專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為抗炎劑的丙酰胺化合物的制作方法作為抗炎劑的丙酰胺化合物本發(fā)明涉及丙酰胺化合物，和相關(guān)組合物以及作為治療劑使用的方法。糖皮質(zhì)激素類(lèi)是一種對(duì)于諸如哮喘和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎性疾病的有效治療。然而，嚴(yán)重的全身副作用限制了可以給與的劑量和它們的長(zhǎng)期效用。該副作用包括下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的抑制，骨質(zhì)疏松癥，青年減少的骨生長(zhǎng)，行為改變以及脂質(zhì)和糖代謝紊亂。糖皮質(zhì)激素受體(GR)是已知為核激素受體的基因家族成員。在結(jié)合它們的關(guān)聯(lián)配體后，這些受體被活化并且能夠正和負(fù)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄。該調(diào)節(jié)的詳細(xì)機(jī)制盡管沒(méi)有完全被了解，.但是已經(jīng)逐漸變得清晰。糖皮質(zhì)激素受體可以自由擴(kuò)散穿過(guò)質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞，在那它們結(jié)合存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的GR。一旦結(jié)合，該受體的構(gòu)象變化導(dǎo)致幾種伴侶蛋白的釋放，使得GR/配體復(fù)合物移位到核上，二聚化并且特異性地和緊密地結(jié)合到調(diào)節(jié)基因的啟動(dòng)子中的回文DNA序列上。激素結(jié)合的受體然后募集一組稱(chēng)為輔激活物復(fù)合物的蛋白。需要該復(fù)合物起始轉(zhuǎn)錄，并且通過(guò)募集細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄機(jī)器和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶兩者來(lái)工作，這兩者參與開(kāi)啟所述啟動(dòng)子附近的染色質(zhì)。通過(guò)GR激活許多在它們的啟動(dòng)子中含有GREs(糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件)的基因的轉(zhuǎn)錄。這些包括參與糖異生、中間代謝和應(yīng)激反應(yīng)的基因。除了GR施加的對(duì)GREs的轉(zhuǎn)錄控制以外，許多基因，特別是參與炎癥反應(yīng)的那些，必須通過(guò)備選機(jī)制進(jìn)行控制，因?yàn)樵谶@些基因的啟動(dòng)子中沒(méi)有GREs出現(xiàn)。許多促炎基因的啟動(dòng)子不含有針對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和AP-1的結(jié)合位點(diǎn)。已經(jīng)顯示GR/配體復(fù)合物通過(guò)直接與NF-kB或AP-1相互作用和抑制通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄上調(diào)來(lái)阻抑促炎基因的轉(zhuǎn)錄。使用不能DNA結(jié)合的GR突變體的體外工作顯示由GR介導(dǎo)的反式阻抑可以在遺傳上與反式激活分離。該分離進(jìn)一步被以下研究支持在該研究中產(chǎn)生'敲入'轉(zhuǎn)基因小鼠，其中野生型GR被類(lèi)似的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域突變體替代。這些小鼠不能夠調(diào)節(jié)諸如酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的GRE-依賴(lài)型GR靶基因或諸如阿片皮質(zhì)素原(POMC)的通過(guò)與陰性GRE相互作用而被負(fù)調(diào)節(jié)的基因。相反，這些小鼠能夠反式阻抑通過(guò)NF-kB或AP-l激活的基因。因此，當(dāng)前接受的關(guān)于炎癥的皮質(zhì)甾類(lèi)控制的模型預(yù)測(cè)GR,NFkB和AP-l在復(fù)雜的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞因子表達(dá)的阻抑。按照該模型，保留反式阻抑活性和喪失反式激活活性的糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)劑將具有更少的與腎上腺抑制、行為改變和糖異生相關(guān)的副作用。所述抗炎效果將被保留。本發(fā)明涉及式I的化合物(I)其中R'是H或d-c6烷基；并且W和rS各自獨(dú)立地是H,CF3，N02,任選取代的五元雜芳環(huán)，或選自由以下組成的組-CH-(OH)-C(=0)-0-r4，-C(=0)-0-r5，和一C-(r6"N-OR7，其中rrs,rs和R7各自獨(dú)立地是OC6垸基；及其藥用鹽。本發(fā)明另一方面涉及一種通過(guò)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體治療炎性疾病的方法，該方法包括向需要其的受試者施用如上定義的式I化合物及其藥用鹽。本發(fā)明另一方面是藥物組合物，其包含有效量的如上定義的式I化合物及其藥用鹽；和藥用賦形劑。本公開(kāi)內(nèi)容中引用的所有出版物通過(guò)參考完整地結(jié)合于此。除非另外指出，用于本申請(qǐng)(包括說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū))的下列術(shù)語(yǔ)具有以下給出的定義。應(yīng)當(dāng)注意，如在說(shuō)明書(shū)和后附權(quán)利要求書(shū)中所用，單數(shù)形式"一個(gè)/種(a)"，"一個(gè)/種(an)"和"所述(the)"包括復(fù)數(shù)對(duì)象，除非上下文明顯有另外的規(guī)定。"烷基"是指具有l(wèi)-12個(gè)碳原子的、完全由碳和氫原子構(gòu)成的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴部分。"低級(jí)烷基"是指1-6個(gè)碳原子的垸基，即CrC6烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，正己基，辛基，十二烷基等。"芳基"是指由一-、二-或三環(huán)芳環(huán)組成的一價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。芳基如本文定義可以被任選取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基，萘基，菲基，芴基，茚基，并環(huán)戊二烯基，奠基，氧聯(lián)二苯基，聯(lián)苯基，亞甲二苯基，氨基二苯基，二苯硫基，二苯磺?；?