專利名稱：具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有選擇性的PDE 7(磷酸二酯酶VII)抑制作用的噻吩并吡唑衍生物、其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。此外，本發(fā)明涉及用于制備所述噻吩并吡唑衍生物的中間體化合物及其制備方法。這些化合物是用于治療各種疾病如過敏性疾病、炎性疾病和免疫性疾病的有效化合物。
背景技術(shù)：
環(huán)AMP(cAMP)或環(huán)GMP(cGMP)是細胞內(nèi)第二信使物質(zhì)，可以被磷酸二酯酶(PDE 1～PDE 11)分解并使其失活。PDE 7選擇性地分解cAMP，其特征是不受咯利普南(rolipram/環(huán)戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮)抑制的酶?？├漳鲜且环N選擇性PDE 4抑制劑，相似地其也可分解cAMP。
據(jù)報道，PDE 7對于活化T細胞起重要作用(Beavo等人，Science，283，848(1999))，并且已知的是T細胞的活化與過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病的惡化有關(guān)。這些疾病例如是支氣管哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，過敏性鼻炎，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，風濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，肝炎，胰腺炎，腦脊髓炎，敗血癥，Crohn病，移植性排斥反應(yīng)，移植物抗宿主病(GVH病)，和血管成形術(shù)后再狹窄[J.Allergy Clin.Immunol.，2000Nov；106(5 Suppl.)S221-6；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1996 Feb；153(2)629-32；Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1999 Nov；160(5 Pt 2)S33-7；Clin.Exp.Allergy，2000 Feb；30(2)242-54；Hosp.Med.，1998 Jul；59(7)530-3；Int.Arch.Allergy Immunol.，1998 Mar；115(3)179-90；J.Immunol.，1991 Feb 15；146(4)1169-74；Osteoarthritis Cartilage，1999 Jul；7(4)401-2；Rheum.Dis.Clin.North Am.，2001 May；27(2)317-34；J.Autoimmun.，2001 May；16(3)187-92；Curr.Rheumatol.Rep.，2000 Feb；2(1)24-31；Trends Immunol.，2001 Jan；22(1)21-6；Curr.Opin.Immunol.，2000 Aug；12(4)403-8；Diabetes Care，2001 Sep；24(9)1661-7；J.Neuroimmunol.，2000 Nov 1；111(1-2)224-8；Curr.Opin.Immunol.，1997Dec；9(6)793-9；JAMA，1999 Sep 15；282(11)1076-82；Semin Cancer Biol.，1996 Apr；7(2)57-64；J.Interferon Cytokine Res.，2001 Apr；21(4)219-21]。
因此，認為具有PDE 7抑制作用的化合物可用于治療與T細胞相關(guān)的各種疾病，如過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。
已經(jīng)提出了許多化合物可選擇性地抑制PDE 7?？梢蕴岬降膶嵗T如有咪唑并吡啶衍生物(專利文獻1)，二氫嘌呤衍生物(專利文獻2)，吡咯衍生物(專利文獻3)，苯并噻喃并咪唑啉酮衍生物(專利文獻4)，雜環(huán)化合物(專利文獻5；專利文獻6)，喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物(專利文獻7)，螺三環(huán)化合物(專利文獻8)，噻唑和噁噻唑衍生物(專利文獻9)，磺酰胺衍生物(專利文獻10)，雜聯(lián)芳基磺酰胺衍生物(專利文獻11)，二氫異喹啉衍生物(專利文獻12)，鳥嘌呤衍生物(非專利文獻1)，苯并噻二嗪衍生物和苯并噻吩并噻二嗪衍生物(非專利文獻2和非專利文獻3)。然而，直到現(xiàn)在仍沒有研發(fā)出以PDE 7抑制作用作為主要藥物作用機理的治療藥。
盡管已經(jīng)知道具有噻吩并吡唑骨架的一些化合物(專利文獻13-24；非專利文獻4-8)，但沒有表明這些化合物具有PDE 7抑制作用。此外，已經(jīng)報道有制備本發(fā)明的噻吩并吡唑衍生物的方法(非專利文獻9-11)；然而，其中噻吩并吡唑骨架上的取代基與本發(fā)明的不同。
專利文獻1國際專利公布WO 01/34,601
專利文獻2國際專利公布WO 00/68,203專利文獻3國際專利公布WO 01/32,618專利文獻4德國專利19,950,647專利文獻5國際專利公布WO 02/88,080專利文獻6國際專利公布WO 02/87,513專利文獻7國際專利公布WO 02/102,315專利文獻8國際專利公布WO 02/74,754專利文獻9國際專利公布WO 02/28,847專利文獻10國際專利公布WO 01/98,274專利文獻11國際專利公布WO 01/74,786專利文獻12國際專利公布WO 02/40,450專利文獻13國際專利公布WO 02/100,403專利文獻14國際專利公布WO 02/79,146專利文獻15國際專利公布WO 02/66,469專利文獻16國際專利公布WO 01/90,101專利文獻17美國專利6,022,307專利文獻18國際專利公布WO 03/024,962專利文獻19國際專利公布WO 03/029,245專利文獻20國際專利公布WO 03/040,096專利文獻21國際專利公布WO 03/097,617專利文獻22國際專利公布WO 03/099,821專利文獻23國際專利公布WO 97/27,200
專利文獻24美國專利3,649,641 非專利文獻1Bioorg.Med.Chem.Lett.，11(2001)，1081非專利文獻2J.Med.Chem.，43(2000)，683非專利文獻3Eur.J.Med.Chem.，36(2001)，333非專利文獻4Russ.J.Org.Chem.，39(2003)，893非專利文獻5Aknos Consulting and Solutions GmbH Co.，CatalogAkos samples非專利文獻6Phosphorus，sulfur and silicon and related Elements，157(2000)，107非專利文獻7Zhurnal Organisheskoi Khimii.，9(1973)，2416非專利文獻8Zhurnal Organisheskoi Khimii.，5(1969)，1498非專利文獻9Phosphorus，sulfur and silicon and related Elements，157(2000)，107非專利文獻10Chinese Chemical Letters，10(3)，(1999).189非專利文獻11Indian Journal of Chemistry，Section BOrganicChemistry Including Medicinal Chemistry，35B(7)，(1996)，715發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的問題 本發(fā)明的目的是提供一種具有PDE 7抑制活性的新化合物和含有所述化合物作為活性成分的PDE 7抑制劑。此外，本發(fā)明提供用于制備上述新化合物的有用中間體化合物。

本發(fā)明的化合物選擇性地抑制PDE 7，因此，增大了細胞內(nèi)cAMP水平。因此，本發(fā)明的化合物通過抑制T細胞的活化用于治療各種疾病，如過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。
例如，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防如下疾病，如支氣管哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，過敏性鼻炎，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，風濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，肝炎，胰腺炎，腦脊髓炎，敗血癥，Crohn病，移植性排斥反應(yīng)，GVH病，血管成形術(shù)后再狹窄。
解決問題的方案 本發(fā)明通過廣泛地研究具有抑制PDE 7能力的化合物，發(fā)現(xiàn)在分子中具有下式(I)所代表的噻吩并吡唑骨架的化合物具有有效的和選擇性的PDE 7抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一方面是提供下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物 [式1] 其中R1是取代或未取代的C3-C8烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，或取代或未取代的雜環(huán)烷基；R2是氫原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；R3是氫原子，取代或未取代的C1-C3烷基，或鹵原子；R4是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，或基團-CONR5R6或-CO2R7；R5和R6彼此相同或不同，是氫原子；C1-C6烷基，其可以被鹵原子，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，基團-NR7COR8，-COR8，-NR9R10所取代；取代或未取代的環(huán)烷基；取代或未取代的雜環(huán)烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基；或取代或未取代的雜環(huán)烷基，其中與結(jié)合R5和R6的氮原子一起形成環(huán)；R7是氫原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；R8是取代或未取代的雜環(huán)烷基，或基團-OH，-OR7或-NR9R10；R9和R10彼此相同或不同，是氫原子，取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基；取代或未取代的?；?；基團-SO2R7，或取代或未取代的雜環(huán)烷基，其中與結(jié)合R5和R6的氮原子一起形成環(huán)。
本發(fā)明的另一方面是提供含有上述噻吩并吡唑化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物作為活性成分的PDE 7抑制組合物。
本發(fā)明的另一方面是提供一種制備式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法。
具體而言，該方法包括氯化式(VI)所代表的吡唑-5-酮衍生物 [式2]
其中，R1和R2具有上述相同含義；然后，使所得化合物未經(jīng)分離而發(fā)生親電取代反應(yīng)，得到式(IV)的吡唑衍生物 [式3] 其中，R1，R2和R3具有上述相同含義；然后，在堿存在下使得到的式(IV)的吡唑衍生物與式(III)的化合物反應(yīng) [式4] 其中，R4具有上述相同含義；得到式(II)的化合物 [式5]
其中，R1，R2，R3和R4具有上述相同含義；然后，使得到的式(II)的化合物與堿反應(yīng)，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物 [式6] 其中，R1，R2，R3和R4具有上述相同含義。
此外，通過使式(V)的氯代吡唑化合物進行親電取代反應(yīng)可以得到式(IV)的中間體化合物[式7] 其中，R1和R2具有上述相同含義。
此外，可以從式(IV)的化合物一鍋法合成式(I)的化合物，而不分離式(II)的中間體化合物。具體而言，提供其中R3是氫原子的式(I)的化合物的制造方法。
發(fā)明效果 本發(fā)明的化合物選擇性地抑制PDE 7，因此，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防如下疾病，如支氣管哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，過敏性鼻炎，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，風濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，肝炎，胰腺炎，腦脊髓炎，敗血癥，Crohn病，移植性排斥反應(yīng)，GVH病，血管成形術(shù)后再狹窄。
此外，式(II)和(IV)的化合物是合成式(I)的本發(fā)明化合物的重要中間體化合物，因此，通過使用這些中間體，可以簡單容易地得到式(I)所代表的本發(fā)明化合物。
具體實施例方式下面將更具體地說明本發(fā)明。
本發(fā)明的術(shù)語″Cn-Cm烷基″包括具有n～m個碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語″環(huán)烷基″指具有3～8個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基等。術(shù)語″雜環(huán)烷基″可以是含有相同或不同的1～4個雜原子(如氧、氮或硫原子)的3～7元單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)基團，其實例可以包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基，咪唑烷基，噁唑烷基，六氫吡咯烷基，八氫吲哚啉基，八氫喹啉基，八氫吲哚基，和它們的氧代衍生物。
″鹵原子″包括氯，氟，溴和碘。術(shù)語″芳基″可以是芳香烴基，可以由單個苯環(huán)構(gòu)成，或由結(jié)合或稠合苯環(huán)構(gòu)成，如苯基，萘基，聯(lián)苯基等；和二環(huán)或三環(huán)基團，由與環(huán)烷基或雜環(huán)稠合的苯環(huán)構(gòu)成，如1，2，3，4-四氫萘，2，3-二氫茚，吲哚啉，苯并呋喃等。
術(shù)語″雜芳基″可以是含有2～8個碳原子和1～4個雜原子(如氧、氮、硫原子)的5～7元單環(huán)雜芳基或多環(huán)雜芳基，其中多環(huán)雜芳基具有由相同或不同單環(huán)雜芳基或苯環(huán)構(gòu)成的稠合環(huán)系；或由與環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)稠合的雜芳基構(gòu)成的多環(huán)基團。
其實例包括吡咯，呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吡嗪基，吲哚基，二氫吲哚基，喹啉基，異喹啉基，四唑基，吡啶基，吡唑基，噠嗪基，嘧啶基，苯并噻吩基，異噁唑基，吲唑基，苯并咪唑基，2，3-二氮雜萘基，三唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，二氫環(huán)戊吡啶基，二氫吡咯并吡啶基等。
本發(fā)明適合取代基的實例可以包括直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-C8烷基，其可以被一個或多個甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，叔丁基，環(huán)己基，環(huán)庚基，甲氧基甲基，羥基甲基，三氟甲基，C1-C3烷氧基，鹵原子，和羥基所取代；羥基；氰基；取代或未取代的烷氧基，如甲氧基，乙氧基；氨基，其可以被C1-C6烷基或酰基所取代，如氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，?；被?；羧基；取代或未取代的酯基團；磷酸酯基團；磺酸基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基；飽和或不飽和的雜環(huán)烷基，其可以被取代；取代或未取代的氨基甲酰基；取代或未取代的酰胺基團；取代或未取代的硫代酰胺基團；鹵原子；硝基；取代或未取代的砜基團；取代或未取代的磺酰基酰胺基團；氧基；取代或未取代的脲基團；直鏈、支鏈或環(huán)狀烯基，如乙烯基，丙烯基，環(huán)己烯基等。
在基團R1中，″可以被取代的C3-C8烷基″的適合取代基的實例可以包括羥基，鹵原子，烷氧基等，在基團R1中，″可以被取代的環(huán)烷基″的適合取代基的實例包括羥基，烷氧基，氧基，C1-C3烷基如甲基。在基團R1中，″可以被取代的雜環(huán)烷基″的適合取代基的實例可以包括C1-C3烷基如甲基。

在基團R2中，″可以被取代的C1-C3烷基″的適合取代基的實例可以包括羥基，烷氧基，鹵原子如氟原子。此外，在基團R3中，″可以被取代的C1-C3烷基″的適合取代基的實例包括羥基，烷氧基，鹵原子如氟原子。
在基團R4中，″可以被取代的芳基″和″可以被取代的雜芳基″的適合取代基的實例可以包括羥基，鹵原子，可以被C1-C6烷基所取代的雜環(huán)烷基。
在基團R5和R6中，″可以被取代的環(huán)烷基″的適合取代基的實例可以包括羥基；氧基；羧基；羧酸酯基團；氰基；C1-C6烷基{其中所述C1-C6烷基可以被C1-C3烷氧基，羥基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，芳基磺酰氧基，雜環(huán)烷基(其中所述雜環(huán)烷基可以被羥基，C1-C6烷基，氧基或乙酰基所取代)所取代}；酰胺基團(其中所述酰胺基團可以被環(huán)烷基或可以被羥基取代的C1-C6烷基所取代)；可以被C1-C6烷基取代的雜環(huán)烷基酰胺基團；可以被羥基取代的雜環(huán)烷基酰胺基團；氨基(其中所述氨基可以被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基和?；〈?；雜環(huán)烷基{其中所述雜環(huán)烷基可以被C1-C6烷基(其中所述烷基可以被羥基所取代)，氧基，?；?，羥基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，可以被酰基取代的氨基，C1-C3烷氧基，烷氧基羰基，羧基，可以被C1-C6烷基取代的氨基羰基，或可以被C1-C6烷基取代的磺酰基所取代}。
″可以被取代的雜環(huán)烷基″的適合取代基的實例可以包括芐基；?；谎趸?；雜環(huán)烷基(其中所述雜環(huán)烷基可以被C1-C6烷基，?；?，可以被C1-C6烷基取代的磺酰基，或烷氧基羰基所取代)；可以被羧基或羧酸酯基團取代的C1-C6烷基；可以被C1-C6烷基取代的酰氨基；可以被C1-C6烷基取代的雜環(huán)烷基酰胺基團；可以被C1-C6烷基取代的磺?；豢梢员籆1-C6烷基取代的磺酰胺基團；可以被氧基或羥基取代的環(huán)烷基；烷氧基羰基等。

此外，在基團R5和R6中，″可以被取代的芳基″的適合取代基的實例可以包括鹵原子；硝基；氰基；酰基；可以被?；〈陌被?；酰胺基團(其中所述酰胺基團可以被C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基或可以被羥基取代的C1-C6烷基所取代)；烷氧基羰基氨基；烷氧基羰基；烷氧基(其中所述烷氧基可以被羧基，羧酸酯基團，或酰胺基團所取代)；羰基；羧基；羧酸酯基團；氨基甲?；换撬峄?；磺酰胺基團；氨基磺?；?；C1-C6烷基(其中所述烷基可以被C1-C3烷氧基，羥基或可以被C1-C6烷基取代的雜環(huán)烷基所取代)；可以被C1-C6烷基取代的雜環(huán)烷基酰胺基團；可以被羥基取代的雜環(huán)烷基；乙酸基團；乙酸酰胺基團；或雜環(huán)烷基(其中所述雜環(huán)烷基可以被羥基，氧基，?；?，C1-C6烷基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，可以被?；〈陌被?，C1-C3烷氧基，烷氧基羰基等所取代)。
在基團R5和R6中，″可以被取代的雜芳基″的適合取代基的實例可以包括鹵原子；?；?；酰胺基團{其中所述酰胺基團可以被C1-C6烷基(其中所述烷基可以進一步被C1-C6烷基取代的氨基或羥基所取代)所取代}；可以被羥基取代的環(huán)烷基；可以被C1-C6烷基或?；〈沫h(huán)雜烷基；可以被C1-C6烷基取代的雜環(huán)烷基酰胺基團；可以被羥基取代的雜環(huán)烷基酰胺基團；氧基；?；被?；C1-C6烷基(其中所述烷基可以被環(huán)雜烷基所取代，所述環(huán)雜烷基可以被羥基，?；蚩梢员涣u基取代的環(huán)雜烷基取代)；羧基；羧酸酯基團；磺?；浑s環(huán)烷基(其中所述雜環(huán)烷基可以被羥基，氧基，?；?，C1-C6烷基，可以被C1-C6烷基取代的氨基，可以被?；〈陌被?，C1-C3烷氧基，烷氧基羰基等所取代)。
″可以與所結(jié)合的氮原子一起形成所述環(huán)系的取代或未取代的雜環(huán)烷基″的適合取代基的實例可以包括?；?；酰胺基團；C1-C6烷基或C1-C3烷氧基；羰基；羧基；羧酸酯基團；羥基；氨基甲?；换酋０坊鶊F；氨基磺酸基；氧基；等等。
在基團R7中，″可以被取代的C1-C3烷基″的適合取代基的實例可以包括羥基，烷氧基，鹵原子如氟原子，等等。

