng)過夜。將測試化合物配制成DMSO溶液并以1/3連續(xù)稀釋配制成100細(xì)胞培養(yǎng)基溶液，加入至細(xì)胞(一式三份)中，并在37°C培養(yǎng)72小時。將MTT制備成5mg/mL在細(xì)胞培養(yǎng)基中的儲存液并過濾滅菌。從細(xì)胞中移去培養(yǎng)基然后用200(iLPBS洗滌。然后將MTT溶液以20(aL/孔加入并在37°C避光培養(yǎng)4小時。移出mtt溶液并將細(xì)胞再次以200iiLPBS洗滌。在振蕩下將mtt染料用200(iL/孔的DMSO溶解。在540nm處讀取吸光度并利用曲線擬合軟件(GraphPadPrismversion3.00forWindows,GraphPadSoftware,SanDiegoCaliforniaUSA)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析以測定ICso值(抑制50%細(xì)胞生長的測試化合物的濃度)。選擇的本發(fā)明化合物的體外激酶以及細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)顯示在表1、2和3中。AuroraA活性利用分級體系表示:***表示低于0.1|aMIC50;**表示低于1.0mMIC50;*表示低于10jaMICso.有絲分裂指標(biāo)的CellomicsArrayscan測定(PH3和MPM2染色)帶有核磷酸-組蛋白H3以及/或者M(jìn)PM2染色的細(xì)胞百分比的測定以96-孔板測定形式進(jìn)行，利用CdlomicsArrayscan有絲分裂指標(biāo)HitKit方法(CellomicsInc)。簡言之，將細(xì)胞以104細(xì)胞/孔鋪板并在37°C孵育16-18小時。加入化合物并將細(xì)胞孵育適當(dāng)?shù)臅r間然后利用3.7%曱醛在洗滌緩沖液中的溶液(CellomicsInc.)固定15分鐘。將細(xì)胞在0.2%Triton的洗滌緩沖液中滲透15分鐘、洗滌，然后用特異地識別有絲分裂表位的一級抗體孵育；兔抗-磷酸組蛋白H3(Upstate06-570)或者小鼠抗-磷酸-Ser/Thr-ProMPM2(Upstate05-368)。孵育1小時后，將細(xì)胞洗滌并與二級FITC-偶聯(lián)的抗-小鼠以及/或者TRITC-偶聯(lián)的抗-兔二級抗體(Jacksonlaboratories)以及Hoescht染料孵育。再孵育1小時，洗滌細(xì)胞，然后將板利用CellomicsArrayscanII自動熒光顯微鏡系統(tǒng)分析以檢測核熒光染色。儲存每孔2000個細(xì)胞的數(shù)據(jù)并且計算表達(dá)有絲分裂表位的細(xì)胞占總的細(xì)胞(用Hoescht染料染色)的百分比，利用Cellomics有絲分裂指標(biāo)算法。數(shù)據(jù)顯示在下表2中。在不偏離本發(fā)明的范圍和精神情形下，描述的本發(fā)明方面的各種修飾以及變體對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。盡管本發(fā)明結(jié)合具體的優(yōu)選的實(shí)施方案進(jìn)行了描述，應(yīng)該理解為要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)該過度地限制到所述的具體的實(shí)施方案。實(shí)際上，對化學(xué)領(lǐng)域或相關(guān)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言明顯的實(shí)施本發(fā)明的多種修飾都包括在下述權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。表1:選擇的本發(fā)明的化合物的體外激酶數(shù)據(jù)(Ki,pM)<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>表2:選擇的本發(fā)明的化合物的細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>*磷酸化的組蛋白H3染色的PH3/MPM2IC50(利用MPM2染色標(biāo)準(zhǔn)化)**MPM2-%對照-用抑制劑處理后，細(xì)胞用MPM2Ab染色，計算為。/。MPM2染色的僅用溶媒處理(DMSO)的細(xì)胞。表3:本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)以及生物活性AuroraA活性利用分級體系表示***表示小于0.1|aMIC50**表示小于1.0|aMIC50*表示小于10.0jaMIC50<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table>BB承承氺BBB<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>1-89HHB1-90H。^f^0』^"1承B1-91o工z^~氺B1-92H0=<^〉H承B1-93承氺氺B<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>權(quán)利要求1.式I的化合物，或者其可藥用鹽，其中Z為NR11、NHCO、NHSO2、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH＝CH；X為任選被一個或者多個R12基團(tuán)取代的烴基；R10和R11各自獨(dú)立地為H或者烷基；R1-R4各自獨(dú)立地為H或者(CH2)mR12，其中m為0、1、2或者3；各R12獨(dú)立地為(CH2)aR16，其中各R16獨(dú)立地選自O(shè)(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、SO2R13、NR13SO2R14、SO2OR13、SO2NR13R14、鹵素、CF3和NO2，并且其中各a為0、1、2或者3以及b為0、1、2或者3；R13和R14各自獨(dú)立地為H或者(CH2)nR15，其中n為0、1、2或者3；以及各R15獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO2-烷基、SO2-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可進(jìn)一步被一個或者多個OH基團(tuán)取代。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中X為(i)C^5飽和的或者不飽和的單環(huán)基團(tuán)，或者(ii)二環(huán)或者三環(huán)基團(tuán)，各基團(tuán)可為飽和的或者不飽和的，或者其組合，以及稠合的或者未稠合的；其中各基團(tuán)任選地包含一個或者多個選自O(shè)、N和S的雜原子以及/或者一個或者多個S02以及/或者OO基團(tuán)，并且任選地被一個或者多個R12基團(tuán)取代。3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的化合物，其中X任選地包含1、2或者3個選自O(shè)、N和S的雜原子以及/或者任選地包含1個CO基團(tuán)以及/或者1個S02基團(tuán)。4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X為選自苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基的單環(huán)基團(tuán)，各基團(tuán)可任選被一個或者多個1112取代基取代。5.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)的化合物，其中X選自硫嗎啉基-苯基、嗎啉代-苯基、哌。