，二苯基亞異丙基，苯并二噁烷基，苯并呋喃基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxylyl)，苯并吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁嗪酮基，苯并哌啶基(benzopiperadinyl)，苯并哌嗪基，苯并吡咯垸基，苯并嗎啉基，亞甲二氧基苯基，亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。術(shù)語(yǔ)"鹵代"，"鹵素"和"鹵化物"可以交換使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。"鹵代烷基"是指本文定義的垸基，其中一個(gè)或多個(gè)氫已經(jīng)被相同或不同鹵素替換。例舉性的鹵代垸基包括-CH2Cl，-CH2CF3,-CH2CCl3，全氟烷基(例如,-CF3)等。"雜芳基"是指具有至少一個(gè)芳環(huán)的5-12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，所述芳環(huán)含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，條件是所述雜芳基基團(tuán)的連接點(diǎn)將是在芳環(huán)上。如本文定義，該雜芳環(huán)可以被任選取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的咪唑基，噁唑基，異噁唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，萘啶基，蝶啶基，咔唑基，氮雜萆基，二氮雜萆基，吖啶基等，包括其部分氫化衍"雜環(huán)基"是指由1至3個(gè)環(huán)構(gòu)成的，摻入一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自氮，氧或硫)的一價(jià)飽和部分。所述雜環(huán)基環(huán)可以如本文定義任選被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于任選取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl),氮雜罩基，吡咯垸基，吡唑烷基，咪唑垸基，咪唑啉基，吡咬基，噠嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，異噁唑垸基，嗎啉基，噻唑垸基，異噻唑烷基，奎寧環(huán)基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑垸基，苯并吡咯烷基，二氫呋喃基，四氫呋喃基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基(thiamorpholinyl)，硫代嗎啉基亞砜，硫代嗎啉基砜，二氫喹啉基，二氫異喹啉基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基等。"任選取代"，當(dāng)與"芳基"、"苯基"、"雜芳基"、"環(huán)己基"或"雜環(huán)基"關(guān)聯(lián)使用時(shí)，是指任選獨(dú)立地被1-4個(gè)取代基、優(yōu)選l個(gè)或兩個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基、環(huán)己基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥烷基、鹵代、硝基、氧代、氰基、羥基、浣氧基、氨基、酰氨基、一-烷基氨基、二-烷基氨基、鹵代垸基、鹵代烷氧基、雜垸基、-COR(其中R是氫，烷基，苯基或苯基烷基),-(CR，R"VCOOR(其中n是0-5的整數(shù)，R，和R"獨(dú)立地是氫或垸基，并且R是氫，烷基，環(huán)垸基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基),或-(CR，R")n-CONRaRb(其中n是0-5的整數(shù)，R，和R"獨(dú)立地是氫或烷基，并且Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，苯基或苯基烷基)o"藥用的"是指其用于制備藥物組合物，通常是安全、非毒性的和在生物學(xué)方面和其它方面都不是不合需要的并且對(duì)于獸醫(yī)以及人類(lèi)藥用是可接受的?；衔锏?藥用鹽"是指如本文定義是藥用的并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。這樣的鹽包括與無(wú)機(jī)酸或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，所述有機(jī)酸如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，乙醇酸，羥基萘甲酸(hydroxynaphtoicacid)，2-羥基乙磺酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘康酸，2-萘磺酸，丙酸，水楊酸，琥珀酸，酒石酸，對(duì)甲苯磺酸，三甲基乙酸等；或當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子替換或與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿配位時(shí)形成的鹽，所述金屬離子例如堿金屬離子，堿土金屬離子，或鋁離子。可接受的有機(jī)堿包括二乙醇胺，乙醇胺，N-甲基葡糖胺，三乙醇胺，氨丁三醇等?？山邮艿臒o(wú)機(jī)堿包括氫氧化鋁，氫氧化鈣，氫氧化鉀，碳酸鈉和氫氧化鈉。優(yōu)選的藥用鹽是由以下形成的鹽乙酸，鹽酸，硫酸，甲磺酸，馬來(lái)酸，磷酸，酒石酸，檸檬酸，鈉，鉀，鈣，鋅，和鎂。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)藥用鹽的所有引用包括相同酸加成鹽的本文定義的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)"是指分子通過(guò)例如結(jié)合和刺激或抑制靶分子的功能應(yīng)答而改變靶分子的功能的能力。"調(diào)節(jié)劑"是指與靶分子相互作用和調(diào)節(jié)靶分子的分子。所述相互作用包括但不限于如本文定義的激動(dòng)劑、拮抗劑等。"激動(dòng)劑"是指與靶分子相互作用和增強(qiáng)或提高靶分子功能的分子。同樣地，激動(dòng)劑包括部分激動(dòng)劑和完全激動(dòng)劑。"拮抗劑"是指直接或間接抑制或制止靶分子功能的分子。同樣地，拮抗劑包括部分拮抗劑和完全拮抗劑。"疾病"和"疾病狀態(tài)"是指任何疾病，病癥，癥狀，紊亂或適應(yīng)癥。"炎性疾病"是指伴隨炎性、變應(yīng)性和/或增殖過(guò)程的疾病狀態(tài)或適應(yīng)癥，并且可以包括-(i)肺病任何成因的慢性、阻塞性肺病，特別是支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD);成人呼吸窘迫綜合征(ARDS);支氣管擴(kuò)張；各種成因的支氣管炎；所有形式的限制性肺病，特別是過(guò)敏性肺泡炎；所有形式的肺水腫，特別是中毒性肺水腫；所有形式的任何成因的間質(zhì)性肺炎，例如放射性肺炎；和結(jié)節(jié)病以及肉芽腫病，特別是肉樣瘤病。