在基團R8中，″雜環(huán)烷基可以被取代的″的適合取代基的實例可以包括羥基，烷氧基，氧基，?；?，C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，羧基，酰胺基團，等等。
在R9和R10中，″可以被取代的C1-C3烷基″的適合取代基的實例可以包括羥基，烷氧基等。此外，″可以被取代的雜環(huán)烷基″的適合取代基的實例可以包括C1-C6烷基，羥基，烷氧基，氧基，酰基等，″可以被取代的酰基″的適合取代基的實例可以包括C1-C6烷基，羥基，烷氧基等。
″可以與所結(jié)合的氮原子一起形成所述環(huán)系的取代或未取代的雜環(huán)烷基″的適合取代基的實例包括酰基，酰胺基團，C1-C6烷基，C1-C3烷氧基，羰基，羧基，羧酸酯基團，羥基，氨基甲?；?，磺酰胺基團，氨基磺酸基，等等。
本發(fā)明式(I)的優(yōu)選化合物可以包括如下化合物，其中R1是環(huán)己基，環(huán)庚基或四氫吡喃基；R2是甲基；R3是氫原子；和R4是基團-NR5R6(其中R5和R6之一是氫原子)。
應(yīng)該理解，當本發(fā)明的式(I)的化合物以互變異構(gòu)混合物的形式存在時，存在每個互變異構(gòu)體本身及其混合物。此外，放射性同位素標記的式(I)的化合物也包括在本發(fā)明的化合物的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，因此，本發(fā)明的化合物可以(R)-型或(S)-型的光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、以及非對映異構(gòu)體形式存在。此外，由于取代基中雙鍵的原因，本發(fā)明的化合物可以如(Z)-型或(E)-型等幾何異構(gòu)體形式存在。因此，本發(fā)明的化合物應(yīng)該包括這些異構(gòu)體本身以及它們的異構(gòu)體混合物。

本發(fā)明的化合物可以與各種酸形成其酸加成鹽。酸加成鹽的實例包括與無機酸如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的鹽；與有機酸如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，乳酸，蘋果酸，檸檬酸，酒石酸，苯甲酸，苦味酸，甲烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，三氯乙酸，三氟乙酸，天冬氨酸，谷氨酸等形成的鹽 通過用各種金屬特別是堿金屬或堿土金屬進行處理，本發(fā)明的化合物可以形成藥學(xué)可接受的鹽。這些鹽可以包括鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽等。此外，本發(fā)明的化合物可以包括其水合物，或其與乙醇或異丙醇的溶劑化物，和其多晶型。
下面的化合物是優(yōu)選的本發(fā)明的式(I)的噻吩并吡唑化合物。
1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；N-芐基-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{4-[乙?；?甲基)氨基]苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[4-(乙?；被?-3-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基氨基甲酸乙酯；5-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸叔丁酯；
1-環(huán)己基-N-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(3-硝基苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； N-[3-(乙?；被?苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(1-丙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；5-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸乙酯；1-環(huán)己基-N-(1-異丁酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(1-丁?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[1-(2，2-二甲基丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[4-(乙?；被?-3-氯苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(羥基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}乙酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(4-乙?；交?-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯；4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}苯甲酸；1-環(huán)己基-N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； N-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[4-(乙酰基氨基)-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(異丙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[6-(乙?；被?-3-吡啶基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-環(huán)戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N，1-二環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{5-[(異丙基氨基)羰基]-2-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(甲酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-[(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)磺?；鵠-1-哌嗪甲酸叔丁酯； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基磺?；?苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[1-(環(huán)丙基羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[1-(甲基磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(1-乙酰基-1H-吲哚-5-基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-環(huán)丙基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(1-芐基-4-哌啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(1-乙?；?4-哌啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸乙酯；(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯；(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[4-(4-乙?；?1-哌嗪基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；2-{4-[4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基]磺酰基}-1-哌嗪基}乙酸乙酯；
1-環(huán)己基-N-(4-{[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]磺?；鶀苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； N-[反式-4-(乙?；被?環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-環(huán)戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；N-[4-(乙?；被?苯基]-1-環(huán)庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N，3-二甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(3-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-硝基苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(4-氨基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[4-(乙?；被?苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-{4-[(甲氧基乙?；?氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；5-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯；
5-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}-2-吡啶甲酸；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{6-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯；N-(4-氰基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠-苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)庚基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[4-(乙?；被?-3-甲氧基苯基]-1-環(huán)庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；5-(4-溴苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；1-環(huán)己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；1-環(huán)己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓(diazepam)-1-基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑；1-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽； 順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸乙酯；順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸；1-環(huán)己基-N-[順式-4-(羥基甲基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；反式-4-({[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基)甲基}環(huán)己烷甲酸甲酯；1-環(huán)己基-N-{[反式-4-(羥基甲基)環(huán)己基]甲基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；反式-4-({[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯；N-(反式-4-氨基環(huán)己基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c-吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[1-(1，4-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-[1-(4-氧代環(huán)己基)-4-哌啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-氟苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸乙酯；4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}-2-甲氧基苯甲酸；
1-環(huán)己基-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基羰基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]-3-甲氧基-苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(3-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[3-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[3-氯-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[3-氯-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-(2-氯-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-4-哌啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；N-{3-氯-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-{反式4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)環(huán)己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[反式-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1，4-苯甲二氮卓-1-甲酸芐酯；1-環(huán)己基-N-[反式-4-(1，4-苯甲二氮卓-1-基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[反式-4-(4-乙?；?1，4-苯甲二氮卓-1-基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{反式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{順式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[反式-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-氧代-1-哌啶基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[反式-4-(4-羥基-1-哌啶基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-{反式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{順式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(反式-4-{4-[乙?；?甲基)氨基]-1-哌啶基}環(huán)己基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{反式-4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯；1-(順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯；N-[反式-4-(4-氨基-1-哌啶基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[順式-4-(4-氨基-1-哌啶基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 4-(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；4-(順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[順式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[反式-4-(4-乙?；?1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸；3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸甲酯；4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸；1-環(huán)己基-N-[4-(羥基甲基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]環(huán)己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(4-氰基環(huán)己基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-3-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)乙酸乙酯；(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}-1-哌啶基)乙酸；2-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸乙酯；2-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸；1-環(huán)己基-N-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{2-[甲基(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸甲酯；1-環(huán)己基-N-{2-[(甲氧基乙?；?(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{2-[乙醇酰(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(4-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；(1S，3S)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸甲酯；(1S，3S)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)-乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{(1S，3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；(1R，3R)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸甲酯； (1R，3R)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸；1-環(huán)己基-N-{(1R，3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基羰基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]環(huán)己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(環(huán)丙基氨基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{1-[(二甲基氨基)磺?；鵠-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯；1-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[(3S)-1-芐基吡咯烷基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[(3S)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-{(3S)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯；1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸；1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺；(3S)-1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶甲酸乙酯；N-[(6S，7aS)-1，3-二氧代六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[(6S，7aS)-2-甲基-1，3-二氧代六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；{1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶基}甲醇；
N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(1S，3S)-3-(羥基甲基)環(huán)戊基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{(1S，3S)-3-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]環(huán)戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-吡啶基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{3-[(4-羥基-1-哌啶基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{4-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-哌啶基]磺?；鶀-苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-[4-(2-羥基乙基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[3-氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(2-氧代-1，3-噁唑啉-3-基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(2-氧代-1-咪唑烷基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-[(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)氨基]-4-氧代丁酸；1-環(huán)己基-N-[4-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； [{[(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)氨基]羰基}(甲基)氨基]乙酸芐酯；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-({[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丙酸乙酯；N-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸；{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸叔丁酯； {[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯；N-(2-氨基乙基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[3-(4-羥基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2-(4-羥基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-{2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2-({[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丁酸乙酯；4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}丁酸；1-環(huán)己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-[2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]環(huán)丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；[(2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯；[(氨基羰基)(2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯；1-環(huán)己基-N-[2-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2-(3-乙基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-[(1S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
N-[(3R)-1-芐基吡咯烷基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[(3R)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{(3R)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(1R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(2R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(2S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(1R)-1-(羥基甲基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-甲基丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯；N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1，1-二甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2，2-二甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；(±)-1-環(huán)己基-N-[反式-2-(羥基甲基)環(huán)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯；3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-氨基}苯甲酸；1-環(huán)己基-N-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸甲酯；反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸；N-{反式-4-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基羰基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{反式-4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 3-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]環(huán)己基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[反式-4-(羥基甲基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯；3-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基甲基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{反式-4-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 3-甲基-N-[3-(甲基磺?；?苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[3-[(2-羥基乙基)磺?；鵠苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[2，3-二氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-3-甲基苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[3-氰基-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；5-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羥基-1-哌啶基)苯甲酸甲酯；
5-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羥基-1-哌啶基)苯甲酸； N-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-N-(1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-{6-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(6-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-(6-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯；3-甲基-N-(4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
4-{4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁酯；3-甲基-N-(哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-(1-乙酰基哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-(1-甲烷磺?；哙?4-基-4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；4-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；4-(順式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯；3-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[順式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[反式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基磺?；?-1-哌嗪基]環(huán)己基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； N-[順式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[1-(4-嗎啉基羰基)-4-哌啶基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-{1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4-哌啶基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[反式-4-(順式-2，6-二甲基嗎啉基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[順式-4-(順式-2，6-二甲基嗎啉基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-N-[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；5-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯；5-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸； N-(6-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-(6-{[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(6-{[(1-乙?；?4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(4-嗎啉基甲基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-{6-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{6-[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[反式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 3-甲基-N-[順式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸乙酯；1-(順式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸乙酯；N-{反式-4-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{順式-4-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[反式-4-(4-羥基-1-哌啶基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-(順式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}環(huán)己基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；1-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸； N-(反式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}環(huán)己基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯；3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸；3-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[反式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-[順式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；N-{反式-4-[(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]環(huán)己基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺；3-甲基-N-[4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺； 本發(fā)明的式(I)所代表的化合物可通過下述方法制備。
(其中，R1，R2，R3和R4具有上述相同含義；L是C1-C3低級烷基。) 首先，根據(jù)已知方法(例如，國際專利公布WO 03/053,975)，通過使化合物(VIII)與R1NHNH2(VII)反應(yīng)得到化合物(VI)。即，在室溫～120℃下，在溶劑中或沒有溶劑的情況下，使化合物(VIII)與1～2當量，優(yōu)選約1當量的化合物(VII)反應(yīng)。反應(yīng)中所用的溶劑是無機酸水溶液，如鹽酸或硫酸；芳香碳水化合物，如苯或甲苯；有機酸，如乙酸；醚類，如1，4-二噁烷或四氫呋喃；鹵代烴，如二氯甲烷；醇類，如甲醇或乙醇；或其混合物溶劑。
反應(yīng)完成后，中和反應(yīng)混合物，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)萃取混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層。然后，通過除去溶劑可以得到化合物(VI)。必要時通過重結(jié)晶純化化合物(VI)。
反應(yīng)中所用的原料化合物(VII)和(VIII)可以商購得到或可以是已知的化合物(例如，J.Org.Chem.，1981，46，5414-5415)。此外，化合物(VII)也可以是與酸性化合物形成的鹽，如鹽酸鹽或乙酸鹽。
然后，根據(jù)通用方法使得到的化合物(VI)轉(zhuǎn)化成化合物(V)。即，可以通過在芳香烴溶劑如苯或甲苯中，或沒有溶劑的情況下，在室溫到溶劑的回流溫度下，使化合物(VI)與1～6當量的鹵化試劑如三氯氧磷或亞硫酰氯反應(yīng)1～12小時來進行的反應(yīng)。反應(yīng)完成后，通過除去溶劑可以得到化合物(V)。
在未進一步純化下，通過親電取代反應(yīng)將得到的化合物(V)轉(zhuǎn)化成化合物(IV)。例如，可以在酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中，通過與從1～5當量三氯氧磷制備的反應(yīng)試劑發(fā)生Vilsmeier反應(yīng)，得到其中R3是氫原子的化合物(V)。反應(yīng)在室溫到120℃下進行1～12小時。
反應(yīng)完成后，將無機堿水溶液如氫氧化鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)萃取混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層。然后，通過除去溶劑可以得到化合物(IV)。必要時通過柱色譜或重結(jié)晶純化化合物(IV)。
此外，可以不分離中間體化合物(V)，在一個步驟中或通過一鍋合成反應(yīng)，經(jīng)Vilsmeier反應(yīng)直接從化合物(VI)轉(zhuǎn)化成化合物(IV)。即，在室溫～120℃下，不使用反應(yīng)溶劑，用2～5當量的三氯氧磷處理化合物(VI)，在反應(yīng)混合物中得到化合物(V)。然后，在0℃～120℃下向含有得到的化合物(V)的反應(yīng)混合物中加入甲酰胺溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，在室溫～120℃下進行Vilsmeier反應(yīng)1～24小時。
反應(yīng)完成后，將無機堿水溶液如氫氧化鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)萃取混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層。然后，通過除去溶劑可以得到化合物(IV)。必要時通過柱色譜或重結(jié)晶純化化合物(IV)。
然后，將得到的化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(II)。通過在溶劑中，在室溫～80℃下，用1～1.5當量的化合物(III)處理化合物(IV)進行反應(yīng)0.5～8小時。反應(yīng)中所用的溶劑是極性溶劑，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；醚類，如1，4-二噁烷或四氫呋喃；鹵代烴，如二氯甲烷；醇類，如甲醇或乙醇；或其混合物溶劑。在此反應(yīng)中，預(yù)先用堿如碳酸鉀，氫化鈉，叔丁醇鉀，甲醇鈉或氫氧化鈉處理化合物(III)。
反應(yīng)完成后，將水加到反應(yīng)混合物中，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)萃取混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層。然后，通過除去溶劑可以得到化合物(II)。必要時通過柱色譜或重結(jié)晶純化化合物(II)。
然后，通過環(huán)化反應(yīng)使得到的化合物(II)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(I)。
環(huán)化的反應(yīng)條件隨基團R4的種類不同而變化。當基團R4是基團-CO2R7時，可以通過在溶劑中，在0℃～80℃下，用1～1.5當量的堿如碳酸鉀，氫化鈉，甲醇鈉或氫氧化鈉處理化合物(II)0.5～24小時得到化合物(I)。反應(yīng)中所用的溶劑是極性溶劑，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺；醚類，如1，4-二噁烷或四氫呋喃；鹵代烴，如二氯甲烷；醇類如甲醇或乙醇；或其混合物溶劑。
反應(yīng)完成后，將水加到反應(yīng)混合物中，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)萃取混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層。然后，通過除去溶劑可以得到化合物(I)。必要時通過柱色譜純化化合物(I)。
此外，當基團R4是基團-CO2R7時，可以在相應(yīng)的順次反應(yīng)中不分離化合物(II)，而從化合物(IV)得到化合物(I)。
當基團R4是可以被取代的芳基或可以被取代的雜芳基時，通過在醚如乙醚或四氫呋喃中，用1～3當量的強堿如二異丙基酰胺鋰或雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰處理，從化合物(II)得到化合物(I)。
反應(yīng)完成后，將水加到反應(yīng)混合物中，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)萃取混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層，然后，除去有機溶劑。得到的殘渣溶解在醇類如甲醇或乙醇中，將酸如鹽酸加到混合物中，然后，在室溫～60℃下攪拌混合物，得到化合物(I)。反應(yīng)完成后，將水加到反應(yīng)混合物中，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)萃取混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層。然后，通過除去溶劑可以得到化合物(I)。必要時通過柱色譜或重結(jié)晶純化化合物(I)。
在基團R4是基團-CONR5R6的情況下，首先，將通過上述方法得到的其中基團R4是-CO2R7的化合物(I)轉(zhuǎn)化成其中基團R4是-CO2H的化合物(I)。轉(zhuǎn)化反應(yīng)是酯化合物的水解反應(yīng)，可以按多種方式進行。例如，可以在堿如氫氧化鈉存在下，在溶劑中，在室溫～溶劑的回流溫度下，進行水解反應(yīng)。反應(yīng)中所用的溶劑可以是醇類，如甲醇或乙醇；水；或其混合物溶劑。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物，通過加入鹽酸中和混合物，得到其中基團R4是-CO2H的化合物(I)。
然后，根據(jù)幾種已知的方法，通過酰胺化反應(yīng)，將得到的其中基團R4是-CO2H的化合物(I)轉(zhuǎn)化成其中基團R4是-CONR5R6的化合物。例如，通過用鹵化試劑如三氯氧磷或亞硫酰氯處理將其中基團R4是-CO2H的化合物(I)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯。然后，在堿催化劑如三乙胺存在下，在溶劑中，在0℃～室溫下，用胺化合物HNR5R6處理得到的酰氯。反應(yīng)中所用的溶劑可以是鹵代烴，如二氯甲烷；芳香烴類，如甲苯或苯；醚類，如乙醚或四氫呋喃；或其混合物溶劑。
反應(yīng)完成后，用有機溶劑(其是與水不混溶的溶劑)稀釋反應(yīng)混合物，相繼用水和飽和鹽水溶液洗滌有機層。然后，通過除去溶劑可以得到其中基團R4是-CONR5R6的化合物(I)。必要時通過柱色譜或重結(jié)晶純化化合物。
所有上述反應(yīng)都是眾所周知的，所用的試劑或所用的反應(yīng)條件可以根據(jù)標準教科書和下述實施例容易地確立。此外，本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員可以容易地選擇得到本發(fā)明化合物(I)的其他方法或改進方法。
實施例 通過下面的生物試驗、實施例和制造例更詳細地說明本發(fā)明。
在下述實施例和制造例中闡明本發(fā)明的化合物和在合成中所用的中間體化合物的合成。此外，通過實施例和制造例得到的化合物和中間體化合物的理化數(shù)據(jù)和化學(xué)結(jié)構(gòu)總結(jié)在下表中。
實施例中的化合物號與表中的相同。
應(yīng)該注意到，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
生物試驗1分析PDE 7抑制作用的方法通過下述方法分析本發(fā)明化合物的PDE 7(磷酸二酯酶VII)抑制作用，其是對Biochemical.Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)中所述方法進行改變的分析方法。
(1)得到PDE 7(磷酸二酯酶VII)的活性部分。即，在含有10％胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)MOLT-4(從ATCC以ATCC No.CRL-1582得到，其是人急性淋巴母細胞性淋巴瘤T細胞的細胞系)，得到5×108個MOLT-4細胞。離心收集細胞，在10mL緩沖溶液A[25mMtris-HCl，5mM 2-巰基乙醇，2mM苯甲脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺?；}酸鹽；pH 7.5]中懸浮，用Polytron勻漿器攪勻。勻漿在4℃、25,000×G下離心10分鐘。分離上清液，得到的上清液在4℃、100,000×G下再離心60分鐘，用0.2μm過濾器過濾，得到可溶部分。
(2)將得到的可溶部分填在用緩沖溶液A平衡的HiTrap Q柱(5mL×2)中，用300mL含有0～0.8M線性梯度濃度的NaCl的緩沖溶液A洗脫磷酸二酯酶部分。收集60次洗脫液，每次5mL，檢查每次洗脫液中磷酸二酯酶對環(huán)AMP的代謝活性。用約350mM NaCl濃度部分洗脫的部分其代謝活性沒有被10μM咯利普南(磷酸二酯酶IV的選擇性抑制劑)和10μM米力農(nóng)(milrinone)(磷酸二酯酶III的選擇性抑制劑)失活，收集起來作為用于測試PDE 7抑制作用的貯存溶液。
(3)具有所需濃度的被測化合物在20mM tris-HCl(pH 7.5)，1mMMgCl2，100μM EDTA，330μg/mL牛血清白蛋白，4μg/mL 5′-核苷酸酶，0.1μCi3H-cAMP(0.064μM cAMP)，含有10μM咯利普南的PDE 7貯存溶液的溶液中在25℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)后，將Sephadex-QAE在10mMHEPES-Na(pH 7.0)中的懸浮液加到反應(yīng)混合物中，混合物靜置5分鐘。此外，將Sephadex-QAE加到得到的上清液中，混合物靜置5分鐘，然后，測定溶液的放射活性。
(4)計算被測化合物對磷酸二酯酶VII的代謝活性的50％抑制濃度IC50。
本發(fā)明的化合物選擇性地抑制PDE 7，比對其他磷酸二酯酶的選擇性大10倍以上。因此，可以預(yù)見到的是，本發(fā)明化合物所引起的副作用比其他同工酶更小。
例如，通過以下生物試驗證實本發(fā)明化合物對PDE 4(磷酸二酯酶IV)的選擇性。
生物試驗2分析PDE 4抑制作用的方法通過下述方法分析本發(fā)明化合物對PDE 4(磷酸二酯酶IV)的抑制作用，其是對Biochemical.Pharmacol.48(6)，1219-1223(1994)中所述方法進行改變的分析方法。
(1)得到PDE 4(磷酸二酯酶IV)的活性部分。即，將從三只Balb/c小鼠(雌性，12周齡從CLEA Japan，Inc.得到)得到的肝臟懸浮在30mL緩沖溶液B[20mM bis-tris，5mM 2-巰基乙醇，2mM苯甲脒，2mM EDTA，0.1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺?；}酸鹽，50mM乙酸鈉；pH 6.5]中懸浮，用Polytron勻漿器攪勻。勻漿在4℃、25,000×G下離心10分鐘。分離上清液，得到的上清液在4℃、100,000×G下再離心60分鐘，用0.2μm過濾器過濾，得到可溶部分。
(2)將得到的可溶部分填在用緩沖溶液B平衡的DEAE瓊脂糖柱(1×10cm)中，用120mL含有0.05～1M線性梯度濃度的乙酸鈉的緩沖溶液B洗脫磷酸二酯酶部分。收集24次洗脫液，每次5mL，檢查每次洗脫液中磷酸二酯酶對環(huán)AMP的代謝活性。用約620mM乙酸鈉濃度部分洗脫的部分，其代謝活性被30μM咯利普南(磷酸二酯酶IV的選擇性抑制劑)失活，收集起來作為用于測試PDE 4抑制作用的貯存溶液。
(3)具有所需濃度的被測化合物在20mM tris-HCl(pH 7.5)，1mMMgCl2，100μM EDTA，330μg/mL牛血清白蛋白，4μg/mL 5′-核苷酸酶，0.1μCi3H-cAMP(0.064μM cAMP)，PDE 4的貯存溶液的溶液中在25℃下反應(yīng)2小時。反應(yīng)后，將Sephadex-QAE在10mM HEPES-Na(pH 7.0)中的懸浮液加到反應(yīng)混合物中，混合物靜置5分鐘。此外，將Sephadex-QAE加到得到的上清液中，混合物靜置5分鐘，然后，測定溶液的放射活性。
(4)計算被測化合物對磷酸二酯酶IV的代謝活性的50％抑制濃度IC50。
上述生物試驗2的結(jié)果是，本發(fā)明化合物對PDE 4抑制作用的IC50比對PDE 7的抑制作用弱10倍以上。
在下表1～4中，總結(jié)了PDE 7抑制活性和PDE 4抑制活性的IC50值。
[表1]