秦基-苯基、嘧咬基-苯基、異p惡唑基-苯基、"惡唑基-苯基、吡咯基-苯基、三唑基-苯基、噻唑基-苯基、2,3-二氫-咪唑并噻唑基-苯基、2-氧代-嚅唑烷基-苯基、[1，2,3]-噻二唑-4-基-苯基和吡唑基-苯基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個R"基團(tuán)取代。6.根據(jù)權(quán)利要求1~3或者5中任一項(xiàng)的化合物，其中X選自4-(2-氧代-嚅唑烷-3-基)-苯基、4-吡唑-l-基-苯基、4-[l,2，3]噻二唑-4-基-苯基、4-硫嗎啉_4-基-苯基、4-[l，2，4]-三唑-l-基-苯基、噻唑-4-基-苯基、4H-[l,2,4]-三唑-3-基-苯基、2，3-二氫-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-基-苯基、4-嗎啉-4-基-苯基、4-噴唑-5-基-苯基、4-異喵唑-5-基-苯基、4-吡咯-l-基-苯基、3-喁唑-5-基-苯基、4-哌。秦-l-基-苯基、嘧咬-4-基-苯基和嘧啶-5-基-苯基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個R"基團(tuán)取代。7.根據(jù)權(quán)利要求1~3或者5~6中任一項(xiàng)的化合物，其中X選自如下的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>各基團(tuán)可任選被一個或者多個R12基團(tuán)取代。8.根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)的化合物，其中X為稠合的二環(huán)基團(tuán)，其選自。引唑基、苯并-喁。秦酮基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)己烯基、口引咮基、3,4-二氫-2H-苯并二氧雜萆基和2,2-二氧代-2，3-二氫-1H-2-苯并噻吩基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個R12基團(tuán)取代。9.根據(jù)權(quán)利要求13或者8中任一項(xiàng)的化合物，其中X為稠合的二環(huán)基團(tuán)，其選自1H-吲唑-6-基、2，2-二氧代-2,3-二氫-lH-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基、3,4-二氫-2H-苯并[b][l，4]二氧雜萆-7-基、1H-吲哚-5-基、4H-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基、苯并-[l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、5-苯并[b]噻吩基和4H-苯并[l，4]嗜。秦-3-酮基、各基團(tuán)可任選被一個或者多個1112基團(tuán)取代。10.根據(jù)權(quán)利要求1~3或者8-9中任一項(xiàng)的化合物，其中X為選自如下基團(tuán)的稠合的二環(huán)基團(tuán)p各基團(tuán)可任選被一個或者多個R12基團(tuán)取代。11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X任選地被1個或者2個1112基團(tuán)取代。12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中各R"獨(dú)立地選自0(CH2)bR13、R13、(CH2)aCOR13、(CH2)aCOOR13、COOR13、CN、(CH2)aCONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、S02R13、NR13S02R14、S02OR13、S02NR13R14、鹵素、CF3和N02。13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中各R"獨(dú)立地選自O(shè)-烷基、烷基、卣素、(CH2)a-COOH、NHS02-烷基、N02、CN、NHCO-烷基、NHCO-芳基、CO-烷基、CO-芳基、COO-烷基、N(烷基h、NH-烷基、S02-烷基、OH、S02-雜環(huán)烷基、S02-NH-烷基、S(VN(烷基)2、(CH2)a-CO-雜環(huán)烷基、(CH2)a-CONH-烷基、(CH2)a-CONH2、(CH2)a-CON(烷基)2、0(CH2)b-芳基、(CH2)a-雜芳基和0(CH2)b-雜環(huán)烷基，其中所述的烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基可進(jìn)一步被一個或者多個選自如下的取代基取代CN、鹵素、烷基和CO-烷基。14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中各R"獨(dú)立地選自O(shè)Me、Me、Cl、Br、F、CH2COOH、CH2CH2COOH、OCH2COOH、CH(Me)COOH、COOH、NHS02Me、N02、CN、CH2CN、OCH2Ph、NHGOMe、NHCO陽芳基、COMe、COPh、COOEt、NMe2、懇2、N畫e、S02Me、S02Pr、OH、S02-NH-(CH2)3NEt2、S02-NH-(CH2)2NEt2、S02-NH-(CH2)2NMe2、S02-N(Me)-(CH2)3NMe2、S02-NH-(CH2)2OMe、S02-吡咯烷、SOr哌啶、CF3、SOrNHPr、SOr嗎啉、SOrNHMe、(CH2)2-CO-嗎啉、CH2CO-嗎啉、CH2CONHMe、CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CH2CONH(CH2)2OMe、CH2CONH(CH2)2NMe2、CH2CONH(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)3NMe2、CH2CH2CON(Me)(CH2)2NMe2、CH2CONH2、CH2CON(Me)2、CH2CH2CON(Me)2、CH2CH2CONHMe、CH2CH2CONH2、CHH4-吡啶)、0(CH2)2-嗎啉、0-(4-甲基苯基)、CO-(4-曱基哌嗪)、CH2CO-(4-曱基哌嗪)、CH2CH2CO-(4-曱基哌嗪)、SOH4-曱基哌嗪)、CH2CO-(4-乙酰基哌嗪)和CH2CH2CO-(4-乙?；哙?。15.根據(jù)權(quán)利要求1-4或者11-14中任一項(xiàng)的化合物，其中X為苯基或者3-吡啶基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個R"基團(tuán)取代。16.根據(jù)權(quán)利要求1~4或者11~15中任一項(xiàng)的化合物，其為式Ia的化合物或者其可藥用鹽，其中Z為NR11、NHCO、NHS02、NHCH2、CH2、CH2CH2或者CH=CH;R1G和R11各自獨(dú)立地為H或者烷基；R、R9各自獨(dú)立地為H或者(CH2)mR12,其中m為O、1、2或者3;各R^獨(dú)立地為(CH2)aR16,其中各R"獨(dú)立地選自0(CH2)bR13、R13、COR13、COOR13、CN、CONR13R14、NR13R14、NR13COR14、SR13、SOR13、S02R13、NR13S02R14、S02OR13、S02NR13R14、鹵素、CF3和N02,并且其中各a為O、1、2或者3并且b為0、1、2或者3;R"和R"各自獨(dú)立地為H或者(CH2)nR15，其中n為O、1、2或者3;以及各R"獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代囟素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、S(V烷基、SOr芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH2、NH-烷基、N(烷基h、CF3、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可進(jìn)一步被一個或者多個OH基團(tuán)取代。