(ii)風(fēng)濕性疾病或自身免疫病或關(guān)節(jié)病所有形式的風(fēng)濕性疾病，特別是類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，急性風(fēng)濕熱，和風(fēng)濕性多肌痛；反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性軟組織?。黄渌梢虻难仔攒浗M織??；變性關(guān)節(jié)病中的關(guān)節(jié)炎癥狀(關(guān)節(jié)病(arthroses));創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎；任何成因的膠原性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，硬皮病，多肌炎，皮肌炎，斯耶格倫綜合征，斯蒂爾病，和費(fèi)爾蒂綜合征；(iii)變應(yīng)性病所有形式的變應(yīng)性反應(yīng)，例如血管神經(jīng)性水腫，干草熱，昆蟲(chóng)咬傷，對(duì)藥物、血液衍生物、造影劑等的變應(yīng)性反應(yīng)，過(guò)敏性休克(過(guò)敏反應(yīng))，蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫，和接觸性皮炎；(iv)血管炎疾病結(jié)節(jié)性全動(dòng)脈炎，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，顳動(dòng)脈炎，韋格納肉芽腫病，巨細(xì)胞關(guān)節(jié)炎，和結(jié)節(jié)性紅斑；(V)皮膚學(xué)疾病特應(yīng)性皮炎，特別是在兒童中；銀屑??；毛發(fā)紅糠疹；由各種病因例如射線、化學(xué)品、游民(bums)等觸發(fā)的紅斑疾??；大泡性皮膚??；苔癬樣復(fù)合物疾??；瘙癢(例如變應(yīng)性成因的)；皮脂溢性皮炎；紅斑痤瘡；尋常型天皰瘡；多形滲出性紅斑(erythemamultiformeexudativum);龜頭炎；外陰炎；脫發(fā)，如在斑禿中發(fā)生；和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤；(vi)腎病腎病綜合征；和所有類(lèi)型的腎炎，例如腎小球腎炎；(Vii)肝病急性肝細(xì)胞分解；各種成因例如病毒性、中毒性、藥物誘導(dǎo)的急性肝炎；和慢性侵蝕性和域慢性間歇性肝炎；(viii)胃腸疾病炎性腸病，例如局限性回腸炎(局限性回腸炎(Crohndisease)),潰瘍性結(jié)腸炎；胃炎；消化性食管炎(回流性食管炎)；和其它成因的胃腸炎，例如非熱帶性口炎性腹瀉；(ix)直腸病學(xué)疾病肛門(mén)濕疹；裂；痔瘡；和特發(fā)性直腸炎；(X)眼病過(guò)敏性角膜炎，葡萄膜炎，或虹膜炎；結(jié)膜炎；瞼炎；視神經(jīng)神經(jīng)炎；脈絡(luò)膜炎；和交感性眼炎；(xi)耳、鼻和喉(ENT)區(qū)域的疾病變應(yīng)性鼻炎或干草熱；外耳炎，例如由接觸性濕疹、感染等導(dǎo)致的外耳炎；和中耳炎；(xii)神經(jīng)學(xué)疾病腦水腫，特別是腫瘤相關(guān)的腦水腫；多發(fā)性硬化；急性腦脊髓炎；腦膜炎；急性脊髓損傷；卒中；和各種形式的顛癇發(fā)作，例如點(diǎn)頭狀痙攣；(xiii)血液疾病獲得性溶血性貧血；和自發(fā)性血小板減少；(Xiv)腫瘤疾病急性淋巴細(xì)胞性白血病；惡性淋巴瘤；淋巴肉芽腫??；淋巴肉瘤；特別是在乳腺、支氣管和前列腺癌中的廣泛性轉(zhuǎn)移瘤；(XV)內(nèi)分泌疾病內(nèi)分泌眼?。粌?nèi)分泌眶?。患谞钕俣景Y危象；亞急性甲狀腺炎(ThyroiditisdeQuervain);橋本甲狀腺炎；巴塞多??；肉芽腫性甲狀腺炎；淋巴瘤性甲狀腺腫；和格雷夫斯病；(xvi)器官和組織移植和移植物抗宿主?。?xvii)嚴(yán)重休克狀態(tài)，例如膿毒性休克，過(guò)敏性休克，和全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS);(XViii)在以下中的替代療法先天性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，例如腎上腺生殖系綜合征；獲得性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，例如艾迪生病，自身免疫性腎上腺炎，后感染(post-infection)，腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤等；先天性繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，例如先天性垂體機(jī)能減退；和獲得性繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，例如后感染，腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤等；(Xix)炎性成因的疼痛，例如腰痛；禾口(XX)其它各種疾病狀態(tài)或病癥，包括I型糖尿病(胰島素依賴(lài)型糖尿病)，骨關(guān)節(jié)炎，急性熱病性多神經(jīng)炎，在經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動(dòng)脈成形術(shù)后的再狹窄，早老性癡呆，急性和慢性疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，再灌注損傷，骨再吸收疾病，充血性心力衰竭，心肌梗死，熱傷，創(chuàng)傷繼發(fā)性多器官損傷，急性化膿性腦膜炎，壞死性小腸結(jié)腸炎和與血液透析、白細(xì)胞去除和粒細(xì)胞輸注相關(guān)的綜合征。"受試者"是指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物是指哺乳綱的任何成員，包括但不限于人類(lèi)；非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)如黑猩猩屬和其它類(lèi)人猿和猴屬；農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如牛，馬，綿羊，山羊和豬；家畜如兔、狗、和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒類(lèi)，如大鼠，小鼠和豚鼠等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥(niǎo)類(lèi)等。術(shù)語(yǔ)"受試者"不表示具體年齡或性別。"治療(Treating)"或"治療(treatment)"疾病狀態(tài)包括(i)預(yù)防疾病狀態(tài)，即，使疾病狀態(tài)的臨床癥狀不在受試者中發(fā)展，所述受試者可能暴露于或易患所述疾病狀態(tài)，但是還未經(jīng)歷或顯示所述疾病狀態(tài)的癥狀。(ii)抑制疾病狀態(tài)，即，阻止所述疾病狀態(tài)或它的臨床癥狀的發(fā)展，或(iii)緩解疾病狀態(tài)，即，使所述疾病狀態(tài)或它的臨床癥狀的暫時(shí)或永久消退。