[表2]
[表3]

[表4]

本發(fā)明的化合物選擇性地抑制PDE 7，因此，增大了細胞內(nèi)cAMP水平。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療各種疾病，如過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療或預(yù)防如下疾病，如支氣管哮喘，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，過敏性鼻炎，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，結(jié)膜炎，骨關(guān)節(jié)炎，風濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化癥，全身性紅斑狼瘡，炎癥性腸病，肝炎，胰腺炎，腦脊髓炎，敗血癥，Crohn病，器官移植性排斥反應(yīng)，GVH病，和血管成形術(shù)后再狹窄。
本發(fā)明的化合物可用于制備藥物組合物或PDE 7抑制劑。一種或多種化合物可作為適合制劑中的活性成分進行給藥。用于口服給予的制劑可以包括例如膠囊，顆粒劑，細粒劑，糖漿，干糖漿等；用于腸胃外給予的制劑可以包括例如注射溶液，栓劑如直腸栓劑或陰道栓劑，經(jīng)鼻給予如噴霧劑，或經(jīng)皮吸收劑如軟膏和吸收貼劑，等等。
給予劑量可以隨各種因素變化。這些因素可以是患者的癥狀，疾病的嚴重度，年齡，有無并發(fā)癥，以及制劑種類。對于口服給予，通常推薦的日劑量為0.1-1,000mg/天/成人，優(yōu)選0.1-500mg/天/成人，更優(yōu)選1-100mg/天/成人。在腸胃外給予的情況下，通常推薦的日劑量為口服劑量的1/10～1/2。這些劑量可以根據(jù)患者的年齡以及癥狀調(diào)節(jié)。
本發(fā)明化合物的毒性低，因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物具有高安全性。
[實施例和制造例]下面的制造例和實施例中闡明了本發(fā)明的化合物和用于合成本發(fā)明的化合物的中間體化合物。