17.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Z為NR11。18.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中Z為NH。19.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R和R"都為H。20.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中各R"獨(dú)立地選自乙基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、吡啶基、吡咯烷基、吡咯基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、三唑基、四唑基和漆唑基。21.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中各1112獨(dú)立地選自O(shè)H、OMe、COMe、CHO、C02Me、COOH、CN、CONH2、NHMe、NH2、NMe2、SH、SMe、SOMe、S02Me、S02NHMe、S02NH2、Cl、Br、F、I、CF3、N02、N-嗎啉基、N-吡咯烷基和N-哌溱基。22.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7、R8和R9各自獨(dú)立地選自H和(CH2)mR125各1112獨(dú)立地選自R13、NR13COR14、NR13R"、S02R13、NR13S02R14、OR13、烷基、N02、CF3、烷氧基、鹵素；R"和R"各自獨(dú)立地為H或者(CH2)nR";以及各R"獨(dú)立地選自烷基、雜芳基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、芳烷基、S(V烷基、S02-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。23.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7、118和119各自獨(dú)立地選自H和R。；各1112獨(dú)立地選自R13、NHCOR14、NR13R14、S02R13、NHS02R14、OR13、烷基、N02、CF3、烷氧基、鹵素；R"和R"各自獨(dú)立地為H或者R";以及各R"獨(dú)立地選自烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CO-烷基、芳烷基、S(V烷基、S02-芳基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基和N(烷基》。24.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R7、W和R9各自獨(dú)立地選自H、Me、N02、CF3、OMe、F、N-嗎啉基、N-艱。秦基和N-哌啶基，所述的N-嗎啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任選地被一個或者多個選自如下的取代基取代卣素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。25.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R8和R9都為H;以及R6和R7各自獨(dú)立地為H或者(CH2)mR12。26.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5、118和119都為H;以及W和R7各自獨(dú)立地為H或者R12。27.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R8和R9都為H;以及116和117各自獨(dú)立地選自H、烷基、N02、CF3、烷氧基、鹵素和雜環(huán)烷基，所述的雜環(huán)烷基任選地被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、0H、CN、COO-烷基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、烷基、烷氧基、NH2、NH-烷基、N(烷基)2和CF3。28.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5、118和119都為H;以及R6和R7各自獨(dú)立地選自H、Me、N02、CF3、OMe、F、N-嗎啉基、N-哌。秦基和N-哌啶基，所述的N-嗎啉基、N-哌嗪基和N-哌啶基任選地被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CN、COO-Me、COOH、CO-Me、CO-苯基、Me、OMe、NH2、NH-Me、NMe2和CF3。29.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自H、CN、N02、烷基、CONR13R14、NR13R14、NHCOR13、OR13、R13和NR13S02R14。30.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R^和R"各自獨(dú)立地選自H、CN、N02、烷基、NR13R14、NR13COR14和OR13，其中R^和R"各自獨(dú)立地為H或者烷基。31.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中W和I^各自獨(dú)立地為烷基。32.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R^和R"都為曱基。33.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其選自下述化合物6,8-二甲基-7-[2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酮[I-2];7-[2-(4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]p比漆隱l-酉同[I陽l];7-[2-(3-甲氧基-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H畫吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酉同[I.3];7_[2_(4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-l-酉同[I.4];8-二曱基-7-[2-(3-硝基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-l-酮[I-5]1.7-[2-(4-二曱基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酮[I-6];7-{2-[4-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-7]7陽{2-[4-(4-乙?；?哌。秦-1-基)-3-曱基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-8];7-{2-[4-(4-乙?；?哌。