當(dāng)涉及化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語(yǔ)"處理"、"接觸"和"使反應(yīng)"是指在適當(dāng)條件下加入或混合兩種或多種試劑以生成所示和/或所需產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解，生成所示和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)可能不一定直接由最初加入的兩種試劑的組合而獲得，即可能存在一種或多種在混合物中生成的中間體，其最終導(dǎo)致所示和/或所需產(chǎn)物的形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中W是H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中W是C,-Q烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中W是H。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中R是CF3,N02,任選取代的五元雜芳環(huán)，-CH-(OH)-C(=0)-0-R4,-C(=0)-0-R5或-C-(R，N-O-R7，其中R4，R5,R6和R7各自獨(dú)立地是CrC6垸基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I的化合物，其中R3是任選取代的五元雜芳環(huán)。式I的化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)路線I的方法制備將2-三氟甲基-苯基乙腈與l,2-二溴丙烷混合，生成環(huán)丁烷甲腈化合物，其然后與甲苯中的氫化二異丁基鋁反應(yīng)，獲得式(n)的環(huán)丁烷甲醛中間體。該中間體然后與二乙氧基-磷?；?乙氧基-乙酸乙酯混合，接著兩個(gè)水解步驟，生成式(III)的2-氧代-3-[l-2(三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基-丙酸。在亞硫酰二氯和二甲基乙酰胺的存在下與式(IV)的苯胺反應(yīng)獲得式(V)的丙酰胺中間體。進(jìn)一步與三甲基硅垸-三氟甲烷的反應(yīng)提供本發(fā)明式(I)的化合物。通常，在本申請(qǐng)中使用的命名法是基于AUTONOMTM4.0版，一種用于產(chǎn)生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein研究所計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)是使用1818@2.2版制備的。在本文結(jié)構(gòu)中的碳、氧或氮原子上出現(xiàn)的任何開(kāi)放價(jià)鍵(除了取代基基團(tuán)以外)指示氫的存在。本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物，或單獨(dú)的異構(gòu)體，異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物，或其藥用鹽或溶劑合物，以及至少一種藥用載體，和任選地其它治療和/或預(yù)防成分。通常，通過(guò)任一對(duì)于起類(lèi)似效用的藥劑接受的給藥模式以治療有效量施用本發(fā)明的化合物。適當(dāng)?shù)膭┝糠秶湫偷卦诿咳?-500mg，如每日1-100mg，或每日l(shuí)-30mg，這取決于多種因素，如待治療的疾病的嚴(yán)重程度，受試者的年齡和相對(duì)健康，所用化合物的效力，給藥的途徑和形式，給藥針對(duì)的適應(yīng)癥，和有關(guān)的醫(yī)療實(shí)踐者的偏好和經(jīng)驗(yàn)。治療這些疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠在不進(jìn)行過(guò)度實(shí)驗(yàn)的情況下和使用己知的確定劑量范圍的方法和本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容來(lái)確定本發(fā)明化合物對(duì)于給定疾病的治療有效量。通常，本發(fā)明的化合物將作為藥物制劑施用，包括適于口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道、或腸胃外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥或適于通過(guò)吸入或吹入給藥的形式的那些。優(yōu)選的給藥方式通常是口服，使用常規(guī)日劑量給藥方案，其可以按照痛苦程度進(jìn)行調(diào)整。可以將本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)輔劑、載體或稀釋劑一起置于藥物組合物和單位劑型中。該藥物組合物和單位劑型可以由常規(guī)比例的常規(guī)成分組成，含有或不含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可以含有與意欲采用的日劑量范圍相當(dāng)?shù)娜魏芜m當(dāng)有效量的活性成分。藥物組合物可以作為如下使用固體，如片劑或填充膠囊，半固體，粉末，緩釋制劑，或液體，如溶液，混懸劑，乳劑，酏劑，或用于口服的填充膠囊；或用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或用于腸胃外使用的無(wú)菌注射液形式。因此，每片劑含有約lmg活性成分或更寬泛地約0.01至約100mg活性成分的制劑是適當(dāng)?shù)拇硇詥挝粍┬?。本發(fā)明的化合物可以配制成廣泛多樣的口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以含有一種或多種本發(fā)明的化合物或其藥用鹽作為活性成分。藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉末，片劑，丸劑，膠囊，扁囊劑，栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以用作稀釋劑，調(diào)味劑，增溶劑，潤(rùn)滑劑，懸浮劑，粘合劑，防腐劑，片劑崩解劑，或包封材料。在粉末中，載體通常是細(xì)碎固體，其是與細(xì)碎活性成分的混合物。在片劑中，活性成分通常與適當(dāng)比例的具有必要粘合能力的載體混合并且以所需形狀和尺寸壓縮。粉末和片劑優(yōu)選含有約1至約70%的活性化合物。適當(dāng)?shù)妮d體包括但不限于碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點(diǎn)蠟，可可脂等。術(shù)語(yǔ)"制劑"意欲包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，提供其中活性成分(有或沒(méi)有載體)被與其關(guān)聯(lián)的載體圍繞的膠囊。類(lèi)似地，包括扁囊劑和糖錠。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和糖錠可以是作為適于口服給藥的固體形式。