化合物的理化數(shù)據(jù)和化學(xué)結(jié)構(gòu)總結(jié)在下表中。實施例和制造例中的化合物號與表中相同。
制造例15-硝基-1-吲哚啉甲酸叔丁酯在冰冷卻下，向500mg(3.05mmol)5-硝基吲哚啉在10mL無水二氯甲烷溶液中加入798mg(3.65mmol)二碳酸二叔丁酯，攪拌混合物1.5小時。然后，向此混合物中加入催化量的4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌混合物1小時。將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到800mg(99％)標題化合物。
制造例25-氨基-1-吲哚啉甲酸叔丁酯將80mg 10％鈀碳加到760mg(2.88mmol)制造例1中得到的化合物的60mL甲醇溶液中，反應(yīng)氣氛改變成氫氣氣氛。然后，在室溫下攪拌混合物30分鐘，用Celite過濾。減壓下除去濾液，得到670mg(99％)標題化合物。
制造例35-(乙酰基氨基)-1-吲哚啉甲酸叔丁酯向300mg(1.28mmol)制造例2中得到的化合物的10mL無水二氯甲烷溶液中加入191μL(2.69mmol)乙酰氯和375μL(2.69mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物1小時。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/2)，得到370mg(定量的)標題化合物。
制造例4N-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)乙酰胺鹽酸鹽將330mg(1.19mmol)制造例3中得到的化合物的15mL 4M-HCl/二噁烷的混合物溶液在室溫下攪拌1.5小時。然后，將乙醚加到反應(yīng)混合物中，收集得到的沉淀，得到173mg(68％)標題化合物。
制造例56-氨基-N-異丙基煙酰胺向300mg(2.17mmol)6-氨基煙酸的50mL氯仿溶液中加入370μL(4.34mmol)異丙胺，4mL無水丙烷膦酸(乙酸乙酯中的25wt％溶液)和1.4mL(10mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物6小時。然后，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1～5/1)，得到30mg(8％)標題化合物。
制造例61-(甲基磺?；?-5-硝基吲哚啉向300mg(1.83mmol)5-硝基吲哚啉的20mL二氯甲烷溶液中加入141μL(2.74mmol)甲烷磺酰氯和382μL(2.74mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物2小時。再將141μL(2.74mmol)甲烷磺酰氯和255μL(1.83mmol)三乙胺加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，用乙醚處理殘渣，然后，過濾收集沉淀，得到410mg(92％)標題化合物。
制造例71-(甲基磺?；?-5-吲哚啉胺通過使用在制造例6中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到150mg(58％)標題化合物。
制造例82-{4-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基}乙醇在冰冷卻下，向415μL(3.38mmol)1-哌嗪乙醇的20mL二氯甲烷溶液中加入500mg(2.26mmol)4-硝基苯磺酰氯和472μL(3.38mmol)三乙胺，在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，有機層用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到670mg(94％)標題化合物。
制造例9乙酸2-{4-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1-哌嗪基}乙酯通過使用在制造例8中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按與制造例3相似的方式得到175mg(77％)標題化合物。
制造例10乙酸2-{4-(4-氨基苯基)磺?；鶀-1-哌嗪基}乙酯通過使用在制造例9中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到130mg(95％)標題化合物。
制造例11反式-4-(乙?；被?環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯通過使用反式-4-氨基-環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯代替在制造例2中得到的化合物，按與制造例3相似的方式得到130mg(68％)標題化合物。
制造例12N-(反式-4-氨基環(huán)己基)乙酰胺三氟乙酸鹽在室溫下向220mg(0.86mmol)制造例11中得到的化合物的8mL二氯甲烷溶液中加入8mL三氟乙酸，在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚處理殘渣。過濾收集得到的沉淀，得到194mg(84％)標題化合物。
制造例132-甲氧基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺384μL(5.0mmol)甲氧基乙酸和691mg(5.0mmol)對硝基苯胺的10mL二氯甲烷的混合物溶液中加入1.53mg(5.5mmol)六氟磷酸2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓鹽和1.53mL(11.0mmol)三乙胺，混合物回流7小時。然后，用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，萃取物用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到750mg(71％)標題化合物。
制造例14
N-(4-氨基苯基)-2-甲氧基乙酰胺通過使用在制造例13中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到604mg(86％)標題化合物。
制造例156-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基胺通過使用1-甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到536mg(定量的)標題化合物。
制造例161-甲基-4-[(3-硝基苯基)磺?；鵠哌嗪向500mg(2.26mmol)3-硝基苯磺酰氯的30mL二氯甲烷溶液中加入275μL(2.48mmol)N-甲基哌嗪和786μL(5.64mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用乙醚處理，得到510mg(79％)標題化合物。
制造例173-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯胺通過使用在制造例16中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到350mg(98％)標題化合物。
制造例182-[2-氟(甲基)-4-硝基苯胺基]乙醇向554μL(5.0mmol)3，4-二氟硝基苯的10mL二甲基亞砜溶液中加入1.38mg(10.0mmol)碳酸鉀和803μL(10.0mmol)2-甲基氨基乙醇，在100℃下攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯萃取，然后，萃取物用水和飽和鹽水溶液洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.06g(99％)標題化合物。
制造例192-(4-氨基-2-氟甲基苯胺基)乙醇通過使用在制造例18中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到900mg(定量的)標題化合物。
制造例204-(4-硝基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在冰冷卻下，向4.84g(30mmol)4-苯基哌啶的30mL濃硫酸溶液中逐漸加入將1.26mL發(fā)煙硝酸溶解于5mL濃硫酸的溶液，加完后，反應(yīng)混合物升至室溫。然后，反應(yīng)混合物倒進200g冰中，緩慢加入氫氧化鈉水溶液，直到混合物成堿性?；旌衔镉寐确螺腿?，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓下除去溶劑。然后，將2.18g(10mmol)二碳酸二叔丁酯加到所得殘渣的20mL二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮混合物，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到0.78g(8％)標題化合物。
制造例214-(4-氨基苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯通過使用在制造例20中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到392mg(57％)標題化合物。
制造例221-乙基-4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪通過使用N-乙基哌嗪代替2-甲基氨基乙醇，按與制造例18相似的方式得到2.33g(92％)標題化合物。
制造例231-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基-1，4-苯甲二氮卓通過使用N-甲基高哌嗪代替2-甲基氨基乙醇，按與制造例18相似的方式得到2.21g(87％)標題化合物。
制造例244-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-氟苯胺通過使用在制造例22中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.85g(94％)標題化合物。
制造例251-(2-氟-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪向3.9mL(35mmol)3，4-二氟硝基苯的60mL二甲基亞砜溶液中加入9.7mL(87.5mmol)N-甲基哌嗪和12.1g(87.5mmol)碳酸鉀，混合物在100℃下回流5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，倒進500mL冰水中，收集得到的沉淀。收集的沉淀溶解在2M-HCl水溶液中，用醚洗滌。水層用4M-NaOH水溶液中和，得到沉淀。收集沉淀，得到5.71g(68％)標題化合物。
制造例263-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺通過使用在制造例25中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到2.76g(定量的)標題化合物。
制造例278-(2-氟-4-硝基苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷通過使用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷代替N-甲基哌嗪，按與制造例25相似的方式得到2.82g(定量的)標題化合物。
制造例284-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯胺向2.0g(7.09mmol)制造例27中得到的化合物的30mL甲醇溶液中加入200mg在二硫化碳上的鉑，反應(yīng)氣氛改變成氫氣氣氛。然后，在常壓、常溫下攪拌混合物5小時。反應(yīng)混合物用Celite過濾，減壓下除去濾液。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1～1/1)，得到1.71g(96％)標題化合物。
制造例298-(2-氯-4-硝基苯基)-1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷通過使用3，4-二氯硝基苯和1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷分別代替3，4-二氟硝基苯和N-甲基哌嗪，按與制造例25相似的方式得到3.05g(定量的)標題化合物。
制造例303-氯-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯胺通過使用在制造例29中得到的化合物代替在制造例27中得到的化合物，按與制造例28相似的方式得到1.84g(85％)標題化合物。
制造例313-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯胺通過使用在制造例23中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.85g(94％)標題化合物。
制造例324-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯胺通過使用4-[2-(4-嗎啉基)乙基]硝基苯代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到2.17g(定量的)標題化合物。
制造例331-甲基-3-(4-硝基芐基)-2，4-咪唑烷二酮在室溫下向685mg(6.0mmol)1-甲基乙內(nèi)酰脲在10mL N，N-二甲基甲酰胺和10mL四氫呋喃中的混合物溶液中加入240mg(6.9mmol)氫化鈉(60％油狀物)，在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后，將1.08g(5.0mmol)對硝基芐基溴加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物過夜。將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑，得到1.38g(定量的)標題化合物。
制造例343-(4-氨基芐基)-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮在室溫下向1.33g(5.34mmol)制造例33中所得化合物的12mL乙醇和6mL濃鹽酸中的混合物溶液中加入5.41g(24.01mmol)氯化錫(II)二水合物，在75℃下攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入4N-氫氧化鈉水溶液堿化，用氯仿處理?；旌衔镉肅elite過濾，分離氯仿層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到1.148g(98％)標題化合物。
制造例35反式-4-氰基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯在室溫下向765mg(4.99mmol)反式-4-氰基環(huán)己烷甲酸的10mL叔丁醇溶液中加入766μL(5.49mmol)三乙胺和1.13mL(5.24mmol)疊氮磷酸二苯酯，混合物回流6小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將乙酸乙酯加到此混合物中，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到608mg(54％)標題化合物。
制造例36反式-4-氨基環(huán)己烷甲腈鹽酸鹽通過使用在制造例35中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到361mg(90％)標題化合物。
制造例37
1-(2-氨基乙基)-4-甲基-2，3-哌嗪二酮鹽酸鹽向3.60g(11.95mmol)2-[2-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)乙基]鄰苯二甲酰亞胺的30mL乙醇溶液中加入695μL(14.34mmol)肼一水合物，混合物在40℃下攪拌過夜。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后，將25mL水和6mL6N-HCl加到此混合物中，在室溫下攪拌混合物5小時。過濾除去不溶物質(zhì)后，濃縮濾液，殘渣用2％水-乙醇溶液重結(jié)晶，得到2.12g(85％)標題化合物。
制造例381-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯向500mg(2.50mmol)4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯的20mL二氯甲烷溶液中加入522μL(3.74mmol)三乙胺和276μL(3.00mmol)二甲基氨基碳酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，混合物用乙酸乙酯處理，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到636mg(94％)標題化合物。
制造例394-氨基-N，N-二甲基-1-哌啶甲酰胺鹽酸鹽通過使用在制造例38中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到571mg(定量的)標題化合物。
制造例401-[(二甲基氨基)磺酰基]-4-哌啶氨基甲酸叔丁酯向412mg(2.06mmol)4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯的20mL二氯甲烷溶液中加入430μL(3.09mmol)三乙胺和265μL(2.47mmol)二甲基氨磺酰氯，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，混合物用乙酸乙酯處理，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到536mg(85％)標題化合物。
制造例414-氨基-N，N-二甲基-1-哌啶磺酰胺鹽酸鹽通過使用在制造例40中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到0.42g(定量的)標題化合物。
制造例42(2S，4S)-4-[叔丁氧羰基]氨基]-2-吡咯烷甲酸甲酯通過使用(2S，4S)-1-芐氧基-羰基-4-叔丁氧羰基氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到4.70g(96％)標題化合物。
制造例43(2S，4S)-1-(氨基羰基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-吡咯烷甲酸甲酯向4.60g(18.83mmol)制造例42中所得化合物的80mL二噁烷和80mL水的溶液中加入2.29g(28.55mmol)異氰酸鉀和3.23mL(56.49mmol)乙酸，在室溫下攪拌混合物17小時。然后，混合物用乙酸乙酯處理，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到2.32g(43％)標題化合物。
制造例44
(6S，7aS)-1，3-二氧代六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基氨基甲酸叔丁酯向2.21g(7.69mmol)制造例43所得化合物在150mL甲醇溶液中逐漸加入615mg(15.38mmol)氫化鈉(60％油狀物)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。濃縮反應(yīng)混合物后，將乙酸乙酯和稀鹽酸加到此混合物中。分離有機層，用無水硫酸鈉干燥，減壓下除去溶劑，得到1.8g(92％)標題化合物。
制造例45(6S，7aS)-6-氨基四氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-1，3(2H)-二酮鹽酸鹽通過使用在制造例44中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到1.18g(91％)標題化合物。
制造例461-(5-氨基-2-吡啶基)-2-咪唑烷酮通過使用1-(5-硝基-2-吡啶基)-2-咪唑烷酮代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到730mg(定量的)標題化合物。
制造例473-(4-氨基苯基)-2，4-咪唑烷二酮通過使用3-(4-硝基苯基)-2，4-咪唑烷二酮代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到179mg(69％)標題化合物。
制造例483-(4-氨基苯基)-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮通過使用3-(4-硝基苯基)-1-甲基-2，4-咪唑烷二酮代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到413mg(95％)標題化合物。
制造例49(3R)-1-(4-氨基苯基)-3-吡咯烷醇通過使用(3R)-1-(4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.98g(定量的)標題化合物。
制造例50(3R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)-3-吡咯烷醇通過使用(R)-3-吡咯烷醇代替2-甲基氨基乙醇，按與制造例18相似的方式得到2.19g(65％)標題化合物。
制造例51(3R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-3-吡咯烷醇通過使用在制造例50中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.81g(99％)標題化合物。
制造例521-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-4-哌啶醇通過使用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪，按與制造例16相似的方式得到1.91g(49％)標題化合物。
制造例53
1-[(3-氨基苯基)磺酰基]-4-哌啶醇通過使用在制造例52中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.56g(52％)標題化合物。
制造例541-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-4-哌啶醇通過使用4-羥基哌啶代替1-哌嗪乙醇，按與制造例8相似的方式得到1.91g(49％)標題化合物。
制造例554-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-哌啶在0℃下向1.5g(5.24mmol)制造例54中所得化合物的60mL二氯甲烷溶液中加入1.32mL(5.76mmol)三氟酸叔丁基二甲基甲硅烷酯，混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)后，反應(yīng)混合物用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到2.04g(97％)標題化合物。
制造例564-[(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-哌啶基)磺?；鵠-苯胺通過使用在制造例55中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到標題化合物1.67g(98％)。
制造例571-甲基-4-[4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪通過使用2-氟-5-硝基三氟甲苯代替3，4-二氟硝基苯，按與制造例25相似的方式得到2.28g(82％)標題化合物。
制造例584-(4-甲基-1-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯胺通過使用在制造例57中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.96g(99％)標題化合物。
制造例592-[2-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在室溫下向686mg(5.04mmol)2-甲基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物的10mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入212mg(5.30mmol)氫化鈉(60％油狀物)，在相同溫度下攪拌混合物1小時。然后，將1.41g(5.54mmol)N-(2-溴乙基)鄰苯二甲酰亞胺加到反應(yīng)混合物中，在75℃下攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)后，將水加到反應(yīng)混合物中，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用水處理，用二氯甲烷萃取，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/5)，通過用乙酸乙酯/醚處理固化，得到526mg(34％)標題化合物。
制造例602-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙胺鹽酸鹽向500mg(1.62mmol)制造例59中所得化合物的5mL乙醇懸浮液中加入94μL(1.94mmol)肼一水合物，在70℃下攪拌混合物6小時。然后，過濾除去不溶物質(zhì)，減壓下除去濾液，將5mL水和1.5mL 6M-HCl水溶液加到殘渣中。然后，在室溫下攪拌混合物6小時，過濾除去不溶物質(zhì)，減壓下除去濾液。得到的殘渣用乙醇重結(jié)晶，得到287mg(82％)標題化合物。
制造例611-(2-氟-4-硝基苯基)-4-哌啶醇向4.77g(30.0mmol)3，4-二氟硝基苯的100mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入5.33g(40.0mmol)碳酸鉀和3.03g(30.0mmol)4-羥基哌啶，在120℃下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，過濾除去不溶物質(zhì)。濃縮濾液，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1.5/1)，得到3.1g(43％)標題化合物。
制造例621-(4-氨基-2-氟苯基)-4-哌啶醇向2.95g(12.28mmol)制造例61中所得化合物的100mL乙醇溶液中加入600mg 5％鈀碳，氣氛改變成氫氣氣氛。在室溫下攪拌混合物2小時，過濾。減壓下除去濾液，得到2.48g(96％)標題化合物。
制造例63反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯向21.43g(0.1mol)N-(反式-4-氨基-環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯的250mLN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入16.76mL(0.12mol)二(2-溴乙基)醚和34.85mL(0.25mol)三乙胺，在70℃下攪拌混合物6小時。減壓下除去溶劑，殘渣用乙酸乙酯處理。有機層用碳酸鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑單獨氯仿～氯仿/甲醇＝30/1)，得到19.92g(70％)標題化合物。
制造例64反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己胺二鹽酸鹽向18.53g(65.16mmol)制造例63中所得化合物的65mL氯仿溶液中加入130mL 4N-HCl/乙酸乙酯溶液，在室溫下攪拌混合物3小時。反應(yīng)混合物用200mL乙醚處理，收集析出的沉淀，得到16.22g(97％)標題化合物。
制造例654-(4-硝基苯基)-2-哌嗪酮向1.275g(9.04mmol)4-氟硝基苯的30mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.87g(13.56mmol)碳酸鉀和905mg(9.04mmol)哌嗪-2-酮，在130℃下攪拌混合物1小時，在140℃下攪拌1小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用氯仿稀釋，然后，過濾除去不溶物質(zhì)。減壓濃縮濾液，得到的固體用乙醇洗滌，得到859mg(43％)標題化合物。
制造例664-(4-氨基苯基)-2-哌嗪酮通過使用在制造例65中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到640mg(89％)標題化合物。
制造例673-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺通過使用N，N-二甲基-3-硝基苯磺酰胺代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到2.55g(99％)標題化合物。
制造例683-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]硝基苯向955mg(4.13mmol)3-[(2-羥基乙基)磺?；鵠硝基苯的30mL二氯甲烷溶液中加入747mg(4.96mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和10mg4-二甲基氨基吡啶，在室溫下攪拌混合物過夜。然后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～2/1)，得到1.27g(89％)標題化合物。
制造例693-[(2-叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基]乙基)磺?；鶀苯胺通過使用在制造例68中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到856mg(94％)標題化合物。
制造例702-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-N-(4-硝基苯基)乙酰胺向2.946g(13.73mmol)2-氯-N-(4-硝基-苯基)乙酰胺的30mL乙醇懸浮液中加入3.31mL(41.18mmol)2-(甲基氨基)乙醇，混合物回流4小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濃縮，然后，殘渣用乙酸乙酯處理。有機層用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到2.05g(59％)標題化合物。
制造例714-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-哌嗪酮向1.48g(5.84mmol)制造例70所得化合物的50mL四氫呋喃溶液中加入1.75mL(7.01mmol)三正丁基膦和1.21g(7.01mmol)1，1′-偶氮二-(N，N-二甲基甲酰胺)，在室溫下攪拌混合物4小時。將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化，得到738mg(54％)標題化合物。
制造例721-(4-氨基苯基)-4-甲基-2-哌嗪酮通過使用在制造例71中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到545mg(定量的)標題化合物。
制造例731-(5-硝基-2-吡啶基)-4-哌啶醇向1.0g(6.3mmol)2-氯-5-硝基吡啶的20mL正丙醇懸浮液中加入1.9g(18.9mmol)4-羥基哌啶，在100℃下攪拌混合物1.5小時。冷卻反應(yīng)混合物后，減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到1.37g(97％)標題化合物。
制造例741-(5-氨基-2-吡啶基)-4-哌啶醇向1.35g(6.04mmol)制造例73所得化合物的18mL乙醇和3mL水的懸浮液中加入1.3g還原鐵和0.25mL濃鹽酸，在90℃下攪拌混合物2小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，用Celite過濾混合物，減壓濃縮濾液。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到601mg(51％)標題化合物。
制造例751-(2，3-二氟-4-硝基苯基)-4-哌啶醇向1.72mL(15mmol)2，3，4-三氟苯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.01g(10mmol)4-羥基哌啶和2.3mL(20mmol)2，6-二甲基吡啶，在室溫下攪拌混合物24小時。減壓下除去溶劑，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘渣中，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1～單獨乙酸乙酯)，得到1.82g(70％)標題化合物。
制造例761-(4-氨基-2，3-二氟苯基)-4-哌啶醇通過使用在制造例75中得到的化合物代替在制造例73中得到的化合物，按與制造例74相似的方式得到1.23g(78％)標題化合物。
制造例771-(2-甲基-4-硝基苯基)-4-哌啶醇向1.55g(10mmol)2-氟-5-硝基甲苯的35mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入1.01g(10mmol)4-羥基哌啶和1.8g(13mmol)碳酸鉀，在120℃下攪拌混合物2小時。反應(yīng)混合物倒進冰中，用乙酸乙酯萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到1.5g(63％)標題化合物。
制造例78
1-(4-氨基-2-甲基苯基)-4-哌啶醇通過使用在制造例77中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.2g(定量的)標題化合物。
制造例792-(4-羥基-1-哌啶基)-5-硝基芐腈通過使用2-氟-5-硝基芐腈代替2-氟-5-硝基甲苯，按與制造例77相似的方式得到2.0g(81％)標題化合物。
制造例805-氨基-2-(4-羥基-1-哌啶基)芐腈向1.0g(4.04mmol)制造例79所得化合物的10mL水懸浮液中加入790mg(14.14mmol)鐵和130mg(2.42mmol)氯化銨，混合物回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1～1/4)，得到327mg(37％)標題化合物。
制造例812-(4-羥基-1-哌啶基)-5-硝基苯甲酸甲酯通過使用2-氟-5-硝基苯甲酸甲酯代替2-氟-5-硝基甲苯，按與制造例77相似的方式得到2.30g(98％)標題化合物。
制造例82
5-氨基-2-(4-羥基-1-哌啶基)苯甲酸甲酯通過使用在制造例81中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.83g(91％)標題化合物。
制造例831-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯向9.5g(184mmol)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的200mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入4.4mL(47.4mmol)四氫-4H-吡喃-4-酮和1.0mL乙酸，攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物冷卻到0℃，向此混合物中加入15g(71.1mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物4小時，然后，再將5.0g(23.6mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉加到混合物中，在室溫下攪拌混合物64小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到11.54g(86％)標題化合物。
制造例841-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶胺二鹽酸鹽通過使用在制造例83中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到10.8g(定量的)標題化合物。
制造例854-(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯通過使用4-氧代環(huán)己基氨基甲酸芐酯和1-哌嗪氨基甲酸叔丁酯分別代替四氫-4H-吡喃-4-酮和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，按與制造例83相似的方式得到4.0g(96％)標題化合物。
制造例864-(4-氨基環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯通過使用在制造例85中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到2.6g(定量的)標題化合物。
制造例87(5-氨基-2-吡啶基)甲醇二鹽酸鹽通過使用6-(羥基甲基)吡啶-3-基氨基甲酸叔丁酯代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到686mg(78％)標題化合物。
制造例88反式-4-[(氯乙?；?氨基]環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯通過使用反式-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯和氯乙酰氯分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到604mg(89％)標題化合物。
制造例89反式-4-({[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]乙?；鶀氨基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯向560mg(1.93mmol)制造例88所得化合物的5mL乙醇懸浮液中加入464μL(5.78mmol)2-(甲基氨基)乙醇，混合物回流1小時。冷卻后，減壓下除去溶劑，將水加到殘渣中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣通過重結(jié)晶(異丙醇)純化，得到391mg(61％)標題化合物。
制造例90反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯將589mg(5.25mmol)叔丁醇鉀加到560mg(1.7mmol)制造例89所得化合物的10mL四氫呋喃懸浮溶液中，將499mg(2.62mmol)對甲苯磺酰氯的5mL四氫呋喃溶液加到此混合物中，然后，在0℃下攪拌混合物2小時。再將499mg(2.62mmol)對甲苯磺酰氯和589mg(5.25mmol)叔丁醇鉀加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到398mg(75％)標題化合物。
制造例911-(反式-4-氨基環(huán)己基)-4-甲基-2-哌嗪酮二鹽酸鹽通過使用在制造例90中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到349mg(定量的)標題化合物。
制造例921-(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸乙酯通過使用4-氧代環(huán)己基氨基甲酸芐酯和異哌啶甲酸乙酯(ethylisonipecocotinate)分別代替四氫-4H-吡喃-4-酮和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，按與制造例83相似的方式得到2.6g(67％)標題化合物。
制造例931-(4-氨基環(huán)己基)-4-哌啶甲酸乙酯通過使用在制造例92中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到1.58g(定量的)標題化合物。
制造例94乙基1-(4-硝基苯基)-4-哌啶醇向14.1g(0.10mol)4-氟硝基苯的200mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入20.73(0.15mol)碳酸鉀和10.1g(0.10mol)4-羥基哌啶，在140℃下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，混合物用氯仿處理，過濾除去不溶物質(zhì)。濃縮濾液，殘渣用乙醇重結(jié)晶，得到17.27g(78％)標題化合物。
制造例951-(氨基苯基)-4-哌啶醇向17.09g(76.95mmol)制造例94所得化合物的300mL甲醇溶液中加入2.0g 5％鈀-碳，氣氛改變成氫氣氣氛。在室溫下攪拌混合物過夜，過濾混合物。減壓下除去濾液，得到13.04g(88％)標題化合物。
實施例12-環(huán)己基-5-甲基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮將39.88g(0.265mol)環(huán)己基肼鹽酸鹽的28.57mL(0.265mol)乙酰乙酸甲酯混合物溶液在120℃下加熱1小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將二氯甲烷加到此混合物中，混合物用2N-NaOH水溶液中和。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用己烷處理，得到晶體，過濾收集晶體，得到33.84g(71％)標題化合物。

實施例25-氯-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑?qū)?3.5g(74.9mmol)實施例1所得化合物和13.5mL三氯氧磷的混合物在110℃下加熱2小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘渣用乙酸乙酯萃取，萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到9.84g(66％)標題化合物。
實施例3-15-氯-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛在冰冷卻下，向9.84g(49.52mmol)實施例2所得化合物的50mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入11.5mL(123.8mmol)三氯氧磷，在室溫下攪拌混合物30分鐘，在80℃下攪拌1小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘渣用乙酸乙酯萃取，萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝10/1)，得到8.73g(76％)標題化合物。
實施例3-25-氯-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛將110g(0.61mol)實施例1所得化合物和216mL(2.32mol)三氯氧磷的混合物在110℃下加熱并攪拌2小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，逐漸加到630mL冷N，N-二甲基甲酰胺中。加完后，在室溫下攪拌混合物30分鐘，在80℃下攪拌5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，混合物緩慢倒進冰中。將氯仿加到此混合物中，用4N-NaOH水溶液(約2.3L)將混合物的pH調(diào)節(jié)到約4。分離有機層，水層用氯仿萃取。合并有機層，用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/10～1/7)，得到100.8g(73％)標題化合物。
實施例4[(1-環(huán)己基-4-甲酰-3-甲基-1H-吡唑-5-基)硫代]-乙酸乙酯向8.0g(35.3mmol)實施例3所得化合物的100mL乙腈溶液中加入4.84mL(44.11mmol)巰基乙酸乙酯和7.32g(52.93mmol)碳酸鉀，混合物回流4小時。然后，再將1.93mL(17.64mmol)巰基乙酸乙酯和2.43g(17.64mmol)碳酸鉀加到反應(yīng)混合物中，混合物回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，減壓濃縮。殘渣用乙酸乙酯萃取，萃取物用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到8.09g(74％)標題化合物。
實施例5-11-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯向7.95g(25.61mmol)實施例4所得化合物的100mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入5.31g(38.42mmol)碳酸鉀和677mg(2.56mmol)18-冠-6，混合物在120℃～130℃下加熱2小時。在冷卻反應(yīng)混合物到室溫后，混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/丙酮＝15/1)，得到2.2g(29％)標題化合物。
實施例5-21-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2.3-c]吡唑-5-甲酸乙酯在冰冷卻下，向63.4mL(0.578mmol)巰基乙酸乙酯的1L四氫呋喃溶液中逐漸加入23g(0.578mol)氫化鈉(60％油狀物)，在室溫下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物用冰水冷卻，45分鐘內(nèi)將100.8g(0.444mol)實施例3所得化合物的400mL四氫呋喃溶液逐漸加到此反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，反應(yīng)混合物用冰水冷卻，將23g(0.578mol)氫化鈉(60％油狀物)逐漸加到此反應(yīng)混合物中，在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)后，反應(yīng)混合物緩慢倒進冰/乙酸乙酯溶液中，分離有機層。水層用乙酸乙酯萃取，合并有機層，用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/8～1/5)，得到104.7g(81％)標題化合物。
實施例61-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸向11.89g(40.66mmol)實施例5所得化合物的100mL乙醇溶液中加入44.7mL(44.7mmol)1N氫氧化鈉溶液，混合物在60℃下加熱1小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。將水和乙醚加到殘渣中，分離水層。將23mL 2N-HCl水溶液加到水層中，收集得到的沉淀，得到10.38g(97％)標題化合物。
實施例7N-芐基-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向60mg(0.23mmol)實施例6所得化合物的2mL二氯甲烷懸浮液中加入33μL(0.45mmol)亞硫酰氯，在80℃下攪拌混合物8小時。然后，減壓下除去溶劑，得到相應(yīng)的酰氯中間體化合物。
接下來，在冰冷卻下將27μL(0.25mmol)芐胺和79μL三乙胺加到上述酰氯中間體化合物的2mL無水二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌混合物1.5小時。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝4/1～3/1)，得到75mg(94％)標題化合物。
實施例81-環(huán)己基-3-甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到65mg(84％)標題化合物。
實施例9N-{4-[乙酰基(甲基)氨基]苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(4-氨基苯基)-N-甲基乙酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到89mg(82％)標題化合物。
實施例10N-[4-(乙?；被?-3-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(4-氨基-3-甲氧基苯基)乙酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到73mg(65％)標題化合物。
實施例11N-(1-乙?；?2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-乙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到30mg(27％)標題化合物。