秦-1-基)-3-曱氧基-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-9]7-(2-[4-((2R,6S)-2，6-二曱基-嗎啉-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[i，2-a]吡嗪-1-酮[I-10];7-[2-(lH-吲唑-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-l-酮[I-ll];7-[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1,2力]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-4H-苯并[l,4]嗝溱-3-酮[I-12]7-[2-(4-二乙基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酉同[I-13]6,8-二甲基-7-[2-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氳-211-吡咯并[1，2^]吡嗓-1-酮[I-13a]7-[2-(6-曱氧基-吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-13b];7-[2-(4-溴-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡。秦-l-酮[I-14];7-{2-[3-(2-羥基-乙烷磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[I-15];5-[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1，2，3,4-四氫-他咯并[1,2-&]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯并[b]噻吩-2-羧酸[1-16];7-[2-(4-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡溱-l-酮[I-17];4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡,-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-異丙基-2-曱氧基-苯磺酰胺[I-18];4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-p比咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2陽1.基氨基]-N-異丙基-苯磺酰胺[I-19];N-(4-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l,2，3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-曱烷磺酰胺[1-20];N-(3-二乙基氨基-丙基)-4-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[1,2-a]p比嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱基-苯磺酰胺[I-21];7-{2-[3-曱氧基-4-(哌啶-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6，8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]p比喚-1-酮[1-22];N-(2-二曱基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱氧基-苯磺酰胺[I-23];7-{2-[3-曱氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮[I-24];[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯曱酸[I-25];4-[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1，2,3,4-四氬-吡咯并[1，2-&]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯曱酸[I-26];4-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-p比咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-苯曱酸[1-27];7-[2-(3-羥基-4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-28];7-[2-(苯并[l,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氬-2H-吡咯并[l,2-a]吡。秦-l-酮[I-29];6，8-二曱基-7-[2-(3-三氟曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮[I-30];7-[2-(3-羥基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-l-酉同[I-31];7-[2-(3-曱烷磺酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2畫a]吡。秦-l-酉同[I-32];7-[2-(4-曱烷磺?；?苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-33];3-(3-[4-(6,8-二甲基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[1-34];8-二曱基-7-{2-[3-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2&吡咯并[l，2-a]吡噪-l-酉同[I-35];6,8-二曱基-7-{2-[4-曱基-3-(嗎啉-4-磺酰基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]p比喚-1-酮[1-36];6,8-二曱基-7-[2-(4-硫嗎啉-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-37];4畫[4-(6，8-二曱基-1-氧代-1,2，3,4-四氫-他咯并[1,2^]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯磺酰胺[I-38];6，8-二曱基-7-(2-對曱苯基氨基-嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡喚陽l畫酮[I-39];2-《4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酸[1-40];{3-[4-(6,8-二甲基-1-氧代-1，2,3,4-四氫-吡咯并[1,2^]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯氧基}-乙酸[1-41];N-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2，3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-曱烷磺酰胺[1-42];4-[4-(6,8-二甲基-1-氧代-1，2,3，4-四氫-吡咯并[1,2-^吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱氧基-N-甲基-苯磺酰胺[1-43];6,8-二曱基-7-{2-[4-(2-氧代-嚙唑烷-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-44];7-[2-(411-苯并[1，3