專利名稱：生產(chǎn)咪唑化合物及其鹽與假多晶型物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)咪唑化合物即舍他康唑及其鹽與假多晶型物的方法。
背景技術(shù)：
舍他康唑(WHO-INN)是一種抗真菌劑，廣泛用于治療人和動物中真菌和酵母菌引起的感染。舍他康唑涉及1-[2-(7-氯代苯并[b]噻吩-3-基甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基]-1H-咪唑。通常舍他康唑是用作一硝酸鹽的鹽(I)。
EP 151477的說明書公開了制備舍他康唑一硝酸鹽(I)，通過1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(II)與六甲基磷酰胺(HMPA)中的氫化鈉和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩(III)反應(yīng)，再用硝酸處理得到的舍他康唑游離堿。
CN 1358719(CAPLUS 2003711267)的說明書公開了合成舍他康唑一硝酸鹽(I)，通過在80℃下的含氫氧化鈉和50％的氯化四丁基銨(IV，Z＝Cl)的甲苯-水(3∶1，v/v)溶液中，用1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(II)醚化3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩(III)4小時，摩爾比為1∶1，用乙醚萃取得到舍他康唑的游離堿，用硝酸成鹽并在95％乙醇中重結(jié)晶。因此制備的產(chǎn)品中舍他康唑一硝酸鹽的所得的含量是大于98.5％。
分子式如

圖1/5所示。
描述本發(fā)明涉及一種制備舍他康唑一硝酸鹽(I)的新化學(xué)方法。
更特別地，本發(fā)明包括一種制備舍他康唑一硝酸鹽(I)的方法，其比EP 151477和CN 1358719中公開的那些更有效，而且可以令人驚奇地提供臨床質(zhì)量標準的舍他康唑一硝酸鹽(I)(＞99.5％)。在上下文中，臨床質(zhì)量標準的舍他康唑一硝酸鹽(I)指的是向人給藥的足夠純的物質(zhì)。因此獲得的產(chǎn)品的粒徑，對于至少40％(v∶v)的整個樣品而言是10μm或更小，對于至少95％(v∶v)的整個樣品而言為30μm或更小，其構(gòu)成直接用于藥物制劑的適合物質(zhì)。
與EP 151477的說明相比較，本發(fā)明的方法避免了使用危險的溶劑如六甲基磷酰胺，其是通常所說的化學(xué)誘變劑(The Merck Index，page844，第13版，2001，Merck&Co.，Inc.)，以及乙醚，其是通常所說的高度可燃和易爆的液體(ibid，第677頁)。
此外，本發(fā)明的方法是比說明書CN 1358719(CAPLUS 2003711267)公開的方法有效得多，因為獲得1000g的最終舍他康唑一硝酸鹽(I)需要的起始反應(yīng)物的化學(xué)計算量是低于CN 1358719中使用的量(表1)。
表1獲得1000g的舍他康唑一硝酸鹽(I)的主要化學(xué)計量差異
整個過程中的關(guān)鍵步驟涉及脫水直接的前體舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)，獲得舍他康唑一硝酸鹽(I)。
舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)以前沒有公開過，還形成本發(fā)明的部分。舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)也可以稱為舍他康唑一硝酸鹽假多晶型物。
在一個優(yōu)選的實施方案中，脫水是在75-80℃的乙醇和水的混合物中進行，緩慢地(6-8小時)把這種溶液加入在5-15℃冷卻的硝酸的水溶液，過濾，在60-70℃下干燥，篩分并在80-90℃下最后干燥。由此獲得的舍他康唑一硝酸鹽(I)具有直接用于藥物制劑的足夠的純度和適當?shù)牧?。舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)的制備，包括第一步，在30-45℃在甲苯中的硫酸氫四丁基銨(IV，Z＝HO4S)和氫氧化鈉存在下1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(II)和過量的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩(III)的反應(yīng)，接著加入水，混合物冷卻至0-15℃的本體溫度(mass temperature)，過濾，用水和甲苯洗得到的固體物質(zhì)，在無水乙醇中回流得到的舍他康唑游離堿直至完全溶解，在60-80℃下加熱該物質(zhì)，加入水，在5-15℃下進一步冷卻，過濾形成的固體物質(zhì)，用乙醇和水的混合物洗它，在70-80℃的無水乙醇中再溶解所得的純舍他康唑游離堿，在65-75℃的本體溫度下冷卻混合物，此后加入含60％硝酸的水溶液，保持此溫度10-20分鐘，保持pH低于2，在5-15℃下冷卻混合物，維持此溫度30分鐘至2小時，接著過濾，洗滌，得到舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)。
