專(zhuān)利名稱(chēng)：經(jīng)取代的芳基吡唑作為殺寄生物的藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有殺寄生物性能的吡唑衍生物。所關(guān)注的化合物為氟化的環(huán)丙基芳基吡唑，且更具體地，本發(fā)明涉及l(fā)-芳基-4-環(huán)丙基吡 唑，其中有至少一個(gè)氟與環(huán)丙基環(huán)連接。
背景技術(shù)：
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第(WO) 9824767號(hào)、歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)第(EP) 933363號(hào)和EP 957094號(hào)描述了具有用于控制節(jié)肢動(dòng)物的殺寄生物活 性的4-環(huán)丙基芳基吡唑。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)有技術(shù)的化合物未必具有抗寄生物的良好活性或長(zhǎng)期作用時(shí) 間。類(lèi)似地， 一些殺寄生物藥劑僅適用于窄范圍的寄生物。本發(fā)明的 一個(gè)目標(biāo)是克服現(xiàn)有技術(shù)化合物的各種缺點(diǎn)或改良其性質(zhì)。因此，本 發(fā)明一個(gè)目標(biāo)是提供與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比具有更佳抗寄生物活性的 芳基吡唑。如由證明其效能和效力的試驗(yàn)結(jié)果所示，本發(fā)明的化合物 具有控制廣范圍的節(jié)肢動(dòng)物的特別優(yōu)異的能力。更具體地，本發(fā)明的 化合物比類(lèi)似的現(xiàn)有技術(shù)化合物的抗蚤活性明顯更佳。
另一目標(biāo)是提供具有長(zhǎng)期作用時(shí)間的化合物。最優(yōu)選地，該化合 物可控制節(jié)肢動(dòng)物的侵害，其控制時(shí)間至少28天。該延長(zhǎng)的作用時(shí)間 通常歸因于該化合物在宿主哺乳動(dòng)物體內(nèi)的延長(zhǎng)的半生期。
本發(fā)明的化合物也較為理想地應(yīng)該具有改良的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、 改良的安全性、改良的持久性及改良的溶解度。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供式(I)的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥<formula>complex formula see original document page 9</formula>
其中
R1、CF3、 OCF2H、 OCF3、 -SCF3、 -SOCF3、 -S02CF3或SF5;
R2為H、氟或任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的鹵原子取代的
C1—4院基；
R3、 R4、 R5、和RS獨(dú)立地代表H、任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立地選自氯和 氟的鹵原子取代的C1-4垸基、或氯或氟；
R7為氯或氟；
X為CRS或N，其中RS為氯或氟；且
R9為NRaRb;
Ra選自氫、Cw烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C(0)OQ.6垸基及d.6
垸?；渲猩鲜龌鶊F(tuán)各自可包括一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，若化學(xué)
上可用，其獨(dú)立地選自鹵素、het、苯基、羥基、-C(O)OH、 -C(O)OCw
烷基、CL6烷基、CL6鹵代烷基、(33.8環(huán)垸基、CL6垸氧基、d-6鹵代烷氧 基、氨基、CL6烷基氨基及二CL6烷基氨基；
Rb選自氫、Cl6院基、C2—6烯基、CL6垸?；虲(0)Od—6垸基，其中 上述基團(tuán)各可自包括一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，若化學(xué)上可用，其獨(dú)
立地選自鹵素、苯基、羥基、-cooh，-C(O)OC1-6垸基、C1-6垸基、d.6
鹵代垸基、C3-8環(huán)垸基、d-6垸氧基、d-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6烷基 氨基及二C1-6垸基氨基；
或者Ra和Rb—起與它們所連接的N原子可形成含有一個(gè)或多個(gè)另
外的N、 0或S原子的3至7-員雜環(huán)，且其中所述雜環(huán)可具有一個(gè)或多個(gè) 任選的取代基，其選自氧代、鹵素、het、苯基、羥基、-COOH、-C(0)Od-6
垸基、Cl-6綜基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)垸基、C1-6垸氧基、C1-6鹵代烷氧 基、氨基、C1-6烷基氨基及二d-6垸基氨基；且
het代表4-至7-員雜環(huán)基團(tuán)，其為芳香族或非芳香族基團(tuán)且含有一 個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫及其混合物的雜原子，且其中若化合價(jià)許可， 所述雜環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、硝基、C^烷基、C^鹵 代烷基、Cw烷氧基、OC(0)Cl6院基、C(0)Cl6院基、C(O)OdV烷基和NReRd的取代基取代，其中R鄰Rd獨(dú)立地選自氫、d.6烷基和C2.6烯基，其中上述基團(tuán)各自可包括一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，若化學(xué)上可用，其獨(dú)立地選自鹵素、苯基、羥基、-COOH、 C(0)Od-6烷基、Cl6院基、CL6鹵代烷基、(:3.8環(huán)烷基、d—6垸氧基、CL6鹵代烷氧基、氨基、d-6 烷基氨基和二CL6烷基氨基；
其條件為R2、 R3、 R4、 RS和W中至少一個(gè)為氟。
在根據(jù)式(I)的化合物中，CL6鹵代烷基或d-6鹵代烷氧基意指可由l 至5個(gè)獨(dú)立選用的氯或氟基取代的Q.6烷基或d.6烷氧基。而且，"鹵素" 意指選自氟、氯、溴或碘的基團(tuán)。
適宜地，R'是CF3或SFs，優(yōu)選CF3。
適宜地，W是CF3或CHF2，優(yōu)選CF3。在另一合適的實(shí)施方式中， R2為氟。
適宜地，r3、 r4、 rS及R^蟲(chóng)立地代表H或氣。
優(yōu)選地，W為CF3，且R3、 R4、 115及116獨(dú)立地代表2、 3或4個(gè)氟基， 更優(yōu)選2個(gè)氟基，最優(yōu)選RS及I^及RS及RS代表H。
同樣優(yōu)選地，W為CHF2且R3、 R4、 R5、及RS獨(dú)立地代表2、 3或4 個(gè)氟基，更優(yōu)選2個(gè)氟基，最優(yōu)選W及I^及RS及RS代表H。
同樣優(yōu)選地，W為氟且R3、 R4、 R5、及RS獨(dú)立地代表2、 3或4個(gè)氟 基，更優(yōu)選RS及R"均為氟，且RS及W代表H，或R3、 R4、 R5、及RS全部、、X優(yōu)選為CR8。 RS更優(yōu)選為氯。
其它優(yōu)選的化合物為其中R"與RS相同的化合物。最優(yōu)選地，W及 RS均為氯。
適宜地，Ra為C(0)OCL6烷基，例如乙基、丙基或異丙基，其可任 選地經(jīng)1至5個(gè)氟基取代，以形成例如2，2，2-三氟乙基；二-CL6烷基氨基， 例如二甲氨基；及het，例如吡咯烷基、吡啶基及咪唑基。更適宜地， Ra為乙氧羰基、二甲氨基乙氧羰基、2,2,2-三氟乙氧羰基、異丙氧羰基、4-吡啶基甲氧羰基、3-吡啶基甲氧羰基、2-吡啶基甲氧羰基、1H-咪唑 -5-基甲氧羰基或2-吡咯烷-1-基乙氧羰基。
同樣適宜地，Ra為CL6烷基，例如甲基，其可任選地經(jīng)1至5個(gè)氟基 取代，以形成例如三氟甲基；C3-8環(huán)烷基，例如環(huán)己基；苯基及het，例 如吡啶基，例如4-吡啶基、哌啶基、嗎啉基、吡咯烷基或哌嗪基。更適 宜地，Ra為甲基或4-吡啶甲基。
同樣適宜地，Ra及Rb—起與它們所連接的N原子形成吡咯烷基、哌 啶基、哌嗪基、嗎啉基或2-氧-噁唑垸基，例如2-氧-1，3-噁唑烷-3-基， 更適宜為2-氧-l，3-噁唑烷-3-基。
適宜地，Rb為氫。
優(yōu)選地或另外地，R9選自NH2; C1-6烷氧基羰基氨基，其可任選地在垸氧基上被1至5個(gè)氟基、二-C1-6垸基氨基和het取代；及C1-6烷基氨基， 其可任選地在烷基上由1至5個(gè)氟基、C3-8環(huán)烷基、苯基及het取代。R9 最優(yōu)選為NH2。
本發(fā)明的優(yōu)選個(gè)別化合物選自
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(l，2，2-三氟環(huán)丙基)-lH-吡 唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟環(huán)丙基)-1H-吡唑-3-甲腈；
5陽(yáng)氨基畫(huà)4-(2，2- 二氯-1-氟環(huán)丙基)-l-[2,6畫(huà)二氯-4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(五氟環(huán)丙基)-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(l,2,2-三氟環(huán)丙基)-lH-吡唑 -3-甲腈;
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5陽(yáng)氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟環(huán)丙基)-lH誦吡 唑-3-甲腈；
5-氨基-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙基]-l-[2,6-二氟-4-(三氟甲基) 苯基]-lH-P比唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟環(huán)丙 基]—lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2,2-二氟環(huán)丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲 基)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2，3,3-四 氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2,3，3-四氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-(甲氨基)-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(氟甲基)環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2,2-二氟-l-甲基環(huán)丙 基)-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-1-{2,6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2,2-二氟-1-(三氟甲 基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯；
l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-(2-氧-1，3_噁唑垸-3-基)-111-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯；
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸2，2，2-三氟乙酯；
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三 氟甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2，3,3-四氟環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸異丙酯；
3-氰基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯；
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-2-基甲酯；
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸lH-咪唑-5基甲酯；
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸2-吡咯烷-l-基乙酯；及
5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟環(huán)丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟 甲基)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明更優(yōu)選的個(gè)別化合物選自
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
(-)-5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2,2-二氟環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟環(huán)丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲 基)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2，3,3-四 氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；及
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2，3,3-四氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；或其藥學(xué)上可接受鹽或前藥。
式(I)的化合物的所謂"前藥"亦屬于本發(fā)明的范圍。因此，本身 幾乎不具有或沒(méi)有藥理活性的式(I)化合物的某些衍生物，當(dāng)給予身體 內(nèi)或身體上時(shí)，能夠通過(guò)例如水解分裂而轉(zhuǎn)化成具有所需活性的式(I) 化合物。此等衍生物被稱(chēng)為"前藥"?？芍?I)的某些化合物本身可作 為式(I)的其它化合物的前藥。其它有關(guān)于前藥的用途的信息可以在 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems(作為新傳遞系統(tǒng)的前藥)"，Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi禾口W Stella)及"Bioreversible Carriers in Drug Design (藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體)"，Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche， American Pharmaceutical Association)中矛戈至U 。
可以通過(guò)例如用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知作為"前藥部分"的特定部 分取代式(I)的化合物中吡唑環(huán)上的5-氨基取代基而制成本發(fā)明的前藥， 該"前藥部分"在，例如H Bundgaard的"Design of Prodrugs (前藥設(shè)計(jì))" (Elsevier, 1985); "Design and application of prodrugs (前藥的設(shè)計(jì)禾口應(yīng) 用)，，Textbook of Drug Design and Discovery, (3rd Edition), 2002, 410-458, (Taylor and Francis Ltd., London);及其參考文獻(xiàn)中所述。
合適的前藥可在式(I)的吡唑環(huán)的5位具有含N基團(tuán)，且通過(guò)N與該 環(huán)結(jié)合。該5-N基團(tuán)可被取代一次或兩次。取代基的實(shí)例包括烷基胺、 芳基胺、酰胺、尿素、氨基甲酸酯、環(huán)狀氨基甲酸酯、亞胺、烯胺、 酰亞胺、環(huán)狀酰亞胺、亞磺酰胺、和磺酰胺。這些基團(tuán)的烴部份含有 C1－6烷基、苯基、例如吡啶基的雜芳基、C2—6烯基、和Q.s環(huán)烷基；其中
上述基團(tuán)各自可包括一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，若化學(xué)上可用，其獨(dú) 立地選自鹵素、羥基、CL6垸基和CL6烷氧基。
根據(jù)前述實(shí)例的取代基團(tuán)的另外實(shí)例、以及其它前藥類(lèi)型的實(shí)例 可以在前述參考文獻(xiàn)中找到。
根據(jù)本發(fā)明的前藥可以很容易地通過(guò)由對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物給藥并采集體 液中的式(I)化合物而進(jìn)行確認(rèn)。
在另一方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上、獸醫(yī)學(xué)上 或農(nóng)業(yè)上可接受的鹽、或藥學(xué)上、獸醫(yī)學(xué)上或農(nóng)業(yè)上可接受的具有如 下述的任一種實(shí)體的溶劑化物(包括水合物)的方法。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可知在本發(fā)明化合物的合成過(guò)程中，敏感性的官
能團(tuán)可能需要經(jīng)保護(hù)及去保護(hù)。這可通過(guò)例如在TW Greene和PGM
Wuts的"Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons Inc
(1999)、及其參考文獻(xiàn)中所述的常規(guī)方法而進(jìn)行。
具體實(shí)施例方式
因此，下述方法舉例說(shuō)明了可用以獲得本發(fā)明的化合物的通用合 成方法。
1.可通過(guò)以下步驟制備式(I)化合物使式(II)的烯進(jìn)行環(huán)丙烷化反
應(yīng)
其中R1、 R2、 R3、 R4、 W和X如式(I)的前述定義，且I^'代表W或經(jīng)N保 護(hù)的R9，繼而在必要時(shí)進(jìn)行去保護(hù)作用。合適的保護(hù)作用包括酰亞氨 基甲酰胺保護(hù)作用，例如使用N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺，其可在標(biāo) 準(zhǔn)條件下去保護(hù)。式(II)的化合物可以與卡賓體種類(lèi)(:CR5R6)反應(yīng)， 其中RS和W如式(I)的上述定義，該卡賓體種類(lèi)可以在原位產(chǎn)生。例如，當(dāng)R5＝R6=F時(shí)，可以在氟化鈉存在下，在高溫下使用任選的非極性溶劑，使例如二氟(氟磺酰基)乙酸三甲基甲硅垸酯(TFDA)的反應(yīng)種類(lèi)， 與其中^代表經(jīng)N保護(hù)的W的式(n)化合物反應(yīng)，以在去保護(hù)后產(chǎn)生式(1) 的產(chǎn)物。其它具體方法包括優(yōu)選在相轉(zhuǎn)移催化條件下，以堿處理氯仿， 例如芳基三氟甲基、三氯甲基或苯基(三氟甲基)汞衍生物的合適有機(jī)金 屬前體的熱解，或在過(guò)渡金屬催化劑存在下用重氮烷處理，以及在不 存在過(guò)渡金屬催化劑的情況下用重氮烷處理，繼而使中間物吡唑啉進(jìn) 行熱解，或自硫葉立德(ylid)產(chǎn)生。
可以通過(guò)例如式(IV)的化合物與合適的乙烯化試劑在任選脫氣的 合適溶劑中進(jìn)行經(jīng)過(guò)渡金屬催化的交叉偶合反應(yīng)，從(IV)獲得其中R》 代表經(jīng)N保護(hù)的基團(tuán)的式(II)化合物<formula>complex formula see original document page 16</formula>
其中X'為溴或碘，且R1、 W和X如式(IIa)之前所定義。適宜地，該過(guò)渡 金屬是鈀，且該乙烯化試劑是有機(jī)錫、有機(jī)硼酸或有機(jī)鋅衍生物?；?者，可以將(IV)在四(三苯基膦)-鈀(O)及碳酸氫鈉的存在下在合適溶劑 中，使用經(jīng)合適取代的烯基硼酸在回流下加熱。或者，可以在高溫下 在例如四(三苯基膦)鈀(O)的鈀(O)種類(lèi)的存在下，在非質(zhì)子溶劑中，于 惰性氣氛下使用例如溴三氟乙烯或溴二氟乙烯的合適溴烯，用例如活 化鋅(例如Rieke鋅)的有機(jī)鋅化合物處理(IV)?；蛘?，可以在非質(zhì)子溶劑 中用活性鋅(Rieke鋅)處理(IV)以得到有機(jī)鋅酸鹽，隨后可以在回流下在
非質(zhì)子溶劑中，在例如二氯雙(三苯基膦)鈀(n)的鈀(n)種類(lèi)和例如二異
丁基氫化鋁的還原劑存在下，使該有機(jī)鋅酸鹽交叉偶合到鹵代烯。
式(IV)的化合物可用以獲得式(v)的中間體。
<formula>complex formula see original document page 17</formula>(V)
因此，可以在惰性條件下，在減溫下使用非質(zhì)子溶劑，用例如異丙基氯化鎂的格氏試劑處理式(IV)，然后經(jīng)氯代鏈烷酸氯或酸酐處理，通過(guò)升溫至室溫而產(chǎn)生由式(v)代表的所要的酮類(lèi)。
可使用式(V)的化合物以獲得式(II)的化合物，其中R 和W為H，且 W是經(jīng)N保護(hù)的。因此，可以在惰性條件下，于減溫下在例如四氫呋喃 的溶劑中，用維蒂希試劑處理而將式(V)亞甲基化。
亦可以從式(V)的化合物獲得其中R智N保護(hù)的式(II)的化合物，其 通過(guò)在非質(zhì)子溶劑中，在三苯基膦和Rieke鋅存在下，用例如二溴二氟 甲烷的鹵代烯處理。
或者，可以通過(guò)合適的三級(jí)醇，繼而進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的氯化-去鹽酸化過(guò) 程，從式(IV)的化合物制成其中R^圣N保護(hù)的式(II)的化合物。
可以通過(guò)兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的溴化/碘化和保護(hù)步驟，其中任一種可先行進(jìn) 行，而從式(VI)的化合物，其中R1、 R7、和X如式(I)之前所定義，獲得 式(IV)的化合物
<formula>complex formula see original document page 17</formula>
(VI)
式(VI)的化合物可以很容易地保護(hù)，例如作為酰亞氨基甲酰胺，然后可以在非極性溶劑中通過(guò)與反應(yīng)性酸酐反應(yīng)而直接轉(zhuǎn)化成式(v)的化合物。
2.亦可通過(guò)以下步驟制備式(I)的化合物從含吡唑的前體產(chǎn)生所 需的卡賓體種類(lèi)，并用合適的烯處理。例如，可以將式(VII)的化合物 的垸基金屬鹽，優(yōu)選鋰鹽<formula>complex formula see original document page 18</formula>
其中Ar為苯基或萘基，其任一種可任選被d至Q烷基、d至C4烷氧基 或鹵素取代，且R1、 R2、 R7、 R9和X如之前所定義，在例如乙酸銠(II) 的過(guò)渡金屬催化劑和式(VIII)的烯的存在下<formula>complex formula see original document page 18</formula>
其中R3、 R4、 R5和R6如式(I)之前所定義，任選在例如二氯甲烷的合適 溶劑中，任選于壓力下，進(jìn)行熱分解，以得到式(I)的化合物。
3.可通過(guò)雅普-克林格曼(Japp-Klingemann)反應(yīng)制備式(I)的化合 物。該反應(yīng)在Org. React., 1959, 10, 143-178中描述。通常必需進(jìn)行另外 的合成步驟以形成具有更多不同的4-取代基的3,4,5-三取代的吡唑。而 且，可以以此方式導(dǎo)入的基團(tuán)局限于衍生自原先導(dǎo)入的4-取代基的基 團(tuán)。然而，我們已發(fā)現(xiàn)可以在反應(yīng)中直接產(chǎn)生3，4，5-三取代的l-芳基吡 唑的方法，該反應(yīng)涉及芳基重氮物種類(lèi)與具有所需取代基的經(jīng)合適取 代的前體的偶合。該所需的取代基在不涉及任何重排作用的過(guò)程中同 時(shí)導(dǎo)入C-4位置。而且，該反應(yīng)直接產(chǎn)生三取代的吡唑。其可省略冗長(zhǎng) 的合成程序及進(jìn)行中間產(chǎn)物的數(shù)個(gè)處理的必要，且可得到良好的產(chǎn)率。 該方法的重大優(yōu)點(diǎn)為C-4取代基可加入原有經(jīng)四取代的乙烷衍生物中， 該經(jīng)四取代的乙垸衍生物是起始物質(zhì)之一，且其與芳基重氮物物種反 應(yīng)而形成吡唑。因此，在該反應(yīng)中必須控制所形成的吡唑環(huán)上的取代 位置。而且，可方便和直接地導(dǎo)入多種4-取代基。
因此，其中R9為NH2的式(I)的化合物可以通過(guò)以下方式制備將式
(IX)的化合物<formula>complex formula see original document page 19</formula>
與式(X)的化合物<formula>complex formula see original document page 19</formula>
任選地在酸存在下反應(yīng)，其中
R1至R8如式(I)的化合物的上述定義；
L為活化基團(tuán)；且
Z為可相容的補(bǔ)償離子，
繼而去除L基團(tuán)。
該補(bǔ)償離子Z—可以是通常在重氮反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)的任何合適的補(bǔ)償離 子。Z—優(yōu)選為鹵素、HS04—或四氟硼酸根，且最優(yōu)選為四氟硼酸根。
該L基團(tuán)為可在該方法中將陰離子中間體穩(wěn)定化的吸電子基團(tuán)。因 此，L優(yōu)選為可將鄰近碳原子上的負(fù)電荷穩(wěn)定化的基團(tuán)。該L基團(tuán)必須 也可去除。L可以于堿性條件下移除，例如通過(guò)堿水解，或可通過(guò)還原 和/或消去反應(yīng)而移除。該L基團(tuán)很重要，因?yàn)槠溆糜谝龑?dǎo)重氮物物種 與式(IX)化合物的反應(yīng)，并接著在反應(yīng)的后續(xù)階段中去除。L優(yōu)選為酯 基或COR^基團(tuán)。L更優(yōu)選為一種選自以下的基團(tuán)-S(O)pR11，其中p 為1或2、 (R"0)2PO、 COOR"和-COR16，其中R^選自Cw烷基、二d.8
烷基氨基、Cl8院硫基、<:3.8環(huán)烷基、(CH2)nPh和(CH2)n雜芳基，其中11=0、
l或2，這些基團(tuán)各自可任選地在任一個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選
自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥基、氰基、硝基、d—4垸氧基、CM鹵代 烷氧基、CL4垸?；-4鹵代院?；M垸基亞磺?；-4鹵代烷
基亞磺?；M烷基磺?；?、CL4鹵代烷基磺?；?:3.8環(huán)垸基和<:3-8
鹵代環(huán)垸基；且R"可以是氫；且其中R"選自^.8烷基、03.8環(huán)烷基、
(CH2)nPh和(CH2)n雜芳基，其中11=0、 l或2，這些基團(tuán)各自可任選地在任一個(gè)碳原子上被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、羥 基、氰基、硝基、Cw垸氧基、CL4鹵代垸氧基、CL4垸?；?、Cw鹵代 烷?；?、CM垸基亞磺酰基、d—4鹵代烷基亞磺?；?、C,-4烷基磺?；?、CM鹵代烷基磺酰基、03.8環(huán)垸基及(:3.8鹵代環(huán)烷基；且R"可以是氫。L 優(yōu)選為選自COR^和COORH的基團(tuán)。L最優(yōu)選為-COOMe或-COOEt。
在某些情況下，該離去基團(tuán)L的特征表示所形成的中間體呈錯(cuò)誤的 氧化態(tài)。因此，若必要，可增加一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)步驟以確保在環(huán)化以 形成芳基吡唑前達(dá)到正確的氧化態(tài)。
可使用前述偶合方法以制備任一種式(I)的化合物。例如，以下流 程

圖1和2說(shuō)明了適用于制備5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯 基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈的通用方法。
流程圖l<formula>complex formula see original document page 20</formula>
流程圖2
<formula>complex formula see original document page 21</formula>
理想上，就形成式(I)化合物的偶合反應(yīng)而言，溶劑應(yīng)該是不會(huì)與 重氮鹽或陽(yáng)離子或式(IX)化合物反應(yīng)的極性溶劑。該反應(yīng)可以任選地在 溫和酸性條件下進(jìn)行。
可通過(guò)常規(guī)方法制備式(X)的重氮鹽，且可在原處制成以進(jìn)行進(jìn)一 步反應(yīng)或可經(jīng)分離并用于后續(xù)反應(yīng)步驟中。
式(IX)和(XI)化合物的特定實(shí)例在流程圖1和2中描述?？梢詮氖?XI) 的化合物，其中R2、 R3、 R4、 R5、 R，卩L如上所定義，相似地獲得式(IX) 的另外化合物，例如通過(guò)用氰根離子源處理式(XI)的化合物。
<formula>complex formula see original document page 21</formula> (XI)
可以通過(guò)使式(xn)的化合物還原，然后脫水而獲得式(xi)的化合 物。
<formula>complex formula see original document page 22</formula>(XII)
例如，可以于減溫下，在例如氯化鎂的路易斯酸和例如三乙胺的 溫和堿的存在下，在例如二氯甲烷的非質(zhì)子溶劑中，使例如氰基乙酸