實施例124-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基氨基甲酸乙酯通過使用4-氨基苯基氨基甲酸乙酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到101mg(89％)標題化合物。
實施例135-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸叔丁酯通過使用在制造例2中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到133mg(92％)標題化合物。
實施例141-環(huán)己基-N-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例13中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到68mg(99％)標題化合物。
實施例151-環(huán)己基-N-(1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用5-氨基吲哚代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到95mg(95％)標題化合物。
實施例16
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(4-嗎啉基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到85mg(89％)標題化合物。
實施例171-環(huán)己基-3-甲基-N-(3-硝基苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-硝基苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到175mg(60％)標題化合物。
實施例18N-(3-氨基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例17中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到142mg(定量的)標題化合物。
實施例19N-[3-(乙?；被?苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺在冰冷卻下，向60mg(0.17mmol)實施例18所得化合物的4mL無水四氫呋喃溶液中加入25μL(0.35mmol)乙酰氯和50μL(0.35mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1～1/2)，得到15mg(22％)標題化合物。
實施例20
1-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-(甲基氨基)羰基}苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N-甲基苯甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到37mg(41％)標題化合物。
實施例211-環(huán)己基-3-甲基-N-(1-丙酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例14中得到的化合物和丙酰氯分別代替在實施例18中得到的化合物和乙酰氯，按與實施例19相似的方式得到47mg(75％)標題化合物。
實施例225-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2.3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-吲哚啉甲酸乙酯通過使用在實施例14中得到的化合物和氯碳酸乙酯分別代替在實施例18中得到的化合物和乙酰氯，按與實施例19相似的方式得到62mg(82％)標題化合物。
實施例231-環(huán)己基-N-(1-異丁基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例14中得到的化合物和異丁酰氯分別代替在實施例18中得到的化合物和乙酰氯，按與實施例19相似的方式得到68mg(89％)標題化合物。
實施例24N-(1-丁酰基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例14中得到的化合物和正丁酰氯分別代替在實施例18中得到的化合物和乙酰氯，按與實施例19相似的方式得到66mg(87％)標題化合物。
實施例251-環(huán)己基-N-[1-(2，2-二甲基丙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例14中得到的化合物和丙酰氯分別代替在實施例18中得到的化合物和乙酰氯，按與實施例19相似的方式得到59mg(76％)標題化合物。
實施例261-環(huán)己基-3-甲基-N-(2-氧代-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用5-氨基-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到60mg(58％)標題化合物。
實施例27N-[4-(乙酰基氨基)-3-氯苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(4-氨基-2-氯苯基)乙酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到28mg(43％)標題化合物。
實施例281-環(huán)己基-N-{4-[(乙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N-乙基苯甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到30mg(32％)標題化合物。
實施例291-環(huán)己基-N-[4-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(甲氧基甲基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到62mg(70％)標題化合物。
實施例301-環(huán)己基-N-[4-(羥基甲基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(4-氨基苯基)甲醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到65mg(76％)標題化合物。
實施例311-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(嗎啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(4-嗎啉基羰基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到88mg(90％)標題化合物。
實施例321-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到57mg(53％)標題化合物。
實施例331-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(4-氨基苯基)甲烷磺酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到33mg(33％)標題化合物。
實施例341-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N-甲基苯磺酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到22mg(22％)標題化合物。
實施例35N-{1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基}乙酰胺通過使用在制造例4中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到76mg(80％)標題化合物。
實施例361-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到36mg(32％)標題化合物。
實施例371-環(huán)己基-N-(4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到50mg(50％)標題化合物。
實施例38N-(4-乙?；交?-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用對氨基苯乙酮代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到54mg(62％)標題化合物。
實施例391-環(huán)己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到86mg(92％)標題化合物。

實施例404-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸乙酯通過使用4-氨基苯甲酸乙酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到80mg(51％)標題化合物。
實施例414-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸向55mg(0.13mmol)實施例40所得化合物的8mL乙醇溶液中加入134μL 1M氫氧化鈉溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。然后，將20mL水加到反應(yīng)混合物中，水層用乙酸乙酯洗滌。加入1M-HCl溶液中和水層，收集得到的沉淀，得到33mg(65％)標題化合物。
實施例421-環(huán)己基-N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2-甲氧基-4-硝基苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到73mg(31％)標題化合物。
實施例43N-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例42中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到22mg(37％)標題化合物。

實施例44N-[4-(乙?；被?-2-甲氧基苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例43中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按與制造例3相似的方式得到27mg(49％)標題化合物。
實施例451-環(huán)己基-N-{4-[(異丙基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N-異丙基苯甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到47mg(49％)標題化合物。
實施例461-環(huán)己基-N-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N-(2-羥基乙基)苯甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到93mg(72％)標題化合物。
實施例47N-[6-(乙酰基氨基)-3-吡啶基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(5-氨基-2-吡啶基)乙酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到33mg(37％)標題化合物。

實施例481-環(huán)己基-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用對甲氧基苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到81mg(96％)標題化合物。
實施例491-環(huán)己基-N-環(huán)戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用環(huán)戊胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到65mg(85％)標題化合物。
實施例50N，1-二環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用環(huán)己胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到82mg(定量的)標題化合物。
實施例51N-{4-[(叔丁基氨基)羰基]苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-N-(叔丁基)苯甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到89mg(89％)標題化合物。
實施例521-環(huán)己基-N-{5-[(異異丙基氨基)羰基]-2-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例5中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到13mg(20％)標題化合物。
實施例531-環(huán)己基-N-[4-(甲酰氨基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基苯基甲酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到11mg(19％)標題化合物。
實施例544-[(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)磺?；鵠-1-哌嗪甲酸叔丁酯通過使用4-[(4-氨基苯基)磺?；鵠-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到71mg(32％)標題化合物。
實施例551-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例54中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到30mg(61％)標題化合物。
實施例561-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基磺?；?苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(4-嗎啉基磺?；?苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到14mg(12％)標題化合物。
實施例571-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(甲基磺?；?苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到41mg(43％)標題化合物。
實施例581-環(huán)己基-N-[1-(環(huán)丙基羰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例14中得到的化合物和環(huán)丙烷碳酰氯分別代替在實施例18中得到的化合物和乙酰氯，按與實施例19相似的方式得到42mg(49％)標題化合物。
實施例591-環(huán)己基-3-甲基-N-[1-(甲基磺?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例7中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到106mg(定量的)標題化合物。
實施例60N-(1-乙?；?1H-吲哚-5-基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-乙?；?1H-吲哚-5-胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到94mg(97％)標題化合物。
實施例611-環(huán)己基-N-環(huán)丙基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用環(huán)丙胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到67mg(96％)標題化合物。
實施例62N-(1-芐基-4-哌啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-芐基-4-哌啶胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到200mg(81％)標題化合物。
實施例631-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽向180mg(0.42mol)實施例62所得化合物的4mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入50μL氯甲酸-1-氯乙酯，混合物回流2小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘渣溶解在6mL甲醇中，混合物回流3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，減壓下除去溶劑。殘渣用乙酸乙酯洗滌，收集得到的沉淀，得到109mg(69％)標題化合物。
實施例64N-(1-乙?；?4-哌啶基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例63中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按與制造例3相似的方式得到40mg(78％)標題化合物。
實施例65(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧)乙酸乙酯通過使用(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到320mg(96％)標題化合物。
實施例66(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯氧基)乙酸通過使用在實施例65中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到268mg(95％)標題化合物。
實施例671-環(huán)己基-3-甲基-N-{[(4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例66中得到的化合物和甲胺(30％-甲醇溶液)分別代替6-氨基煙酸和異丙胺，按與制造例5相似的方式得到24mg(39％)標題化合物。
實施例684-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸乙酯通過使用(4-氨基苯基)乙酸乙酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到223mg(93％)標題化合物。
實施例69(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)乙酸通過使用在實施例68中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到157mg(84％)標題化合物。
實施例701-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例69中得到的化合物和甲胺(30％-甲醇溶液)分別代替6-氨基煙酸和異丙胺，按與制造例5相似的方式得到31mg(50％)標題化合物。
實施例714-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯通過使用4-(4-氨基苯基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到158mg(定量的)標題化合物。
實施例721-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例71中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到108mg(88％)標題化合物。
實施例73N-[4-(4-乙?；?1-哌嗪基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例72中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按與制造例3相似的方式得到32mg(63％)標題化合物。
實施例741-環(huán)己基-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用反式-4-氨基環(huán)己醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到82mg(定量的)標題化合物。
實施例751-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向4.0g(11.1mmol)實施例74所得化合物的200mL二氯甲烷溶液中加入5.0g(13.3mmol)重鉻酸吡啶鹽，在室溫下攪拌混合物6小時。然后，再將5.0g(13.3mmol)重鉻酸吡啶鹽加到反應(yīng)混合物中，攪拌混合物18小時。反應(yīng)混合物用Celite過濾，減壓下除去濾液。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到2.6g(65％)標題化合物。
實施例761-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例66中得到的化合物和N-甲基哌嗪分別代替6-氨基煙酸和異丙胺，按與制造例5相似的方式得到65mg(90％)標題化合物。
實施例771-環(huán)己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例66中得到的化合物和二甲胺鹽酸鹽分別代替6-氨基煙酸和異丙胺，按與制造例5相似的方式得到43mg(67％)標題化合物。
實施例78乙酸2-{4-[(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)磺?；鵠-1-哌嗪基}乙酯通過使用在制造例10中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到60mg(28％)標題化合物。
實施例791-環(huán)己基-N-(4-{[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]磺?；鶀苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向45mg(0.08mmol)實施例78所得化合物的4mL乙醇溶液中加入86μL 1M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌混合物1小時。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到31mg(74％)標題化合物。

實施例80N-[反式-4-(乙?；被?環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例12中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到28mg(30％)標題化合物。
實施例811-環(huán)己基-N，3-二甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用甲胺鹽酸鹽代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到58mg(92％)標題化合物。
實施例822-環(huán)戊基-5-甲基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮通過使用環(huán)戊基肼鹽酸鹽代替環(huán)己基肼鹽酸鹽，按與實施例1相似的方式得到9.70g(80％)標題化合物。
實施例835-氯-1-環(huán)戊基-3-甲基-1H-吡唑通過使用在實施例82中得到的化合物代替在實施例1中得到的化合物，按與實施例2相似的方式得到4.5g(81％)標題化合物。
實施例845-氯-1-環(huán)戊基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛通過使用在實施例83中得到的化合物代替在實施例2中得到的化合物，按與實施例3-1相似的方式得到4.0g(79％)標題化合物。
實施例85[(1-環(huán)戊基-4-甲?；?3-甲基-1H-吡唑-5-基)硫代]乙酸乙酯通過使用在實施例84中得到的化合物代替在實施例3中得到的化合物，按與實施例4相似的方式得到1.9g(36％)標題化合物。
實施例861-環(huán)戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯通過使用在實施例85中得到的化合物代替在實施例4中得到的化合物，按與實施例5-1相似的方式得到1.47g(87％)標題化合物。
實施例871-環(huán)戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸通過使用在實施例86中得到的化合物代替在實施例5中得到的化合物，按與實施例6相似的方式得到0.49g(68％)標題化合物。
實施例88N-[4-(乙?；被?苯基]-1-環(huán)戊基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(4-氨基苯基)乙酰胺和在實施例87中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到88mg(72％)標題化合物。

實施例892-環(huán)庚基-5-甲基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮通過使用環(huán)庚基肼鹽酸鹽代替使用環(huán)己基肼鹽酸鹽，按與實施例1相似的方式得到16.27g(52％)標題化合物。
實施例905-氯-1-環(huán)庚基-3-甲基-1H-吡唑通過使用在實施例89中得到的化合物代替在實施例1中得到的化合物，按與實施例2相似的方式得到6.92g(79％)標題化合物。
實施例915-氯-1-環(huán)庚基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛通過使用在實施例90中得到的化合物代替在實施例2中得到的化合物，按與實施例3-1相似的方式得到6.47g(84％)標題化合物。
實施例921-環(huán)庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯向6.4g(26.6mmol)實施例91所得化合物的100mL乙腈溶液中加入3.06mL(27.9mmol)巰基乙酸乙酯和7.72g(55.8mmol)碳酸鉀，混合物回流23小時。然后，再加入3.06mL(27.9mmol)巰基乙酸乙酯，混合物回流3小時。在冷卻反應(yīng)混合物到室溫后，濃縮混合物，殘渣用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/丙酮＝20/1)，得到2.46g(30％)標題化合物。

實施例931-環(huán)庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸通過使用在實施例92中得到的化合物代替在實施例5中得到的化合物，按與實施例6相似的方式得到1.40g(67％)標題化合物。
實施例94N-[4-(乙?；被?苯基]-1-環(huán)庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(4-氨基苯基)乙酰胺和在實施例93中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到71mg(60％)標題化合物。
實施例951-環(huán)己基-N，3-二甲基-N-苯基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-甲基苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到103mg(96％)標題化合物。
實施例961-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基吡啶代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到80mg(96％)標題化合物。
實施例971-環(huán)己基-3-甲基-N-(3-吡啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-氨基吡啶代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到48mg(57％)標題化合物。
實施例981-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-硝基苯基)1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向170mg(0.643mmol)實施例6所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入94μL(1.29mmol)亞硫酰氯，在90℃下攪拌混合物1.5小時。在冷卻反應(yīng)混合物到室溫后，減壓下除去溶劑，得到相應(yīng)的酰氯中間體化合物。
然后，向170mg(0.643mmol)4-硝基苯胺的4mL四氫呋喃溶液中加入77mg(60％油狀物；1.93mmol)硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物10分鐘。接下來，將上述酰氯的3mL四氫呋喃溶液加到此混合物中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到的固體用甲醇洗滌，得到150mg(61％)標題化合物。
實施例99N-(4-氨基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例98中得到的化合物代替在制造例1中得到的化合物，按與制造例2相似的方式得到142mg(定量的)標題化合物。
實施例100N-[4-(乙酰基氨基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例99中得到的化合物代替在實施例18中得到的化合物，按與實施例19相似的方式得到10mg(24％)標題化合物。
實施例1011-環(huán)己基-N-{4-[(甲氧基乙?；?氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例14中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到92mg(88％)標題化合物。
實施例1025-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯通過使用5-氨基-2-吡啶甲酸甲酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到98mg(43％)標題化合物。
實施例1035-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸通過使用在實施例102中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到160mg(87％)標題化合物。
實施例1041-環(huán)己基-3-甲基-N-{6-[(甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例103中得到的化合物和甲胺(30％-甲醇溶液)分別代替6-氨基煙酸和異丙胺，按與制造例5相似的方式得到44mg(77％)標題化合物。
實施例1051-環(huán)己基-N-{6-[(二甲基氨基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例103中得到的化合物和二甲胺鹽酸鹽分別代替6-氨基煙酸和異丙胺，按與制造例5相似的方式得到50mg(85％)標題化合物。
實施例1061-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到76mg(77％)標題化合物。
實施例1071-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯在50℃下向563mg(1.287mmol)實施例106所得化合物的5.6mL甲醇懸浮液中加入85.6μL(1.319mmol)甲烷磺酸，回流混合物。然后，反應(yīng)混合物逐漸冷卻到0℃，收集得到的沉淀，得到452mg(66％)標題化合物。
實施例108N-(4-氰基苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氰基苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到300mg(定量的)標題化合物。
實施例1091-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二鹽酸鹽通過使用4-氰基苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到1-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶-基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺235mg(79％)。接下來，向132mg(0.301mmol)上述游離堿化合物的2mL甲醇溶液中加入166μL 4N-HCl/二噁烷，混合物用乙醚稀釋。收集得到的沉淀，得到140mg(91％)標題化合物。
實施例1101-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在制造例17中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到1-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺?；鵠苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺133mg(87％)。接下來，向133mg(0.265mmol)上述游離堿化合物的3mL甲醇溶液中加入80μL 4N-HCl/二噁烷，混合物用乙醚稀釋。收集得到的沉淀，得到138mg(97％)標題化合物。
實施例1111-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[(甲基氨基)磺?；鵠苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-氨基-N-甲基苯磺酰胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到45mg(34％)標題化合物。
實施例112
1-環(huán)庚基-3-甲基-N-[(4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例93中得到的化合物代替在實施例6中得到的化合物，按與實施例106相似的方式得到89mg(78％)標題化合物。
實施例1131-環(huán)己基-3-甲基-N-[(3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到106mg(80％)標題化合物。
實施例1141-環(huán)己基-N-[(4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向4.1g(15.51mmol)實施例6所得化合物的50mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入2.26mL(31.02mmol)亞硫酰氯，混合物回流1.5小時。反應(yīng)冷卻后，減壓下除去溶劑，得到相應(yīng)的酰氯中間體化合物。
然后，在冰冷卻下將3.04g(15.82mmol)在制造例95中得到的化合物和4.32mL(31.02mmol)三乙胺加到上述酰氯中間體化合物的150mL無水二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌混合物20小時。將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1～30/1)，得到7.5g(83％)標題化合物。
實施例115N-[4-(乙?；被?-3-甲氧基苯基]-1-環(huán)庚基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例93中得到的化合物代替在實施例6中得到的化合物，按與實施例10相似的方式得到160mg(59％)標題化合物。
實施例1161-環(huán)己基-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基-3，5-二氯吡啶代替4-硝基苯胺，按與實施例98相似的方式得到342mg(88％)標題化合物。
實施例1175-[(4-溴芐基)硫代]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛向1.2g(5.29mmol)實施例3所得化合物的21mL乙醇溶液中加入2.07g(6.35mmol)S-(4-溴芐基)異硫脲氫溴酸鹽和10.6mL 2N-氫氧化鈉溶液，混合物回流2小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，濃縮混合物，殘渣用乙酸乙酯稀釋。有機層用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝7/1)，得到1.723g(82％)標題化合物。
實施例1185-(4-溴苯基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑向1.623g(4.13mmol)實施例117所得化合物的30mL四氫呋喃溶液中逐漸加入-78℃下的10.3mL(10.3mmol)1M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的四氫呋喃溶液，在相同溫度下攪拌混合物30分鐘。然后，反應(yīng)混合物在1小時內(nèi)緩慢升至0℃，將水加到反應(yīng)混合物中。用二氯甲烷萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓下除去溶劑，將15mL乙醇和10mL 4N-HCl/二噁烷加到殘渣中，在室溫下攪拌混合物30分鐘，在60℃下攪拌30分鐘。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。殘渣用乙酸乙酯稀釋，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到717mg(46％)標題化合物。
實施例1191-環(huán)己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑向175mg(0.466mmol)實施例118所得化合物的30mL甲苯溶液中加入115μL(1.40mmol)N-甲基哌嗪，89.6mg(0.933mmol)叔丁醇鈉，5.2mg(0.023mmol)乙酸鈀(II)和9.4mg(0.0466mmol)三叔丁基膦，混合物回流5小時。混合物冷卻到室溫后，將乙酸乙酯加到混合物中，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到158mg(86％)標題化合物。
實施例1201-環(huán)己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑甲烷磺酸酯通過使用在實施例119中得到的化合物代替在實施例106中得到的化合物，按與實施例107相似的方式得到143mg(94％)標題化合物。
實施例1211-環(huán)己基-3-甲基-5-[4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑通過使用N-甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪，按與實施例119相似的方式得到124mg(65％)標題化合物。
實施例1221-環(huán)己基-N-(2-羥基乙基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2-氨基乙醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到82mg(78％)標題化合物。
實施例1231-環(huán)己基-N-(3-羥基丙基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-氨基-1-丙醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到103mg(94％)標題化合物。
實施例1241-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例19中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到99mg(68％)標題化合物。
實施例1251-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽向91mg(0.211mmol)實施例124所得化合物的2mL乙醚和1mL乙酸乙酯溶液中加入63μL(0.25mmol)4N-HCl/1，4-二噁烷，再將3mL乙醚加到混合物中。收集得到的沉淀，得到86mg(87％)標題化合物。