]二氧雜環(huán)己烯-6-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-45];6,8-二曱基-7-{2-[3-(2-曱基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫陽2H畫吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酮[I-46];N-{2-氯-4-[4-(6,8-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-47];6,8-二曱基-7-[2-(2-甲基-lH-吲哚-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-48];6,8-二甲基-7-[2-(3-^唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-49];6,8-二曱基-7-{2-[4-(嗎啉-4-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氬-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-50];.6,8-二甲基-7-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酉同[1-51];.6，8-二曱基-7-[2-(4-喝唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡口秦陽l-酉同[I-52];.6,8-二曱基-7-[2-(3-嘧啶-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酮[I-53];.6,8-二曱基-7-[2-(4-吡啶-4-基曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-211-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-54];.6，8-二曱基-7-{2-[4-(吡咯烷-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗓-l-酉同[I-55];.6，8-二曱基-7-{2-[4-(哌啶-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱-l-酉同[I-56];.7-[2-(4-節(jié)氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1,2畫a]吡嗪-l-酉同[I-57];.7-[2-(3-苯曱酰基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1,2-a]吡。秦-l-酮[I-58];N-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[1-59];.6,8-二曱基-7-[2-(4-[1，2,3]噻二唑-4-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫隱2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-60];.6，8-二曱基-7-[2-(4-三氟曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡噪-l-酉同[I-61];.7-[2-(3,4-二氫-2H-苯并[b][M]二氧雜萆-7-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基陽3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-62];.7-[2-(2,2-二氧代-2，3-二氫-111-2-苯并[(:]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-63];.7-[2-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦畫l-酉同[I-64];.7-[2-(2-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-65];7-[2-(2,4-二氟-笨基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-l-酮[I-66];7-[2-(3-氯-4-曱氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-67];6，8-二曱基-7-[2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗓-l-酮[I-68];7-[2-(3-氯-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡溱隱l-酮[I-69];{4-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1，2，3,4-四氫-吡咯并[1，2力]吡。秦-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酸[1-70];6，8-二曱基-7-{2-[4-(2-甲基-噻唑-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3，4-二氫-2H-p比咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-71];6,8-二甲基-7-[2-(4-吡唑-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-72];6，8-二甲基-7-[2-(4-[l，2,4]三唑-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同[I-73];6，8-二甲基-7-[2-(4-吡咯-l-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗓-l-酮[I-74];7-(2-[4-(2,3-二氫-咪唑并[2,l-b]噻唑-6-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜6,8-二甲基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-75];7-[2-(3-甲氧基-4-曱基氨基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]p比溱-1-酮[1-76];4-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1,2,3，4-四氫-吡咯并[1,2-3]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-芐腈[I-77];6，8-二曱基-7-[2-(4-吡啶-3-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酉同[I-78];6，8-二曱基-7-{2-[4-(4-曱基-411-[1，2，4]三唑-3-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基〉-3，4隱二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-79];7_{2_[4_(3,5-二曱基-吡唑-1-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-80];1_{4-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