甲酯的氰基烷酸烷酯與酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)而制成式(xn)的化合物。
或者如流程圖i所示，可通過(guò)合適的醛與例如氰基乙酸甲酯的烷酸烷酯進(jìn)行克腦文納蓋爾(Knoevenagel)縮合反應(yīng)而獲得式(XI)的化合物。
使用2，2二氟-2-(氟磺?；?乙酸三甲基甲硅垸斷TFDA)(二氟卡賓 源)來(lái)制備經(jīng)環(huán)丙基取代的化合物的有效條件，由Dolbier等人在J. Fluor Chem., 2004, 125, 459中描述。
也可在雅普-克林格曼反應(yīng)中使用式(xm)的化合物，在與上述條件 類(lèi)似的條件下，通過(guò)與式(x)的化合物反應(yīng)以合成式(vi)的化合物。
<formula>complex formula see original document page 22</formula>(X川)
其中L《02d至C6烷基的式(XIII)的化合物的合成步驟如下任選
地于減溫下，在例如二甲基甲酰胺的非質(zhì)子性溶劑中，緩慢將乙醇腈
添加至氰基乙酸G至C6烷酯，繼而添加例如碳酸鉀的堿。
也可通過(guò)與流程圖1和2類(lèi)似的方法或通過(guò)使用根據(jù)關(guān)于有機(jī)化學(xué)
的標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)或前述文獻(xiàn)的常規(guī)合成程序，使用合適試劑和反應(yīng)條件，
從易于取得的起始物質(zhì)獲得式(VIII)、 (XI)及(XII)的中間體。
4.另一方面，本發(fā)明提供從式(I)的另外化合物制備式(I)的化合物
的方法。例如，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)從其中W代表NH2的式(I)的化合物制成
其中R9=NRaRb (其中Ra和Rb如式(I)所定義)的化合物。
可以從式(XIV)的化合物
<formula>complex formula see original document page 23</formula>
其中C02RU代表合適的酯基，通過(guò)使該酯轉(zhuǎn)化成酰胺(XV)，繼而于高 溫下與氯氧化磷進(jìn)行還原反應(yīng)，制成式(VI)的化合物。
可以于高溫下在醇系溶劑中，通過(guò)合適的3-氰基-2-氧-丙酸酯，例
如乙酯，與化合物(xvn)的經(jīng)合適取代的肼反應(yīng)，繼而添加例如碳酸鈉的堿，并進(jìn)一步加熱，而獲得式(XIV)的化合物。
<formula>complex formula see original document page 23</formula>
可以使用標(biāo)準(zhǔn)條件，例如通過(guò)在回流下在例如乙醇的醇系溶劑中， 用例如肼單水合物的肼試劑取代相應(yīng)的氟衍生物，而輕易地獲得式 (XVII)的化合物。
可根據(jù)以下流程圖3方便地制成其中ie為CF3， RS及W為氟，W及
R6為氫，且R9為NH2的式(I)的化合物
流程圖3
<formula>complex formula see original document page 24</formula>
該N保護(hù)基團(tuán)為可根據(jù)本文所述的方法引入，且于高溫下在甲醇和 二噁烷中，于例如鹽酸的酸性條件下去除的合適的酸不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)， 例如二甲基酰氨基甲酰氨基。上述轉(zhuǎn)換反應(yīng)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知 的，且其部份內(nèi)容在本文中有更詳細(xì)的描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員知道可獲得由式(I)所定義的化合物的所述方法有 各種變化及替代。
本領(lǐng)域技術(shù)人員亦可知在所述的特定方法中，所使用合成步驟的 順序可改變且特別是取決于下述因素例如存在于特定基質(zhì)內(nèi)的其它 官能團(tuán)的特性、主要中間體的可用性、以及欲采用的保護(hù)基團(tuán)策略(如 果有的話)。明顯地，這些因素亦可影響適用于所述合成步驟中的試劑 的選用。
技術(shù)人員可知本發(fā)明的化合物可通過(guò)由以下方法制得不同于本 文中所述的方法、本文中所述方法的修飾法或/或本領(lǐng)域已知方法的修飾法，例如本文中所述的技術(shù)、或使用標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)，例如"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformations (綜合有機(jī)轉(zhuǎn)換一官能團(tuán)轉(zhuǎn)換的指南)"，RC Larock， Wiley-VCH (1999或較新的版本)。
應(yīng)理解本文中所揭示的合成轉(zhuǎn)換方法僅為舉例說(shuō)明，且其可以以 各種不同順序進(jìn)行，從而能夠有效地制成所需化合物。熟練的化學(xué)家 可運(yùn)用其判斷和技術(shù)而使用最有效的反應(yīng)順序以合成特定的目標(biāo)化合 物。
本發(fā)明也涉及下述式(IA)的中間體
<formula>complex formula see original document page 25</formula>
其中W至R7、 X及Ra與Rb如式(I)化合物所定義，且其中適用于W至R'
和X的優(yōu)選定義同樣適用于式(IA)。就式(IA)而言，合適的Ra＝Rb＝甲基。
應(yīng)理解式(I)的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱(chēng)碳原子，因此本發(fā) 明的化合物可以存在2種或多種立體異構(gòu)體。
本發(fā)明范圍包括式(I)化合物的所有立體異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體 和非對(duì)映異構(gòu)體，所有幾何異構(gòu)體及互變異構(gòu)型，其包括表現(xiàn)出多于 一種異構(gòu)性質(zhì)的化合物、及其一種或多種的混合物。亦包括酸加成鹽 或堿鹽，其中補(bǔ)償離子具光學(xué)活性，例如D-乳酸鹽或L-賴(lài)氨酸，或外
消旋的，例如DL-酒石酸鹽或DL-精氨酸。
可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)，例如層析法和分段結(jié)晶 法，分離幾何異構(gòu)物。
用來(lái)制備/分離個(gè)別對(duì)映異構(gòu)體的常規(guī)技術(shù)包括，從合適的光學(xué)純 的前體進(jìn)行手性合成，或使用例如手性高壓液相色譜法(HPLC)進(jìn)行外 消旋體(或鹽或衍生物的外消旋體)的拆分。
或者，外消旋體(或外消旋前體)可以與例如醇的光學(xué)活性化合物， 或就含有酸性或堿性部分的式(I)化合物而言，例如酒石酸或l-苯基乙胺 的酸或堿反應(yīng)?？赏ㄟ^(guò)層析法和/或分段結(jié)晶法而分離所形成的非對(duì)映 異構(gòu)體混合物，且一種或兩種該非對(duì)映異構(gòu)體可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員
熟知的方法轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的純對(duì)映異構(gòu)體。
可以在具有由含有0至50%(典型地為2至20%的異丙醇)、和0至5% 的垸基胺(典型地為0.1%二乙胺)的烴(典型地為庚垸或己烷)組成 的流動(dòng)相的非對(duì)稱(chēng)樹(shù)脂上使用層析法(典型地為HPLC)，獲得富含對(duì) 映異構(gòu)體形式的本發(fā)明的手性化合物(及其手性前體)。該洗脫液的濃度 提供濃縮的混合物。
可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)分離立體異構(gòu)性聚集體， 參見(jiàn)，例如E L Eliel的"Stereochemistry of Organic Compounds (有機(jī)化 合物的立體化學(xué))"(Wiley, New York, 1994)。
也可使用常規(guī)方法制備式(I)的特定化合物的藥學(xué)上、獸醫(yī)學(xué)上及 農(nóng)業(yè)上可接受的酸加成鹽。例如，可以用合適酸(純的或在合適溶劑中) 處理游離堿的溶液，并通過(guò)過(guò)濾或于減壓下蒸發(fā)反應(yīng)溶劑而分離所形 成的鹽。合適鹽的綜述，參見(jiàn)Stahl和Wermuth的"Handbook of
Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (藥用鹽手冊(cè)性質(zhì)、 選擇和應(yīng)用)"(Wiley-VCH， Weinheim， Germany, 2002)。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化和溶劑化的形式存在。本文中使 用的術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是描述包括本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)上可 接受的溶劑分子(例如乙醇)的分子復(fù)合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)，則 使用術(shù)語(yǔ)"水合物"。
本發(fā)明的化合物，亦即式(I)的化合物，對(duì)人類(lèi)、動(dòng)物及植物具有 殺寄生物活性。其特別適用于治療體外寄生蟲(chóng)。
就本發(fā)明的化合物在哺乳動(dòng)物中的用途而言，其提供
包括式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或具任一種實(shí)體的 藥學(xué)上可接受的溶劑化物、及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑的藥學(xué)殺 寄生物組合物，其可用于口服、腸胃外或局部給藥；
用作藥物的式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或具任一種 實(shí)體的藥學(xué)上可接受溶的劑化物、或含前述任何一種的組合物；
式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或具任一種實(shí)體的藥學(xué) 上可接受的溶劑化物、或含前述任何一種的組合物在制備治療寄生物 侵害的藥物中的用途；及
一種治療哺乳動(dòng)物中寄生物侵害的方法，其包括用有效量的式(I) 的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或具任一種實(shí)體的藥學(xué)上可接受 溶劑化物、或含前述任何一種的藥學(xué)組合物治療所述哺乳動(dòng)物。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供一種控制某處的節(jié)肢動(dòng)物、植物線蟲(chóng) 或蠕蟲(chóng)害蟲(chóng)的方法，其包括用有效量的通式I的化合物或其殺蟲(chóng)上可接 受的鹽處理該處(例如通過(guò)施用或給藥)。
本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的式(I)化合物，其中 一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同原子序，但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在 自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所取代。
適于包含在本發(fā)明的化合物內(nèi)的同位素實(shí)例包括氫同位素，例如 2h及3h，碳，諸如HC、 13c及14c，氯，諸如36c1，氟，諸如32P，碘，諸 如1231及1251，氮，諸如13N及15N，氧，諸如15O、 17O及18O,磷，諸如32p， 和硫，諸如35S。
本發(fā)明的化合物亦可以與一種或多種下述生物活性化合物或藥劑混合以形成具有更廣譜的藥學(xué)、獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)業(yè)用途的多組份殺蟲(chóng)劑 殺蟲(chóng)劑、殺螨劑、驅(qū)蟲(chóng)劑、殺真菌劑、殺線蟲(chóng)劑、抗原蟲(chóng)藥、殺菌劑、 生長(zhǎng)調(diào)整劑、食蟲(chóng)細(xì)菌、食蟲(chóng)病毒或食蟲(chóng)真菌。因此，本發(fā)明也涉及 包括生物學(xué)有效量的本發(fā)明化合物及有效量的至少另一種生物活性化 合物或藥劑且可進(jìn)一步包括一種或多種表面活化劑、固體稀釋劑或液 體稀釋劑的組合物。特定的其它活性化合物包括在英國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第
GB0406137.0號(hào)第37至41頁(yè)中所描述的化合物。
生物活性化合物及可以使用的本發(fā)明的化合物的以下清單是用以 闡明可能的組合，但并無(wú)意加以任何限制。
例如，本發(fā)明的化合物可以與驅(qū)蟲(chóng)劑共給藥或結(jié)合使用。這些驅(qū) 蟲(chóng)劑包括選自如歐洲專(zhuān)利EP-357460、 EP-444964和EP-594291中所述的 大環(huán)內(nèi)酯型化合物的化合物，例如伊維菌素(ivermectin)、阿佛菌素 (avermectin)、阿巴克丁(abamectin)、依馬克丁(emamectin)、依立克丁 (eprinomectin)、 多拉克丁(doramectin)、賽拉菌素(selamectin)、莫昔克 丁(moxidectin)、奈馬克丁(nemadectin)和米爾螨素(milbemycin)衍生物。 另外的驅(qū)蟲(chóng)劑包括半合成和生物合成的阿佛菌素/米爾螨素衍生物，例 如在US-5015630、 WO-9415944和WO-9522552中所述的驅(qū)蟲(chóng)劑。其它 驅(qū)蟲(chóng)劑包括苯并咪唑，例如阿苯達(dá)唑(albendazole)、坎苯達(dá)唑 (cambendazole)、芬苯達(dá)唑(fenbendazole)、氟苯達(dá)唑(flubendazole)、美 苯達(dá)唑(mebendazole)、奧芬達(dá)唑(oxfendazole)、奧苯達(dá)唑(oxibendazole)、 帕苯達(dá)唑(parbendazole)、及本種類(lèi)的其它成員。另外的驅(qū)蟲(chóng)劑包括咪 唑并噻唑和四氫嘧啶，例如四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(Ievamisole)、 雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantel pamoate)、奧克太爾(oxantel)或莫侖太爾 (morantel)。其它驅(qū)蟲(chóng)劑包括殺吸蟲(chóng)劑，例如三氯苯達(dá)唑(triclabendazole) 和氯舒隆(clorsulon)，以及殺絳蟲(chóng)劑，例如吡喹酮(praziquantel)及依西 太爾(epsiprantel)。
本發(fā)明的化合物也可以與驅(qū)蟲(chóng)劑的副郝青胺(paraherquamide)/馬 福汀(marcfortine)種類(lèi)的衍生物和類(lèi)似物、以及抗寄生物噁唑啉(例如 在US-5478855、 US-4639771和DE-19520936中所揭示的藥劑)結(jié)合使 用。
本發(fā)明化合物可以與如在WO-9615121中所述的一般種類(lèi)的二氧嗎啉抗寄生物藥劑的衍生物和類(lèi)似物、以及如在WO-9611945、 WO－9319053、 WO-9325543、 EP-626375、 EP-382173、 WO-9419334、 EP-382173、和EP-503538中所描述的驅(qū)蟲(chóng)活性的環(huán)狀縮酚肽共給藥或
結(jié)合使用。
本發(fā)明的化合物可以與其它殺體外寄生蟲(chóng)劑共給藥或結(jié)合使用； 例如，氟蟲(chóng)腈(fipronil);擬除蟲(chóng)菊酯(pyrethroid);有機(jī)磷酸鹽；昆蟲(chóng)生 長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑，例如八氟脲(lufenuron);蛻皮酮激動(dòng)劑，例如雙苯酰肼 (tebufenozide)和類(lèi)似物；新煙堿基殺蟲(chóng)劑(neonicotinoid),例如咪蚜胺 (imidacloprid)禾卩類(lèi)4以物。
本發(fā)明的化合物可以與萜烯生物堿共給藥或結(jié)合使用，例如在國(guó)
際專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)案第W095/19363號(hào)或WO04/72086號(hào)中所描述的藥
劑，特別是其中所揭示的化合物。
這些生物活性化合物的其它實(shí)例包括但不限于下述
有機(jī)磷酸鹽乙酰甲胺磷(acephate)、阿札美西福(azamethiphos)、 乙基谷硫磷(azinphos-ethyl)、甲基谷硫磷、溴磷(bromophos)、乙基溴磷 (bromophos-ethyl)、凱殺磷(cadusafos)、氯乙氧磷(chlorethoxyphos)、氯 蜱硫磷(chlorpyrifos)、毒蟲(chóng)畏(chlorfenvinphos)、氯甲磷(chlormephos)、 內(nèi)吸磷(demeton)、內(nèi)吸磷-S-甲基(demeton-S-methyl)、內(nèi)吸磷-S-甲基砜、 氯亞磷(dialifos)、 二嗪農(nóng)(diazinon)、敵敵畏(dichlorvos)、百治磷 (dicrotophos)、樂(lè)果(dimethoate)、乙拌磷(disulfoton)、乙硫磷(ethion)、 滅克磷(ethoprophos)、益果福(etrimfos)、氨磺磷(famphur)、非那米福 (fenamiphos)、殺螟松(fenitrothion)、豐索磷(fensulfothion)、倍硫磷 (fenthion)、氟吡唑磷(flupyrazofos)、地蟲(chóng)磷(fonofos)、安果(formothion)、 伐線丹(fosthizate)、庚烯磷(heptenophos)、伊沙若福司(isazophos)、異 硫代酸鹽(isothioate)、異噁唑磷(isoxathion)、馬拉硫磷(malathion)、 丁 烯硫磷(methacriphos)、甲胺磷(methamidophos)、殺撲磷(methidathion)、 甲基對(duì)硫l磷(methylparathion)、 速滅磷(mevinphos)、 久效磷 (monocrotophos)、 二溴磷(naled)、氧樂(lè)果(omethoate)、甲基氧內(nèi)吸磷 (oxydemeton-methyl)、對(duì)氧磷(paraoxon)、對(duì)硫磷(parathion)、甲基對(duì)^1 磷、芬索松(phenthoate)、伏殺磷(phosalone)、棉安磷(phosfolan)、磷酸 卡波(phosphocarb)、亞氨硫磷(phosmet)、磷胺(phosphamidon)、甲拌磷(phorate)、月虧硫磷(phoxim)、蟲(chóng)螨磷(pirimiphos)、甲基蟲(chóng)螨磷、普芬磷 (profenofos)、 丙拌磷(propaphos)、 丙i荅磷(proetamphos)、 丙硫磷 (prothiofos)、卩比羅磷(pyraclofos)、卩比達(dá)硫磷(pyridapenthion)、喹那磷 (quinalphos)、硫丙磷(sulprophos)、替美磷(temephos)、特丁磷(terbufos)、 替布蟲(chóng)螨磷(tebupirimfos)、殺蟲(chóng)畏(tetrachlorvinphos)、西美東(thimeton)、 三唑磷(triazophos)、敵百蟲(chóng)(trichlorfon)、伐米硫磷(vamidothion)。
氨基甲酸酯阿拉尼拉(alanycarb)、涕天威(aldicarb)、甲基氨基甲 酸2-仲丁基苯酯、苯呋卡(benftiracarb)、西維因(carbaryl)、卡巴呋喃 (carbofUran)、卡巴索胺(carbosulfan)、克索卡(cloethocarb)、依西芬卡 (ethiofencarb)、芬諾西卡(fenoxycarb)、芬西卡(fenthiocarb)、夫拉西卡 (furathiocarb)、 HCN-801、異丙威(isoprocarb)、 引哚噁卡(indoxaearb)、 滅蟲(chóng)威(methiocarb)、滅多蟲(chóng)(methomyl)、 5-甲基-間-枯烯醇丁?；?甲基) 氨基甲酸酯、草氨酰、抗蚜威(pirimicarb)、殘殺威(pr叩oxur)、硫雙卡 (thiodicarb)、硫發(fā)諾西(thiofanox)、三阿札美(triazamate)、 UC-5i717。
擬除蟲(chóng)菊酯阿克納辛(acrinathin)、丙烯除蟲(chóng)菊酯、阿法美春 (alphametrin)、 (E)-(lR)-順式-2,2-二甲基-3-(2-氧基亞四氫噻吩-3-基甲基) 環(huán)丙烷羧酸5-芐基-3-呋喃基甲酯((EHlR)-cis-2，2-dimethyl-3-(2-oxothiolan-3-ylidenemethyl)cyclopropanecarboxylate )、比芬林 (bifenthrin) 、 (3-氰氟菊酯(β-cyfluthrin)、氰氟菊酯、a-氯氰菊酯 (a-cypermethrin)、 P-氯氰菊酯、反丙烯除蟲(chóng)菊酯、反丙烯除蟲(chóng)菊酯((S)-環(huán)戊基異構(gòu)體)、右旋反滅蟲(chóng)菊酯(bioresmethrin)、聯(lián)苯菊酯(bifenthrin) NCI-85193、環(huán)丙林(cycloprothrin)、格林奈(cyhalothrin)、賽滅林 (cythithrin)、氰苯菊酯(cyphenothrin)、溴氰菊酯(deltamethrin)、恩苯林 (empenthrin)、依斯氰戊菊酉旨(esfenvalerate)、優(yōu)索芬普羅(ethofersprox)、 芬氟林(fenfluthrin)、甲氰菊酯(fenpropathrin)、氰戊菊酉旨(fenvalerate)、 氟氰戊菊酯(flucythrinate)、氟申菊酯(flumethrin)、氯氟胺氰戊菊酯 (fluvalinate)(D異構(gòu)體)、依米普羅林(imiprothrin)、格林奈、X-格林奈、 撲滅司林(permethrin)、苯氧司林(phenothrin)、普拉林(prallethrin)、除 蟲(chóng)菊酯(pyrethrin)(天然產(chǎn)物)、滅蟲(chóng)菊(resmethrin)、似蟲(chóng)菊(tetramethrin)、 反式氟林(transfluthrin)、 θ-氯氰菊酯、硅氟芬(silafluofen)、 T-氯氟胺氰 戊菊酯、替氟林(tefluthrin)、曲羅邁林(tralomethrin)、-氯氰菊酯。
節(jié)肢動(dòng)物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑a)幾丁質(zhì)合成抑制劑苯甲酰脲氯氟阿朱 龍(chlorfluazuron)、 二氟苯朱龍(diflubenzuron)、氟阿朱隆(fluazuron)、 氟環(huán)消隆(flucycloxuron)、氟芬消隆(flufenoxuron)、六氟木隆 (hexaflumuron)、 八氟脲(lufenuron)、諾貝隆(novaluron)、 替氟苯隆 (teflubenzuron)、三氟木隆(triflumuron)、布普費(fèi)吉(buprofezin)、迪芬南 (diofenolan)、己唑速(hexythiazox)、依托噁唑(etoxazole)、氯芬塔肼 (chlorfentazine); b)蛻皮酮拮抗劑鹵芬肼(halofenozide)、甲氧基芬肼 (methoxyfenozide)、雙苯酰肼(tebufenozide); c)青春激素(juvenoid):吡 羅昔芬(pyriproxyfen)、 甲氧普烯(methoprene)、非諾克(fenoxycarb); d) 脂質(zhì)生物合成抑制劑螺敵克芬(spirodidofen)。
其它抗寄生物劑乙酰喹諾西(ac叫uinocyl)、阿米曲士(amitraz)、 AKD-1022、 ANS-118、印苦楝子素(azadirachtin)、蘇云金桿菌(Bacillus thuringiensis)、苯索特(bensultap)、畢芬札特(bifenazate)、樂(lè)殺螨 (binapacryl)、溴螨酯(bromopropylate) 、 BTG-504 、 BTG-505 、莰氯 (camphechlor)、卡特波(cartap)、乙酯殺螨醇(chlorobenzilate)、殺蟲(chóng)瞇 (chlordimeform)、氯芬派(chlorfenapyr)、克瑪芬賽德(chromafenczide)、 氯噻尼疲(clothianidine)、環(huán)丙馬秦(cyromazine)、敵克登(diacloden)、敵 芬里隆(diafenthiuron)、 DBI-3204、 二活菌素(dinactin)、 二羥甲基二羥 基吡咯烷、敵螨通(dinobuton)、敵螨普(dinocap)、硫丹(endosulfan)、依 西普羅(ethiprole)、依索芬普羅(ethofenprox)、芬扎喹(fenazaquin)、氟麥 特(flumite) 、 MTI-800 、 芬卩比洛昔(fenpyroximate)、 氟艾派林 (fluacrypyrim)、氟苯亞胺噻唑(flubenzimine)、氟溴氰戊菊酯 (flubrocythrinate)、氟芬井(flufenzine)、氟芬普羅(flufenprox)、氟普西芬 (fluproxyfen)、卣芬普羅(halofenprox)、氫甲諾(hydramethylnon)、IKI匿220、 肯麥特(kanemite)、 NC-196、印度楝防護(hù)劑(neem guard)、尼敵諾特呋 喃(nidinorterforan)、尼坦派南(nitenpyram)、 SD-35651、 WL-108477、 吡達(dá)里(pirydaryl)、克螨特(propargite)、普羅芬布特(protrifenbute)、吡 美羅嗪(pymethrozine)、吡達(dá)苯(pyridaben)、嘧啶芬(pyrimidifen)、 NC-llll、 R-195、 RH-0345、 RH-2485、 RYI-210、 S-1283、 S-1833、 SI-8601 、硅氟芬(silafluofen)、硅羅瑪汀(silomadine)、斯匹沙德 (spinosad)、替布芬派拉(tebufe叩yrad)、四氯二苯砜(tetradifon)、四抗菌
素(tetranactin)、硫克羅普萊(thiacloprid)、硫賽克倫(thiocyclam)、硫美 索安(thiamethoxam)、托芬吡拉德(tolfenpyrad)、三阿扎美特(triazamate)、 三乙氧基史匹諾辛(triethoxyspinosyn)、三活菌素(trinactin)、波布亭 (verbutin)、波塔雷克(vertalec)、 YI-5301。
殺真菌劑艾西苯唑拉(acibenzolar)、俄敵莫夫(aldimorph)、安丙 基磷(ampropylfos)、安道普萊(andoprim)、氮雜康唑(azaconazole)、氧化 偶氮史托比(azoxystrobin)、苯拉昔(benalaxyl)、苯菌靈(benomyl)、比拉 磷(bialaphos)、殺稻瘟菌素-S(blasticidin-S)、波爾多(Bordeaux)混合物、 溴康唑(bromuconazole)、 丁嘧啶酉旨(bupirimate)、卡丙酰胺(carpropamid)、 卡他福(captofol)、克菌丹(captan)、多菌靈(carbendazim)、氯芬唑 (chlorfenazole)、地茂散(chloroneb)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清 (chlorothalonil)、氯唑納特(chlozolinate)、氧基氯化銅、銅鹽、氰氟芬酰 胺(cyflufenamid)、賽莫尼(cymoxanil)、環(huán)丙康唑(cyproconazole)、環(huán)丙 地尼(cyprodinil)、環(huán)丙夫倫(cyprofUram) 、 RH-7281 、雙氯賽美 (diclocymet)、 二氯丁唑(diclobutrazole)、雙氯美嗪(diclomezine)、氯硝 胺(dicloran) 、 二芬康唑(difenoconazole) 、 RP-407213 、地美莫弗 (dimethomorph)、 道摩西史托比(domoxystrobin)、 地尼康唑 (diniconazole)、地尼康唑-M、多果定(dodine)、克瘟散(edifenphos)、環(huán) 氧康唑(epoxi函azole)、法莫噁酮(famoxadone)、芬米酮(fenamidone)、 芬那莫(fenarimol)、芬布康唑(fenbuconazole)、芬卡酰胺(fencaramid)、 芬匹克尼(fenpiclonil)、芬撲定(fenpropidin)、芬必莫(fenpropimorph)、 芬亭(fentin)乙酸鹽、氟凈南(fluazinam)、氟地奧尼(fludioxonil)、氟美托 波(flumetover)、氟莫夫(flumorf)/氟莫林(flumorlin)、氫氧化芬亭、氟噁 史托比(fluoxastrobin)、氟喹康唑(fluquinconazole)、氟硅唑(flusilazole)、 氟托拉尼(flutolanil)、氟崔夫(flutriafol)、福佩(folpet)、三乙膦酸鋁 (fosetyl隱aluminium)、呋喃拉昔(fbralaxyl)、呋喃美它派(flirametapyr)、 六康唑(hexaconazole)、依波康唑(ipconazole)、伊普苯磷(iprobenfos)、 異丙二酮(iprodione)、異丙硫醇烷(is叩rothiolane)、春日霉素 (kasugamycin)、 甲基禾斗索西姆(krsoxim-methyl)、代森錳鋅(mancozeb)、 代森錳(maneb)、美芬噁森(mefenoxam)、美普尼(mepronil)、甲霜靈 (metalaxyl)、美康唑(metconazole)、美托明史托比(metominostrobin)/芬明史托比(fenominostrobin)、美托芬酮(metrafenone)、腈菌唑 (myclobutanil)、新阿索吉(neo-asozin)、尼可比芬(nicobifen)、歐沙史托 比(orysastrobin)、噁敵昔(oxadixyl)、噴康唑(penconazole)、噴賽倫 (pencycuron)、 丙苯唑(probenazole)、 丙氯拉(prochloraz)、 丙潘卡 (propamocarb)、丙康唑(propioconazole)、丙喹幾(proquinazid)、丙硫康 唑(prothioconazole)、 吡發(fā)諾司(pyrifenox)、 比克羅史托比 (pyraclostrobin)、卩比美沙尼(pyrimethanil)、焦喹隆(pyroquilon)、喹氧芬 (quinoxyfen)、螺草胺(spiroxamine)、硫、特布康唑(tebuconazole)、特塔 康唑(tetrconazole)、噻苯達(dá)唑(thiabendazole)、西氟酰胺(thifluzamide)、 甲基硫菌靈(thiophanate畫(huà)methyl)、福美雙(thiram)、替地尼(tiadinil)、三 唑酮(triadimefon)、唑菌醇(triadimenol)、三環(huán)唑(tricyclazole)、三氟氧 史托比(trifloxystrobin)、三替康唑(triticonazole)、有效霉毒(validamycin)、 文克吉(vinclozin)。