在另一個實施方案中，反應(yīng)物II∶反應(yīng)物III的摩爾比是0.85-0.95。
在另一個實施方案中，催化劑(IV，Z＝HSO4)∶限制的反應(yīng)物(II)的摩爾比是0.025-0.060。
在另一個實施方案中，催化劑(IV，Z＝HSO4)∶限制的反應(yīng)物(II)的摩爾比是0.045-0.055。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，催化劑(IV，Z＝HSO4)∶限制的反應(yīng)物(II)的摩爾比是0.050。
藥物組合物代表局部制劑，如沐浴添加劑、霜劑、凝膠、軟膏劑、皮膚糊劑、含藥的膏藥、皮膚泡沫、香波、皮膚噴霧劑的溶液、皮膚噴霧劑的懸浮液、皮膚噴霧劑的粉末、皮膚液體、皮膚溶液、皮膚懸浮液、皮膚乳液、皮膚粉末、經(jīng)皮的貼劑、火棉膠劑、含藥的指甲油、泥罨劑、皮膚貼、皮膚海綿、浸漬敷料等等；陰道制劑，如陰道霜劑、陰道凝膠劑、陰道軟膏劑、陰道泡沫、陰道溶液、陰道混懸液、陰道乳液、陰道溶液的片劑、陰道栓劑、陰道硬膠囊、陰道軟膠囊、陰道片劑、泡騰的陰道片劑、含藥的陰道棉球、陰道傳送系統(tǒng)等；口粘膜(oromucosal)制劑如漱口劑、漱口劑的濃縮劑、漱口液的粉末、漱口液的片劑、口粘膜溶液，口粘膜混懸液、口粘膜滴劑、口粘膜噴霧劑、舌下噴霧劑、口洗劑、口洗劑溶液的片劑、牙齦溶液、口粘膜凝膠、口粘膜糊劑、牙齦凝膠、牙齦糊劑、舌下片劑、粘膜粘著的口含片劑、口含片劑、錠劑、壓縮的錠劑、軟錠劑等，牙科制劑如牙科凝膠、牙科貼、牙科嵌入物、牙粉、牙科溶液、牙科懸浮液、牙科乳液、牙膏等。
本發(fā)明的另一個實施方案是舍他康唑一硝酸鹽(I)，特征在于至少40％的整個樣品的粒徑是10μm或更小，或者至少95％的整個樣品的粒徑是30μm或更小。
本發(fā)明的另一個實施方案是舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)。
參考以下的實施例，將更詳細地描述本發(fā)明。本發(fā)明的技術(shù)范圍不限于這些實施例。
實施例1舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)(舍他康唑一硝酸鹽假多晶型物)向2-L燒瓶內(nèi)裝入308mL的甲苯、100g的1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(II)(0.389mol)和6.67g的硫酸氫四丁基銨(IV、Z＝HSO4)(0.0196mol)。然后，加入155g的氫氧化鈉(純度49％，1.905mol)?；旌衔镌?5-40℃下加熱，攪拌15分鐘。至少30分鐘內(nèi)加入維持在37-40℃的本體溫度下的含有111.11g的3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩(III)(0.425mol)和595mL的甲苯的溶液。加入后，體系在37-40℃之間保持2.5小時，此后加入水(635mL)?；旌衔锢鋮s至5-10℃的本體溫度，過濾沉淀的舍他康唑，用水和冷甲苯(5-10℃)洗，獲得179.7g的濕的舍他康唑游離堿(161.7g干的)。
獲得的舍他康唑游離堿裝入含有848mL的無水乙醇的2L反應(yīng)器中?；亓骰旌衔?，直至完全溶解。然后，混合物在68-72℃之間的本體溫度下加熱，加入236mL的水。混合物在10℃下冷卻，保持該溫度1小時。過濾形成的固體物質(zhì)，并用預(yù)先在10℃下冷卻的160mL的無水乙醇和51mL的水的溶液洗。獲得濕的純舍他康唑游離堿(177.9g)(158g干的)。把獲得的純的舍他康唑游離堿裝入2L的反應(yīng)器中，在75℃下用932mL的無水乙醇再溶解。然后，混合物在67-70℃的本體溫度下冷卻，加入含53.7g(0.512mol)的60％硝酸的193mL水的溶液。此溫度穩(wěn)定15分鐘，檢查pH保持低于2?；旌衔镌?0℃下冷卻，保持1小時。過濾沉淀的物質(zhì)，用水洗，得到215.9g的舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)(舍他康唑一硝酸鹽假多晶型物)。收率是88.7％。
分析數(shù)據(jù)IR(紅外)使用運行Omnic 2.1軟件的數(shù)據(jù)庫的Magna-IR550Nicolet分光計。對照舍他康唑一硝酸鹽(I)的舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)的記錄的IR光譜是如圖2/5所示。
DSC(差示掃描量熱法)使用包含DSC-820和TG-50組件的Mettler TA-8000儀器和MT-5天平，其裝備運行TAS 810 1.1版軟件的數(shù)據(jù)庫。1-5mg的產(chǎn)品樣品在40μL鋁坩堝稱重，保持以下條件溫度范圍110-180℃加熱速度10℃/分氮氣流速100mL/分同舍他康唑一硝酸鹽(I)相比較的舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)的記錄的DSC是如圖3/5所示。