實施例126順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸乙酯通過使用順式-4-氨基環(huán)己烷甲酸乙酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到365mg(92％)標題化合物。
實施例127順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸通過使用在實施例126中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到123mg(88％)標題化合物。
實施例1281-環(huán)己基-N-[順式-4-(羥基甲基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向185mg(0.433mmol)實施例126所得化合物的6mL四氫呋喃溶液中加入56mg(1.33mmol)氯化鋰和50mg(1.33mmol)硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物14小時。然后，將乙酸乙酯加到混合物中，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到110mg(66％)標題化合物。
實施例129反式-4-({[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}甲基)環(huán)己烷甲酸甲酯通過使用反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸乙酯鹽酸鹽代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到605mg(96％)標題化合物。
實施例1301-環(huán)己基-N-甲基{[反式-4-(羥基甲基)環(huán)己基]甲基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例129中得到的化合物代替在實施例126中得到的化合物，按與實施例128相似的方式得到150mg(80％)標題化合物。
實施例131反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯通過使用反式-4-氨基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到90mg(定量的)標題化合物。
實施例132N-(反式-4-氨基環(huán)己基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向890mg(1.93mmol)實施例131所得化合物的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入9.66mL 4N-HCl/二噁烷，在室溫下攪拌混合物3小時。然后，混合物用二氯甲烷稀釋，將50mL 1N-氫氧化鈉溶液加到混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝60/1)，得到495mg(71％)標題化合物。
實施例1331-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向120mg(0.333mmol)實施例132所得化合物的8mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入46.8μL(0.333mmol)雙(2-氯乙基)醚，116μL(0.832mmol)三乙胺，50mg(0.333mmol)碘化鈉，和6.5μL(0.333mmol)15-冠-5，在100℃下攪拌混合物24小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝20/1)，得到22mg(15％)標題化合物。
實施例1341-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯加到在實施例63中得到的化合物中，用無水硫酸鈉干燥有機層。除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝60/1)，得到411mg(60％)標題化合物。
實施例1351-環(huán)己基-3-甲基-N-(1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.433mmol)實施例134所得化合物的8mL二氯甲烷溶液中加入44μL(0.476mmol)四氫-4-吡喃酮和128mg(0.606mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物24小時。然后，將飽和碳酸氫鈉溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到70mg(38％)標題化合物。
實施例136
1-環(huán)己基-N-[1-(1，4-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用單乙二醇縮1，4-環(huán)己二酮代替四氫-4-吡喃酮，按與實施例135相似的方式得到180mg(92％)標題化合物。
實施例1371-環(huán)己基-3-甲基-N-[1-(4-氧代環(huán)己基)-4-哌啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向153mg(0.314mmol)實施例136所得化合物的3mL丙酮和1mL水溶液中加入71.8mg(0.377mmol)對甲苯磺酸一水合物，混合物回流2天。然后，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去有機層，得到120mg(86％)標題化合物。
實施例1381-環(huán)己基-N-[1-(反式-4-羥基環(huán)己基)-4-哌啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向109mg(0.246mmol)實施例137所得化合物的8mL乙醇溶液中加入14.0mg(0.369mmol)硼氫化鈉，在0℃下攪拌混合物1小時。然后，二氯甲烷加到反應(yīng)混合物中，有機層用水洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到67mg(61％)標題化合物。
實施例1394-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-1-哌啶甲酸叔丁酯通過使用在制造例21中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到649mg(定量的)標題化合物。
實施例1401-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺在室溫下向584mg(1.12mmol)實施例139所得化合物的3mL二氯甲烷溶液中加入0.86mL(11.2mmol)三氟乙酸，在相同溫度下攪拌混合物1.5小時。然后，用二氯甲烷萃取混合物，有機層用2N氫氧化鈉溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得到437mg(92％)標題化合物。
實施例1411-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例140中得到的化合物代替在實施例124中得到的化合物，按與實施例125相似的方式得到94mg(86％)標題化合物。
實施例1421-環(huán)己基-3-甲基-N-[4(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向174mg(0.412mmol)實施例140所得化合物的5mL氯仿溶液中加入31μL(0.494mmol)甲基碘和86μL(0.618mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去有機層。殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到46mg(26％)標題化合物。
實施例1431-環(huán)己基-N-[4-(4-乙基-1-哌嗪基)-3-氟苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例24中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到90mg(42％)標題化合物。
實施例1441-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例31中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到161mg(76％)標題化合物。
實施例1454-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯通過使用4-氨基-2-甲氧基苯甲酸乙酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到401mg(80％)標題化合物。
實施例1464-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸通過使用在實施例145中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到242mg(59％)標題化合物。
實施例1471-環(huán)己基-N-{3-甲氧基-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽向200mg(0.48mmol)實施例146所得化合物的3mL無水二氯甲烷溶液中加入64μL(0.58mmol)N-甲基哌嗪和111mg(0.58mmol)1-乙基-3-(3-二甲基-氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，在室溫下攪拌混合物3小時。然后，將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)。得到的粗晶體溶解在4M-HCl/二噁烷中，減壓下除去溶劑。收集得到的固體，得到124mg(49％)標題化合物。
實施例1481-環(huán)己基-N-[3-甲氧基-4-(4-嗎啉基羰基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用嗎啉代替N-甲基哌嗪，按與實施例147相似的方式得到76mg(79％)標題化合物。
實施例1491-環(huán)己基-N-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]苯基}-3-甲氧基苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-羥基哌啶代替N-甲基哌嗪，按與實施例147相似的方式得到68mg(69％)標題化合物。
實施例150
1-環(huán)己基-N-(4-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2-氨基乙醇代替N-甲基哌嗪，按與實施例147相似的方式得到53mg(58％)標題化合物。
實施例1511-環(huán)己基-N-(3-甲氧基-4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}苯基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2-甲氧基乙胺代替N-甲基哌嗪，按與實施例147相似的方式得到73mg(78％)標題化合物。
實施例1521-環(huán)己基-N-{3-甲氧基-4-[(甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用甲胺鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪，按與實施例147相似的方式得到31mg(36％)標題化合物。
實施例1531-環(huán)己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]-3-甲氧基苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用二甲胺鹽酸鹽代替N-甲基哌嗪，按與實施例147相似的方式得到70mg(80％)標題化合物。
實施例154
1-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例26中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到136mg(79％)標題化合物。
實施例1551-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸鹽將100mg(0.22mmol)實施例154所得化合物的2mL甲醇懸浮液在50℃下加熱，向此懸浮液中加入14mL(0.22mmol)甲烷磺酸，然后，混合物回流10分鐘。反應(yīng)混合物逐漸冷卻，收集出現(xiàn)的沉淀，得到68mg(56％)標題化合物。
實施例156N-[3-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-氯-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到169mg(95％)標題化合物。
實施例1571-環(huán)己基-N-[4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟-苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例28中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到546mg(96％)標題化合物。

實施例1581-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向500mg(1.00mmol)實施例157所得化合物的20mL甲苯和2mL水的混合物溶液溶液中加入229mg(1.20mmol)對甲苯磺酸一水合物，混合物回流8小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到殘渣中，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到460mg(定量的)標題化合物。
實施例159-11-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺在冰冷卻下向150mg(0.33mmol)實施例158所得化合物的無水甲醇懸浮液中加入15mg(0.39mmol)硼氫化鈉，在相同溫度下攪拌混合物3小時，在室溫下攪拌2小時。然后，將丙酮加到反應(yīng)混合物中，減壓下除去溶劑。殘渣用乙酸乙酯稀釋，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2～0/1)，得到114mg(76％)標題化合物。
實施例159-2向900mg(3.40mmol)實施例6所得化合物的15mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入497μL(6.81mmol)亞硫酰氯，混合物回流1.5小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，減壓下除去溶劑，得到酰氯中間體化合物。
然后，將752mg(3.57mmol)在制造例62中得到的化合物和949μL(6.81mmol)三乙胺加到如上所得酰氯中間體化合物的40mL無水二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌混合物6小時。將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用乙醇重結(jié)晶，得到0.86g(55％)標題化合物。
實施例160N-[3-氯-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例30中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到565mg(96％)標題化合物。
實施例161N-[3-氯-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例160中得到的化合物代替在實施例157中得到的化合物，按與實施例158相似的方式得到282mg(61％)標題化合物。
實施例162N-[3-氯-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例161中得到的化合物代替在實施例158中得到的化合物，按與實施例159-1相似的方式得到90mg(90％)標題化合物。
實施例1631-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.33mmol)實施例158所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入68μL(0.66mmol)三甲胺(30％-乙醇溶液)，20μL乙酸和105mg(0.50mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物18小時。然后，將飽和碳酸氫鈉溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到148mg(97％)標題化合物。
實施例1641-(2-氯-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-3-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯基)-4-哌啶基(甲基)氨基甲酸叔丁酯向200mg(0.43mmol)實施例161所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入88μL(0.85mmol)三甲胺(30％-乙醇溶液)，15μL乙酸和135mg(0.64mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物4小時。然后，將飽和碳酸氫鈉溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣溶解在4mL二氯甲烷中。向此混合物加入186mg(0.85mmol)二碳酸二叔丁酯和0.14mL(1.02mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物1小時。將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到236mg(95％)標題化合物。
實施例165N-{3-氯-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向211mg(0.36mmol)實施例164所得化合物的3mL二氯甲烷溶液中加入1.5mL三氟乙酸，在室溫下攪拌混合物1.5小時。減壓下除去溶劑，將水加到殘渣中，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到116mg(66％)標題化合物。
實施例1661-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.42mmol)實施例75所得化合物的3mL二氯甲烷溶液中加入93μL(0.84mmol)N-甲基哌嗪，15μL乙酸和133mg(0.63mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，在室溫下攪拌混合物3小時。然后，將飽和碳酸氫鈉溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到103mg(56％)標題化合物。
實施例1671-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-甲基高哌嗪代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到101mg(53％)標題化合物。
實施例1681-環(huán)己基-N-[反式-4-(4-甲氧基-1-哌啶基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-甲氧基哌啶對甲苯磺酸鹽代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到30mg(20％)標題化合物。

實施例1694-(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1，4-苯甲二氮卓-1-甲酸芐酯通過使用1-高哌嗪甲酸芐酯代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到252mg(78％)標題化合物。
實施例1701-環(huán)己基-N-[反式-4-(1，4-苯甲二氮卓-1-基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將219mg(0.38mmol)實施例169所得化合物的3mL 30％-HBr/乙酸混合物溶液在室溫下攪拌3小時。然后，用4M-氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到126mg(75％)標題化合物。
實施例171N-[反式-4-(4-乙?；?1，4-苯甲二氮卓-1-基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例170中得到的化合物和乙酸酐分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到96mg(99％)標題化合物。
實施例1721-環(huán)己基-N-{反式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(2-甲氧基乙基)甲胺代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到131mg(73％)標題化合物。
實施例1731-環(huán)己基-N-{順式-4-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺作為實施例172中的副產(chǎn)物得到標題化合物34mg(19％)。
實施例1741-環(huán)己基-N-[反式-4-(1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1，4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到664mg(98％)標題化合物。
實施例1751-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-氧代-1-哌啶基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將384mg(0.79mmol)實施例174所得化合物的6mL 6M-HCl水溶液混合物在室溫下攪拌9天。然后，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應(yīng)混合物，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到317mg(91％)標題化合物。
實施例1761-環(huán)己基-N-[反式-4-(4-羥基-1-哌啶基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例175中得到的化合物代替在實施例158中得到的化合物，按與實施例159相似的方式得到102mg(定量的)標題化合物。
實施例1771-環(huán)己基-N-{反式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用順式-2，6-二甲基嗎啉代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到126mg(66％)標題化合物。
實施例1781-環(huán)己基-N-{順式-4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺作為實施例177中的副產(chǎn)物得到50mg(26％)標題化合物。
實施例1791-環(huán)己基-3-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基氨基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例175中得到的化合物和甲胺(30％乙醇溶液)分別代替在實施例75中得到的化合物和N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到182mg(89％)標題化合物。
實施例180N-(反式-4-{4-[乙?；?甲基)氨基]-1-哌啶基}環(huán)己基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例179中得到的化合物和乙酸酐代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到35mg(72％)標題化合物。
實施例1811-環(huán)己基-N-{反式-4-[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向70mg(0.15mmol)實施例179所得化合物的2mL乙醇和2mL水混合物溶液中加入30mg多聚甲醛和1mL甲酸，混合物回流6小時。再將30mg多聚甲醛和1mL甲酸加到反應(yīng)混合物中，混合物回流18小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到32mg(44％)標題化合物。
實施例1821-(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯通過使用4-哌啶氨基甲酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到176mg(58％)標題化合物。
實施例1831-(順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶基氨基甲酸叔丁酯作為實施例182中的副產(chǎn)物得到94mg(31％)標題化合物。

實施例184N-[反式-4-(4-氨基-1-哌啶基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例182中得到的化合物代替在實施例164中得到的化合物，按與實施例165相似的方式得到82mg(60％)標題化合物。
實施例185N-[順式-4-(4-氨基-1-哌啶基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例183中得到的化合物代替在實施例164中得到的化合物，按與實施例165相似的方式得到63mg(95％)標題化合物。
實施例1864-(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯通過使用1-哌嗪甲酸叔丁酯代替N-甲基哌嗪，按與實施例166相似的方式得到218mg(74％)標題化合物。
實施例1874-(順式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯作為實施例186中的副產(chǎn)物得到72mg(14％)標題化合物。
實施例188
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例186中得到的化合物代替在實施例164中得到的化合物，按與實施例165相似的方式得到146mg(86％)標題化合物。
實施例1891-環(huán)己基-3-甲基-N-[順式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例187中得到的化合物代替在實施例164中得到的化合物，按與實施例165相似的方式得到51mg(97％)標題化合物。
實施例190N-[反式-4-(4-乙?；?1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例188中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按與制造例3相似的方式得到81mg(95％)標題化合物。
實施例1911-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺半富馬酸鹽向143mg(0.305mmol)實施例144所得化合物的2mL乙醇溶液中加入38.9mg(0.335mmol)富馬酸，收集得到的沉淀，得到139mg(86％)標題化合物。
實施例192
5-甲基-2-四氫-2H-吡喃-4-基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮通過使用4-四氫吡喃基肼代替環(huán)己基肼鹽酸鹽，按與實施例1相似的方式得到6.93g(58％)標題化合物。
實施例1935-氯-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-吡唑-4-甲醛將6.87g(3.77mmol)實施例192所得化合物和14.1mL(150.8mmol)三氯氧磷的混合物溶液在110℃下攪拌1小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，將此混合物逐漸加到冰冷卻的40mL N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫下攪拌混合物1小時，在90℃下攪拌3小時。然后，反應(yīng)混合物用冰冷卻，用乙酸乙酯稀釋，通過加入2N-NaOH水溶液將反應(yīng)混合物pH調(diào)節(jié)到4?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。袡C層用飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到4.64g(54％)標題化合物。
實施例1943-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯向16.54mL(0.151mol)巰基乙酸乙酯的300mL四氫呋喃溶液中分次加入6.03g(0.151mol)氫化鈉(60％油狀物)，攪拌混合物3分鐘。然后，一次性地將31.36g(0.137mol)實施例193所得的化合物加到此混合物中，攪拌混合物1小時。此外，在0℃下分次將6.03g(0.151mol)氫化鈉(60％油狀物)加到此混合物中，攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1～2/1)，得到30.1g(76％)標題化合物。

實施例1953-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸通過使用在實施例194中得到的化合物代替在實施例5中得到的化合物，按與實施例6相似的方式得到4.26g(99％)標題化合物。
實施例1963-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺和在實施例194中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到166mg(84％)標題化合物。
實施例197N-[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)]苯胺和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到214mg(83％)標題化合物。
實施例1981-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(4-嗎啉基甲基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到173mg(87％)標題化合物。

實施例1991-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺富馬酸鹽將41.7mg(0.59mmol)富馬酸加到150mg(0.432mmol)實施例198所得化合物和1mL乙醇的混合物中，再將2mL乙醚加到混合物中。然后，攪拌混合物過夜，過濾收集出現(xiàn)的沉淀，得到112mg(59％)標題化合物。
實施例2001-環(huán)己基-N-{4-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-[(2-二甲基氨基)乙基]苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到83mg(75％)標題化合物。
實施例2011-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例32中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到140mg(68％)標題化合物。
實施例2021-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]苯基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例34中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到185mg(88％)標題化合物。