生物制劑蘇云金桿菌屬亞莎華(aizawai)、科氏卡其(kurstaki)、蘇 云金桿菌5內(nèi)毒素、桿狀病毒、昆蟲(chóng)病源性(entomopathogenic)的細(xì)菌、 病毒及真菌。
殺細(xì)菌劑氯四環(huán)素、氧四環(huán)素、鏈霉素。
根據(jù)本發(fā)明的合適組合包括式(I)的化合物，更適宜為列舉的式(I)的化合物，又更適宜為前文所列的優(yōu)選個(gè)別化合物，最適宜為5-氨基 -1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)環(huán)丙基]-111-吡唑-3-甲腈，與一種或多種(優(yōu)選一種)上述活性化合物結(jié)合，適宜為驅(qū) 蟲(chóng)劑，例如選自大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的化合物，例如伊維菌素、阿佛菌素、阿 巴克丁、依馬克丁、依立克丁、多拉克丁、賽拉菌素、莫昔克丁和奈 馬克丁，更適宜為多拉克丁或賽拉菌素。
預(yù)定用于藥學(xué)用途的本發(fā)明化合物可以作為結(jié)晶狀或非結(jié)晶狀產(chǎn) 物給藥?？勺鳛槔绻腆w塞、粉末或薄膜，通過(guò)例如沉淀法、結(jié)晶法、 冷凍干燥法或噴霧干燥法或蒸發(fā)干燥法而獲得。為此可使用微波或射 頻干燥法。
其可單獨(dú)或與本發(fā)明的一種或多種其它化合物結(jié)合或與一種或多 種其它藥物結(jié)合(或其任何組合)給藥。 一般而言，其可以作為與一種或 多種藥學(xué)上可接受的賦形劑結(jié)合的配制劑而給藥。本文中使用的術(shù)語(yǔ)"賦形劑"是描述非本發(fā)明化合物的任何成份。該賦形劑的選用主要取 決于下述因素，例如特定給藥方式、該賦形劑對(duì)溶解度及穩(wěn)定性的影 響、及該劑型的特性。
適于遞送本發(fā)明的化合物的藥學(xué)組合物及其制備方法對(duì)本領(lǐng)域技 術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。這些組合物及其制備方法可以在，例如
"Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明頓藥物科學(xué))"，第19版(Mack Publishing Company, 1995)中找到。
就其在哺乳動(dòng)物中的用途而言，可單獨(dú)或以適于預(yù)定特殊用途、 欲處理的宿主哺乳動(dòng)物的特定物種及所涉及的寄生物的配制劑形式施 用該化合物。
可施用該化合物的方法包括通過(guò)膠囊、團(tuán)塊、片劑、散劑、錠劑、 咀嚼片、復(fù)合和納米顆粒、凝膠、固體溶液、薄膜、噴霧或液體配制 劑而口服給藥。液體形式包括懸浮液、溶液、糖漿、浸液及酏劑。該 配制劑可作為軟或硬膠囊中的填料使用，且典型上包含載劑，例如水、 乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油、以及一種或多種 乳化劑及/或懸浮劑。亦可通過(guò)固體的重組，例如從小藥囊(sachet)制 成液體配制劑。口服浸液通常通過(guò)將活性成份溶解或懸浮在合適介質(zhì) 中而制成。
因此可用于口服給藥的組合物可通過(guò)將活性成份與合適的微分的 稀釋劑和/或分解劑和/或結(jié)合劑和/或潤(rùn)滑劑等混合而制成。其它可能成 份包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑及遮味劑。
就口服劑型而言，根據(jù)劑量，該藥物可構(gòu)成該劑型的1重量％至80 重量％，更典型為5重量％至60重量％。分解劑的實(shí)例包括淀粉羥基乙 酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 (croscarmellose sodium)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙 烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶狀纖維素、經(jīng)低級(jí)碳烷基取代的羥丙 基纖維素、淀粉、預(yù)膠化淀粉及海藻酸鈉。 一般而言，該分解劑的含 量為該劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選5重量％至20重量％。
通常使用結(jié)合劑以使片劑配制劑得到凝聚性質(zhì)。合適的結(jié)合劑包 括微晶狀纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹(shù)膠、聚乙烯吡 咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。稀釋劑的實(shí)例包括乳糖(單水合物、噴霧干燥的單水合物、無(wú)水物等)、甘露醇、 木糖醇、右旋糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶狀纖維素、淀粉及 磷酸氫鈣二水合物。
口服配制劑亦可任選地包括表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨酸酯80(polysorbate80)，以及助流劑，例如二氧化硅和滑石。當(dāng)存 在時(shí)，表面活性劑的含量為該片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑的 含量為該片劑的0.2重量％至1重量％。
潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基.延胡索酸鈉、 及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。 一般而言，潤(rùn)滑劑的含量為該 片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選0.5重量％至3重量％。
示例性的片劑含有高達(dá)大約80%的藥物，大約10重量％至大約90 重量％的結(jié)合劑，大約0重量％至大約85重量％的稀釋劑，大約2重量 %至大約10重量。％的分解劑，和大約0.25重量％至大約10重量％的潤(rùn)滑 劑。
片劑在H. Lieberman和L. Lachman的"Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (藥物劑型片劑)，Vol. 1", Marcel Dekker， N. Y.， N. Y.， 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中討論。
該化合物可對(duì)皮膚或黏膜局部給藥，亦即皮膚給藥或經(jīng)皮給藥。 用于此目的的典型配制劑包括澆滴(pour-on)、滴劑(spot-on)、浸劑(dip)、 噴霧、慕斯(mousse)、洗發(fā)劑、粉劑配制劑、凝膠、水凝膠、洗齊U、溶 液、乳劑、軟膏、撒粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、壓片、植 入物、海棉、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質(zhì)體。典型的載劑包 括醇、水、礦物油、液態(tài)礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。 可加入滲透增強(qiáng)劑-參見(jiàn)，例如Fi皿in和Morgan的J Pharm Sci， M(IO)， 955-958 (1999年10月)?？赏ㄟ^(guò)將活性成份溶解在可接受的液體載劑媒 質(zhì)(例如二乙二醇丁醚、液態(tài)石蠟或非揮發(fā)性酯)中，任選地添加揮發(fā)性 組份(例如丙-2-醇)，制成澆滴或滴劑配制劑?；蛘?，可通過(guò)包膠法制成澆滴、滴劑或噴霧配制劑，以將活性劑的殘留物留在動(dòng)物表面?？梢?以可含有其它物質(zhì)(例如足以使溶液與血液等滲的鹽或葡萄糖)的無(wú)菌溶液的形式制成可注射配制劑?？山邮艿囊后w載劑包括例如芝麻油 的蔬菜油、例如三醋精的甘油酯、例如苯甲酸芐酯、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物的酯、以及例如吡咯垸-2-酮和甘油縮甲醛的
有機(jī)溶劑。該配制劑通過(guò)將活性成份溶解或懸浮在液體載劑中，使得 最終配制劑含有0.01至10重量％的活性成份而制成。
或者，該化合物可以腸胃外給藥或直接注射入血流、肌肉或內(nèi)部 器官中。腸胃外給藥的合適方式包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、 心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)及皮下。供腸胃外給藥使用的 合適裝置包括針(包括微針)注射器、無(wú)針注射器及灌注技術(shù)。腸胃外的 配制劑典型上為水溶液，其可含有賦形劑，例如鹽、碳水化合物和緩
沖劑(優(yōu)選pH 3至9)，但是就某些應(yīng)用而言，其更適于調(diào)制成無(wú)菌非水 溶液或調(diào)制成欲并用合適媒劑(例如無(wú)菌無(wú)熱原水)的干燥形式的粉末。 很容易使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)在無(wú)菌條件下(例如， 通過(guò)凍干法)制備腸胃外的配制劑?？赏ㄟ^(guò)使用合適的配制技術(shù)，例如 加入溶解增強(qiáng)劑，而增加用于制備腸胃外溶液的式(I)化合物的溶解度。
這些配制劑根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)實(shí)務(wù)以常規(guī)方法制成。
就其中包含的活性化合物的重量而言，這些配制劑可根據(jù)以下因
素而不同欲治療的宿主動(dòng)物種類(lèi)、感染的嚴(yán)重性及類(lèi)型、以及宿主
的體重。就腸胃外、局部及口服給藥而言。該活性成份的典型劑量范
圍為動(dòng)物每公斤體重0.01至100毫克。該范圍優(yōu)選為每公斤體重0.1至10毫克。
配制劑可直接和/或改良地控制性釋放。控制性釋放的配制劑包括 延遲性-、持續(xù)性-、脈動(dòng)性-、控制性、目標(biāo)性、或計(jì)劃性釋放。就本 發(fā)明而言，合適改良的釋放配制劑在美國(guó)專(zhuān)利第6，106，864號(hào)中描述。 其它合適的釋藥技術(shù)的詳細(xì)描述，例如高能分散液和滲透性與覆膜顆 粒，可以在Verma等人的Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)中找到。使用口香糖來(lái)獲得控制釋藥在WO00/35298中描述?；?者，本發(fā)明的化合物可配制成固體、半固體或觸變液體，以用于作為 提供改良釋放的活性化合物的植入貯器。這些配制劑的實(shí)例包括藥物 覆膜的移植模(stent)及PGLA微球體。
作為替代方法，該化合物可以與飼料一起對(duì)非人類(lèi)動(dòng)物給藥，且 為此目的可制成適于與一般動(dòng)物飼料混合的濃縮詞料添加物或預(yù)混 物。
本發(fā)明的化合物可用以控制節(jié)肢動(dòng)物蟲(chóng)害。其尤其可用于獸醫(yī)學(xué)、 家畜飼養(yǎng)及大眾健康領(lǐng)域?qū)乖诩棺祫?dòng)物的體內(nèi)或體外寄生的節(jié)肢 動(dòng)物，特別是溫血脊椎動(dòng)物，包括人類(lèi)和家畜，；例如狗、貓、牛、棉 羊、山羊、馬、豬、家禽及魚(yú)。亦可用于控制植物害蟲(chóng)、土壤棲息害 蟲(chóng)及其它環(huán)境害蟲(chóng)。
除了一般農(nóng)業(yè)應(yīng)用外，本發(fā)明的液體組合物可例如用于處理受節(jié)肢動(dòng)物(或本發(fā)明的化合物可控制的其它害蟲(chóng))侵害或容易受其侵害的 基材或地區(qū)，其包括建筑物、戶(hù)外或室內(nèi)貯存或加工區(qū)域、容器或設(shè)備或靜止或流動(dòng)水。
可通過(guò)任何合適方法，主要通過(guò)噴霧，施用所有這些水性分散液或乳液或噴霧混合物，其噴霧速率通常為每公頃約100至約1，200升噴霧混合物，但是根據(jù)需要或施用技術(shù)，可更高或較低(例如低或超低體積)。 根據(jù)本發(fā)明的化合物或組合物可方便地施用至植物，特別是施用至欲 去除害蟲(chóng)的根或葉子。本發(fā)明化合物或組合物的另一種施用方法為通過(guò)化學(xué)灌溉法(chemigation)，亦即添加含該活性成份的配制劑至灌溉 水。該灌溉法可以是用于葉片殺蟲(chóng)劑的噴灑器噴灌法或可以是用于土 壤或系統(tǒng)性殺蟲(chóng)劑的土壤灌溉法或地下灌溉法。
制備可通過(guò)噴霧而施用的濃縮懸浮液以產(chǎn)生不會(huì)沉降的穩(wěn)定流體 產(chǎn)物(微研磨)，且通常含有約10至約75重量％的活性成份、約0.5至約 30%的表面活化劑、約0.1至約10%的觸變劑、約0至約30%的合適添加 劑，例如消泡劑、抑蝕劑、穩(wěn)定劑、滲透劑、粘合劑和作為載劑的水 或有機(jī)液體，其中該活性成份具低溶性或不可溶。 一些有機(jī)固體或無(wú) 機(jī)鹽可溶解在該載劑內(nèi)以幫助避免沉降或作為水的防凍劑。
通常制備可濕性粉末(或用于噴霧的粉末)，使得其含有約1()至約80 重量％的活性成份、約20至約90%的固體載劑、約0至約5%的潤(rùn)濕劑、 約3至約10%的分散劑、及若必要地，約0至約80%的一種或多種穩(wěn)定劑 和/或其它添加劑，例如滲透劑、粘合劑、抗結(jié)塊劑、著色劑或諸如此 類(lèi)。為獲得這些可濕性粉末，將活性成份與可在多孔填料上注入的其 它物質(zhì)在合適混合機(jī)內(nèi)徹底混合，并使用磨機(jī)或其它合適研磨機(jī)磨碎。 其可產(chǎn)生可濕性粉末，該可濕性粉末的可濕性及可懸浮性具有優(yōu)勢(shì)。 其可懸浮在水中以得到任何所需濃度，且該懸浮液尤其可有利地用于施用至植物葉子上。
"水可分散性顆粒(WG)"(很容易分散在水中的顆粒)具有與可濕性 粉末基本類(lèi)似的組成。其可通過(guò)濕式方法(使微分的活性成份與惰性填 料及少量水(例如1至20重量％)接觸，或與分散劑或結(jié)合劑的水溶液接 觸，繼而干燥并篩分)、或通過(guò)干式方法(壓實(shí)，繼而研磨并篩分)，粒 化上述可濕性粉末的配制劑而制成。
配制的組合物的比例及濃度可根據(jù)施用方法或該組合物的性質(zhì)或 其用途而不同。一般而言，施用以控制節(jié)肢動(dòng)物、植物線蟲(chóng)、蠕蟲(chóng)或原生蟲(chóng)的組合物通常含有約0.00001至約95重量％、更特別是約0.0005 至約50重量％的一種或多種式(1)的化合物、或其殺蟲(chóng)可接受的鹽、或所 有活性成份(亦即式(I)的化合物或其殺蟲(chóng)可接受的鹽，以及對(duì)節(jié)肢動(dòng) 物或植物線蟲(chóng)具毒性的其它物質(zhì)、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗球蟲(chóng)劑、增效劑、微量 元素或穩(wěn)定劑)。所使用的實(shí)際組合物及其施用速率可經(jīng)農(nóng)夫、家畜業(yè) 者、醫(yī)師或獸醫(yī)、蟲(chóng)害控制操作者或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇以獲得 所需的效果。
本發(fā)明的化合物亦可用于控制植物的節(jié)肢動(dòng)物害蟲(chóng)。該活性化合 物通常是施用至欲控制節(jié)肢動(dòng)物侵害的地點(diǎn)，其施用率為每公頃(ha) 欲處理地點(diǎn)約0.005公斤至約25公斤的活性化合物，優(yōu)選為0.02至2 kg/ha。于理想條件下，根據(jù)欲控制的害蟲(chóng)，該較低施用率可提供合適 的保護(hù)作用。另一方面，不利的氣候條件及其它因素可能要求以較高 比例使用該活性成份。就葉子施用而言，可使用0.01至1 kg/ha的施用率。 地點(diǎn)優(yōu)選為植物表面或欲處理的植物周?chē)耐寥馈?在對(duì)人類(lèi)及家畜(例如前文所述的動(dòng)物)有害的或可傳播的或作為 疾病載體的節(jié)肢動(dòng)物的控制上，本發(fā)明的化合物特別重要，尤其是在 對(duì)壁虱、螨、虱、跳蚤、蠓、及叮咬的、討厭的及蠅蛆病蠅的控制上。 其特別適用于控制存在于家畜宿主動(dòng)物內(nèi)或在皮膚內(nèi)或皮膚上飼養(yǎng)或 吸該動(dòng)物的血的節(jié)肢動(dòng)物，為此，該化合物可口服、腸胃外、經(jīng)皮或 局部給藥。
在經(jīng)鋸蜂或甲蟲(chóng)或白蟻侵襲的木材(直立的、經(jīng)砍伐的、經(jīng)轉(zhuǎn)化的、 貯存的或結(jié)構(gòu)的)的保護(hù)中，它們也有價(jià)值。其可用來(lái)保護(hù)貯存的產(chǎn)品， 例如谷物、水果、堅(jiān)果、香料及煙草(不論是全粒、經(jīng)磨碎或配制成產(chǎn)
品)，免受蛾、甲蟲(chóng)及螨的侵襲。亦可保護(hù)貯存的動(dòng)物產(chǎn)品，例如天然 或轉(zhuǎn)化形式(例如地毯或織物)的皮、毛、羊毛及羽毛，免于蛾及甲蟲(chóng)侵 襲；以及保護(hù)貯存的肉類(lèi)及魚(yú)類(lèi)免于甲蟲(chóng)、螨及蒼蠅侵襲?？删植渴?用至木材、貯存產(chǎn)品或家用物品的固體或液體組合物，通常含有約0.00005至約90重量％、更特別為約0.001至約10重量％的一種或多種式(1) 的化合物或其殺蟲(chóng)可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種清洗健康的動(dòng)物的方法，其包括對(duì)該動(dòng)物施用 式(I)的化合物或其獸醫(yī)學(xué)可接受的鹽。此種清洗法的目的是減少或去 除經(jīng)該動(dòng)物攜帶的寄生物對(duì)人類(lèi)的侵害，并改良人類(lèi)居住的環(huán)境。
本發(fā)明的化合物可用于控制.節(jié)肢動(dòng)物害蟲(chóng)。其特別可用于獸醫(yī)學(xué)、 家畜飼養(yǎng)及大眾健康維護(hù)的領(lǐng)域?qū)构?jié)肢動(dòng)物，其是內(nèi)部性或外部 性寄生在脊椎動(dòng)物，特別為溫血脊椎動(dòng)物(包括人類(lèi)及家畜，例如狗、 貓、牛、綿羊、山羊、馬、豬、家禽及魚(yú))，例如蜱螨目(Acarina)，包 括壁虱(例如硬壁虱(Ixodes spp.)、例如微小壁虱(Boophilus micropkis) 的牛壁虱(Boophilus spp.)、熱帶壁虱(Amblyomma spp.)、長(zhǎng)須壁虱 (Hyalomma spp.)、例如長(zhǎng)腳壁虱(Rhipicephalus appendiculatus)的扁頭壁 虱(Rhipicephalus spp.)、 血泡虱(Haemaphysalis spp.)、 革蜱屬 (Dermacentor spp.)、軟蜱屬(Ornithodoms spp.)(例如毛白鈍緣蜱 (Ornithodoms moubata));螨(例如毛虱(Damalinia spp.)、雞皮刺螨 (Dermanyssus gallinae)、例如乃疥蟲(chóng)(Sarcoptes scabiei)的疥癬蟲(chóng)屬 (Sarcoptes spp.)、疥屬(Psoroptes spp.)、疥癬屬(Chorioptes spp.)、毛囊蟲(chóng) (Demodex spp.)、恙螨(Eutrombicula spp.));雙翅目(例如斑蛟屬(Aedes spp.)、癥岐(Anopheles spp.)、例如整蟲(chóng)雖(Stomoxys calcitrans)禾口血蟲(chóng)黽 (Haematobia irritans)的家蟲(chóng)雖屬(Muscidae spp.)、牛蟲(chóng)雖屬(Hypoderma spp.)、 馬蠅屬(Gastr叩hilus spp.)、黑蠅(Simulium spp.));半翅目(例如錐鼻蟲(chóng) (Triatoma spp.));毛虱目(Phthiraptera)(例如毛虱(Damalinia spp.)、狗虱 (Linognathus spp.));蚤目(例如蚤蟲(chóng)屬(Ctenocephalides spp.));網(wǎng)翅目(例 如大蠊屬(Periplaneta spp.)、小蠊屬(Blatella spp.));及膜翅目(例如小黃 單家蟲(chóng)義(Monomorium pharaonis))。
為避免疑惑，有關(guān)于本文中使用的"治療"是包括有療效的、緩和 的及預(yù)防的治療，有關(guān)于(寄生蟲(chóng)和/或害蟲(chóng)等)的"控制"包括殺死、驅(qū)除、驅(qū)趕、使其無(wú)能力、阻礙、去除、舒緩、使其減至最少、根除。
使用跳蚤膜飼養(yǎng)篩選(fleamembrane feed screen)來(lái)測(cè)定要保護(hù)的 化合物的生物活性。該分析包括根據(jù)以下通用程序而進(jìn)行的對(duì)抗貓櫛 首蚤(Ctenocephalides felis)的活體外試驗(yàn)。
使用狗血來(lái)活體外培育跳蚤。收集25至30只發(fā)育成熟的貓櫛首蚤 (貓?jiān)?，并放在試驗(yàn)容器(以微尼龍網(wǎng)密封末端的50毫升聚苯乙烯試管) 內(nèi)。通過(guò)將檸檬酸鈉水溶液(10毫升，20%w/v， 20克檸檬酸鈉在100毫 升水中)添加至狗血(250毫升)中制成檸檬酸化的狗血。將試驗(yàn)化合物溶 解在二甲基亞砜中以得到操作儲(chǔ)備溶液(4毫克/毫升)。添加該儲(chǔ)備溶液 (12.5微升)至檸檬酸化的狗血(5毫升)中，以得到10微克/毫升的初始試驗(yàn) 濃度。為了在30微克/毫升下進(jìn)行試驗(yàn)，制備12毫克/毫升的操作儲(chǔ)備溶 液。
將含試驗(yàn)化合物的檸檬酸化的狗血(5毫升，10微克/毫升)放入塑料 皮氏培養(yǎng)皿蓋(PetridishHd)內(nèi)，并在熱板上維持于37。C。將封口膜鋪在 開(kāi)口頂端上以形成跳蚤可經(jīng)其間飼養(yǎng)的緊密膜。小心地將含有跳蚤的 試驗(yàn)容器放在封口膜上，并進(jìn)行跳蚤的喂食。
喂食跳蚤2小時(shí)，然后移除試驗(yàn)容器并于室溫下貯存過(guò)夜。
觀察跳蚤并記錄跳蚤致死百分率。以較低劑量測(cè)試于10微克/毫升 下的化合物活性。就活性分子而言，重復(fù)(『5)4點(diǎn)劑量反應(yīng)(10、 3、 1、 0.3、 0.1微克/毫升)。作出數(shù)據(jù)的曲線以產(chǎn)生ED80值。
與現(xiàn)有技術(shù)的相關(guān)比較化合物不同，例如WO 98/24767中所述的3-氰基-5-氨基芳基吡唑化合物(其中4-環(huán)丙基環(huán)上有一個(gè)鹵素)，經(jīng)測(cè)試的 本發(fā)明的所有例示化合物具有低于或等于3的跳蚤ED80值。例如，在30 微克/毫升下，在上述ED8。跳蚤篩檢中，5-氨基-3-氰基-4-(2,2-二溴環(huán)丙 基)-l-(2，6-二氯苯基-4-三氟甲基)卩比唑不具活性。
在下述實(shí)驗(yàn)詳述中，使用Varian Inova 300、 Varian Inova 400、 Varian Mercury 400、 Varian Unityplus 400、 Bruker AC 300 MHz、 Bruker AM 250 MHz或Varian T60 MHz光譜儀獲得核磁共振光譜數(shù)據(jù)，所觀測(cè)的化學(xué)位 移與所提出的結(jié)構(gòu)一致。在Finnigan Masslab Navigator、 Fisons Instrument Trio lOOO或Hewlett Packard GCMS System Model 597 l光譜 儀上獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)。所列舉的計(jì)算的及觀測(cè)的離子是指最低質(zhì)量的同
位素組合物。HPLC意指高效液相色譜法。室溫意指20至25'C。
實(shí)施例l
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈
添加對(duì)甲苯磺酸(0.5克，2.63毫摩爾)至制備例1(62毫克，0.12毫摩 爾)在甲醇(10毫升)中的溶液內(nèi)，并于回流下加熱該反應(yīng)混合物過(guò)夜。 將該反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)內(nèi)，并以乙酸乙酯 (2x20毫升)萃取所形成的混合物。在MgSO4上干燥該合并的萃取物并經(jīng) 真空干燥。使粗產(chǎn)物溶解在乙腈(1.5毫升)及水(0.9毫升)內(nèi)，并通過(guò)使用 水:乙腈梯度[45:55至5:95]的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，150 毫米x30毫米Phenomenex LUNA C18(2)柱)而純化該溶液。將合適的部 分合并并真空濃縮以得到外消旋的標(biāo)題化合物(22毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 523.2; C14H6C12F10N4S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 523.0
'H-NMR (CDC13): 2.05至2.20 (1H)、 2.42至2.53 (1H)、 3.83至3.99 (2H)、 7.87至7.93 (2H)
將外消旋的實(shí)施例l溶解在乙醇/己垸(2:3)中，并通過(guò)使用乙醇/己 烷[5:95]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米IDChiralcdOD， IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例la及實(shí)施例lb。 實(shí)施例la: MS (ES): MlT 523.0， C14H6C12F10N4S + H要求523.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[5:95]，滯留時(shí)間10.73分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例lb: MS (ES): MH+ 523.0, C14H6C12F10N4S + H要求523.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[5:95]，滯留時(shí)間12.23分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例2
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟曱基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈
添加對(duì)甲苯磺酸(500毫克，2.63毫摩爾)至制備例2 (234毫克，0.45 毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液內(nèi)，并于回流下加熱該反應(yīng)混合物過(guò) 夜。添加乙酸乙酯(100毫升)至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并分離有機(jī)相，經(jīng)飽 和碳酸氫鈉水溶液(2xl00毫升)洗滌，在MgS04上干燥，并真空濃縮。 通過(guò)柱式層析法(硅膠，20克)，經(jīng)二氯甲垸/戊烷[2:l]洗脫而純化該殘 留物。將合適的部分合并并濃縮以得到如淺黃色固體的外消旋的標(biāo)題 化合物(160毫克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 465.1; C15H6C12F8N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 465.0
'H-NMR (CDC13): 2.05至2.20 (1H)、 2.42至2.53 (1H)、 3.86至3.95(2H)、 7.74至7.79 (2H)
將外消旋的實(shí)施例2溶解在乙醇/己垸(l:l)中，并通過(guò)使用乙醇/己烷[1:9]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD, IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并，并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例2a及實(shí)施例2b。
實(shí)施例2a: MS (ES): Mtf 464.8， C15H6C12F8N4 + H要求465.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)，乙醇/己烷[1:9]，滯留時(shí)間12.09分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度99%，(-)異構(gòu)體。
實(shí)施例2b: MS (ES): MH+ 464.8， C15H6C12F8N4 + H要求465.0
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)，
乙醇/己烷[1:9]，滯留時(shí)間14.63分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%， (+)異構(gòu)體。
以類(lèi)似方法所制成的化合物為
實(shí)施例3
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(l，2，2-三氟環(huán)丙基)-lH-吡 唑-3-甲腈；自制備例3的化合物(22毫克，0.047毫摩爾)得到標(biāo)題化合物 (9.4毫克)
MS(ES): M/Z [Mf] 415.1: C14H6C12F6N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為415.0