顯微具有偏振光的Nikon-Eclipse E-600設(shè)備，裝備Linkam THMS600加熱板而且使用Linksys數(shù)據(jù)庫和圖象管理軟件。部分產(chǎn)品顆粒懸浮在載玻片上礦物油中，根據(jù)粒徑，使用或不使用偏振光，通過放大來檢查樣品。
舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)和舍他康唑一硝酸鹽(I)的顯微照片是如圖4/5所示。
X射線衍射使用西門子粉末X射線衍射裝置，型號D-500。舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)和舍他康唑一硝酸鹽(I)的X射線衍射圖是如圖5/5所示。
舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修是如表2所示。
表2
實施例2舍他康唑一硝酸鹽(I)根據(jù)先前描述獲得的舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)(215.9g，0.344mol)溶解于991mL的無水乙醇和150mL的水中?；旌衔镌?5-80℃下加熱，然后加入另一種已經(jīng)在10℃下冷卻約6-8小時的含有2.8L的水和1.7g的60％硝酸的溶液。完成以上添加后，混合物在10℃下攪拌15分鐘。過濾得到的物質(zhì)，在65℃下干燥，篩分，在85℃下最后干燥，得到162.2g的舍他康唑一硝酸鹽(I)。收率是93.9％，總收率是83.3％。40％的整個樣品的粒徑是10μm，95％的整個樣品的粒徑是30μm。熔點是158-160℃。制品中舍他康唑一硝酸鹽的所得含量是大于99.5％。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)舍他康唑一硝酸鹽(I)的方法，包括(i)在30-45℃在甲苯中的硫酸氫四丁基銨(IV，Z＝HSO4)和氫氧化鈉存在下，1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-乙醇(II)和3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩(III)的反應(yīng)，接著加入水，混合物冷卻至0-15℃的本體溫度，過濾，用水和甲苯洗得到的固體物質(zhì)，在無水乙醇中回流由此所得的舍他康唑游離堿直至完全溶解，在60-80℃下加熱該物質(zhì)，加入水，在5-15℃下進一步冷卻，過濾形成的固體物質(zhì)，用乙醇和水的混合物洗，在70-80℃的無水乙醇中再溶解所得的純的舍他康唑游離堿，在65-75℃的本體溫度下冷卻混合物，此后加入水中含60％硝酸的水溶液，保持該溫度10-20分鐘，保持pH低于2，在5-15℃下冷卻混合物，保持該溫度30分鐘至2小時，接著過濾，洗滌，得到舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)；和(ii)把舍他康唑一硝酸鹽一水化物溶解于乙醇和水的混合物中，在75-80℃下加熱該物質(zhì)，向在5-15℃下冷卻的硝酸水溶液中加入該混合物，過濾，在60-70℃下干燥，篩分，最后在80-90℃下干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)物II反應(yīng)物III的摩爾比是0.85-0.95。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2任一項的所述的方法，其中催化劑(IV，Z＝HSO4)限制的反應(yīng)物(II)的摩爾比是0.025-0.060。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中催化劑(IV，Z＝HSO4)限制的反應(yīng)物(II)的摩爾比是0.045-0.055。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中催化劑(IV，Z＝HSO4)限制的反應(yīng)物(II)的摩爾比是0.050。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求任一項獲得的舍他康唑一硝酸鹽(I)，其中至少40％(v∶v)的整個樣品的粒徑是10μm或者更小，且至少95％(v∶v)的整個樣品的粒徑是30μm或更小。
7.舍他康唑一硝酸鹽一水化物(V)。
全文摘要
本發(fā)明涉及生產(chǎn)舍他康唑一硝酸鹽的方法。本發(fā)明還涉及舍他康唑一硝酸鹽，其特征在于粒徑，還涉及舍他康唑一硝酸鹽一水化物。
文檔編號A61K31/38GK101022727SQ200580030628
公開日2007年8月22日 申請日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月13日
發(fā)明者I·佩切, X·坎普斯, J·薩拉里斯 申請人:菲爾若國際公司