其它適于口服給藥的形式包括液體形式制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水性混懸劑，或固體形式制劑，其意欲在即將使用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。通過(guò)將活性成分溶解在水中和加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑可以制備水溶液。通過(guò)將細(xì)碎的活性成分與粘性物質(zhì)如天然或合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它公知的懸浮劑分散在水中可以制備水性混懸劑。固體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，并且除了活性成分以外可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。本發(fā)明的化合物可以配制用于腸胃外給藥(例如，通過(guò)注射，例如推注或連續(xù)輸注)并且可以在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注液中或在含有添加的防腐劑的多劑量容器中以單位劑型提供。組合物可以采取諸如以下的形式混懸劑，溶液，或油性或水性賦形劑中的乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的實(shí)例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如，橄欖油)，和可注射有機(jī)酯(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制試劑如防腐劑，潤(rùn)濕劑，乳化劑，或懸浮劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以是粉末形式，其通過(guò)無(wú)菌分離無(wú)菌固體或通過(guò)從溶液中凍干而獲得，在使用前用適當(dāng)?shù)馁x形劑，例如無(wú)菌、不含熱原的水重構(gòu)。本發(fā)明的化合物可以配制為軟膏、乳膏或洗劑或作為透皮貼劑用于對(duì)表皮局部給藥。軟膏和乳膏可以例如用水性或油性基質(zhì)加入適當(dāng)增稠劑和/或膠凝劑配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制并且通常還含有一種或多種乳化劑，穩(wěn)定劑，分散劑，懸浮劑，增稠劑，或著色劑。適于在口中局部給藥的制劑包括糖錠，其在調(diào)味基質(zhì)(通常蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性劑；錠劑，其在惰性基質(zhì)中含有活性成分，所述惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，其在適當(dāng)液體載體中含有活性成分。本發(fā)明的化合物可以配制用于作為栓劑給藥。將低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔融，將活性成分例如通過(guò)攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入便利的分級(jí)的模，使得冷卻和固化。本發(fā)明的化合物可以配制用于陰道給藥。除了活性成分以外，含有本領(lǐng)域已知的載體的陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑是適當(dāng)?shù)?。本發(fā)明的化合物可以配制用于鼻給藥。將溶液或混懸劑通過(guò)常規(guī)方式直接應(yīng)用于鼻腔，例如用滴管、移液管或噴霧器。該制劑可以作為單或多劑量形式提供。在滴管或移液管的后者情形中，這可以通過(guò)向患者施用適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或混懸劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。在噴霧器的情形中，這可以例如通過(guò)計(jì)量霧化噴霧泵來(lái)實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的化合物可以配制用于氣溶膠給藥，特別是用于呼吸道，并且包括鼻內(nèi)給藥?；衔锿ǔ＞哂屑s五(5)微米或更小的小粒度。這樣的粒度可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式獲得，例如通過(guò)微粉化獲得。將活性成分安置在具有適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)劑的加壓包裝中，所述推進(jìn)劑如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲垸，或二氯四氟乙垸，或二氧化碳或其它適當(dāng)氣體。該氣溶膠可以便利地還含有表面活性劑，如卵磷酯。藥物的劑量可以通過(guò)計(jì)量閥來(lái)控制。備選地，活性成分可以以干粉形式提供，例如在適當(dāng)粉末基質(zhì)中的化合物的粉末混合物，所述粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯垸酮(PVP)。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型提供，例如以例如明膠膠囊或藥筒形式，或泡眼包裝形式，從中通過(guò)吸入器方式可以施用粉末。當(dāng)需要時(shí)，可以用適于緩釋或控釋給藥活性成分的腸溶衣制備制劑。例如，本發(fā)明的化合物可以配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當(dāng)需要化合物的緩釋時(shí)和當(dāng)患者順從治療方案是關(guān)鍵時(shí)，這些遞送系統(tǒng)是有利的。將透皮遞送系統(tǒng)中的化合物頻繁附著在皮膚粘附固體載體上。目的化合物也可以與滲透促進(jìn)劑組合，所述滲透促進(jìn)劑例如月桂氮萆酮(l-十二垸基氮雜環(huán)庚-2-酮)。將緩釋遞送系統(tǒng)通過(guò)外科手術(shù)或注射皮下插入皮下層。皮下植入物將化合物包封在液體可溶性膜中，所述膜如硅橡膠，或生物可降解聚合物，例如聚乳酸。藥物制劑優(yōu)選是單位劑型。在該劑型中，將制劑再分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是被包裝的制劑，所述包裝含有離散量的制劑，如包裝的片劑，膠囊和小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以是膠囊、片劑、扁囊劑、或糖錠本身，或者它可以是適當(dāng)數(shù)量的在包裝形式中的這些中的任一。其它適當(dāng)?shù)乃幬镙d體和它們的劑型在以下中描述/em/"gto".'777eSc/e"ceaw/尸ra"/ceo/P/wrmaqy(雷明頓藥物科學(xué)和實(shí)踐)1995，Martin編輯，Mack出版公司，19版,Easton,賓夕法尼亞。代表性的含有本發(fā)明化合物的藥物劑型在實(shí)施例6-12中描述。