!H-NMR (CDC13): 2.16至2.27(2H)、 4.02至4.12(2H)、 7.76至7.80(2H)
實(shí)施例4
5-氨基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟環(huán)丙基)-111-吡唑-3-甲腈；自制備例4的化合物(32毫克，0.063毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(10
毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 451.1: C14H4C12F8N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 451.0
'H-NMR (CDC13): 4.16至4.24 (2H)、 7.77至7.81 (2H)
實(shí)施例5
5-氨基-4-(2，2-二氯-1-氟環(huán)丙基)-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例5的化合物(29毫克，0.06毫摩爾)得到如 白色固體的標(biāo)題化合物(5毫克)。
MS.(ES): M/Z [Mtf] 446.8: C14H6C14F4N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 447.0
'H-NMR (CDC13): 2.25至2.34 (1H)、 2.41至2.47 (1H)、 4.09至4.18 (2H)、 7.75至7.80 (2H)
實(shí)施例6
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(五氟環(huán)丙基)-lH-吡唑-3-甲 腈；自制備例6的化合物(40毫克，0.07毫摩爾)得到如白色固體的標(biāo)題 化合物(20毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 509.2: C13H4C12F10N4S + H為509.0 'H隱NMR (CDC13): 4.16至4.22 (2H)、 7.91至7.93 (2H)
實(shí)施例7
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(l,2,2-三氟環(huán)丙基)-lH-吡唑 -3-甲腈；自制備例7的化合物(92毫克，0.17毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(46
毫克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 472.9; C13H6C12F8N4S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 473.0
'H-NMR (CDC13): 2.14至2.27 (2H)、 4.05至4.14 (2H)、 7.89至7.92
(2H)
實(shí)施例8
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈
添加甲醇(5毫升)及鹽酸(在水中10%， 5毫升)至制備例23 (4.0克， 8.0毫摩爾)在l，4-二噁烷(50毫升)中的溶液內(nèi)。然后于回流下加熱該反應(yīng) 混合物4小時(shí)。
添加飽和碳酸氫鈉水溶液至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并分離水相，然后 經(jīng)乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。接著在MgS04上干燥合并的有機(jī)相，并真 空濃縮。使用梯度洗脫法，石油醚:二乙醚[l:O至O:l]，通過(guò)柱式層析法 (硅膠，70克)純化該殘留物。將合適的部分合并并濃縮以得到外消旋的 實(shí)施例8 (3.2克)。
MS(ES): M/Z[MH^448.9; C15H7C12F7N4+H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為447.0
1H-NMR (CDC13): 2.04至2.11 (1H)、 2.13至2.20 (1H)、 3.82至3,90 (2H)、 5.63至5.89(1H)、 7.73至7,79 (2H)
將外消旋的實(shí)施例8 (88毫克)溶解在乙醇/己垸(l:l)中，并通過(guò)使用 乙醇/己烷[2:8]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)， 250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的 部分合并，并濃縮以得到實(shí)施例8a(40毫克)及實(shí)施例8b(40毫克)。 實(shí)施例8a: MS (ES): Mtf 446.8, C15H7C12F7N4十H要求447.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chirakel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[2:8]，滯留時(shí)間7.3分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%。
實(shí)施例8b: MS (ES): MH+ 446.8， C15H7C12F7N4 + H要求447.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[2:8]，滯留時(shí)間17.4分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%。
實(shí)施例9
5-氨基-l-[2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟環(huán)丙基)-lH-吡 唑-3-甲腈
于100℃下在一小時(shí)內(nèi)使用注射器添加2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸 三甲基甲硅烷酯(700毫克，2.8毫摩爾)至制備例31 (560毫克，1.40毫摩 爾)及氟化鈉(4.0毫克，0.12毫摩爾)在甲苯(0.8毫升)中的溶液內(nèi)。然后
于回流下加熱該反應(yīng)混合物1小時(shí)。
添加硅膠至該冷卻的反應(yīng)混合物內(nèi)并真空濃縮溶液。通過(guò)柱式層 析法，以二乙醚/己烷[l:l]洗脫而部分純化該產(chǎn)物/硅膠混合物，并真空濃縮含該產(chǎn)物的部分。添加甲醇(5毫升)及鹽酸(2N， 5毫升)至該殘留物， 并于回流下加熱該反應(yīng)混合物6小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物并在二乙 醚與水(20毫升)之間分離殘留物。分離兩層并在MgS04上干燥有機(jī)層，然后真空濃縮。
使用梯度洗脫，二乙醚:己垸[1:2至1:1]，通過(guò)柱式層析法而純化該 殘留物。將合適的部分合并并濃縮以得到如白色固體的實(shí)施例9(96毫 克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 397.1; C14H7C12F5N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 397.0
1HNMR (CDC13): 1.74至1.83 (1H)、 1.95至2.05 (1H)、 2,44至2.56 (m)、 3.72至3.84 (2H)、 7.76至7.81 (2H)
以類(lèi)似實(shí)施例2的方法所制成的化合物為
實(shí)施例IO
5-氨基-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙基]-l-[2，6-二氟-4-(三氟甲基) 苯基]-lH-卩比唑-3-甲腈；自制備例10的化合物(250毫克，0.51毫摩爾)得 到標(biāo)題化合物(ll毫克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 433.0; C15H6F10N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為433.1 ^-麗R (CDC13): 2.02至2.09 (2H)、 2.29至2.42 (1H)、 4.63至4.76 (1H)、 7,30至7.37 (2H)
以類(lèi)似實(shí)施例8的方法制成的化合物為
實(shí)施例ll
5-氮基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2,2-二氟環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例11的化合物(655毫克，1.17毫摩爾)得到 外消旋的標(biāo)題化合物(284毫克)。
MS (ES): M/Z [MH"] 504.9; C14H7C12F9N4S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 505.0
1H－NMR (CDC13): 2.00至2.09 (1H)、 2.12至2.20 (1H)、 3.87至3.96 (2H)、 5.61至5.90(1H)、 7.88至7.91 (2H)
將外消旋的實(shí)施例11溶解在乙醇/己垸(1:1)中，并通過(guò)使用乙醇/己 烷[2:8]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米IDChiralcdOD， IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例lla及實(shí)施例llb。
實(shí)施例1 la: MS (ES): MH+ 504.9, C14H7C12F9N4S + H要求505.0
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[2:8]，滯留時(shí)間6.40分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例llb: MS (ES): MH+ 504.9， C14H7C12F9N4S + H要求505.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[2:8]，滯留時(shí)間13.89分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例12
5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2，2-二氟環(huán)丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲 基)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例12的化合物(100毫克，0.19毫摩爾) 得到外消旋的標(biāo)題化合物(20毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 462.8; C15H7C13F6N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為463.0
1H-NMR (CDC13): 2.03至2.11 (1H)、 2.16至2.25 (1H)、 3.84至3.95 (2H)、 6.02至6.16(1H)、 7.73至7.80 (2H)
將外消旋的實(shí)施例12溶解在乙醇/己垸(1:1)中，并通過(guò)使用乙醇/己 烷[2:8]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米ID Chiralcel OD， IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例12a及實(shí)施例12b。
實(shí)施例12a: MS (ES): MH+ 462.9, C15H7C13F6N4 + H要求463.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[2:8]，滯留時(shí)間7.07分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度99%
實(shí)施例12b: MS (ES): MH+ 462.9, C15H7C13F6N4 + H要求463.0
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[2:8]，滯留時(shí)間21.44分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例13
5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2,2,3，3-四 氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例13的化合物(48毫克，0.09毫摩爾) 得到標(biāo)題化合物(17毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 482.7; C15H5C12F9N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為483.0
iH-NMR (CDC13): 3.84至3.91 (2H)、 5.95至6.24 (1H)、 7.76至7.79
(2H)
實(shí)施例14
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯萄-4-[2，2，3，3-四氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例14的化合物(7毫克，O.Ol毫摩爾)得 到標(biāo)題化合物(4毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 500.9; C15H4C12F10N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 501.0
實(shí)施例15
l-P，6-二氯斗(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-(甲氨基)-lH-吡唑-3-甲腈
添加濃鹽酸(數(shù)滴)至實(shí)施例2(500毫克，1.08毫摩爾)在原甲酸三乙 酯(13.4毫升)中的溶液內(nèi)。然后于回流下加熱該反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。真 空濃縮該反應(yīng)混合物并將殘留物再溶解于甲苯中，然后再濃縮(x2)。于 (TC下添加硼氫化鈉(90毫克，2.37毫摩爾)至該殘留物在乙醇(10毫升) 中的溶液內(nèi)。然后于室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加乙酸(G.5毫升) 及水(10毫升)至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并以乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取該混合 物。在MgS04上干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮。通過(guò)柱式層析法(硅膠)， 在甲苯內(nèi)上柱并經(jīng)甲苯洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并并濃 縮以得到外消旋的實(shí)施例15(323毫克)。
MS(ES): M/Z [MlT] 478.8; C16H8C12F8N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為479.0
1H-NMR (CDC13): 2.07至2.23 (1H)、 2.42至2.58 (1H)、 2.71至2.76 (3H)、 3.51至3.66(1H)、 7.73至7.77 (2H)
將外消旋的實(shí)施例15溶解在乙醇/己垸(1:1)中，并通過(guò)使用乙醇/己垸[1:9]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米IDChiralcelOD, IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例15a及實(shí)施例15b。
實(shí)施例15a: MS (ES): MH+ 478.9， C16H8C12F8N4 + H要求479.0
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[1:9]，滯留時(shí)間8.67分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例15b: MS (ES): MH+ 478.9， C16H8C12F8N4 + H要求479.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[1:9]，滯留時(shí)間11.26分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
以類(lèi)似實(shí)施例8的方法所制成的化合物為
實(shí)施例16
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例15的化合物(1.0克，1.86毫摩爾)得 到該外消旋的標(biāo)題化合物(630毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6C12F8N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 481.0
1H-NMR (CDC13): 2.05至2.18 (1H)、 2.41至2.52 (1H)、 3.87至3.95 卿、7.37至7.40 (2H)
將外消旋的實(shí)施例16溶解在乙醇/己垸(1:1)中，并通過(guò)使用乙醇/己 垸[5:95]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米ID Chiralcel OD， IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例16a及實(shí)施例16b。
實(shí)施例16a: MS (ES): MK 480.9, C15H6C12F8N40 + H要求481.0
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[5:95]，滯留時(shí)間8.86分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度99%
實(shí)施例16b: MS (ES): MH+ 480.9, C15H6C12F8N40 + H要求481.0
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[5:95]，滯留時(shí)間9.91分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例17
5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2,2，3,3-四氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例16的化合物(50毫克，0力9毫摩 爾)得到標(biāo)題化合物(10毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 498.9; C15H5C12F9N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 499.0
'H-NMR (CDC13): 3.86至3.91 (2H)、 5.95至6.23 (1H)、 7.38至7.40
(2H)
實(shí)施例18
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟 環(huán)丙基]-lH-吡挫-3-甲腈；自制備例17的化合物(3.6克，7.0毫摩爾)得到 該外消旋的標(biāo)題化合物(3.0克)。
MS (ES): M/Z [Mf] 463.0; C15H7C12F7N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 463,0
1H-NMR (CDC13): 2.00至2.08 (1H)、 2.10至2.19 (1H)、 3.82至4.00 (2H)、 5.60至5.90(1H)、 7.35至7.40 (2H)
將外消旋的實(shí)施例18溶解在乙醇/己烷(1:2)中，并通過(guò)使用乙醇Z己 烷[1:9]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米IDChiralcelOD， IO微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例18a及實(shí)施例18b。 實(shí)施例18a: MS (ES): Mf^ 463.0， C15H7C12F7N40 + H要求463.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[1:9]，滯留時(shí)間13.35分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度99%
實(shí)施例18b: MS (ES): MH+ 463.0， C15H7C12F7N40 + H要求463.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[1:9]，滯留時(shí)間31.58分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例19
5－氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(氟甲基)環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例18的化合物(100毫克，0.21毫摩爾)得到
該外消旋的標(biāo)題化合物(17毫克)。
MS (ES): M/Z [MK] 428.9; C15H8C12F6N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 429,0
'H-NMR (CDC13): 1.84至1.93 (1H)、 1.93至2.02 (1H)、 3.68至4.06 (2H)、 4.42至4.82 (2H)、 7.73至7.78 (2H)
將外消旋的實(shí)施例19溶解在乙醇/己烷(1:1)中，并通過(guò)使用乙醇/己 烷[1:9]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米IDChiralcelOD， 1O微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體富集的產(chǎn)物，實(shí)施例19a及實(shí)施例19b。
實(shí)施例19a: MS (ES): MH+ 429.0, C15H8C12F6N4 + H要求429.0
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， 10微米柱)， 乙醇/己烷[1:9]，滯留時(shí)間14.99分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例19b: MS (ES): MH+ 429.0， C15H8C12F6N4 + H要求429.01
HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chiralcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[1:9],滯留時(shí)間20.89分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度100%
實(shí)施例20
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-l-甲基環(huán)丙 基)-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例19的化合物(80毫克，0.17毫摩爾)得到標(biāo) 題化合物(56毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 411.0; C15H9C12F5N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為411.0 1H-NMR (CDC13): 1.46至1,50 (3H)、 1,56至1.63 (1H)、 1.69至1.78 (1H)、 3.62至3.76 (2H)、 7.72至7.77 (2H)
實(shí)施例21
5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫]苯基}-4-[2,2-二氟-1-(三氟甲 基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例20的化合物(1.8克，3.3毫摩爾) 得到標(biāo)題化合物(l.l克)。
MS(ES): M/Z [MlT] 496.9; C15H6C12F8N4S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 496.9
1'H-NMR (CDC13): 2.05至2.18 (1H)、 2.42至2.52 (1H)、 3.86至3.97
(2H)、 7.75至7.80(2H)
實(shí)施例22
3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯
先后添加氫化鈉(10毫克，0.20毫摩爾)及乙基碳酸l-氯代乙酯(37毫 克，0.24毫摩爾)至實(shí)施例2a (IOO毫克，0.20毫摩爾)在N,N-二甲基甲酰 胺(3毫升)中的溶液內(nèi)。然后于室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。真空濃 縮該反應(yīng)混合物，并將該殘留物溶解在乙腈(2毫升)中。通過(guò)使用乙腈: 水梯度[60:40至95:5]的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，150毫米 x30毫米LUNA II C18 IO微米柱)而純化該溶液。將合適的部分合并并 濃縮以得到實(shí)施例22(50毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 536.9; C18H10C12F8N4O2 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 537.0
!H-NMR (CDC13): 1.07至1.14 (3H)、 2.09至2.19 (1H)、 2.48至2.57 (1H)、 3.99至4.06 (2H)、 6.16至6.24 (1H)、 7.71至7.76 (2H)
以類(lèi)似方法所制成的化合物為
實(shí)施例23
l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-(2-氧-l，3-噁唑烷-3-基)-lH-吡唑-3-甲腈；自實(shí)施例2a得化合物 (135毫克，0.30毫摩爾)及氯代甲酸2-溴代乙酯(60毫克，0.33毫摩爾)得 到標(biāo)題化合物(47毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 534.9; C18H8C12F8N402 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 535.0
'H-NMR (CDC13): 2.31至2.39 (1H)、 2.54至2.64 (1H)、 4.00至4.10 (2H)、 4.43至4.50 (2H)、 7.75至7.78 (2H)
以類(lèi)似實(shí)施例8的方法所制成的化合物為
實(shí)施例24
5-氨基-l-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)
環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例22的化合物(164毫克，0.34毫摩爾)
得到標(biāo)題化合物(60毫克)。
MS (ES): M/Z [Mf] 432.0; C14H6C1F8N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為432.0 iH陽(yáng)NMR (CDC13): 2.02至2.19 (1H)、 2.40至2.54 (1H)、 5.13至5.22(2H)、 8,19至8.23 (1H)、 8,63至8,67 (1H)
實(shí)施例25
3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-R比唑-5-基氨基甲酸2-(二甲氨基)乙酯
添加吡啶(40微升，0.50毫摩爾)及分子篩(4A)至實(shí)施例2a(100毫克， 0.22毫摩爾)在無(wú)水二氯甲垸/甲苯(3:2， 2毫升)中的溶液內(nèi)。于0。C在氮 氣下添加該溶液至碳酰氯(在甲苯中20%， 1.7N， 300微升，0.50毫摩爾) 中，并靜置反應(yīng)混合物l小時(shí)。添加2-(二甲氨基)乙醇(l毫升)并使該反 應(yīng)混合物靜置過(guò)夜，然后真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈(1.8毫升)中， 并通過(guò)使用乙腈:0.1%三氟乙酸梯度[35:65至95:5]的自動(dòng)化制備性液相 層析法(Gilson系統(tǒng)，150毫米x30毫米LUNA II C18 IO微米柱)而純化 該溶液。將合適的部分合并并濃縮，然后添加鹽酸以得到實(shí)施例25(100 毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 580.0; C20H15C12F8N5O2 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 580.1
iH－NMR (CDC13): 2.21至2.30 (1H)、 2.47至2.56 (2H)、 2.84至2,88 (6H)、 3.19至3.24(2H)、 4.27至4.39 (2H)、 7.71至7.74 (2H)
以類(lèi)似的方法所制成的化合物為
實(shí)施例26