[1,2力]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-5-甲基-111-吡唑-4-羧酸乙基酯[1-81];.7-[2-(4-異-惡唑-5-基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1;a]吡嗪-1-酮[1-82];.2-(4-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2,3，4-四氫-p比咯并[l，2-a]吡漆-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙酰胺[1-83];.4-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-噻唑-2-基)-乙腈[I-84];.7-[2-(2,4-二甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6,8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡"秦隱l-酉同[I-85];.7-[2-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-l-酮[I-86];.7誦[2-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[1-87];.7-[2-(5-氟-2-甲基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-6，8-二曱基-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-88];.6，8-二曱基-7-[2-(4-對曱苯基氧基-苯基氨基)-嘧啶-4-基]-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[1-89];N-(2-二乙基氨基-乙基)-4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2-曱基-苯磺酰胺[I-90];N-(3-二曱基氨基-丙基)-4-[4-(6，8-二甲基-l-氧代-l，2,3,4-四氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-2，N-二曱基-苯磺酰胺[I-91];.1-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-3,5-二曱基-1&吡唑-4-羧酸乙基酯[1-92];.2，6,8-三曱基-7-{2-[3-(2-甲基-嘧啶-4-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜3,4-二氬-2H-吡咯并[1，2-a]吡溱-1-酮[1-93];.7-[2-(2,2-二氧代-2,3-二氫-1H-2-苯并[c]噻吩-5-基氨基)-嘧啶-4-基]匪2,6,8-三曱基-3，4-二氫畫2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-94];.2-乙基-6,8-二曱基-7_{2-[3-(2-曱基-嘧啶_4_基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基}—3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-95];.7_{2-[6-(4-氟-苯氧基)-吡啶-3-基氨基]-嘧啶-4-基}-6,8-二曱基-3,4-二氫-211-吡咯并[1,2-3]吡。秦-1-酮[1-95&];.6,8-二曱基-7-(2-[4-(lH-四唑-5-基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基)-3,4-二氫-2H畫吡咯并[1,2-3]吡。秦-1-酮[I-95b];.6,8-二曱基-7-{2-[3-(哌啶-1-磺?；?-苯基氨基]-嘧啶-4-基}-3,4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡。秦-1-酮[I-95c];.2-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氳-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-^(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺[1-96];N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{4-[4-(6,8-二曱基-1-氧代-1,2,3,4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡溱-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-曱基-乙酰胺[1-97];N-(3-二曱基氨基-丙基)-2-(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l，2，3,4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基》-N-曱基-乙酰胺[I-98];.6,8-二曱基-7-{2-[4-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基〉-3，4-二氫-2H-吡咯并[l，2-a]吡嗪-l-酮[I-99];.7-(2-{4-[2-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6，8-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酮[I-100];.6,8-二甲基-7-(2-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基氨基}-嘧啶_4-基)-3,4-二氫-2:-吡咯并[1,2-3]吡嗪-1-酉同[1-101];.2-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-乙酰胺[I-102];.2-(4-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氪-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-^曱基-乙酰胺[I-103];.2－(4-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N，N-二曱基-乙酰胺[I-104];.3-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-丙酰胺[I-105];N-(2-二曱基氨基-乙基)-3-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡喚-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基)-N-甲基-丙酰胺[I-106];N-(3-二曱基氨基-丙基)-3-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l,2,3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-曱基-丙酰胺[I-107];.6，8-二甲基-7-{2-[3-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-苯基氨基]-嘧啶-4-基卜3，4-二氫-2H-吡咯并[l,2-a]吡嗪-l-酉同[I-108];.7-(2-{3-[3-(4-乙?；?哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶-4-基)-6,8-二甲基-3，4-二氫曙2H-吡咯并[l，2-a]吡溱-l-酉同[I-109];6，8-二曱基-7-(2-{3-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基]-苯基氨基}-嘧啶隱4-基)-3，4-二氫-2H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-酮[I-110];3-(3-[4-(6,8-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-丙酰胺[I-111];3-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-N-甲基-丙酰胺[I-112];3-(3-[4-(6，8-二曱基-l-氧代-l,2，3，4-四氫-吡咯并[l，2-a]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}->^-二甲基-丙酰胺[1-113];4-[4-(6，8-二曱基-l'氧代-l,2,3,4-四氫-吡咯并[l,2-a]吡,-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺[I-114];以及4-[4-(6,8-二甲基-1-氧代-1，2,3,4-四氫-外匕咯并[1，2力]吡嗪-7-基)-嘧啶-2-基氨基]-N-(1-曱基-哌啶-4-基)-苯甲酰胺[I-115],和其可藥用鹽。34.藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求133中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用稀釋劑、賦形劑或載體。35.權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療增生性疾病的藥物中的用途。36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中其中增生性疾病為癌癥或白血病。37.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中增生性疾病為腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮褲或慢性阻塞性肺病。38.根據(jù)權(quán)利要求3537中任一項(xiàng)的用途，其中所迷的化合物與一種或者多種其他的抗癌化合物組合給藥。39.根據(jù)權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療病毒性疾病的藥物中的用途。40.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其中病毒性疾病選自人巨細(xì)胞病毒(HCMV)、1型單純皰瘆病毒(HSV-1)、1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)以及水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)。41.根據(jù)權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于抑制蛋白激酶的藥物中的用途。42.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其中所述的蛋白激酶為周期蛋白依賴性激酶。43.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述的周期蛋白依賴性激酶選自CDK2、CDK7、CDK8和CDK9。44.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述的蛋白激酶為aurora激酶。45.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，其中所述的aurora激酶為aurora激酶A、aurora激酶B或者aurora激酶C。46.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述的蛋白激酶為酪氨酸激酶。47.根據(jù)權(quán)利要求46的用途，其中所述的酪氨酸激酶為Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相關(guān)酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板-衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶或者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶。48.根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中所述的蛋白激酶為GSK。49.根據(jù)權(quán)利要求48的用途，其中所述的蛋白激酶為GSK-3P。50.—種治療增殖性疾病的方法，所述的方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)定義的化合物。51.—種治療病毒性疾病的方法，所述的方法包括對哺乳動物給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)定義的化合物。52.根據(jù)權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)定義的化合物在用于鑒定能夠抑制周期蛋白依賴性激酶、aurora激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK酶中的一種或者多種的其他候選化合物的測定中的用途。53.根據(jù)權(quán)利要求52的用途，其中所述的測定為竟?fàn)幮越Y(jié)合測定。54.根據(jù)權(quán)利要求53的用途，其中所述的竟?fàn)幮越Y(jié)合測定包括將根據(jù)權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)定義的化合物與選自周期蛋白依賴性激酶、GSK、酪氨酸激酶和PLK的酶以及候選化合物接觸，并且檢測在根據(jù)權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)定義的化合物與所述酶之間相互作用的任何變化。55.權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療CNS疾病的藥物中的用途。56.根據(jù)權(quán)利要求55的用途，其中CNS疾病為阿耳茨海默氏病或雙相性精神障礙。57.權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療脫發(fā)的藥物中的用途。58.權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療中風(fēng)的藥物中的用途。59.根據(jù)權(quán)利要求35~38或者55~58中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物以足以抑制至少一種PLK酶的量給藥。60.根據(jù)權(quán)利要求59的用途，其中所述的PLK酶為PLK1。61.根據(jù)權(quán)利要求35~38或者55~58中任一項(xiàng)的用途，其中所迷的化合物以足以抑制至少一種CDK酶的量給藥。62.根據(jù)權(quán)利要求61的用途，其中所述的CDK酶為CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6、CDK7、CDK8以及/或者CDK9。