實施例2031-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到116mg(57％)標題化合物。
實施例204反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸甲酯通過使用反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到2.18g(95％)標題化合物。
實施例2054-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸通過使用在實施例204中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到1.48g(定量的)標題化合物。
實施例2061-環(huán)己基-N-[4-(羥基甲基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向200mg(0.496mmol)實施例204所得化合物的5mL四氫呋喃溶液中加入43mg(1.98mmol)硼氫化鋰，在70℃加熱下攪拌混合物1.5小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，將水加到混合物中，混合物用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用異丙醇/己烷(1/1)重結(jié)晶，得到76mg(41％)標題化合物。
實施例2071-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]環(huán)己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向200mg(0.513mmol)實施例205所得化合物的5mL二氯甲烷和1mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入51.3μL(0.462mmol)N-甲基哌嗪和750mg PS碳二亞胺(Argonaut Co.)，在室溫下攪拌混合物過夜。過濾除去試劑，濃縮濾液，得到36mg(15％)標題化合物。
實施例2081-環(huán)己基-N-{4-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用四氫呋喃中2M-二甲胺溶液代替N-甲基哌嗪，按與實施例207相似的方式得到18mg(8％)標題化合物。
實施例209N-(4-氰基環(huán)己基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例36中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到189mg(84％)標題化合物。
實施例2102-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯通過使用[2-(N-Boc-N-甲基)氨基]乙胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到1.89g(99％)標題化合物。
實施例2111-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二鹽酸鹽通過使用在實施例210中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到1.71g(定量的)標題化合物。
實施例212N-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.381mmol)實施例211所得化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入54μL(0.572mmol)乙酸酐和123μL(1.53mmol)吡啶，在室溫下攪拌混合物1小時。然后，再將54μL(0.572mmol)乙酸酐和123μL(1.53mmol)吡啶加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物1小時。將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物，用無水硫酸鈉干燥有機層。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到120mg(87％)標題化合物。
實施例2131-環(huán)己基-3-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽向150mg(0.381mmol)實施例211所得化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入44μL(0.572mmol)甲烷磺酰氯和212μL(1.53mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物1小時。反應(yīng)后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，用4N-HCl/二噁烷處理洗出液，得到128mg(77％)標題化合物。
實施例214(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)乙酸乙酯向250mg(0.722mol)實施例134所得化合物的6mL二氯甲烷溶液中加入88μL(0.794mmol)溴乙酸乙酯和151μL(1.082mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物3天。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到237mg(76％)標題化合物。
實施例215(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)乙酸通過使用在實施例214中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到標題化合物176mg(86％)。
實施例2162-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸乙酯向252mg(0.727mmol)實施例134所得化合物的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入128μL(0.873mmol)2-溴異丁酸乙酯和152μL(1.09mmol)三乙胺，在70℃下攪拌混合物過夜。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到115mg(34％)標題化合物。
實施例2172-(4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶基)-2-甲基丙酸通過使用在實施例216中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到65mg(69％)標題化合物。
實施例218N-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-(4-氨基苯基)-4-哌啶醇和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到198mg(90％)標題化合物。
實施例2191-環(huán)己基-N-[2-(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.488mol)實施例122所得化合物的5mL四氫呋喃溶液中加入75.6mg(0.586mmol)5，5-二甲基噁唑烷-二酮，154mg(0.586mmol)三苯基膦和267μL(0.586mmol)偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)，在室溫下攪拌混合物2小時。反應(yīng)后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑第一次用二氯甲烷/丙酮＝2/1，第二次用己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到133mg(65％)標題化合物。

實施例2201-環(huán)己基-3-甲基-N-{[甲基(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例211中得到的化合物和4-嗎啉基碳酰氯分別代替在實施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按與實施例214相似的方式得到164mg(99％)標題化合物。
實施例2211-環(huán)己基-N-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例211中得到的化合物和二甲基氨基碳酰氯分別代替在實施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按與實施例214相似的方式得到119mg(80％)標題化合物。
實施例2222-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸甲酯向150mg(0.381mmol)實施例211所得化合物的5mL二氯甲烷和5mL水溶液中加入158mg(1.14mmol)碳酸鉀和44μL(0.572mmol)氯碳酸乙酯，在室溫下攪拌混合物過夜。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到120mg(83％)標題化合物。
實施例2231-環(huán)己基-N-{2-[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例211中得到的化合物和甲氧基乙酰氯分別代替在實施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按與實施例214相似的方式得到124mg(83％)標題化合物。
實施例2241-環(huán)己基-N-{2-[乙醇酰(甲基)氨基]乙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.381mmol)實施例211所得化合物的6mL二氯甲烷溶液中加入34.8mg(0.458mmol)羥基乙酸，186μL(1.335mmol)三乙胺，61.8mg(0.458mmol)N-羥基苯并三唑和80.4mg(0.419mmol)1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，在室溫下攪拌混合物3小時。然后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到87mg(60％)標題化合物。
實施例2251-環(huán)己基-N-(4-{[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}環(huán)己基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例205中得到的化合物和2-N-甲基氨基乙醇分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到128mg(74％)標題化合物。
實施例226(1S，3S)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸甲酯通過使用(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊烷甲酸甲酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到565mg(97％)標題化合物。
實施例227(1S，3S)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸通過使用在實施例226中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到542mg(定量的)標題化合物。
實施例2281-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例37中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到88mg(35％)標題化合物。
實施例2291-環(huán)己基-N-{(1S，3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例227中得到的化合物和2M-二甲胺四氫呋喃溶液分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到176mg(91％)標題化合物。
實施例2301-環(huán)己基-N-{(1S，3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例229中得到的化合物代替在實施例124中得到的化合物，按與實施例125相似的方式得到137mg(84％)標題化合物。
實施例231(1R，3R)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸甲酯通過使用(1R，3R)-3-氨基環(huán)戊烷甲酸甲酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到772mg(99％)標題化合物。
實施例232(1R，3R)-3-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)戊烷甲酸通過使用在實施例231中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到822mg(定量的)標題化合物。
實施例2331-環(huán)己基-N-{(1R，3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例232中得到的化合物和2M-二甲胺四氫呋喃溶液分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到153mg(79％)標題化合物。
實施例2341-環(huán)己基-N-{(1R，3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基-]H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例233中得到的化合物代替在實施例124中得到的化合物，按與實施例125相似的方式得到80mg(54％)標題化合物。
實施例2351-環(huán)己基-N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例39中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到241mg(95％)標題化合物。
實施例2361-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-嗎啉基羰基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例205中得到的化合物和嗎啉分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到236mg(96％)標題化合物。
實施例2371-環(huán)己基-3-甲基-N-{4-[(甲基氨基)羰基]環(huán)己基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例205中得到的化合物和甲胺(30％乙醇溶液)分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到122mg(79％)標題化合物。
實施例2381-環(huán)己基-N-{4-[(環(huán)丙基氨基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例205中得到的化合物和環(huán)丙胺分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到115mg(64％)標題化合物。
實施例2391-環(huán)己基-N-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例205中得到的化合物和4-羥基哌啶分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到157mg(86％)標題化合物。
實施例2401-環(huán)己基-N-{1-[(二甲基氨基)磺?；鵠-4-哌啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例41中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到257mg(99％)標題化合物。
實施例2414-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯通過使用4-氨基-1-Boc-哌啶代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到2.57g(98％)標題化合物。
實施例242
1-環(huán)己基-3-甲基-N-(4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二鹽酸鹽通過使用在實施例241中得到的化合物代替在制造例3中得到的化合物，按與制造例4相似的方式得到2.29g(97％)標題化合物。
實施例243N-[(3S)-1-芐基吡咯烷基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(3S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到2.32g(97％)標題化合物。
實施例2441-環(huán)己基-3-甲基-N-[(3S)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向2.26g(5.35mmol)實施例243所得化合物的50mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入721μL(6.68mmol)氯甲酸-1-氯乙酯，混合物回流2小時。然后，再將289μL(2.67mmol)氯甲酸-1-氯乙酯加到此混合物中，混合物攪拌回流1小時。減壓下除去溶劑，將50mL甲醇加到殘渣中，混合物回流30分鐘。減壓下除去溶劑，殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，用二氯甲烷萃取混合物。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去溶劑。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到0.83g(47％)標題化合物。
實施例2451-環(huán)己基-N-{(3S)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例244中得到的化合物和二甲基氨基碳酰氯分別代替在實施例134中得到的化合物和溴乙酸乙酯，按與實施例214相似的方式得到155mg(85％)標題化合物。
實施例2461-環(huán)己基-N-{(3S)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例245中得到的化合物代替在實施例124中得到的化合物，按與實施例125相似的方式得到155mg(85％)標題化合物。
實施例2471-環(huán)己基-N-{4-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向136mg(0.362mmol)實施例206所得化合物的10mL四氫呋喃溶液中加入72mg(0.724mmol)乙內(nèi)酰脲，135μL(0.543mmol)三正丁基膦和1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)，在60℃下攪拌混合物3小時。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用水處理，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓下除去有機層。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到96mg(58％)標題化合物。
實施例2481-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸乙酯通過使用乙基異哌啶甲酸代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到2.73g(98％)標題化合物。
實施例2491-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-4-哌啶甲酸通過使用在實施例248中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到1.1g(99％)標題化合物。
實施例2501-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-N-甲基-4-哌啶甲酰胺通過使用甲胺(30％乙醇溶液)和在實施例249中得到的化合物分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到195mg(94％)標題化合物。
實施例251(3S)-1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶甲酸乙酯通過使用乙基(R)-哌啶甲酸代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到2.29g(定量的)標題化合物。
實施例252N-[(6S，7aS)-1，3-二氧代六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例45中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到595mg(74％)標題化合物。
實施例253N-[(6S，7aS)-2-甲基-1，3-二氧代六氫-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽向150mg(0.374mmol)實施例252所得化合物的10mL四氫呋喃溶液中加入30μL(0.747mmol)甲醇，122mg(0.476mmol)三苯基膦和213μL(0.467mmol)偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)，在室溫下攪拌混合物1小時。然后，減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑第一次使用己烷/丙酮＝2/1；第二次使用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)，通過用100μL4N-HCl/二噁烷溶液處理使得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，用甲醇-乙醇(1/1)重結(jié)晶，得到23mg(15％)標題化合物。
實施例254(±)-{1-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-3-哌啶基}甲醇通過使用(±)-3-羥甲基哌啶代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到595mg(74％)標題化合物。
實施例255N-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-(二甲基氨基羰基)苯胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到123mg(80％)標題化合物。
實施例2561-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例46中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到199mg(83％)標題化合物。

實施例2571-環(huán)己基-N-[(1S，3S)-3-(羥基甲基)環(huán)戊基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例226中得到的化合物代替在實施例204中得到的化合物，按與實施例206相似的方式得到462mg(定量的)標題化合物。
實施例2581-環(huán)己基-N-{(1S，3S)-3-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]環(huán)戊基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例257中得到的化合物代替在實施例206中得到的化合物，按與實施例247相似的方式得到74mg(40％)標題化合物。
實施例2591-環(huán)己基-N-[4-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例47中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到54mg(27％)標題化合物。
實施例2603-甲基-N-[4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例48中得到的化合物和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到104mg(61％)標題化合物。

實施例2613-甲基-N-[6-(2-氧代-1-咪唑烷基)-3-哌啶基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例46中得到的化合物和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到101mg(63％)標題化合物。
實施例2621-環(huán)己基-N-{4-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例49中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到308mg(64％)標題化合物。
實施例2631-環(huán)己基-N-{3-氟-4-[(3R)-3-羥基吡咯烷基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例51中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到397mg(79％)標題化合物。
實施例2641-環(huán)己基-N-{3-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例53中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到80mg(35％)標題化合物。

實施例265N-{4-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-哌啶基]磺?；鶀苯基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例56中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到243mg(69％)標題化合物。
實施例2661-環(huán)己基-N-{4-[(4-羥基-1-哌啶基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向231mg(0.374mmol)實施例265所得化合物的5mL四氫呋喃溶液中加入562μL(0.562mmol)四丁基氟化銨(1M-四氫呋喃溶液)，在室溫下攪拌混合物過夜。然后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯處理，有機層用水、飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到176mg(94％)標題化合物。
實施例2671-環(huán)己基-N-[4-(2-羥基乙基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-氨基苯乙醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到139mg(64％)標題化合物。
實施例268N-[3-氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例62中得到的化合物和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到161mg(96％)標題化合物。
實施例2691-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例58中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到229mg(80％)標題化合物。
實施例2701-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.416mmol)實施例132所得化合物的2.5mL四氫呋喃懸浮液中加入52μL(0.50mmol)氯甲酸-2-氯乙酯和87μL(0.624mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物3小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到尿烷中間體化合物。
接下來，向上面得到的尿烷中間體化合物在2mL乙醇和4mL四氫呋喃的混合物溶液中加入2mL 4M-NaOH水溶液，在室溫下攪拌混合物40小時。減壓下除去溶劑，用水處理殘渣，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝10/1)，得到180mg(定量的)標題化合物。
實施例2711-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(2-氧代-1-咪唑烷基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.416mmol)實施例132所得化合物的4mL四氫呋喃懸浮液中加入71μL(0.832mmol)2-氯乙基異氰酸酯，在室溫下攪拌混合物3.5小時。將2mL 1M-NaOH水溶液加到反應(yīng)混合物中，攪拌混合物。然后，再將5mL 4M-NaOH水溶液和15mL四氫呋喃加到混合物中，攪拌混合物2小時。接下來，將5μL 15-冠-5加到反應(yīng)混合物中，混合物在室溫下再攪拌43小時，然后，將5mL乙醇加到反應(yīng)混合物中，在80℃下攪拌6小時。減壓下除去溶劑，殘渣用水處理。混合物用氯仿萃取，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝10/1)，得到106mg(55％)標題化合物。
實施例2724-[(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)氨基]-4-氧代丁酸向150mg(0.416mmol)實施例132所得化合物的5mL二甲苯懸浮液中加入62mg(0.624mmol)琥珀酸酐，混合物回流5小時。減壓下除去溶劑，殘渣用醚處理。收集出現(xiàn)的沉淀，得到178mg(93％)標題化合物。
實施例2731-環(huán)己基-N-[反式-4-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將141mg(0.306mmol)實施例272所得化合物，2mL乙酸酐和33mg乙酸鈉的混合物在60℃下攪拌3小時，在80℃下攪拌14小時，然后，再將2mL乙酸酐加到反應(yīng)混合物中，在100℃下攪拌混合物6小時。反應(yīng)后，將冰水加到反應(yīng)混合物中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用乙醇處理，得到59mg(49％)標題化合物。
實施例2741-環(huán)己基-N-[反式-4-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.416mmol)實施例132所得化合物的10mL二氯甲烷溶液中加入87μL(0.624mmol)三乙胺和61μL(0.50mmol)3-氯丙烷磺酰氯，在室溫下攪拌混合物1.5小時。將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到磺酰胺中間體化合物。
接下來，向上面得到的磺酰胺中間體化合物在5mL乙醇中的混合物溶液中加入2mL 4M-NaOH水溶液，在室溫下攪拌混合物1.5小時，在80℃下攪拌3小時。冷卻反應(yīng)混合物，用水處理，然后，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用乙醇重結(jié)晶，得到112mg(58％)標題化合物。
實施例275[{[(反式-4-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)氨基]羰基}(甲基)氨基]乙酸芐酯向200mg(0.555mmol)實施例132所得化合物的4mL四氫呋喃溶液中加入66mg(0.22mmol)三光氣和232μL(1.66mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物1小時。然后，將195mg(0.55mmol)對甲苯磺酸肌氨酸芐酯和77μL(0.555mmol)三乙胺加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物5小時。將水加到反應(yīng)混合物中，混合物用氯仿萃取，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝15/1)，得到227mg(72％)標題化合物。

實施例2761-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪啶烷基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向207mg(0.366mmol)實施例275所得化合物的5mL乙醇溶液中加入0.5mL 6M-HCl水溶液，混合物回流4小時。反應(yīng)后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝15/1)，得到169mg(定量的)標題化合物。
實施例2771-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.487mmol)實施例122所得化合物和55.6mg(0.487mmol)1-甲基乙內(nèi)酰脲的4mL四氫呋喃溶液中加入121μL(0.487mmol)正丁基膦和83.8mg(0.487mmol)1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)，在室溫下攪拌混合物5小時。用水處理反應(yīng)混合物，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到113mg(58％)標題化合物。
實施例2781-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例123中得到的化合物代替在實施例122中得到的化合物，按與實施例277相似的方式得到147mg(75％)標題化合物。
實施例279
1-環(huán)己基-N-[反式-[4-({(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基環(huán)己基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向200mg(0.555mmol)實施例132所得化合物的4mL四氫呋喃懸浮液中加入66mg(0.22mmol)三光氣和232μL(1.66mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物1小時。然后，將54μL(0.66mmol)2-(甲基氨基)乙醇加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物3小時。用水處理反應(yīng)混合物，用氯仿萃取，用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝15/1)，得到190mg(74％)標題化合物。
實施例2801-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-[4-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向187mg(0.519mmol)實施例279所得化合物的6mL四氫呋喃懸浮液中加入140mg(1.25mmol)叔丁醇鉀，混合物冷卻到0℃。然后，將119mg(0.623mmol)對甲苯磺酰氯在2mL四氫呋喃中的溶液逐漸加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。用水處理反應(yīng)混合物，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑氯仿/甲醇＝20/1)，得到115mg(64％)標題化合物。
實施例2813-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丙酸乙酯通過使用β-丙氨酸乙酯鹽酸鹽代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到標題化合物716mg(98％)。