3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟曱基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸2，2,2-三氟乙酯；自實(shí)施例2a的化合物(100 毫克，0.22毫摩爾)及2,2,2-三氟乙醇得到標(biāo)題化合物(100毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 590.9; C18H7C12F11N402 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量 為591.0
!H-NMR (DMSO): 2.61至2.71 (1H)、 2.89至2.99 (1H)、 4.62至4.73(2H)、 8.26至8.29 (2H)、 10.89至10.97 (1H)
實(shí)施例27
5-氨基-1-{2,6-二氯-4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4- [2,2-二氟-1-(三 氟甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈
于室溫下攪拌實(shí)施例21 (600毫克，1.2毫摩爾)及3-氯過(guò)氧化苯甲酸 (929毫克，5.4毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的混合物，費(fèi)時(shí)48小時(shí)。 先后以氫氧化鈉水溶液、水及鹽水洗滌反應(yīng)混合物。然后干燥有機(jī)相 并真空濃縮。通過(guò)使用甲苯:二氯甲烷[1:0至0:1]的梯度洗脫的快速層析 法(硅膠)而純化該殘留物。將合適的部分合并并真空濃縮。
將殘留物溶解在乙腈/水(l毫升)中，并通過(guò)使用乙腈:水梯度[60:40 至95:5]的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，150毫米x30毫米 LUNA II C18 IO微米柱)而純化該溶液。將合適的部分合并并濃縮以得 到實(shí)施例27 (27毫克)。
MS (ES): M/Z [MJT] 529.0; C15H6C12F8N402S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 529.0
!H-NMR (DMSO): 2.11至2.22 (1H)、 2.59至2.70 (1H)、 6.68至6.73 (2H)、 8.55至8.59 (2H)
實(shí)施例28
l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-lH-吡唑-3-甲腈
于氮?dú)庠?。C下添加硼氫化鈉(34毫克，0.卯毫摩爾)至制備例25(200 毫克，0.36毫摩爾)在無(wú)水甲醇(10毫升沖的溶液內(nèi)。然后于室溫下攪拌 反應(yīng)混合物2小時(shí)。添加水至該反應(yīng)混合物，并通過(guò)添加鹽酸(4N)而將 該混合物調(diào)整至pH 2。然后通過(guò)添加飽和碳酸鈉水溶液而中和該混合 物，經(jīng)乙酸乙酯(3xl0毫升)萃取，并在MgS04上干燥合并的萃取物，然 后真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈/水(3.6毫升)內(nèi)，并通過(guò)使用乙腈:水 梯度[55:45至95:5]的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，'150x30毫 米、LUNA II C18 IO微米柱)而純化該溶液。將合適的部分濃縮以得到 實(shí)施例28(34毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 556.0; C21H11C12F8N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 556,0
'H-NMR (CDC13): 2.20至2.34 (1H)、 2.53至2.67 (1H)、 4.10至4.17 (1H)、 4.18至4.28 (2H)、 7.01至7.05 (2H)、 7.60至7.63 (2H)、 8.44至8.48 (2H)
以類(lèi)似實(shí)施例2的方法所制成的化合物為
實(shí)施例29
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡哇-3-甲腈；自制備例26的化合物(110毫克，0,21毫摩爾) 得到標(biāo)題化合物(48毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 463.0; C15H7C12F7N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 463.0
'H-NMR (CDC13): 2.01至2.19 (1H)、 2.38至2.51 (1H)、 3.83至3.98 (2H)、 6.38至6.77(1H)、 7.27至7.32 (2H)
實(shí)施例30
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2,2,3,3-四氟環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例27的化合物(138毫克，0.23毫摩爾)得 到標(biāo)題化合物(100毫克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 541.0; C14H5C12F11N4S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 541,0
'H-NMR (DMSO): 6.51至6.71 (1H)、 6.73至6.76 (2H)、 8.43至8.46
(2H)
以類(lèi)似實(shí)施例25的方法所制成的化合物為
實(shí)施例31
3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸異丙酯；自實(shí)施例2a的化合物(50毫克， 0.11毫摩爾)及2-丙醇得到標(biāo)題化合物(44毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 551.0; C19H12C12F8N402 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 551.0
!H-NMR (DMSO): 0.96至1.04 (6H)、 2.61至2.71 (1H)、 2.87至2.99 (1H)、 4.59至4.67 (1H)、 8.28至8.32 (2H)、 10.15至10.22 (1H)
實(shí)施例32
3-氰基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯的鹽酸鹽；自實(shí)施例2a的化 合物(50毫克，0.11毫摩爾)及吡啶-4-甲醇得到標(biāo)題化合物(5毫克)。
MS (ES): M/Z [Mf] 600.0; C22H11C12F8N502 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 600.0
'H-NMR (CD3OD): 2.24至2.35 (1H)、 2,55至2.65 (1H)、 5.2至5.23 (2H)、 7.65至7.68 (2H)、 7.92至7.94 (2H)、 8.64至8.68 (2H)
實(shí)施例33
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-3-基甲酯的鹽酸鹽；自實(shí)施例2a的化 合物(50毫克，0.11毫摩爾)及吡啶-3-甲醇得到標(biāo)題化合物(24毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 600.0; C22H11C12F8N502 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 600.0
'H-NMR (DMSO): 2.63至2.73 (1H)、 2.84至2.95 (1H)、 5.11至5.16 (2H)、 7.68至7.74 (1H)、 7,95至8.01 (1H)、 8.20至8.26 (2H)、 8.61至8.64 (1H)、 8.68至8.73 (1H)、 10.55至10.68 (1H)
實(shí)施例34
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-2-基甲酯的鹽酸鹽；自實(shí)施例2a的化 合物(50毫克，0.11毫摩爾)及吡啶-2-甲醇得到標(biāo)題化合物(31毫克)。
MS (ES): M/Z [MK] 600.0; C22H11C12F8N502 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 600.0
'H-畫(huà)R (DMSO): 2.65至2.75 (1H)、 2.86至2.97 (1H)、 5.05至5.11 (2H)、 7.11至7.16(1H)、 7.31至7.37(1H)、 7.77至7.82 (1H)、 8.21至8.28 (2H)、 8.46至8.51 (1H)、 10.56至10.70 (1H)
實(shí)施例35
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸lH-咪唑-5基甲酯的鹽酸鹽；自實(shí)施例2a 的化合物(50毫克，0.11毫摩爾)及5-(羥甲基)咪唑得到標(biāo)題化合物(2毫 克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 589.0; C20H10C12F8N6O2 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為589.0
實(shí)施例36
3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸2-吡咯烷-l-基乙酯的鹽酸鹽；自實(shí)施例2a 的化合物(50毫克，0.11毫摩爾)及1-(2-羥乙基)卩比啶得到標(biāo)題化合物(10毫克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 606.1; C22H17C12F8N502 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為606.1
'H-NMR (CD3OD): 1.93至2.01 (4H)、 2.31至2.38 (1H)、 2.56至2.64 (1H)、 3.18至3.23 (4H)、 3.30至3.35 (2H)、 4.21至4.26 (2H)、 7.95至7.99 (2H)以類(lèi)似實(shí)施例8的方法所制成的化合物為
實(shí)施例37
5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟環(huán)丙基}-1-[2,6-二氯-4-(三氟 甲基)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；自制備例55的化合物(124毫克，0.23毫摩 爾)得到標(biāo)題化合物(17毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 480.9; C15H6C13F7N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 480.96
!H-NMR (CDC13): 2.08至2.24 (1H)、 2.46至2.61 (1H)、 3.87至4.00 (2H)、 7.75至7.79 (2H)
將外消旋的實(shí)施例37溶解在乙醇/己垸(l:4)中，并通過(guò)使用乙醇/己 烷[5:95]作為流動(dòng)相的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)，250x20毫 米ID Chiralcel IA， 5微米柱)而分離對(duì)映異構(gòu)體。將合適的部分合并， 并濃縮以得到一種對(duì)映異構(gòu)體純產(chǎn)物，實(shí)施例37a，及幾種混合部分。
實(shí)施例37a: MS (ES): MH+ 481.0， C15H6C13F7N4 + H要求481.0 HPLC: (Gilson系統(tǒng)，250x20毫米ID Chimlcel OD， IO微米柱)， 乙醇/己烷[5:95]，滯留時(shí)間10.55分鐘，對(duì)映異構(gòu)性純度98%
以下制備例是闡明用以制備前述實(shí)施例的某些中間體的合成法。
制備例l
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(五氟硫基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲 基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于105'C在氮?dú)庀录訜嶂苽淅?2(264毫克，0.5毫摩爾)、苯甲酸甲 酯(100微升)及氟化鈉(6毫克)的混合物。以一小時(shí)滴加2，2-二氟-2-(氟磺 ?；?乙酸三甲基甲硅烷酯(197微升，l.O毫摩爾)，并于105'C下攪拌反 應(yīng)混合物。再以7小時(shí)添加2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸三甲基甲硅垸酯 (700微升，3.6毫摩爾)，維持該反應(yīng)混合物的溫度于105。C下。添加二 氯甲烷(15毫升)至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌該溶 液。分離有機(jī)相，在MgS04上干燥并真空濃縮。使用IsoluteTM濾筒 (cartridge)(硅膠，20克)，以甲苯洗脫而純化該殘留物。將合適的部 分合并并濃縮以得到呈近純白色固體的制備例1(62毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 578.3; C17H11C12F10N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 578.0
'H-NMR (CDC13): 2.15至2.20 (1H)、 2.45至2.55 (1H)、 2,79至2.81 (3H)、 3.01至3.03 (3H)、 7.79至7.81 (2H)、 7.88至7.90 (1H)
以類(lèi)似方法所制成的化合物為
制備例2
N'-(3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲 基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基}N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例33的 化合物(160毫克，0.34毫摩爾)得到如淺黃色固體的標(biāo)題化合物(94毫 克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 520.2; C18H11C12F8N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 520.0
1H-NMR (CDC13): 1.99至2.31 (2H)、 2.74至2.80 (3H)、 2.99至3.00(3H)、 7.64至7.69 (2H)、 7.82至8.02 (1H)
制備例3
N'-(3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[(lR)-l，2,2-三氟環(huán)丙 基]-lH-吡唑-5-基》-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于氮?dú)庀绿砑颖交?(三氟甲基)-汞(45毫克，0.13毫摩爾)及碘化鈉 (59毫克，0.39毫摩爾)至制備例34 (ll毫克，0.026毫摩爾)在甲苯(0.2毫 升)中的溶液內(nèi)。然后于85℃下加熱該反應(yīng)混合物18小時(shí)。添加甲苯(5 毫升)至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并經(jīng)由Arbocel過(guò)濾該溶液以移除任何Hg殘留 物。真空濃縮該濾出液以得到制備例3(22毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11C12F6N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 470.0
'H-NMR (CDC13): 2.08至2.31 (2H)、 2.81至2.84 (3H)、 3.04至3.08 (3H)、 7.65至7.69 (2H)、 7.85至7.88 (1H)
以類(lèi)似方法所制成的化合物為
制備例4
N'-[3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟環(huán)丙基)-lH-吡唑 -5-基]-^:^二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例35的化合物(46毫克，0.1 毫摩爾)得到如白色固體的標(biāo)題化合物(35毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 506.2; C17H9C12F8N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 506.0
'H-NMR (CDC13): 2.85至2.87 (3H)、 3.07至3.09 (3H)、 7.67至7.69 (2H)、 7.69至7.71 (1H)
制備例5
N'-(3-氰基-4-(2，2-二氯-l-氟環(huán)丙基)-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例34的化合物 (42毫克，0.1毫摩爾)及苯基(三氯甲基)汞(40毫克，O.l毫摩爾)得到如白 色固體的標(biāo)題化合物(29毫克)。
!H-NMR (CDC13): 2.31至2.34 (1H)、 2,35至2.38 (1H)、 2.82至2.86(3H)、 3.09至3.13 (3H)、 7.66至7.69 (2H)、 7.99至8.03 (1H)
制備例6
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-(五氟環(huán)丙基)-lH-吡唑 -5-基]-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
添加氟化鈉(3毫克)至制備例37 (102毫克，0.20毫摩爾)在苯甲酸甲 酯(4毫升)中的溶液內(nèi)。將該混合物加熱至130'C，并以10小時(shí)添加2,2-二氟-2-(氟磺?；?乙酸三甲基甲硅烷酯(l毫升，0.33毫摩爾)。真空濃縮 該反應(yīng)混合物，并通過(guò)柱層析法(硅膠，IO克)，以甲苯洗脫而純化該殘 留物。將合適的部分合并并濃縮以得到如淺黃色固體的制備例6(75毫 克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 564.2; C16H9C12F10N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 564.0
iH-NMR2.86至2.90(3H)、 3.07至3.10 (3H)、 7.69至7.72 (1H)、 7.80 至7.85卿
以類(lèi)似制備例3制成的化合物為
制備例7
N'-[3-氰基-1-[2,6- 二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-(1,2,2-三氟環(huán)丙 基)-lH-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例38的化合物 (IOO毫克，0.21毫摩爾)得到如白色固體的標(biāo)題化合物(90毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 527,9; C16H11C12F8N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 528,0
^-NMR (CDC13): 2.09至2.29 (2H)、 2.82至2.86 (3H)、 3.04至3.09 (3H)、 7.79至7.83卿、7.85至7.88 (1H)
制備例8
N43-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)乙烯 基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于-10。C下滴加丁基鋰(在己垸中1.6M， 16毫升，25.0毫摩爾)至甲 基三苯基溴化轔(8.9克，25.0毫摩爾)在四氫呋喃(80毫升)中的懸浮液內(nèi)。于室溫下攪拌該混合物20分鐘，然后添加制備例39(7.6克，16.7毫摩爾) 在四氫呋喃(16.5毫升)中的溶液。然后于室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。 添加水至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取該混合物。分 離合并的有機(jī)相并在硅膠上濃縮。通過(guò)柱層析法，以二氯甲烷洗脫而 純化該硅膠/產(chǎn)物混合物。然后將合適的部分合并并濃縮以得到制備例8 (5.2克)。
MS (ES): M/Z [MH＋] 454.0; C17H12C12F5N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 452.1
'H-NMR (CDC13): 2.74至2.76 (3H)、 2.91至2.94 (3H)、 5.77至5.79 (1H)、 5.91至5.94(1H)、 6.16至6.45 (1H)、 7.62至7.64 (1H)、 7.65至7.68 (2H)
制備例9
可根據(jù)Achmatowicz， O.， Jr; Szymoniak， J. Tetrahedron (1982)， 38(9)， 1299-1302而制成3-氰基-2-氧-丙酸乙酯。
以類(lèi)似制備例l所制成的化合物為
制備例IO
N'-P-氰基-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙基]-l-[2，6-二氟-4-(三氟 甲基)苯基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例40的 化合物(250毫克，0.57毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(250毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 488.1; C18H11F10N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為488.1
以類(lèi)似制備例3所制成的化合物為
制備例ll
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟 環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例41的化 合物(820毫克，1.61毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(655毫克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 559.9; C17H12C12F9N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 560.0
!H-NMR (CDC13): 1.81至1.90 (1H)、 2.03至2,12 (1H)、 2.76至2.79 (3H)、 2.99至3.01 (3H)、 5.64至5.93 (1H)、 7.78至7.81 (2H)、 7.87至7.89(1H)
制備例12
N'-(4-0-[氯(氟)甲基]-2,2-二氟環(huán)丙基)-3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟 甲基)苯基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例42的 化合物(150毫克，0.32毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(100毫克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 517.9; C18H12C13F6N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 518.0
1H-NMR (CDC13): 1.86至1.97 (1H)、 2.05至2.15 (1H)、 2.73至2.80 (3H)、 2.95至3,01 (3H)、 6.06至6.22 (1H)、 7,63至7.71 (2H)、 7.88至7.94 (1H)
制備例13
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例43 的化合物(200毫克，0.41毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(48毫克)。
MS (ES): M/Z [MH"] 537.8; C18H10C12F9N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 538.0
制備例14
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2，3，3-四氟-l-(三氟 甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例44 的化合物(28毫克，0.06毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(7毫克)。
MS (ES): M/Z [Mf] 555.8; C18H9C12F10N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 556.0
1H-NMR (CDC13): 2.79至2.81 (3H)、 2.99至3.00 (3H)、 7.65至7.67 (1H)、 7.67至7.69 (2H)
制備例15
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2,2-二氟-H三氟 甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于約50℃下使用Diazakf套組，滴加01&2314&在二乙醚(45毫升)中的
溶液至氫氧化鉀(1M， 89毫升)在水及乙醇(10毫升)中的溶液內(nèi)。將收集 物冷卻至-3(TC，在完成添加Diazakf后，添加二乙醚(10毫升)至該混合 物內(nèi)。持續(xù)蒸餾，直到餾出物呈無(wú)色為止，并添加該重氮甲烷溶液至 制備例45(1.0克，1.92毫摩爾)在二乙醚(30毫升)中的溶液內(nèi)。然后于室 溫下靜置該反應(yīng)混合物過(guò)夜。通過(guò)添加乙酸而消除過(guò)量的重氮甲烷， 并使該反應(yīng)混合物蒸發(fā)以得到制備例15 (l.O克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 536.0; C18H11C12F8N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 536.0
以類(lèi)似制備例3所制成的化合物為
制備例16
N'-{3-氰基-1-[2,6- 二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[l-( 二氟甲 基)-2，2，3，3-四氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；
自在甲苯中的制備例47的化合物(650毫克，1.3毫摩爾)得到呈產(chǎn)物 混合物的標(biāo)題化合物(50毫克)。
MS (ES): M/Z [Mf] 553.9; C18H10C12F9N5O + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 554.0
制備例17
N'-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2-二氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例48 的化合物(3.60克，7.7毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(3.6克)。
MS (ES): M/Z [MH""] 518.1; C18H12C12F7N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 518.0
1H-NMR (CDC13): 1.82至1.91 (1H)、 2.02至2.11 (1H)、 2,74至2.79 (3H)、 2.97至3.00 (3H)、 5.64至5.93 (1H)、 7.26至7.31 (2H)、 7.83至7.87 (1H)
制備例18
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例49的化 合物(100毫克，0.23毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(100亳克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 484.0; C18H13C12F6N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 484.1
制備例19
N'-[3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-l-甲基環(huán)丙 基)-lH-吡唑-5-基]-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例50的化合物 (137毫克，0.33毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(80毫克)。
MS(ES): M/Z[MH+]466.0; C18H14C12F5N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為466.1
以類(lèi)似制備例15所制成的化合物為
制備例20
N'-(3-氰基-l-(2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基卜4-[2，2-二氟-l-(三 氟甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例 51的化合物(2.50克，4.6毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(1.8克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 552.9; C18H11C12F8N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 552.0