63.根據(jù)權(quán)利要求35~40或者55-58中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物以足以抑制aurora激酶的量給藥。64.根據(jù)權(quán)利要求63的用途，其中所述的aurora激酶為aurora激酶A、aurora激酶B或者aurora激酶C。65.根據(jù)權(quán)利要求35-38或者55~58中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物以足以抑制至少一種酪氨酸激酶的量給藥。66.根據(jù)權(quán)利要求65的用途，其中所述的酪氨酸激酶為Ableson酪氨酸激酶(BCR-ABL)、FMS-相關(guān)酪氨酸激酶3(FLT3)、血小板-衍生生長因子(PDGF)受體酪氨酸激酶或者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體酪氨酸激酶。67.權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療糖尿病的藥物中的用途。68.根據(jù)權(quán)利要求67的用途，其中所述的糖尿病為II型糖尿病。69.根據(jù)權(quán)利要求67或者68中任一項(xiàng)的用途，其中所述的化合物以足以抑制GSK的量給藥。70.根據(jù)權(quán)利要求69的用途，其中所述的化合物以足以抑制GSK3卩的量給藥。71.—種制備如權(quán)利要求1定義的式I的化合物的方法，所述的方法包括如下的步驟(i)將式II的化合物轉(zhuǎn)化為式III的化合物；(ii)將所述的式III的化合物轉(zhuǎn)化為式IV的化合物;(iii)將所述的式IV的化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。72.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，步驟(i)包括將式II的化合物與2-氯乙基胺鹽酸鹽V反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以形成式ni的化合物。73.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中步驟(i)在羰基二咪唑存在下在無水DMF中進(jìn)行。74.根據(jù)權(quán)利要求7173中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(ii)包括將所述的式III的化合物與式VI的化合物反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>以形成式IV的化合物。75.根據(jù)權(quán)利要求7173中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(iii)包括將所述的式IV的化合物與式VII的化合物反應(yīng)，以形成式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>其中Z和X如權(quán)利要求1中定義。76.根據(jù)權(quán)利要求75的方法，其中步驟(iii)包括將所述的式IV的化合物與式Vila的化合物反應(yīng)，以形成如權(quán)利要求16中定義的式Ia的化合物Vila其中Z和R、RS如權(quán)利要求1中定義。77.—種制備如權(quán)利要求1定義的式I的化合物的方法，所述的方法包括如下的步驟N、NH,VIII(i)制備式IV的化合物；(ii)將所述的式IV的化合物轉(zhuǎn)化為式VIII的化合物；(iii)將所述的式VIII的化合物轉(zhuǎn)化為式IX的化合物；(iv)將所述的式IX的化合物轉(zhuǎn)化為式I的化合物。78.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中步驟(ii)包括將所述的式IV的化合物與胍HC1以及乙醇鈉在乙醇中反應(yīng)。79.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中步驟(iii)包括將所述的式VIII的化合物與HF/p比啶以及亞硝酸叔丁基酯反應(yīng)。80.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中Z為NH并且步驟(iv)包括將所述的式IX的化合物與NH2-X反應(yīng)。81.根據(jù)權(quán)利要求80的方法，其中Z為NH并且步驟(iv)包括將反應(yīng)所述的式IX的化合物與式XI的苯胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>82.根據(jù)權(quán)利要求77的方法，其中Z為NH并且R'Vh，并且步驟(iv)包括將所述的式IX的化合物與烷基卣化物R1G-Hal反應(yīng)，并通過用NH2-X處理將形成的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為式i的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>83.根據(jù)權(quán)利要求1~33中任一項(xiàng)的化合物用于醫(yī)藥。84.根據(jù)權(quán)利要求1~41中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療眼科疾病的藥物中的用途。85.根據(jù)權(quán)利要求84的用途，其中眼科疾病為青光眼、滲出性年齡-相關(guān)性黃斑變性(AMD)或者糖尿病增生性視網(wǎng)膜病(PDR)。86.基本上如這里描述的化合物、藥物組合物、用途或者方法。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物，或者其可藥用鹽，其中Z為NR¹¹、NHCO、NHSO₂、NHCH₂、CH₂、CH₂CH₂或者CH＝CH；X為任選被一個或者多個R¹²基團(tuán)取代的烴基；R¹⁰和R¹¹各自獨(dú)立地為H或者烷基；R¹-R⁴各自獨(dú)立地為H或者(CH₂)_mR¹²，其中m為0、1、2或者3；各R¹²獨(dú)立地為(CH₂)_aR¹⁶，其中各R¹⁶獨(dú)立地選自O(shè)(CH₂)_bR¹³、R¹³、COR¹³、COOR¹³、CN、CONR¹³R¹⁴、NR¹³R¹⁴、NR¹³COR¹⁴、SR¹³、SOR¹³、SO₂R¹³、NR¹³SO₂R¹⁴、SO₂OR¹³、SO₂NR¹³R¹⁴、鹵素、CF₃和NO₂，并且其中各a為0、1、2或者3并且b為0、1、2或者3；R¹³和R¹⁴各自獨(dú)立地為H或者(CH₂)_nR¹⁵，其中n為0、1、2或者3；以及各R¹⁵獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、雜芳基、芳烷基、芳基和雜環(huán)烷基，各基團(tuán)可任選被一個或者多個選自如下的取代基取代鹵素、OH、CN、COO-烷基、芳烷基、SO₂-烷基、SO₂-芳基、COOH、CO-烷基、CO-芳基、NH₂、NH-烷基、N(烷基)₂、CF₃、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可進(jìn)一步被一個或者多個OH基團(tuán)取代。本發(fā)明另一方面涉及包括式(I)的化合物的藥物組合物，以及式(I)的化合物在制備用于治療多種疾病包括增殖性疾病、病毒性疾病、中風(fēng)等的藥物中的用途。文檔編號A61K31/437GK101326188SQ200680046219公開日2008年12月17日申請日期2006年10月9日優(yōu)先權(quán)日2005年10月14日發(fā)明者丹尼拉·澤勒瓦,弗雷德·斯凱魯,斯圖爾特·瓊斯,肯尼斯·鄧肯,賈尼絲·麥克拉克倫,馬克·托馬斯,鮑勃·韋斯特伍德申請人:西克拉塞爾有限公司