實(shí)施例提供下列制劑和實(shí)施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，而應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是其舉例說(shuō)明和代表。在實(shí)施例中縮略語(yǔ)RT意思是室溫。實(shí)施例1:3，3，3-三氟-2-羥基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基-丙酰胺前體l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁垸甲腈在0。C下將12.6g的(2-三氟甲基-苯基)-乙腈和7.6ml的1，2-二溴丙烷在36ml乙醚中的溶液通過(guò)滴液漏斗緩慢加入3.62g的氫化鈉在85mlDMSO中的懸浮液。在加入后，使得冰水浴緩慢升溫至RT并將反應(yīng)混合物在RT攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)小心用異丙醇和H20猝滅。懸浮液變澄清。分離有機(jī)層，將水層用乙醚萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取物合并，干燥并通過(guò)真空蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc-己烷2%-4%)純化，獲得8.5g的產(chǎn)物，為白色固體。'H-NMR(CDC13),57.72(dd,1H)，7.58(t，1H),7.45(,1H)，7.33(d,1H)2.92(m,2H),2.71(m，2H)，2.54(m，1H)，1.96(m，1H)。1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁烷甲醛在0°C下將50.7ml的氫化二異丁基鋁在2小時(shí)內(nèi)滴加到8.5g的1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁烷甲腈在85ml甲苯中的溶液。在加入后，將冰水浴緩慢升溫至RT并將反應(yīng)混合物在RT攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入在冰水中的200ml的5%硫酸并攪拌10分鐘。將混合物用乙醚萃取四次。將合并的乙醚萃取物干燥并通過(guò)真空蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc-己垸5%)純化，獲得6.2g的產(chǎn)物。'H-畫(huà)R(CDC13),59.7(s，1H),7.68(d,1H),7.57(t,1H),7.4(t,1H),7.27(d，1H)，2.77(m,2H),2.62(m，2H),2.12(m，1H)，1.87(m,1H)2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙烯酸乙酯將4.4ml(11mmol)正丁基鋰在0。C滴加到1.28ml(9.2mmol)二異丙基胺在25ml四氫呋喃中的溶液，并在0°C攪拌30多分鐘。然后滴加1.97g(7,4mmol)膦酸酯，(二乙氧基-磷酰基)-乙氧基-乙酸乙酯并在0。C攪拌20多分鐘。在0。C滴加在5ml四氫呋喃中的1.4g(6.1mmol)的l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁垸甲醛。使得冰水浴緩慢升溫至RT并將反應(yīng)混合物在RT攪拌過(guò)周末。將反應(yīng)用飽和氯化銨水溶液猝滅。將獲得的混合物用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并通過(guò)真空蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc-己烷3%)純化，獲得0.61g產(chǎn)'H-NMR(CDC13),56.93-7.61(m,3H)，7.27(q,1H),6.75*(d,1H)，5.77*(d，1H)3.92(q，2H)，3.79(q,2H)，2.42-2.73(m,4H)，2.07(m,1H),1.78(m,卿.32(t,3H),Ul(t,3H)。*順式和反式的混合物，比率約為2:1。2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙烯酸將4.6g的2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙烯酸乙酯,4.3g的氫氧化鈉，100ml乙醇和50ml水(乙醇-水2:1)混合并在RT攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，將水溶液用1N鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥并通過(guò)真空蒸發(fā)濃縮。獲得4.3g產(chǎn)物，并在不進(jìn)一步純化下用于下一步驟。H-NMR(CDC13),57.629(d,1H),7.42(q,1H),7.28(q，1H),7.18(t,1H),6.87(b,m),3.97(q，2H)，2,55(m,4H),2.12(m,1H)，1,85(m,1H),U7(t,3H)。2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙酸將4.6g的2-乙氧基-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙烯酸在100ml的1M硫酸和15ml的濃乙酸中在100°C攪拌過(guò)夜。加入水，將混合物用乙酸乙酯萃取，分離乙酸乙酯溶液，干燥并通過(guò)真空蒸發(fā)濃縮。獲得4.1g產(chǎn)物，為棕色油。'H-NMR(CDC13)，57.62(d，lH),7.42(t，1H),7，3(d,1H),7.22(d,1H),3.56(s,2H)，2.57(m,4H),2.15(m,lH),1.85(m,1H)。MS(ei):M(+)-H=2854-噁唑-2-基-苯胺采用填充有氫的球形瓶，將在100ml乙醇和50ml乙酸乙酯中的1.268g的1-(2-噁唑)-4-硝基-苯在常壓下在鈀/碳(10%)的存在下還原。在氫化進(jìn)行過(guò)夜后沒(méi)有留下原材料，如TLC所示。濾出催化劑，通過(guò)真空蒸發(fā)濃縮濾液，獲得1.017g產(chǎn)物，為灰白色粉末。^-NMR(CDC13),57.83(d,2H),7.62(s,1H),7.15(s,1H)，6.77(d,2H),3.92(b,2H)。MS(ei):M(+)+H=161N-(44惡唑-2-基-苯基)-2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙酰胺將0.052ml的亞硫酰二氯加入0.1g的2-氧代-3-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙酸在2ml的二甲基乙酰胺中的-5。C溶液，并在-5。C攪拌30分鐘。然后，加入固體形式的56mg的4-噁唑-2-基-苯胺，并在RT攪拌1小時(shí)。