制備例21
(2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基)肼
于回流下加熱l,2，3-三氟-5-(三氟甲基)苯(300克，1.5毫摩爾)及肼單 水合物(300克，6.0毫摩爾)在乙醇(1200毫升)中的混合物過(guò)夜。真空濃 縮該反應(yīng)混合物，并自2-丙醇重結(jié)晶該殘留物以得到制備例21(194克)。 MS (ES): M/Z [MlT] 213.2; C7H5F5N2 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為213.1 H-NMR (CDC13): 3.81至4.08 (2H)、 5.23至5.41 (1H)、 7.03至7.14
以類(lèi)似制備例3所制成的化合物為
制備例22
N'-(l-[3-氯-5-(三氟甲基)卩比啶-2-基]-3-氰基-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲 基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例52的 化合物(800毫克，1.83毫摩爾)得而標(biāo)題化合物(260毫克)。
MS (ES): M/Z [Mf] 487,2; C17H11C1F8N6 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為487.1
制備例23
N'-P-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二 氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例8的化 合物(4.52克，10.0毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(4.0克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 501.92; C18H12C12F7N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 502.04
'H-NMR (CDC13): 1.82至1.91 (1H)、 2.03至2.11 (1H)、 2.73至2.78 (3H)、 2.97至3.01 (3H)、 5.66至5.93 (1H)、 7.63至7.69 (2H)、 7.85至7.89 (1H)
制備例24
可根據(jù)Hainzl， D.; Cole, L. M.; Casida， J. E. Chemical Research in Toxicology (1998), 11(12)， 1529-1535而制成2,3-二氰基丙酸乙酯。
制備例25
l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-U(lE)-吡啶-4-基亞甲基]氨基)-lH-吡唑-3-甲腈
添加4-吡啶甲醛(isonicotinaldehyde) (550微升，6.71毫摩爾)及對(duì) 甲苯磺酸(催化量，5毫克)至甲苯(10毫升)中的實(shí)施例2a(120毫克，0.26 毫摩爾)及4A分子篩內(nèi)。然后使用Dean Stark設(shè)備于回流下加熱該反應(yīng) 混合物9天。添加水至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并通過(guò)添加鹽酸(4N)而將該混 合物調(diào)整至pH 2。然后通過(guò)添加飽和碳酸鈉水溶液而中和該混合物， 經(jīng)乙酸乙酯(3x20毫升)萃取并在MgSO4上干燥合并的萃取物，并真空濃 縮以得到制備例25(200毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 554.0; C21H9C12F8N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 554.0
以類(lèi)似制備例15的方法所制成的化合物
制備例26
N'-P-氰基-l-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟 甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-S-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例53 的化合物(104毫克，0.21毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(110毫克)。MS (ES): M/Z [MlT] 518.0; C18H12C12F7N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 518.0
1H-NMR (CDC13): 2.05至2.21 (1H)、 2.41至2.55 (1H)、 2.77至2.81 (3H)、 2.98至3.00(3H)、6.36至6.72 (1H)、 7.18至7.21 (2H)、 7.22至7.24 (1H)
以類(lèi)似制備例3的方法所制成的化合物
制備例27
N'-p-氰基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2，3,3-四 氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例54的 化合物(618毫克，1.13毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(138毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 596.1; C17H10C12F11N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 596.0
'H-NMR (CDC13): 2.78至2.81 (3H)、 2.99至3.02 (3H)、 5.95至6.24 (1H)、 7.76至7.79 (1H)、 7.79至7.82 (2H)
制備例28
2，6-二氯-4-二氟甲氧基-苯胺
添加N-氯代琥珀酰亞胺(25.2克，18.9毫摩爾)至4-[(二氟甲氧基)甲 基]苯胺(15.0克，94.3毫摩爾)在乙腈(150毫升)中的溶液內(nèi)，并于氮下攪 拌該反應(yīng)混合物2小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，并在二乙醚(500毫升) 與水(125毫升)之間分溶殘留物。分離有機(jī)層，經(jīng)硫代硫酸鈉水溶液、 水及鹽水洗滌，在MgS04上干燥并經(jīng)木炭處理。過(guò)濾該溶液并真空濃 縮。以己烷(2x300毫升)萃取該殘留物，并真空濃縮合并的萃取物以得 到制備例28(13.8克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 228; C7H5C12F2NO + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為227.98
制備例29
5-氨基-l-[2，6二氟-4-(三氟甲基)苯基]-lH-吡唑-3-羧酸乙酯 添加制備例21(95.0克，0.45毫摩爾)至制備例9(92.6克，0.66毫摩爾) 在乙醇(2升)中的溶液內(nèi)，并于回流下加熱該反應(yīng)混合物過(guò)夜。冷卻該 反應(yīng)混合物，并添加碳酸氫鈉(36.0克，0.43毫摩爾)。然后于回流下加熱該混合物過(guò)夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，并添加二乙醚(l升)至殘留 物內(nèi)。過(guò)濾該溶液，先后經(jīng)水、鹽酸及水洗滌，干燥并真空濃縮。通 過(guò)柱層析法(硅膠，70克)以甲苯洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并并濃縮以得到制備例29(40克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 336.1; C13H10F5N3O2 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 336.1
制備例30
5-氨基-l-(2,6-二氯-4-二氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-甲腈
于15。C下添加亞硝酸鈉(4.8克，69.6毫摩爾)至硫酸(濃，21毫升)內(nèi)。 攪拌一小時(shí)后，添加冰醋酸(17.3毫升)，繼而滴加制備例28 (13.8克，60.3 毫摩爾)在乙酸(33.8毫升)中的溶液內(nèi)，保持該混合物的溫度在25℃以 下。于50℃下加熱該溶液1小時(shí)，冷卻并于0℃下滴加至制備例24(10.6 克，69.6毫摩爾)、乙酸(42.8毫升)及冰/水(55毫升)的混合物內(nèi)。然后于 室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加二氯甲垸(300毫升)至該反應(yīng)混合 物內(nèi)并攪拌該混合物。分離兩層并以水洗滌有機(jī)層。添加氫氧化銨(濃， 125毫升)及冰至有機(jī)層內(nèi)，并于5'C下攪拌該混合物4小時(shí)。再分離該有 機(jī)層并經(jīng)活性炭攪拌過(guò)夜。經(jīng)由Cdit浐過(guò)濾該混合物，并真空濃縮濾 出液。通過(guò)柱層析法(Biotage，硅膠，90克)以二氯甲垸洗脫而純化該殘 留物。將合適的部分合并并濃縮以得到制備例30 (3.1克)。
MS(ES): M/Z [MH+] 319.0; C11H6C12F2N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 319.0
1H-NMR (CDC13): 3.60至3.88 (2H)、 6.38至6.75 (1H)、 7.22至7.23 (m)、 7.27至7.29(2H)
制備例31
N'{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-乙烯基-1H-此唑-5-基} -N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于回流下加熱制備例57 (500毫克，1.44毫摩爾)在N,N-二甲基甲酰 胺二甲基乙縮醛(6毫升)中的溶液，費(fèi)時(shí)一小時(shí)。
冷卻該反應(yīng)混合物并真空濃縮。向殘余物中先后添加二乙醚(10毫
升)及己垸，直到發(fā)生沉淀。然后于氮?dú)饬飨聺饪s該溶液以得到粗產(chǎn)物。 以己烷洗滌該粗產(chǎn)物并于真空下干燥以得到如淺黃色固體的制備例31(560毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 402.2; C16H12C12F3N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 402.1
'H-NMR (CDC13): 2.81至2.87 (3H)、 3.00至3.05 (3H)、 5.29至5.36 (1H)、 5.91至6.00(1H)、 6.35至6.46 (1H)、 7.64至7.67 (1H)、 7.68至7.72 卿
制備例32
N'-{3-氰基-l-[2,6-二氯4-(五氟硫代)苯基]-4-[1-(三氟甲基)乙烯 基]-lH-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
將制備例58 (4.0克，7.1毫摩爾)、制備例59(3.0克，14.0毫摩爾)、 碳酸氫鈉水溶液(1M， 40毫升)、甲苯(100毫升)及甲醇(40毫升)的混合 物脫氣，并置于氮?dú)夥障?。添加?三苯基膦)鈀(0)(360毫克)至該混合 物內(nèi)，并將該反應(yīng)混合物脫氣，并于回流下加熱8小時(shí)。在水(50毫升) 與二乙醚(75毫升)之間分溶該反應(yīng)混合物。分離兩層，并以二乙醚(3x50 毫升)再萃取水層。在Na2S04上干燥合并的有機(jī)相，并真空濃縮。使用 IsoluteTM濾筒(硅膠，25克)以梯度洗脫法純化該殘留物，乙酸乙酯鄰己 烷[1:3至1:1]。將合適的部分合并并濃縮，然后使用IsohiteTM濾筒(硅膠， 70克)以甲苯洗脫而再層析該殘留物。濃縮含該產(chǎn)物的部分以得到制備 例32(134克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 528.0; C16H11C12F8N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 528.0
1HNMR (CDC13): 2.74至2.78 (3H)、 2.92至2.97 (3H)、 5.85至5.89 (1H)、 6.20至6.24(1H)、 7.63至7.66 (1H)、 7.79至7.82 (2H)
以類(lèi)似制備例31的方法所制得的化合物為
制備例33
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(三氟甲基)乙烯 基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例60的化合物
(170毫克，0.41毫摩爾)得到如白色固體的標(biāo)題化合物(140毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 470.2; C17H11C12F6N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 470.0
1H-NMR (CDC13): 2.76至2.80 (3H)、 2.96至3.00 (3H)、 5.90至5.92 (1H)、 6.23至6.26 (1H)、 7.66至7.68 (1H)、 7.69至7.72 (2H)
制備例34
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(l-氟代乙烯基)-lH-吡 唑-5-基]-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于氮?dú)庀绿砑铀?三苯基膦)鈀(0)(330毫克，0.3毫摩爾)至制備例62 (2.9克，5.7毫摩爾)及制備例61(2.5克，7.5毫摩爾)在N,N-二甲基甲酰胺 (50毫升)中的溶液內(nèi)。然后于80。C下加熱該反應(yīng)混合物4小時(shí)。添加水 (150毫升)至該反應(yīng)混合物內(nèi)，并以乙酸乙酯(150毫升)萃取該混合物。 以水(2xl00毫升)及飽和食鹽溶液(100毫升)洗滌合并的萃取物，在 MgS04上干燥并真空濃縮。以己烷濕磨該殘留物并通過(guò)過(guò)濾而收集沉 淀物，并干燥以得到如褐色固體的制備例34(2.35克)。
1H-NMR (CDC13): 2.76至2.78 (3H)、 2.99至3.01 (3H)、 4.92至5.10 (2H)、 7.66至7.68 (2H)、 7.70至7.73 (1H)
制備例35
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(三氟乙烯基)-lH-吡唑 -5-基]-N，N-二甲基酰亞氮基甲酰胺
添加二異丁基氫化鋁(在甲苯中1.5M， 133微升)至二氯雙(三苯基膦) 鈀II(70毫克)在四氫呋喃(2毫升)中的懸浮液內(nèi)。先后添加溴氟乙烯(200 毫摩爾)及制備例64(1.0毫摩爾)至該溶液內(nèi)，并于回流下在氮?dú)庀录訜?該反應(yīng)混合物過(guò)夜。在乙酸乙酯(50毫升)與水之間分溶該反應(yīng)混合物， 并分離有機(jī)相，經(jīng)鹽水洗滌，在MgS04上干燥并真空濃縮。使用IsoluteTM 柱(硅膠，20克)以二氯甲烷洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并并 濃縮，并將殘留物溶解在己烷中。分離所形成的沉淀物并干燥以得到 如結(jié)晶狀固體的制備例35(200毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 456.2; C16H9C12F6N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為456.0
'H-NMR (CDC13): 2.77至2.80 (3H)、 3,02至3.05 (3H)、 7.67至7.69 (2H)、 7.74至7.77 (1H)
制備例36
2，6_二氯_4_三氟甲基硫代_苯胺
于50。C下添加N-氯代琥珀酰亞胺(6.7克，50.0毫摩爾)至制備例97 (4.8克，25.0毫摩爾)在乙腈(50毫升)中的溶液內(nèi)。然后于50。C下攪拌反 應(yīng)混合物l小時(shí)。添加水(150毫升)至該反應(yīng)混合物內(nèi)并以二氯甲垸(100 毫升)萃取該混合物。在MgS04上干燥合并的萃取物并真空濃縮以得到 制備例36(1.0克)。
制備例37
N'-[3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-(三氟乙烯基)-lH-吡唑 -5-基]->^^-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于氮?dú)夥障聰嚢鑂iekeTM鋅在四氫呋喃(5M， 26毫升，20毫摩爾)中 的懸浮液。以溴代三氟乙烯(約40毫摩爾)交換該氮大氣，并再攪拌該溶 液3小時(shí)。使氮通過(guò)該溶液并使該過(guò)量的鋅沉降，留下所需的鋅試劑的 上清液。添加該鋅試劑溶液(12毫升，約5.0毫摩爾)至制備例58 (2.24克， 4.0毫摩爾)及四(三苯基膦)鈀(0)(231毫克)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液 內(nèi)。然后于回流在氮?dú)庀录訜嵩摲磻?yīng)混合物5小時(shí)。添加過(guò)量的水性乙 酸(稀)至該反應(yīng)混合物中，并以二氯甲烷(150毫升)萃取該混合物。以鹽 水洗滌萃取物，在MgS04上干燥并真空濃縮。使用IsoluteTM柱(硅膠， 50克)以甲苯洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并并濃縮以得到制 備例37(913毫克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 514.2; C15H9C12F8N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 514.0
,H-NMR (CDC13): 2.79至2.82 (3H)、 3.03至3.06 (3H)、 7.75至7.77 (1H)、 7,80至7.83(2H)
以類(lèi)似制備例34的方法所制成的化合物為
制備例38
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(l-氟代乙烯基)-lH-吡唑 -5-基]->^^二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例58的化合物(380毫克， 0.68毫摩爾)及制備例61 (295毫克，0.88毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(85毫 克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 477.9; C15H11C12F6N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 478.0
-HNMR (CDC13): 2,77至2,81 (3H)、 2.99至3.03 (3H)、 4.92至5.09 (2H)、 7.70至7.73 (1H)、 7.79至7.82 (2H)
制備例39
N'-[3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(二氟乙?；?-lH-吡唑 -5-基]-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺于-3(TC下滴加異丙基氯化鎂(在四氫呋喃中2M， 13.75毫升，27.5 毫摩爾)至制備例62(12.5克，25.0毫摩爾)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液 內(nèi)。于-3(TC下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后添加氯化二氟乙酸(在四氫 呋喃中2M， 18.75毫升，37.5毫摩爾)。然后使該反應(yīng)混合物升溫至室溫。 添加飽和碳酸氫鈉水溶液至該反應(yīng)混合物內(nèi)并以乙酸乙酯(x3)萃取該 混合物。以飽和氯化鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，在MgS04上干燥并真 空濃縮。通過(guò)添加石油醚而自二乙醚重結(jié)晶該殘留物以得到制備例39 (7.6克)。
'H-NMR (CDC13): 2.78至2.82 (3H)、 3.08至3.12 (3H)、 6.41至6.69 (1H)、 7.67至7.71 (2H)、 8.49至8.52 (1H)
制備例40
N'-(3-氰基-l-[2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(三氟甲基)乙烯 基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
添加制備例65在四氫呋喃(15.75毫升，6.3毫摩爾)中的溶液至制備 例66 (2.0克，4.26毫摩爾)及四(三苯基膦)鈀(0)(246毫克，0.21毫摩爾) 在N，N-二甲基甲酰胺(70毫升)中的溶液內(nèi)。然后于110'C下在配備 Dean-Stark收集器的設(shè)備中加熱該反應(yīng)混合物過(guò)夜。
真空濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)快速層析法(硅膠)以甲苯洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并并濃縮以得到制備例40 (1.5克)。 MS (ES): M/Z [MlT] 438.0; C17H11F8N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為438.1 'H-NMR (CDC13): 2.78至2.81 (3H)、 2.95至2.99 (3H)、 5.84至5.87(1H)、 6.20至6.23 (1H)、 7.28至7.33 (2H)、 7.64至7.68 (1H)
制備例41
N'-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[1-(二氟甲基)乙烯基]-111-吡唑-5-基》-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于0℃下經(jīng)由注射器添加正丁基鋰(在己烷中1.6N， 3.2毫升，5.05 毫摩爾)至甲基三苯基溴化鱗(1.80克，5.05毫摩爾)在四氫呋喃(20毫升) 中的溶液內(nèi)。攪拌15分鐘后，添加制備例67(1.72克，3.37毫摩爾)在四 氫呋喃(10毫升)中的溶液，并于室溫下攪拌反應(yīng)混合物2.5小時(shí)。添加 水(50毫升)至該反應(yīng)混合物并以乙酸乙酯(3x30毫升)萃取該混合物。在 MgS04上干燥合并的有機(jī)相并真空濃縮。通過(guò)使用梯度洗脫，乙酸乙 酯:己烷[1:4至1:2]的柱層析法(硅膠)而純化該殘留物。將合適的部分合 并并濃縮以得到制備例41 (1.40克)。
MS (ES): M/Z [Me] 509,9; C16H12C12F7N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 510.0
'H-NMR (CDC13): 2.75至2.78 (3H)、 2.91至2.95 (3H)、 5.76至5.78 (1H)、 5.91至5.94 (1H)、 6.14至6.43 (1H)、 7.63至7.65 (1H)、 7.79至7.82 (2H)
以類(lèi)似制備例41的方法所制成的化合物為
制備例42
N'{4-{l-[氯(氟)甲基]乙烯基卜3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例68的化合物 (800毫克，1.70毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(800毫克)。
MS (ES): M/Z [MJf] 468.1; C17H12C13F4N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 468.0
'H-NMR (CDC13): 2.75至2.78 (3H)、 2.91至2.94 (3H)、 5.67至5.70
71(1H)、 5.91至5.95 (1H)、 6.72至6.86 (1H)、 7.65至7.68 (2H)、 7.70至7.73 (1H)
制備例43
N'-P-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2,2-二 氟乙烯基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于氮?dú)庀绿砑佣宥综?420毫克，2.0毫摩爾)至三苯基膦(524 毫克，2.0毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液內(nèi)。于室溫下攪 拌該混合物30分鐘，然后添加在N，N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的制備例 39 (454毫克，l.O毫摩爾)。添加Rieke彩鋅(130毫克，2.0毫摩爾)至該混 合物內(nèi)并攪拌該反應(yīng)混合物l小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)快速 層析法(硅膠)以二氯甲垸洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并并濃 縮以得到制備例43 (410毫克)。
MS (ES): M/Z [MfT] 487.8; C17H10C12F7N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 488.0
iH-NMR (CDC13): 2.74至2.77 (3H)、 2.95至2.98 (3H)、 6.43至6.72 (1H)、 7.66至7.68 (2H)、 7.69至7.70 (1H)
制備例44
N'-(3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲 基)乙烯基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
使Riek^鋅在四氫呋喃(15.6毫升，12.0毫摩爾)中的懸浮液沉降并 盡可能移除四氫呋喃。然后添加干燥N,N-二甲基甲酰胺(25毫升)至該 Riek^鋅內(nèi)，并于氮?dú)庀聰嚢柙撊芤骸Ｓ诘獨(dú)庀略诶淙萜鲀?nèi)冷凝2-溴五 氟丙烯(1.05克，5.0毫摩爾)，并通過(guò)注射器緩慢添加至鋅溶液。然后于 室溫下攪拌該反應(yīng)混合物12小時(shí)。于氮?dú)庀绿砑釉撲\試劑在N,N-二甲 基甲酰胺(12毫升，約4.0毫摩爾沖的溶液至制備例62(1.04克，2.0毫摩 爾)及四(三苯基膦)鈀(0)(120毫克)內(nèi)。于90'C下攪拌該反應(yīng)混合物3小 時(shí)，然后于10(TC下攪拌6小時(shí)。在乙酸乙酯與稀鹽酸之間分溶該反應(yīng) 混合物。分離有機(jī)層，在MgS04上干燥并真空濃縮。使用IsoluteTM銜硅 膠，50克)以甲苯洗脫而純化該殘留物。濃縮含該產(chǎn)物的部分并使該殘留物溶解在乙腈/水/二甲基亞砜(12:l:3， 1.6毫升)中。進(jìn)一步通過(guò)使用 乙腈:水梯度[65:35至95:5]的自動(dòng)化制備性液相層析法(Gilson系統(tǒng)， 150x30亳米LUNAC18 5微米柱)而純化該溶液。將合適的部分真空濃 縮以得到制備例44(28毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 506.0; C17H9C12F8N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 506.0
1H-NMR (CDC13): 2.74至2.81 (3H)、 2.96至3.02 (3H)、 7.62至7.66 (1H)、 7.66至7.71 (2H)
制備例45
N'-(3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2,2-二氟-i-(三氟 甲基)乙烯基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
添加三苯基膦(21.6克，82.3毫摩爾)及二溴二氟甲烷(8.6克，41.2毫 摩爾)至制備例71 (6.7克，13.7毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中 的溶液內(nèi)。然后于氮?dú)庀略谑覝叵聰嚢璺磻?yīng)混合物5天。真空濃縮該反 應(yīng)混合物并通過(guò)使用梯度洗脫的快速層析法(硅膠)而純化該殘留物，甲 苯:二氯甲烷[1:0至1:2]。將合適的部分合并并濃縮以得到制備例45 (2.8 克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 522.0; C17H9C12F8N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 522.0
制備例46
2，3-二氰基丙酸乙酯
緩慢添加在水中的乙醇腈(700.0克，6.75摩爾)(55%溶液)至氰基乙 酸乙酯(916.0克，8.10摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5升沖的溶液內(nèi)。以 1.5小時(shí)添加碳酸鉀(932.7克，6.75摩爾)至該混合物內(nèi)，以確保該反應(yīng) 溫度上升不超過(guò)30'C。然后于室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。過(guò)濾該反 應(yīng)混合物并通過(guò)添加酸而將濾出液調(diào)整至pH 3。分離有機(jī)相并部分地 真空濃縮。添加二乙醚(l升)至該濃縮物內(nèi)，并以水(5xl升)洗漆該溶液， 在MgSO4上干燥并真空濃縮以得到制備例46(803克)。
1H-NMR (CDC13): 1.28至1.34 (3H)、 2.95至3.01 (2H)、 3.84至3.89
(1H)、 4,27至4.33 (2H)
以類(lèi)似制備例43的方法所制成的化合物為
制備例47
N'-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙烯基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例72 的化合物(l.l克，2.3毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(650毫克)。
'H-NMR (CDC13): 2.74至2.78 (3H)、 2.93至2.98 (3H)、 6.42至6.71 (1H)、 7.28至7.31 (2H)、 7.65至7.69 (1H)
制備例48
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)乙烯 基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于5(TC下攪拌叔丁氧化鉀(1M溶液，11.7毫升，11.7毫摩爾)及甲基 三苯基溴化鱗(3.91克，14.0毫摩爾)在環(huán)己垸(50毫升)中的混合物，費(fèi)時(shí) 45分鐘，然后冷卻至1(TC。添加制備例72(4.40克，9.36毫摩爾)在二氯 甲烷(20毫升)中的溶液，并使該反應(yīng)混合物升溫至室溫。真空濃縮該反 應(yīng)混合物并通過(guò)使用梯度洗脫的快速層析法(硅膠)而純化該殘留物，甲 苯:二氯甲烷[l:O至O:l]。將合適的部分合并并濃縮以得到制備例48 (3.6克)。
MS(ES): M/Z [Mf] 468.0; C17H12C12F5N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 468.0
'H-NMR (CDC13): 2.74至2.78 (3H)、 2.90至2.95 (3H)、 5.76至5.80
(1H)、 5.89至5.93 (1H)、 6.16至6.46 (1H)、 7.27至7.31 (2H)、 7.58至7.62 (1H)
以類(lèi)似的方法所制成的化合物為
制備例49
N'-(3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(氟甲基)乙烯 基]-lH-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例73的化合物 (370毫克，0.85毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(242毫克)。
MS (ES): M/Z [MK] 434.0; C17H13C12F4N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 434.1
'H-麗R (CDC13): 2.78至2.81 (3H)、 2.92至2.95 (3H)、 4.95至4.98 (1H)、 5.07至5.10(1H)、 5.61至5.64(2H)、 7.61至7.64 (1H)、 7.65至7.68 (2H)
制備例50
N'畫(huà)(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-異丙烯基-lH-吡唑陽(yáng)5隱 基} -N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
添加分子篩(4A， 3.0克庫(kù)四丁基氯化銨(204毫克，0.69毫摩爾)在 乙腈(7毫升)中的溶液內(nèi)。30分鐘后，傾析該溶液并添加至制備例74(100 毫克，0.23毫摩爾)內(nèi)。將該混合物冷卻至-10。C并滴加亞硫酰氯(33.5微 升，0.46毫摩爾)。攪拌15分鐘后，添加甲基硫醇鈉(32毫克，0.46毫摩 爾)，并使該反應(yīng)混合物升溫至室溫過(guò)夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，并 添加二氯甲烷(50毫升)至該殘留物內(nèi)。以水(3x35毫升)洗滌該溶液，在 MgS04上干燥并真空濃縮。使該殘留物通過(guò)硅膠塞，以二氯甲烷洗脫。 真空濃縮該濾液以得到制備例50 (137毫克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 416.0; C17H14C12F3N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 416,1
iH-NMR (CDC13): 2.01至2.03 (3H)、 2.76至2.78 (3H)、 2.93至2.97 (3H)、 5.20至5.22 (1H)、 5.30至5.33 (1H)、 7.59至7.60 (1H)、 7.64至7.67 (2H)
以類(lèi)似制備例43的方法所制成的化合物為
制備例51
N'-(3-氰基-l-(2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基卜4-[2，2-二氟-l-(三 氟甲基)乙烯基]-lH-吡唑-5-基lN,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例 75的化合物(6.50克，12.9毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(2.5克)。
MS (ES): M/Z [MET] 537.9; C17H9C12F8N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 538.0
1H-NMR (CDC13): 2.74至2.77 (3H)、 2.96至2.99 (3H)、 7.60至7.63 (1H)、 7,68至7.72(2H)
以類(lèi)似制備例48的方法所制成的化合物為
制備例52
N'-(l-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-氰基-4-[l-(三氟甲基)乙烯基]-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例76的化合物(l.OO克，2.3毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(820毫克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 437.0; C16H11C1F6N6 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為437.1 ^
'H-NMR (CDC13): 2.89至2.91 (3H)、 2.98至3.01 (3H)、 5.96至5.98(1H)、 6.26至6.28 (1H)、 7.65至7.68 (1H)、 8.14至8.16 (1H)、 8.69至8.71(1H)
以類(lèi)似制備例43的方法所制成的化合物為
制備例53
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟 甲基)乙烯基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例77 的化合物(425毫克，0.9毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(107毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 504.0; C17H10C12F7N5O + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 504.0
'H-NMR (CDC13): 2.77至2.80 (3H)、 2.96至2.99 (3H)、 6.36至6.72 (1H)、 7.20至7.22 (2H)、 7.58至7.60 (1H)
制備例54
N'-(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2,2-二氟乙 烯基]-lH-吡唑-5-基卜N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例67的化合 物(1.02克，2.0毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(612毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 546.1; C16H10C12F9N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 546.0
以類(lèi)似制備例3的方法所制成的化合物為
制備例55
N'-(4-(l-[氯(二氟)甲基]-2，2-二氟環(huán)丙基)-3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三 氟甲基)苯基]-lH-吡唑-5-基〉-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例78 的化合物(100毫克，0.2毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(124毫克)。MS (ES): M/Z [MH+] 535.9; C18H11C13F7N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 536.0
制備例56
5-氨基-l-[2，6-二氟-4-(三氟甲基彈基]-lH-吡唑-3-羧甲酰胺
于50℃下加熱制備例29(600毫克，1.79毫摩爾)、甲醇(5毫升)及氫 氧化銨(5毫升)的混合物5小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物并通過(guò)柱層析法 (硅膠)以二氯甲垸/乙酸乙酯[l:l]洗脫而純化該殘留物。將合適的部分 合并并濃縮以得到標(biāo)題化合物(210毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 307.1; C11H7F5N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為307.06
lH-NMR (CD3OD): 5.93至5.95 (1H)、 7.58至7.64(2H)
制備例57
可根據(jù)EP933363Al 、 W09824767或WO9804530而制成5-氨基 -1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯蜀-4-乙烯基-111-吡唑-3-甲腈。
以類(lèi)似制備例31的方法所制成的化合物為
制備例58
N'-{3-氰基-1-[2，6- 二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例79的化合物(52克，103毫摩 爾)得到如淺褐色固體的標(biāo)題化合物(45克)。
'H-NMR (CDC13): 2.77至2.81 (3H)、 3.02至3.05 (3H)、 7.7瞎7.81 (2H)、 8.21至8.24(1H)
制備例59
l-(三氟甲基)乙烯基硼酸
滴加硼酸三甲酯(68.13毫升，0.6摩爾)至在四氫呋喃(400毫升)中的 鎂屑(5.83克，0.24摩爾)內(nèi)。將該反應(yīng)混合物冷卻至0"并滴加2-溴-3,3，3-三氟丙烯(20.75毫升，0.2摩爾)。然后使該反應(yīng)混合物升溫至室溫并于 氮?dú)庀聰嚢柽^(guò)夜。再將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加鹽酸(5M， 200 毫升)以確保該溶液的溫度維持在10℃以下。然后于氮?dú)庀聰嚢柙摲磻?yīng)
混合物48小時(shí)。添加二乙醚(100毫升)及水(200毫升)至該反應(yīng)混合物內(nèi) 以得到兩相。分離水層并經(jīng)二乙醚(100毫升)萃取。以水(100毫升)洗滌 合并的有機(jī)層，在MgS04上干燥并真空濃縮。添加環(huán)己烷(50毫升)至該 殘留物內(nèi)，導(dǎo)致沉淀物形成。通過(guò)傾析該溶液而分離該沉淀物，經(jīng)環(huán) 己烷洗滌，并真空干燥以得到如白色固體的制備例59 (2.62克，0.02摩 爾)。
1H-NMR (DMSO): 5.50至5.57 (1H)、 5.80至5.88 (1H)、 6.22至6.36
(2H)
制備例60
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[H三氟甲基)乙烯基]-lH-吡唑-3-甲腈
于氮?dú)庀绿砑铀?三苯基膦)鈀(0)(2摩爾％， 23毫克)在甲苯(10毫升) 及甲醇(2毫升)中的溶液至制備例82(223毫克，0.5毫摩爾)及制備例59 (212毫克，l.O毫摩爾)的混合物內(nèi)。添加碳酸鈉水溶液(1M， 2毫升)至 該混合物內(nèi)并于氮?dú)庀略?5。C下加熱該雙相反應(yīng)混合物22小時(shí)。冷卻 該反應(yīng)混合物，經(jīng)二乙醚稀釋并分離有機(jī)層。然后經(jīng)水(2x5毫升)洗滌， 在MgS04上干燥并于氮?dú)饬飨聺饪s。使用IsoluteTM濾筒(硅膠，IO克)以 梯度洗脫法純化該殘留物，環(huán)己垸:二氯甲烷[3:2至1:1]。將合適的部分 合并并濃縮以得到制備例60 (138毫克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 415.1; C14H6C12F6N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 415.0
1H-NMR (CDC13): 3.90至3.98 (2H)、 5.96至5.99 (1H)、 6.25至6.28 (1H)、 7.80至7.82 (2H)
制備例61
三丁基(l-氟乙烯基)錫垸
于氮?dú)庀绿砑与p(三丁基錫)氧化物(6毫升，11.7毫摩爾)及氟化銫 (500毫克，1.94毫摩爾)至制備例83(4.7克，19.4毫摩爾)在干燥N，N-二甲 基甲酰胺(50毫升)中的溶液內(nèi)。然后于室溫下攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。以 水(100毫升)稀釋該反應(yīng)混合物，并經(jīng)己烷與二乙醚的混合物(3:1， 150毫升)萃取。以水(2x50毫升)及飽和鹽水溶液(50毫升)洗滌萃取物，在 MgS04上干燥并真空濃縮以得到如無(wú)色油的制備例61(S l克)。
1H-NMR (CDC13): 0.85至0.89 (9H)、 0.91至1.06 (6H)、 1.27至1.35 (7H)、 1.40至1.63 (6H)、 4.41至4.64 (1H)、 5.14至5.43 (1H)
以類(lèi)似制備例31的方法所制成的化合物為
制備例62
N'-{3-氰基-1-[2,6- 二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基〉-N，N-二甲基酰亞氮基甲酰胺；自制備例82的化合物(0.5克，1.12毫
摩爾)得到如黃色結(jié)晶狀固體的標(biāo)題化合物。
MS (ES): M/Z [Mtf] 502.1; C14H9C12F3IN5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 501.9
'H-NMR (CDC13): 2.78至2.82 (3H)、 3.03至3.08 (3H)、 7.67至7.71 (2H)、 8.23至8.27 (1H)
制備例63
1^'-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-111-吡唑-5-基}^，^ 二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例30的化合物(3.1克；9.7毫摩爾)得到 標(biāo)題化合物(3.5克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 374.0; C14H11C12F2N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 374.0
'H-麗R (CDC13): 2.76至2.80 (3H)、 2.99至3.03 (3H)、 6.14至6.17 (1H)、 6.35至6.72 (1H)、 7.11至7.15 (1H)、 7.21至7.24 (1H)、 7.70至7.73 (1H)
制備例64
(3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-([(lE)-(二甲氨基)亞甲基] 氨基卜lH-吡唑-4-基)(碘)鋅
于氮?dú)庀绿砑覴ieke 鋅(1.31克，20.0毫摩爾)在四氫呋喃(26毫升) 中的漿體至制備例62 (5.02克，10.0毫摩爾)在四氫呋喃(24毫升)中的溶
液內(nèi)。然后于室溫下攪拌反應(yīng)混合物。使過(guò)量鋅金屬沉降并在下一階 段中直接使用含制備例64的溶液(每升0.2摩爾)。
制備例65
<formula>complex formula see original document page 80</formula>
于氮?dú)庀绿砑?-溴-3,3，3-三氟丙-l-烯(14.0克，80.0毫摩爾)至Rieke8 鋅(在四氫呋喃中5%， 7.8克，157毫升，120.0毫摩爾)在四氫呋喃(43毫 升)中的溶液內(nèi)。攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜，并在未進(jìn)一步純化下使用制備 例65的溶液。
以類(lèi)似制備例31的方法所制成的化合物為
制備例66
N'-{3-氰基-1-[2，6- 二氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑-5-基)-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例84的化合物(2.2克，5.3毫摩 爾)得到標(biāo)題化合物(2.3克)。
'H-NMR (CDC13): 2.79至2.82 (3H)、 3.03至3.06 (3H)、 7.27至7.33 (2H)、 8.22至8.25 (1H)
以類(lèi)似制備例39的方法所制成的化合物為
制備例67
N'-[3-氰基-1-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(二氟乙酰基)-舊-吡唑-5-基]-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例58的化合物(2.50克，4.47毫 摩爾)及異丙基鎂(1.72克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 511.8; C15H10C12F7N5OS + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 512.0
!H-NMR (CDC13): 2.81至2.83 (3H)、 3.09至3.13 (3H)、 6.41至6,69 (1H)、 7,82至7.85 (2H)、 8.51至8.54 (1H)
制備例68
N'-《4-[氯(氟)乙?；鵠-3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-lH-吡 唑-5-基}N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例62的化合物(1.0克，1.99 毫摩爾)及異丙基鎂(800毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C13F4N5O + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為470.0
1H－NMR (CDC13): 2.79至2.84 (3H)、 3.07至3.12 (3H)、 7.20至7,24 (1H)、 7.67至7.71 (2H)、 8.45至8.48 (1H)
制備例69
可根據(jù)EP500209而制成5-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-111-吡唑-3-甲腈
制備例70
5-氨基-H2,6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基}lH-吡唑-3-甲腈
小心地添加亞硝酸鈉(224毫克，3.25毫摩爾)至硫酸(濃，l毫升)以 保證溫度不上升超過(guò)30℃。于15t:下攪拌一小時(shí)后，先后添加乙酸(2 毫升)及制備例36 (850毫克，3.24毫摩爾)在乙酸(3毫升)中的溶液。然后 于5(TC下加熱反應(yīng)混合物1小時(shí)并冷卻至室溫。于15℃下滴加冰水(5毫升) 及重氮鹽的溶液至制備例24 (500毫克，3.29毫摩爾)在乙酸(5毫升)中的 溶液內(nèi)。完全添加后，添加氫氧化銨(6毫升)并于室溫下攪拌該反應(yīng)混 合物過(guò)夜。
經(jīng)由Arbocef過(guò)濾該反應(yīng)混合物，并真空濃縮該濾液。在二氯甲垸 與水之間分溶該殘留物，并分離有機(jī)相，在Na2S04上干燥并真空濃縮 以得到制備例70(1.0克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 353.0; C11H5C12F3N4S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 353.0
1H-NMR(CDCl3): 6.01至6.03 (1H)、 7.75至7.78 (2H)
制備例71
N'-[3-氰基-1 -[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-(三氟乙?；?-1 H-吡 唑-5-基]-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
滴加三氟乙酸酐(4.32毫升，6,4克，30.6毫摩爾)至制備例87(6.0克， 15.3毫摩爾)在吡啶(75毫升)中的溶液內(nèi)。然后于室溫在氮?dú)庀聰嚢璺磻?yīng) 混合物過(guò)夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物，并通過(guò)快速層析法(硅膠)以甲苯 洗脫而純化該殘留物。合并合適的部分并濃縮以得到經(jīng)保護(hù)及去保護(hù)
的產(chǎn)物的混合物。先后添加二氯甲垸及N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮
醛(5毫升)至該殘留物內(nèi)。于室溫下攪拌該混合物過(guò)夜，然后真空濃縮 以得到制備例71 (6.7克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 488.0; C16H9C12F6N502 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 488.0
'H-NMR (CDC13): 2.80至2.84 (3H)、 3.09至3.13 (3H)、 7.30至7.33 (2H)、 8.30至8.34(1H)
以類(lèi)似制備例39的方法所制成的化合物為
制備例72
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-(二氟乙?；?-lH-吡 唑-5-基]-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例89的化合物(6.20克， 12.0毫摩爾)及異丙基鎂(4.4克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 470.0; C16H10C12F5N5O2 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 470.0
'H-NMR (CDC13): 2.79至2.83 (3H)、 3.08至3.12 (3H)、 6.4丄至6.69 (1H)、 7.30至7.33卿、8.46至8.49 (1H)
制備例73
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(氟代乙?；?-m-吡唑 -5-基]-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
添加N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(190毫克，1.59毫摩爾)至制 備例91 (550毫克，1.44毫摩爾)在二氯甲垸(10毫升)中的溶液內(nèi)，并于 35"C下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)。真空濃縮該反應(yīng)混合物，并使該殘留 物通過(guò)硅膠塞，以二氯甲垸洗脫。真空濃縮該濾液以得到制備例73 (370 毫克)。
‘H-NMR (CDC13): 2.77至2.79 (3H)、 3.08至3.11 (3H)、 5.43至5.46 (1H)、 5.55至5.57(1H)、 7.67至7.70 (2H)、 8.63至8.66 (1H)
制備例74
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(l-羥基-l-甲基乙
基)-1H-吡唑-5-基]-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
于-30℃在氮?dú)庀碌渭赢惐然V(在四氫呋喃中2M， 1.2毫升， 2.4毫摩爾)至制備例62 (l.O克，2.0毫摩爾)在四氫呋喃(15毫升)中的溶液 內(nèi)。攪拌一小時(shí)后，通過(guò)注射器添加丙酮(5毫升)，并使反應(yīng)混合物升 溫至室溫。添加水(7毫升)及固體碳酸鈉(約20克)至該反應(yīng)混合物內(nèi)。攪 拌該混合物15分鐘，過(guò)濾并以二氯甲烷洗滌該殘留物。然后分離有機(jī) 相，干燥并真空濃縮。使該殘留物通過(guò)硅膠塞，先后以二氯甲垸及二 乙醚洗脫。真空濃縮該濾液以得到標(biāo)題化合物(280毫克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 434.0; C17H16C12F3N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 434.1
'H-NMR (CDC13): 1.65至1.69 (6H)、 2.79至2.82 (3H)、 2.85至2.88 (3H)、 3.36至3,41 (1H)、 7.40至7.42 (1H)、 7.65至7.69 (2H)
制備例75
N'-[3-氰基-l-P,6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基)-4-(三氟乙酰 基)-lH-吡唑-5-基]-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺
滴加三氟乙酸酐(8.75克，41.6毫摩爾)至制備例92 (8.50克，20.8毫 摩爾)在無(wú)水吡啶(100毫升)中的溶液內(nèi)。然后于室溫下攪拌該反應(yīng)混合 物過(guò)夜。真空濃縮該反應(yīng)混合物并通過(guò)使用梯度洗脫的快速層析法(硅 膠)而純化該殘留物，甲苯:二氯甲烷[l:O至l:l]。將合適的部分合并并濃 縮以得到制備例75 (7.1克)。
MS(ES): M/Z [MH"] 504.0; C16H9C12F6N50S+H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 504.0
1H-NMR (CDC13): 2.78至2.81 (3H)、 3.09至3.12 (3H)、 7.70至7.73 (2H)、 8.34至8.37(1H)
以類(lèi)似制備例31的方法所制成的化合物為
制備例76
N'-[l-[3-氯-5-(三氟甲基)口比啶-2-基]-3-氰基-4-(三氟乙酰基)-lH-吡 唑-5-基]-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例93的化合物(5.98克， 15.6毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(6.3克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 439.0; C15H9C1F6N60 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 439.1
1HNMR (CDC13): 2.83至2.86 (3H)、 3.11至3,14 (3H)、 8.13至8.15 (1H)、 8.33至8.35 (1H)、 8,76至8.79 (1H)
以類(lèi)似制備例39的方法所制成的化合物為
制備例77
N'-[3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-(三氟乙酰基)-lH-吡 唑-5-基]-N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例94的化合物(0.50克， 1.0毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(425毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 470.0; C16H10C12F5N5O2 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 470.0
以類(lèi)似制備例48的方法所制成的化合物為 制備例78
N'-(4-(l-[氯(二氟)甲基]乙烯基卜3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基) 苯基]-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例96的化合 物(l.20克，2.5毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(1.1克)。
MS (ES): M/Z [MH^ 485.9; C17H11C13F5N5 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 486.0
1H-NMR (CDCi3): 2.72至2.75 (3H)、 2.93至2.95 (3H)、 5.76至5.78 (1H)、 6.18至6.20(1H)、 7.66至7.68 (2H)、 7.74至7.77 (1H)
制備例79
5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(五氟硫代)苯基]-4-碘-lH-吡唑-3-甲腈 添加N-碘代琥珀酰亞胺(26.4克，117毫摩爾)至制備例95 (40.0克， 106毫摩爾)在乙腈(400毫升)中的溶液內(nèi)，并于室溫下攪拌反應(yīng)混合物 過(guò)夜。以乙酸乙酯(1升)稀釋該反應(yīng)混合物并經(jīng)硫代硫酸鈉水溶液(10%， 3x500毫升)及鹽水(500毫升)洗滌。在MgS04上干燥有機(jī)相并真空濃縮 以得到如褐色固體的制備例79 (53克)。
'H-NMR (CDC13): 3.87至3.94 (2H)、 7.88至7.90 (2H)
制備例80
可根據(jù)US6069157或EP846686而制成5-氨基-4-(2陽(yáng)溴-乙酰 基)-l-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-lH-吡唑-3-甲腈