加入碳酸鉀，并在RT攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)用水猝滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯萃取物用水洗滌兩次，干燥并通過(guò)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過(guò)硅膠柱色譜法(EtOAc-己烷10%-20%)純化，獲得63mg的產(chǎn)物。'H-NMR(CDC13),58.62(s，lH),8.0(d,2H)，7.7(s,1H)，7.6(m,3H)，7.39(t，1H),7.27(m,2H),3.68(s,2H),2.58(m,4H),2.16(m,lH)，1.86(m,1H)。MS(ei):M(+)+H=429,M+-H=4273，3，3-三氟-2-羥基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺將在2ml二甲基甲酰胺中的63mg(0.15mmol)的N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙酰胺在0°C與48.7mg(0.15mmol)碳酸銫和0.14ml(0.88mmol)的三甲基硅烷-三氟甲烷(CF3'TMS)攪拌。將反應(yīng)混合物在RT攪拌過(guò)夜。加入O.lml的在四氫呋喃中的1M氟化四丁基銨，并在RT下攪拌過(guò)周末。將反應(yīng)用水猝滅并用乙酸乙酯萃取。將合并的乙酸乙酯萃取物用水洗滌兩次，干燥并通過(guò)蒸發(fā)濃縮。將殘余物通過(guò)制備TLC(EtOAc-己烷30%)純化，獲得3.3mg的產(chǎn)物。MS(ei):Mw+H=499,NT-H=497實(shí)施例2:3，3，3-三氟-2-羥基-N-(3-噁唑-5-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基-丙酰胺類(lèi)似于3,3,3-三氟-2-羥基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺，使用2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁萄-丙酸和3-噁唑-5-基-苯胺獲得。MS(ei):M(+)+l=429，M(+)-l=427實(shí)施例3:3，3，3-三氟-2-羥基-N-[4-(3-甲基-[1，2，4噁二唑-5-基-)-苯基j-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基-丙酰胺類(lèi)似于3，3,3-三氟-2-羥基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺，使用2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙酸和4-(3-甲基-[l，2,4]噁二唑-5-基)-苯胺獲得。MS(ei):M(+)+H=514,M+-l=512實(shí)施例4:羥基-(4-{3，3，3-三氟-2-羥基-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基-丙酰氨基}-苯基)-乙酸乙酯類(lèi)似于3,3,3-三氟-2-羥基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺，使用2-氧代-3-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基]-丙酸和(4-氨基-苯基)-羥基-乙酸乙酯獲得。MS(ei):M(+)+H=534實(shí)施例5:制劑如下表所示配制用于通過(guò)各種途徑遞送的藥物制劑。在表中使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一種或多種式I的化合物。用于口服給藥的組合物成分%wt.Avt.活性成分20.0%乳糖79.5%硬脂酸鎂0.5%將各成分混合并分配到膠囊中，每個(gè)膠囊含有約100mg;—個(gè)膠囊將約為一個(gè)總?cè)談┝?。用于口服給藥的組合物成分%wt./wt.活性成分20.0%硬脂酸鎂0.5%交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.0%乳糖76.5%PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1.0%將各成分合并和使用諸如甲醇的溶劑造粒。然后干燥該制劑并使用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)成型為片劑(含有約20mg的活性化合物)。用于口服給藥的組合^<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>將各成分混合以形成用于口服給藥的混懸劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>將活性成分溶解在一部分注射用水中。然后在攪拌下加入足量的氯化鈉以使溶液等滲。用剩余的注射用水將溶液補(bǔ)足重量，過(guò)濾通過(guò)0.2微米膜濾器并在無(wú)菌條件下包裝。栓劑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>除了水以外，將所有成分合并并在攪拌下加熱到約60°C。然后在劇烈攪拌下加入足量的約60°C的水，以乳化各成分，然后加入適量水約100g。鼻腔噴霧劑制劑將含有約0.025-0.5%活性化合物的幾種水性混懸劑制備為鼻腔噴霧制劑。這些制劑任選地含有惰性成分如例如微晶纖維素，羧甲基纖維素鈉，右旋糖等。可以加入鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH。該鼻腔噴霧制劑可以經(jīng)由鼻腔噴霧計(jì)量泵來(lái)遞送，每次驅(qū)動(dòng)典型地遞送約50-100^L制劑。典型的劑量給藥方案是每4-12小時(shí)2-4次噴霧。實(shí)施例6:糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合測(cè)定在競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合測(cè)定中通過(guò)拮抗劑與氚化的地塞米松競(jìng)爭(zhēng)的能力來(lái)測(cè)定糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑與糖皮質(zhì)激素受體的親和力。所有測(cè)定步驟在冰上在96-孔平板上進(jìn)行。結(jié)合緩沖液含有10mM磷酸鉀pH7.4，20mMNa2Mo4,100一EDTA，2%DMSO,和5mMDTT。以1nM使用人重組純化糖皮質(zhì)激素受體。測(cè)試的化合物具有可達(dá)2%的DMSO終濃度。非特異性結(jié)合條件是l(aM地塞米松。用于競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定的放射性配體是2nMSH-地塞米松(83Ci/mmol貯液)。將緩沖液，化合物或賦形劑，GR，和放射性配體在4。C溫育過(guò)夜。在溫育后將UnifilterGF/B96-孔濾板用0.5%PEI處理。通過(guò)細(xì)胞收集器將樣品轉(zhuǎn)移到濾板上。將濾板用50mMTrispH7.5和5mMEDTA洗滌緩沖液洗滌5次。將樣品在65°C干燥約1小時(shí)。將閃爍流體以50^L/孔加入濾板并在TopCount閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)量SHcpm。