以類(lèi)似制備例79的方法所制成的化合物為
制備例81
5-氨基-l-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基)-4-碘-lH-吡唑-3-甲腈；自 制備例88的化合物(5.0克，14.8毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(6.8克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 462.8; C11H4C12F3IN40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 462.9
制備例82
可根據(jù)US6069157、 EP933363、 W09828278而制成5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-碘-lH-吡唑-3-甲腈。
制備例83
(1 -氟乙烯基)(甲基)二苯基硅烷
添加氯化甲基二苯基甲硅垸(15.8毫升，75毫摩爾)及催化量的碘至 鋰線(lithium wire) (2.08克，300毫摩爾)在干燥四氫呋喃(150毫升)中 的溶液內(nèi)。使反應(yīng)混合物經(jīng)超音波處理40分鐘，然后于室溫下攪拌過(guò) 夜。將該反應(yīng)混合物冷卻至-78。C并使l,l-二氟乙烯(約225毫摩爾)通過(guò) 該混合物，費(fèi)時(shí)30分鐘。于-78'C下攪拌該混合物2小時(shí)，然后升溫至室溫。
以飽和氯化銨溶液淬滅該反應(yīng)混合物并經(jīng)環(huán)己垸(x2)萃取3以鹽水 洗漆合并的萃取物，在MgS04上干燥并真空濃縮。通過(guò)柱層析法(硅膠， l公斤)，先后以己垸及環(huán)己烷洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并 并濃縮以得到如無(wú)色油的制備例83(7克)。
'H-NMR (CDC13): 0.76至0.81 (3H)、 4.82至5.01 (1H)、 5.4至5.60 (1H)、 7.39至7.51 (6H)、 7.61至7.71 (4H)
以類(lèi)似制備例79的方法而制成的化合物為
制備例84
5-氨基-l-[2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基]-4-碘-lH-吡唑-3-甲腈；自制 備例90的化合物(2.00克，6.9毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(2.2克)。 1H-NMR (CDC13): 3.89至4.04 (2H)、 7.39至7.45 (2H)
制備例85
二氟-乙酰氯
于-10。C下添加五氯化磷(14.3克，68.8毫摩爾)至二氟乙酸(6.0克， 3.93毫升，62.5毫摩爾)內(nèi)。于(TC下攪拌該反應(yīng)混合物10分鐘，然后加 熱至8(TC。
蒸餾該反應(yīng)混合物并于-78t:下收集產(chǎn)物餾份以得到制備例85 (30 克)[沸點(diǎn)25至30。C]。
'H-麗R (CDC13): 5.76至6.07 (1H)
制備例86
氯氟乙酰氯
于0。C下滴加氯氟乙酸(5.0克，44.6毫摩爾)至五氯化磷(10.2克，49.1
毫摩爾)內(nèi)。
使該反應(yīng)混合物升溫至室溫，并于環(huán)境壓力下蒸餾(x2)以得到制備 例86(5.0克，沸點(diǎn)65。C)。
1H-NMR (CDC13): 6.29至6.44 (1H)
以類(lèi)似制備例31的方法所制成的化合物為
制備例87
N'-{3-氰基小[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-111-吡唑-5-基}-^^ 二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例88的化合物(7.0克，20.8毫摩爾)得到 標(biāo)題化合物(6.2克)。
MS (ES): M/Z [NfflT] 392.0; C14H10C12F3N5O + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 392.0
1H-NMR (CDC13): 2.77至2.82 (3H)、 3.00至3.04 (3H)、 6.15至6.17 (1H)、 7.27至7.31 (2H)、 7.70至7.75 (1H)
制備例88
5-氨基-l-(2，6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基)-lH-吡唑-3-甲腈
添加亞硝酸鈉(13.9克，201.2毫摩爾)至硫酸(18M， 54毫升)內(nèi)，并 于15。C下攪拌該溶液1小時(shí)。先后添加乙酸(200毫升)、2，6-二氯-4-(三氟 甲氧基)苯胺(45.0克，182.9毫摩爾)在乙酸(90毫升)中的溶液至該溶液 內(nèi)，確保該溶液的溫度上升不超過(guò)2(TC。完成添加后，于50。C下加熱 該混合物l小時(shí)，冷卻至室溫并滴加至制備例46(27.8克，182.9毫摩爾) 在乙酸(115毫升)及冰冷水(145毫升)中的溶液內(nèi)。然后于室溫下攪拌該 反應(yīng)混合物過(guò)夜。添加二氯甲垸(500毫升)至該反應(yīng)混合物，并攪拌該 混合物10分鐘。分離兩相并以水(200毫升)洗滌有機(jī)相，然后滴加氨水 (0.88M， 400毫升)，維持該混合物的溫度在10。C以下。于室溫下攪拌該 混合物過(guò)夜，并分離有機(jī)相且真空濃縮。
自甲苯成烷[2:1]重結(jié)晶該殘留物以得到制備例88 (22.4克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 337.0; C11H5C12F3N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 337,0
1H-NMR (CDC13): 3.66至3.82 (2H)、 5.99至6.01 (1H)、 7.35至7.38(2H)
以類(lèi)似制備例31的方法所制成的化合物為
制備例89
N'-{3-氰基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-111-吡唑-5-基》-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例81的化合物(6.8克，14.7毫 摩爾)得到標(biāo)題化合物(6.2克)。
'H-NMR (CDC13): 2.76至2.79 (3H)、 3.01至3,04 (3H)、 7.27至7.30 (2H)、 8.17至8.20(1H)
制備例90
5-氨基-l-(2，6-二氟-4-三氟甲基-苯基)-lH-吡唑-3-甲腈
于回流下加熱制備例56 (400毫克，1.19毫摩爾)在氧氯化磷(20毫升) 中的溶液l小時(shí)。通過(guò)添加水淬滅該反應(yīng)混合物，并以二氯甲垸萃取后 續(xù)的混合物。然后在MgS04上干燥合并的萃取物并真空濃縮。通過(guò)柱
層析法(硅膠)，以二氯甲烷洗脫而純化該殘留物。將合適的部分合并并
濃縮以得到制備例90(250毫克)。
MS (ES): M/Z [MlT] 289.0; C11H5F5N4 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為289.1 !H-NMR (CDC13): 3.76至3.87 (2H)、 6.02至6.04 (1H)、 7.37至7.43
(2H)
制備例91
5-氨基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(2-氟-乙?；?-111-吡唑-3-
甲腈
添加18-冠-6(85.6毫克，3.24微摩爾)、及氟化鉀(無(wú)水，210毫克， 3.60毫摩爾)在甲苯(20毫升)中的溶液至制備例80 (800毫克，1.80毫摩爾) 在甲苯(20毫升)中的溶液內(nèi)。然后于9(TC下加熱反應(yīng)混合物2天。真空 濃縮該反應(yīng)混合物并使該殘留物通過(guò)硅膠塞，以二乙醚洗脫。真空濃 縮該濾液以得到制備例91 (500毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 380.9; C13H6C12F4N40 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 381.0
ifi-NMR (CDC13): 5.38至5.40 (1H)、 5.50至5.52 (1H)、 5.84至5.90 (2H)、 7.79至7.81(2H)
以類(lèi)似制備例31的方法所制成的化合物為
制備例92
N'-(3-氰基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫基]苯基}-1&吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例70的化合物(1.0克，2.93毫 摩爾)得到標(biāo)題化合物(720毫克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 408.0; C14H10C12F3N5S + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 408.0
1H-NMR (CDC13): 2.80至2.84 (3H)、 3.01至3.06 (3H)、 6.1&至6.22 (1H)、 7.68至7.70 (2H)、 7.71至7.73 (1H)
制備例93
5-氨基-1-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-4-(2，2,2-三氟-乙酰基)-1H-吡唑-3-甲腈
于0。C下滴加三氟乙酸酐(8.8毫升，62.6毫摩爾)至制備例69 (4.50 克，15.6毫摩爾)在吡啶(45毫升)中的溶液內(nèi)。然后于室溫下攪拌該反應(yīng) 混合物3小時(shí)。
真空濃縮該反應(yīng)混合物，并添加四氫呋喃(20毫升)及鹽酸(10%， 20 毫升)至該殘留物內(nèi)。然后于回流下加熱該反應(yīng)混合物1.5小時(shí)。
添加乙酸乙酯至該反應(yīng)混合物，并分離兩層。以乙酸乙酯(3x30毫 升)萃取水層，并以鹽酸(10%， 2x30毫升)及碳酸氫鈉水溶液(3x30毫升) 洗滌合并的有機(jī)相，在MgS04上干燥并真空濃縮以得到制備例93(6.1 克)。
MS (ES): M/Z [MH+] 383.9; C12H4C1F6N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 384.0
'H-NMR (CDC13): 7.54至7.64 (2H)、 8,24至8.27 (1H)、 8.67至8.69
(1H)
以類(lèi)似制備例79的方法所制成的化合物為
制備例94
N'-p-氰基-l-[2,6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-碘-lH-吡唑-5-基)-N，N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例63的化合物(2.44克，6.5毫 摩爾)得到標(biāo)題化合物(3.1克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 500.0; C14H10C12F2IN5O + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為 499.9
制備例95
可根據(jù)WO9306089、EP605469而制成5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(五氟硫 代)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈
以類(lèi)似制備例39的方法所制成的化合物為
制備例96
H-{4-[氯(二氟)乙酰基]-3-氰基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-111-吡唑-5-基卜N,N-二甲基酰亞氨基甲酰胺；自制備例62的化合物(5.0克， 10.0毫摩爾)得到標(biāo)題化合物(2.9克)。
MS (ES): M/Z [Mtf] 487.9; C16H9C13F5N50 + H的預(yù)測(cè)質(zhì)量為
488.0
'H-NMR (CDC13): 2.80至2.83 (3H)、 3.09至3.13 (3H)、 7.68至7.71 (2H)、 8.28至8.31 (1H)
制備例97
可根據(jù)EP546391A2而制成4-三氟甲硫代-苯胺。
制備例98
5-氨基-l-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(l-羥基-2,2，2-三氟-l-三氟 甲基-乙基)-lH-吡唑-3-甲腈
使5-氨基-3-氰基-l-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)P比唑(見(jiàn)EP295117) (15克，46毫摩爾，l當(dāng)量)溶解在六氟丙酮倍半水合物內(nèi)，并于100℃下 加熱反應(yīng)混合物。2小時(shí)后，LC-Ms顯示完成(單峰[487])。冷卻至室溫 后，添加乙酸乙酯(500毫升)，并先后以水(50毫升)及鹽水(2x50毫升) 洗滌所有粗產(chǎn)物，然后在硫酸鎂上干燥，過(guò)濾并真空濃縮以產(chǎn)生含微 量溶劑的如褐色固體的標(biāo)題化合物(22克)，其本身可用于下一步驟。
制備例99
N'-[4-(1-羥基-2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基)-5-氰基-2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒
于氮?dú)庀率怪苽淅?2的化合物(22克得自上述的粗產(chǎn)物，約46毫摩 爾，1當(dāng)量)懸浮在二氯甲烷(DCM)中。然后緩慢添加二甲氧基縮醛二甲 基甲酰胺(99+， 7克，8毫升，56毫摩爾，1.2當(dāng)量)至反應(yīng)混合物內(nèi)(以1 分鐘)。將該反應(yīng)混合物加熱至40℃，并攪拌一小時(shí)。然后真空濃縮該 粗混合物，并經(jīng)醚(600毫升)稀釋?zhuān)缓蠼?jīng)水(2x50毫升)洗滌，并在粉 末狀MgS04上干燥，過(guò)濾并真空濃縮以得到如褐色固體的標(biāo)題化合物 (20.5克)。
制備例IOO
N'-[4-(l-氯-2，2,2-三氟-l-三氟甲基-乙基)-5-氰基-2-(2,6-二氯-4-三 氟甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒
使制備例99的化合物(20.5克，37毫摩爾，l當(dāng)量)溶解在無(wú)水乙腈 中，并通過(guò)注射器緩慢添加亞硫酰氯(44克，27毫升，370毫摩爾，10 當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物加熱至85'C2小時(shí)以完成加熱，然后添加200毫 升環(huán)己垸至該冷卻的混合物內(nèi)，并濾出該淺黃色粉末(9克)。然后在硅 膠上吸附殘留的粗產(chǎn)物，干燥并在硅膠墊上使用DCM進(jìn)行洗脫。將所 要的部分合并并濃縮以得到淺黃色油，其可通過(guò)靜置而固化(ll克)以得 到20克標(biāo)題化合物的合并產(chǎn)率。
LCMS [561]
制備例IOI
N'-[5-氰基-2-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(2,2-二氟-1-三氮甲基-乙烯基)-2H-吡唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒
使制備例100的化合物(20克，35毫摩爾)溶解在500毫升無(wú)水THF 中，并添加150毫升的Rieke鋅(7.5克，IIO毫摩爾，3當(dāng)量)的5克/100毫 升懸浮液。3小時(shí)后，LCMS顯示定量轉(zhuǎn)化成全氟異丙烯基化合物(單峰 [506])。經(jīng)由硅藻土墊而過(guò)濾粗混合物，然后吸附在硅膠上。接著以甲 苯洗脫該硅膠墊以產(chǎn)生如白色固體的標(biāo)題化合物(16克)。
制備例102
N-[5-氰基-2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-(2,2-二氟-1-三氟甲基-環(huán)丙基)-2H-吡唑-3-基]-N,N-二甲基-甲脒
使用Aldrich二甲基亞硝基苯磺酰胺(diazald)套組(程序AL-180)
在15克二甲基亞硝基苯磺酰胺上產(chǎn)生重氮甲垸。使新制成的重;氮甲垸 溶液與制備例101的化合物(16克，31毫摩爾，可溶于無(wú)水THF中) 混合，并于室溫下靜置所形成的黃色溶液2小時(shí)。LC-Ms顯示完全轉(zhuǎn) 化(91%標(biāo)題化合物[520]、 5%假定為相應(yīng)的吡唑啉的副產(chǎn)物[548]、及 4%未知副產(chǎn)物)。真空濃縮后，不需要進(jìn)一步純化，所形成的黃色固體 (17克)可用于下一步驟。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥、及一種或多種其它的治療劑其中R1為CF3、OCF2H、OCF3、-SCF3、-SOCF3、-SO2CF3或SF5；R2為H、氟或任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的鹵原子取代的C1-4烷基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立地代表H、任選地經(jīng)1至5個(gè)獨(dú)立地選自氯和氟的鹵基取代的C1-4烷基、或氯或氟；R7為氯或氟；X為CR8或N，其中R8為氯或氟；且R9為NRaRb；Ra選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8環(huán)烷基、C(O)OC1-6烷基和C1-6烷酰基，其中上述基團(tuán)各自可包括一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，若化學(xué)上可用，則其獨(dú)立地選自鹵素、het、苯基、羥基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；Rb選自氫、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷?；虲(O)OC1-6烷基，其中上述基團(tuán)各自可包括一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，若化學(xué)上可用，則其獨(dú)立地選自鹵素、苯基、羥基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基及二C1-6烷基氨基；或者Ra和Rb與它們所連接的N原子一起可形成含有一個(gè)或多個(gè)另外的N、O或S原子的3至7員雜環(huán)，且其中所述的雜環(huán)可具有一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，其選自氧、鹵素、het、苯基、羥基、-COOH、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；且het代表4至7員雜環(huán)基團(tuán)，其是芳香族或非芳香族的且其含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧、硫及其混合物的雜原子，且其中所述的雜環(huán)若原子價(jià)許可，可任選地被一個(gè)或多個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基取代鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、OC(O)C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)OC1-6烷基及NRcRd，其中Rc和Rd獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基及C2-6烯基，其中上述基團(tuán)各自可包括一個(gè)或多個(gè)任選的取代基，若化學(xué)上可用，則其獨(dú)立地選自鹵素、苯基、羥基、-COOH、C(O)OC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基；其限制條件是R2、R3、R4、R5或R6中至少一個(gè)為氟。
2. 如權(quán)利要求l所述的組合物，其中Ri為CF3或SF"
3. 如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中W為F、 CF3或CHF2。
4. 如權(quán)利要求l-3中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中rS和W均代表 氟，且115和116代表氫。
5. 如權(quán)利要求l-4中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中ie為CF3， 113和 R4均代表氟，且r5和R6代表氫。
6. 如權(quán)利要求l-5中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中X為CR8，且R7 和rs均為氯。
7. 如權(quán)利要求l-6中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中W選自NH2; C1-6 烷氧基羰基氨基，其烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)氟基、二-C,-6烷基氨基 和het取代；C1-6垸基氨基，其烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)氟基、C1-6環(huán) 烷基、苯基和het取代。
8. 如權(quán)利要求l-7中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中I^為NH2。
9. 如權(quán)利要求l所述的組合物，其中式(I)的化合物選自5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(l，2，2-三氟環(huán)丙基)-lH-吡 唑-3-甲腈；5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(五氟環(huán)丙基)-111-吡唑-3-甲腈；5-氨基-4-(2,2- 二氯-1-氟環(huán)丙基)-1-[2，6- 二氯-4-(三氟甲基)苯 基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(五氟環(huán)丙基)-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-(l，2，2-三氟環(huán)丙基)-lH-吡唑 -3-甲腈；5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟環(huán) 丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2,2-二氟環(huán)丙基)-lH-吡 唑-3-甲腈；5-氨基-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙基]-l-[2，6-二氟-4-(三氟甲基) 苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2,6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2-二氟環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-4-{1-[氯(氟)甲基]-2,2-二氟環(huán)丙基}-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲 基)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2，3,3-四 氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2,3，3-四氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-(甲基氨基)-1 H-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[1-(二氟甲基)-2，2,3,3-四氟環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-[l-(二氟甲基)-2,2-二氟 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(氟甲基)環(huán)丙 基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-(2，2-二氟-l-甲基環(huán)丙 基)^H-吡唑-3-甲腈；5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)硫代]苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三氟 甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸乙酯；l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-(2-氧-l,3-噁唑烷-3-基)-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟曱基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；3-氰基-1-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-1-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸2,2,2-三氟乙酯；5-氨基-1-{2，6-二氯-4-[(三氟甲基)磺?；鵠苯基}-4-[2，2-二氟-1-(三 氟甲基)環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán)丙 基]-5-[(吡啶斗基甲基)氨基]-lH-吡唑冬甲腈；5-氨基-l-[2,6-二氯-4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基) 環(huán)丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；5-氨基-l-[2,6-二氯-4-五氟苯硫基]-4-[l-(二氟甲基)-2，2，3，3-四氟環(huán)5丙基]-lH-吡唑-3-甲腈；3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸異丙酯；3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-1H-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-4-基甲酯；3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-1H-吡唑-5-基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯；3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸吡啶-2-基甲酯；3-氰基-l-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2,2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸lH-咪唑-5基甲酯；3-氰基-l-[2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-[2，2-二氟-l-(三氟甲基)環(huán) 丙基]-lH-吡唑-5-基氨基甲酸2-吡咯垸-l-基乙酯；及5-氨基-4-{1-[氯(二氟)甲基]-2,2-二氟環(huán)丙基}-1-[2，6-二氯-4-(三氟 甲基)苯基]-lH-吡唑-3-甲腈；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10. 如權(quán)利要求l-9中任何一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組合物包 含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、及一種或多種其它抗寄生物藥 劑。
11. 如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述的一種或多種其它抗寄 生物藥劑選自伊維菌素、阿佛菌素、阿巴克丁、依馬克丁、依立克丁、 多拉克丁、賽拉菌素、莫昔克丁、奈馬克丁、阿苯達(dá)唑、坎苯達(dá)唑、 芬苯達(dá)唑、氟苯達(dá)唑、美苯達(dá)唑、奧芬達(dá)唑、奧苯達(dá)唑、帕苯達(dá)唑、 四咪唑、左旋咪唑、雙羥萘酸噻嘧啶、奧克太爾、莫侖太爾、三氯苯 達(dá)唑、吡喹酮、依西太爾、氟蟲(chóng)腈、八氟脲、蛻皮酮、雙苯酰肼及咪 蚜胺。
12. 如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，在制備 與如權(quán)利要求l、 10或11中任何一項(xiàng)所述的一種或多種另外的治療藥劑 聯(lián)合使用、用于治療寄生物感染的藥物中的應(yīng)用。
13. —種藥學(xué)組合物，其包括如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、 一種或多種如權(quán)利要求l、 10或11中任何一項(xiàng)所述的另外的治療藥劑、及藥學(xué)上合適的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種結(jié)合產(chǎn)品，其包括某些范圍的1-芳基-4-環(huán)丙基吡唑，其中有至少一個(gè)氟與環(huán)丙基環(huán)連接，并包括一種或多種另外的治療劑，特別是抗寄生物藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/415GK101203134SQ200680021530
公開(kāi)日2008年6月18日 申請(qǐng)日期2006年6月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月15日
發(fā)明者D·M·格辛, D·比倫, K·T·霍爾, L·R·羅伯茨, N·A·L·查布, N·D·A·沃爾什 申請(qǐng)人:輝瑞有限公司