幾種本發(fā)明化合物的結(jié)合測(cè)定的結(jié)果在表1中顯示。表1化合物結(jié)合親和力Ki(|_iM)實(shí)施例20.0135實(shí)施例30.0252實(shí)施例10.161實(shí)施例40.555實(shí)施例7:反式阻抑活性在LPS-刺激的人外周血單核細(xì)胞中細(xì)胞因子生產(chǎn)的抑制23通過(guò)靜脈穿刺從健康人志愿者收集血液到肝素化管中。將血液用Dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)1:1稀釋?zhuān)⒊蓪釉?0ml離心管中的Histopaque-1.077上。將管在800xg在RT離心25分鐘。收集在血漿/Histopaque界面上的單核細(xì)胞，用PBS洗滌三次，并以1x1C^細(xì)胞/ml重懸浮在補(bǔ)充有10。/。胎牛血清(FBS)和100單位/ml青霉素/100嗎/ml鏈霉素的RPMI1640培養(yǎng)基中。將等分試樣(250)^)的該細(xì)胞懸浮液與各種稀釋度的化合物(DMSO終濃度是0.5%)在無(wú)菌聚丙烯平板中在37°C，5%C02預(yù)溫育30分鐘。將LPS加至1ng/ml并將平板返回至培養(yǎng)箱另外3小時(shí)。取出等分試樣的培養(yǎng)基并在-80。C冷凍。使用BD-PharmingenOptEIA試劑盒，按照制造商的使用說(shuō)明測(cè)定這些樣品中的細(xì)胞因子水平(TNFoc,IL6和IL8)。將ICso定義為將響應(yīng)于1ng/mlLPS的細(xì)胞因子生產(chǎn)降低至沒(méi)有本發(fā)明化合物的對(duì)照孔的50%的化合物的濃度。實(shí)施例8:反式激活活性在大鼠肝臟細(xì)胞中的酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性將H4IIE大鼠肝癌細(xì)胞鋪平板(4x105細(xì)胞/ml，在24孔平板中)在補(bǔ)充有10。/。FBS的cDMEM中，并在37°C,5%(302溫育24小時(shí)。加入各種稀釋度的化合物(DMSO終濃度是0.5。/。)，將平板溫育另外24小時(shí)。去除培養(yǎng)基，將細(xì)胞單層用PBS小心洗滌一次，加入0.2ml細(xì)胞裂解緩沖液(10mMTrispH7.5，10mMEDTA,0.25M蔗糖)。平板可以忙存在-70。C。通過(guò)冷凍和解凍3次裂解細(xì)胞；將裂解物通過(guò)離心5分鐘澄清化。將40p1/孔的作為標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)-羥基苯甲醛，緩沖液對(duì)照，或等分試樣的裂解物加入透明的96孔平板。加入20inl/孔的TAT緩沖液(50mMKH2P04pH7.6,5mg/mlBSA，1mMEDTA，0.1mMDTT)，接著加入140inl/孔測(cè)定混合物(8.2mM酪氨酸溶液，0.125MKH2P04,20mMa-酮戊二酸，0.3mM吡哆醛5-磷酸)。將反應(yīng)物在37°C溫育15分鐘，通過(guò)加入20nl/孔的7NKOH終止，接著在黑暗中37。C溫育30分鐘。通過(guò)在340nm的吸光度監(jiān)測(cè)產(chǎn)物形成，并且表示為nmol/min/mg蛋白，如從對(duì)羥基苯甲醛標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算。將每種化合物的EC5o定義為導(dǎo)致對(duì)于化合物50%最大TAT誘導(dǎo)的該化合物的濃度。權(quán)利要求1.式I的化合物其中R1是H或C1-C6烷基；并且R2和R3各自獨(dú)立地是H，CF3，NO2，任選取代的五元雜芳環(huán)，或選自由以下組成的組-CH-(OH)-C(＝O)-O-R4，-C(＝O)-O-R5，和-C-(R6)＝N-O-R7，其中R4，R5，R6和R7各自獨(dú)立地是C1-C6烷基；及其藥用鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H并且R選自由以下組成的組任選取代的噁唑基，異噁唑基，噁二唑基和四唑基。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自由以下組成的組3,3，3-三氟-2-羥基-N-(3-噁唑-5-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺；3，3，3-三氟-2-羥基-N-[4-(3-甲基-[l,2,4]噁二唑-5-基)-苯基]-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺；3,3，3-三氟-2-羥基-N-(4-異噁唑-5-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺；3,3，3-三氟-2-羥基-N-(4-噁唑-2-基-苯基)-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺；3,3,3-三氟-2-羥基-N-[3-(3-甲基-[l，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺；3,3,3-三氟-2-羥基-1^-[4-(乙氧基羰基-羥基-甲基)-苯基]-2-[1-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲基]-丙酰胺；和3,3，3-三氟-2-羥基-N-甲基-N-[3-(l-甲氧基亞氨基-乙基)-4-甲氧基羰基-苯基]-2-[l-(2-三氟甲基-苯基)-環(huán)丁基甲4.一種通過(guò)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體治療炎性疾病的方法，該方法包括向需要其的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物及其藥用鹽。5.藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求l的式I的化合物及其藥用鹽和藥用賦形劑。6.根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥用鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物通過(guò)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體而用于治療炎性疾病。7.如上文所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽，其中R¹，R²和R³如本文所定義。本發(fā)明還涉及使用式(I)的化合物的方法和含有式(I)的化合物的藥物組合物。文檔編號(hào)A61K31/235GK101326155SQ200680046215公開(kāi)日2008年12月17日申請(qǐng)日期2006年11月29日優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日發(fā)明者康德·歐陽(yáng),譚云疇,龔樂(lè)一申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司