實施例282N-[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]-β-丙氨酸通過使用在實施例281中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到620mg(99％)標題化合物。
實施例283{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸叔丁酯通過使用甘氨酸叔丁酯鹽酸鹽代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到663mg(88％)標題化合物。
實施例284{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙酸將637mg(1.68mmol)實施例283所得化合物和5mL 4M-HCl/二噁烷的混合物溶液在室溫下攪拌5小時，反應(yīng)后，減壓下除去溶劑。殘渣用水處理，用氯仿萃取，有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到556mg(定量的)標題化合物。
實施例2851-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將85mg(0.253mmol)實施例282所得化合物，246mg(0.337mmol)PS-碳二亞胺(Argonaut Co.)，和39mg(0.287mmol)1-羥基苯并三唑的4mL二氯甲烷懸浮溶液在室溫下攪拌10分鐘。向反應(yīng)混合物中加入20μL(0.228mmol)嗎啉，在室溫下攪拌混合物20小時。然后，將267mg(0.861mmol)MP-碳酸酯(Argonaut Co.)加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物3小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘渣用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到80mg(78％)標題化合物。
實施例2862-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基氨基甲酸叔丁酯通過使用N-(2-氨基甲基)氨基甲酸叔丁酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到2.23g(97％)標題化合物。
實施例287N-(2-氨基乙基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向2.18g(5.36mmol)實施例286所得化合物的20mL二氯甲烷溶液中加入5mL 4M-HCl/二噁烷，在室溫下攪拌混合物18小時。反應(yīng)后，減壓下除去溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘渣，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用乙醇處理，得到670mg(41％)標題化合物。
實施例2881-環(huán)己基-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2.0M-二甲胺/四氫呋喃代替嗎啉，按與實施例285相似的方式得到標題化合物52mg(57％)。
實施例2891-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-3-氧代丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶代替嗎啉，按與實施例285相似的方式得到79mg(70％)標題化合物。
實施例2901-環(huán)己基-N-[3-(4-羥基-1-哌啶基)-3-氧代丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-羥基哌啶代替嗎啉，按與實施例285相似的方式得到74mg(70％)標題化合物。
實施例2911-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例284中得到的化合物代替在實施例282中得到的化合物，按與實施例285相似的方式得到62mg(63％)標題化合物。
實施例2921-環(huán)己基-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例284中得到的化合物和2.0M-二甲胺/四氫呋喃分別代替在實施例282中得到的化合物和嗎啉，按與實施例285相似的方式得到63mg(71％)標題化合物。
實施例293
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例284中得到的化合物和N-甲基哌嗪分別代替在實施例282中得到的化合物和嗎啉，按與實施例285相似的方式得到68mg(67％)標題化合物。
實施例2941-環(huán)己基-N-[2-(4-羥基-1-哌啶基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例284中得到的化合物和4-羥基哌啶分別代替在實施例282中得到的化合物和嗎啉，按與實施例285相似的方式得到75mg(73％)標題化合物。
實施例2951-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-氧代丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-甲基哌嗪代替嗎啉，按與實施例285相似的方式得到84mg(80％)標題化合物。
實施例2961-環(huán)己基-3-甲基-N-{3-[4-甲基-1-哌啶基]-3-氧代丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺富馬酸鹽通過使用在實施例295中得到的化合物代替在實施例144中得到的化合物，按與實施例191相似的方式得到41mg(41％)標題化合物。

實施例2971-環(huán)己基-3-甲基-N-{2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例284中得到的化合物和1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶分別代替在實施例282中得到的化合物和嗎啉，按與實施例285相似的方式得到81mg(74％)標題化合物。
實施例2981-環(huán)己基-3-甲基-N-{2-[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基-2-氧代乙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺富馬酸鹽通過使用在實施例297中得到的化合物代替在實施例144中得到的化合物，按與實施例191相似的方式得到74mg(79％)標題化合物。
實施例2991-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.490mmol)實施例287所得化合物的3mL四氫呋喃懸浮液中加入102μL(0.735mmol)三乙胺和61μL(0.590mmol)2-氯乙基氯甲酸酯，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，將210mg(1.08mmol)28％-甲醇鈉/甲醇溶液加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物2小時，再將130mg(0.674mmol)28％-甲醇鈉/甲醇溶液加到反應(yīng)混合物中，得到的混合物在室溫下攪拌15小時。然后，用水處理反應(yīng)混合物，用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到107mg(58％)標題化合物。
實施例300
1-環(huán)己基-N-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例287中得到的化合物代替在實施例132中得到的化合物，按與實施例274相似的方式得到125mg(62％)標題化合物。
實施例3011-環(huán)己基-N-[2-({[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例287中得到的化合物代替在實施例132中得到的化合物，按與實施例279相似的方式得到160mg(60％)標題化合物。
實施例3021-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例301中得到的化合物代替在實施例279中得到的化合物，按與實施例280相似的方式得到110mg(80％)標題化合物。
實施例3034-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丁酸乙酯通過使用4-氨基丁酸乙酯鹽酸鹽代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到763mg(67％)標題化合物。
實施例3044-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}丁酸通過使用在實施例303中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到690mg(定量的)標題化合物。
實施例3051-環(huán)己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-(2-氨基乙基)-2，4-咪唑烷二酮代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到98mg(67％)標題化合物。
實施例3061-環(huán)己基-N-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例304中得到的化合物和2.0M-二甲胺/四氫呋喃溶液分別代替在實施例282中得到的化合物和嗎啉，按與實施例285相似的方式得到101mg(85％)標題化合物。
實施例3071-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.487mmol)實施例122所得化合物的5mL四氫呋喃溶液中加入90mg(0.634mmol)1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，166mg(0.634mmol)三苯基膦和289μL(0.634mmol)40％-偶氮二羧酸二乙酯/甲苯溶液，在室溫下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)后，用水處理反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到146mg(69％)標題化合物。
實施例3081-環(huán)己基-N-[2-(2，4-二氧代-1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2，4-噻唑烷二酮代替1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到106mg(53％)標題化合物。
實施例3091-環(huán)己基-N-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(1-氨基環(huán)丙基)甲醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到766mg(93％)標題化合物。
實施例3101-環(huán)己基-3-甲基-N-{1-[(3-甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]環(huán)丙基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例309中得到的化合物和1-甲基乙內(nèi)酰脲分別代替在實施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到111mg(58％)標題化合物。
實施例311[(2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯向170mg(0.555mmol)實施例287所得化合物的5mL乙腈溶液中加入52.5μL(0.555mmol)溴乙酸甲酯和153mg(1.11mmol)碳酸鉀，混合物回流3小時。冷卻反應(yīng)混合物，過濾。濾液用水處理，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)，得到93mg(44％)標題化合物。
實施例312[(氨基羰基)(2-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}乙基)氨基]乙酸甲酯向78.8mg(0.208mmol)實施例311所得化合物的1.5mL二噁烷和1.5mL水溶液中加入25.3mg(0.312mmol)氰酸鉀和36μL乙酸，在室溫下攪拌混合物1.5小時。用水處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝20/1～10/1)，得到73mg(84％)標題化合物。
實施例3131-環(huán)己基-N-[2-(2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向68mg(0.161mmol)實施例312所得化合物的6mL甲醇溶液中加入13mg(60％油狀物；0.323mmol)氫化鈉，在室溫下攪拌混合物1.5小時。除去溶劑，用水處理殘渣，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用乙醇重結(jié)晶，得到20mg(32％)標題化合物。
實施例3141-環(huán)己基-N-[2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲代替1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到195mg(96％)標題化合物。
實施例3151-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(5-甲基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例60中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到227mg(94％)標題化合物。
實施例3161-環(huán)己基-N-[2-(3-乙基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例313中得到的化合物和乙醇分別代替1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲和在實施例122中得到的化合物，按與實施例307相似的方式得到84mg(65％)標題化合物。
實施例3171-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(3-甲基-2，4-二氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例313中得到的化合物和甲醇分別代替1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲和在實施例122中得到的化合物，按與實施例307相似的方式得到82mg(66％)標題化合物。
實施例318
1-環(huán)己基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到170mg(56％)標題化合物。
實施例3191-環(huán)己基-N-[(1S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例318中得到的化合物和乙內(nèi)酰脲分別代替在實施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到46mg(24％)標題化合物。
實施例320N-[(3R)-1-芐基吡咯烷基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(3R)-(-)-1-芐基-3-氨基吡咯烷代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到2.32g(97％)標題化合物。
實施例3211-環(huán)己基-3-甲基-N-[(3R)-吡咯烷基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺在0℃下向2.28g(5.40mmol)實施例320所得化合物的15mL二氯甲烷溶液中逐漸加入1.16mL(10.8mmol)甲酸-1-氯乙酯，在相同溫度下攪拌混合物1小時，在室溫下攪拌2小時。減壓下除去溶劑，將25mL乙醇加到殘渣中，然后，混合物回流2.5小時。冷卻后，減壓下除去溶劑，用6M-HCl水溶液處理殘渣。水層用醚洗滌，用4M-NaOH水溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝50/1～30/1)，得到1.06g(59％)標題化合物。
實施例3221-環(huán)己基-N-{(3R)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.451mmol)實施例321所得化合物的5mL二氯甲烷溶液中加入50μL(0.541mmol)N，N-二甲基氨基甲酰氯和94μL(0.677mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物4小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1～10/1)，得到177mg(97％)標題化合物。
實施例3231-環(huán)己基-N-{(3R)-1-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽將0.11mL(0.44mmol)4M-HCl/乙酸乙酯加到150mg(0.372mmol)實施例322的標題化合物的1mL乙酸乙酯溶液中，混合物用醚處理，然后，攪拌2小時。收集沉淀，得到152mg(93％)標題化合物。
實施例3241-環(huán)己基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到357mg(98％)標題化合物。

實施例3251-環(huán)己基-N-[(1R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1-甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例324中得到的化合物和乙內(nèi)酰脲分別代替在實施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到67mg(18％)標題化合物。
實施例3261-環(huán)己基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(S)-(-)-1-氨基-2-丙醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到343mg(94％)標題化合物。
實施例3271-環(huán)己基-N-[(2R)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例326中得到的化合物和乙內(nèi)酰脲分別代替在實施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到57mg(15％)標題化合物。
實施例3281-環(huán)己基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(R)-(+)-1-氨基-2-丙醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到338mg(93％)標題化合物。

實施例3291-環(huán)己基-N-[(2S)-2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例328中得到的化合物和乙內(nèi)酰脲分別代替在實施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到42mg(11％)標題化合物。
實施例3301-環(huán)己基-N-[(1R)-1-(羥基甲基)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(R)-(-)-2-氨基-1-丁醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到355mg(94％)標題化合物。
實施例3311-環(huán)己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例330中得到的化合物和乙內(nèi)酰脲分別代替在實施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到66mg(18％)標題化合物。
實施例3321-環(huán)己基-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用D-纈氨醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到392mg(99％)標題化合物。
實施例3331-環(huán)己基-N-{(1R)-1-[(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-2-甲基丙基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例332中得到的化合物和乙內(nèi)酰脲分別代替在實施例122中得到的化合物和1，5，5-三甲基乙內(nèi)酰脲，按與實施例307相似的方式得到97mg(22％)標題化合物。
實施例3342-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯通過使用2-氨基-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到493mg(定量的)標題化合物。
實施例335N-(2-氨基-1，1-二甲基乙基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將470mg(1.08mmol)實施例334所得化合物的2mL 4M-HCl/二噁烷中的混合物溶液在室溫下攪拌3小時。然后，減壓下除去溶劑，殘渣用醚處理，收集生成的沉淀。收集的沉淀溶解在水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到344mg(92％)標題化合物。
實施例3361-環(huán)己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1，1-二甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向304mg(0.882mmol)實施例335所得化合物的5mL乙醇溶液中逐漸加入114mg(0.882mmol)異氰酸酯基乙酸乙酯在5mL乙醇中的溶液，在室溫下攪拌混合物3小時。減壓下除去溶劑，殘渣溶解于5mL乙醇，然后，將5mL 6M-HCl水溶液加到混合物中?；旌衔锘亓?小時，減壓下除去溶劑。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和殘渣，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到336mg(91％)標題化合物。
實施例3371-環(huán)己基-N-[2-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-1，1-二甲基乙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽通過使用在實施例336中得到的化合物代替在實施例322中得到的化合物，按與實施例323相似的方式得到227mg(70％)標題化合物。
實施例338N-(3-氨基-2，2-二甲基丙基)-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2，2-二甲基-1，3-丙二胺代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到162mg(41％)標題化合物。
實施例3391-環(huán)己基-N-[3-(2，5-二氧代-1-咪唑烷基)-2，2-二甲基丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例338中得到的化合物代替在實施例335中得到的化合物，按與實施例336相似的方式得到123mg(72％)標題化合物。
實施例340(±)-1-環(huán)己基-N-[反式-2-(羥基甲基)環(huán)丙基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用(±)-反式-(2-氨基環(huán)丙基)甲醇代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到280mg(42％)標題化合物。
實施例3411-環(huán)己基-3-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例66中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到215mg(87％)標題化合物。
實施例3423-甲基-N-[4-(3-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例66中得到的化合物和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到152mg(77％)標題化合物。
實施例3433-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯通過使用間氨基苯甲酸甲酯代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到1.78g(95％)標題化合物。
實施例3443-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}苯甲酸通過使用在實施例343中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到1.67g(定量的)標題化合物。
實施例3451-環(huán)己基-N-{3-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例344中得到的化合物和2M-二甲胺/四氫呋喃溶液分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到145mg(90％)標題化合物。
實施例3461-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基羰基)苯基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例344中得到的化合物和嗎啉分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到167mg(94％)標題化合物。
實施例347反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸甲酯通過使用反式-4-氨基環(huán)己烷甲酸甲酯鹽酸鹽和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到605mg(99％)標題化合物。
實施例348反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己烷甲酸通過使用在實施例347中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到540mg(98％)標題化合物。
實施例349N-{反式-4-[(二甲基氨基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例348中得到的化合物和2M-二甲胺/四氫呋喃溶液分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到117mg(91％)標題化合物。
實施例3503-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基羰基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例348中得到的化合物和嗎啉分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到132mg(93％)標題化合物。
實施例351
N-{反式-4-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例348中得到的化合物和4-羥基哌啶分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到137mg(94％)標題化合物。
實施例3523-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]環(huán)己基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例348中得到的化合物和1-甲基哌嗪分別代替在實施例211中得到的化合物和羥基乙酸，按與實施例224相似的方式得到97mg(76％)標題化合物。
實施例3531-環(huán)己基-3-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(3-氨基丙基)嗎啉代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到199mg(90％)標題化合物。
實施例3541-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(2-氨基乙基)嗎啉代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到174mg(82％)標題化合物。
實施例355
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-(2-氨基乙基)哌啶代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到148mg(70％)標題化合物。
實施例356N-[反式-4-(羥基甲基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例347中得到的化合物代替在實施例204中得到的化合物，按與實施例206相似的方式得到628mg(96％)標題化合物。
實施例357(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)甲基對甲苯磺酸酯向510mg(1.35mmol)實施例356所得化合物的20mL二氯甲烷和20mL氯仿的懸浮溶液中加入270mg(1.42mmol)對甲苯磺酰氯和131μL(1.62mmol)吡啶，在室溫下攪拌混合物過夜。然后，在50C°下再將270mg(1.42mmol)對甲苯磺酰氯和131μL(1.62mmol)吡啶分兩次加到反應(yīng)混合物中，攪拌混合物過夜。此外，將270mg(1.42mmol)對甲苯磺酰氯，131μL(1.62mmol)吡啶和226μL(1.62mmol)三乙胺分兩次加到反應(yīng)混合物中，攪拌混合物過夜。然后，反應(yīng)混合物用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝1/1～僅有乙酸乙酯)，得到402mg(56％)標題化合物。
實施例3583-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基甲基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向120mg(0.226mmol)實施例357所得化合物的5mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入79μL(0.903mmol)嗎啉，在100℃下攪拌混合物12小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用20mL乙酸乙酯處理。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得到52mg(52％)標題化合物。
實施例359N-{反式-4-[(二甲基氨基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2M-二甲胺/四氫呋喃溶液代替嗎啉，按與實施例358相似的方式得到92mg(定量的)標題化合物。
實施例360N-{反式-4-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-乙?；哙捍鎲徇磁c實施例358相似的方式得到82mg(87％)標題化合物。
實施例361N-{3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例67中得到的化合物和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到133mg(66％)標題化合物。

實施例3623-甲基-N-[3-(甲基磺?；?苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用3-甲基磺?；桨符}酸鹽和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到74mg(39％)標題化合物。
實施例363N-{3-[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺?；鵠苯基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例68中得到的化合物和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到135mg(53％)標題化合物。
實施例364N-[3-[(2-羥基乙基)磺?；鵠苯基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例363中得到的化合物代替在實施例265中得到的化合物，按與實施例266相似的方式得到61mg(60％)標題化合物。
實施例3651-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二甲烷磺酸酯將456.5mg(1.00mmol)在實施例159中得到的化合物和142.8μL(2.20mmol)甲烷磺酸在4mL乙醇中的混合物溶液減壓濃縮。殘渣用5mL乙醇處理，通過加熱回流將殘渣溶解在溶液中。然后，加入2mL異丙醚，混合物逐漸冷卻到室溫。過濾收集得到的沉淀，得到383mg(59％)標題化合物。
實施例3661-環(huán)己基-N-[3-氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺對甲苯磺酸酯在50℃下向228.3mg(0.50mmol)實施例159所得化合物的2mL乙醇溶液中加入104.6mg(0.55mmol)對甲苯磺酸一水合物，減壓濃縮混合物。然后，將1.5mL異丙醇加到殘渣中，通過在70℃下加熱使殘渣溶解在混合物中，混合物逐漸冷卻到室溫。過濾收集得到的沉淀，得到281mg(89％)標題化合物。
實施例3671-環(huán)己基-N-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯向438.6mg(1.00mmol)實施例114所得化合物的4mL乙醇溶液中加入71.4μL(1.10mmol)甲烷磺酸，再將0.8mL乙酸乙酯加到混合物中?；亓骰旌衔锖?，混合物逐漸冷卻到室溫。過濾收集得到的沉淀，得到424mg(79％)標題化合物。
實施例3681-環(huán)己基-N-[4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺對甲苯磺酸酯向219.3mg(0.50mmol)實施例114所得化合物的3mL乙醇中的懸浮液中加入104.6mg(0.55mmol)對甲苯磺酸一水合物，回流混合物。然后，通過加入0.6mL水溶解析出的沉淀，混合物逐漸冷卻到0℃。過濾收集得到的沉淀，得到244mg(80％)標題化合物。
實施例3693-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向120mg(0.45mmol)實施例195所得化合物的2mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入66μL(0.90mmol)亞硫酰氯，混合物回流2小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，減壓下除去溶劑，得到酰氯中間體化合物。
將314μL(2.25mmol)三乙胺和139mg(0.54mmol)在制造例64中得到的化合物加到酰氯中間體化合物的5mL無水二氯甲烷溶液中，在室溫下攪拌混合物3小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1)，得到172mg(88％)標題化合物。
實施例3701-環(huán)己基-N-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例74中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到216mg(定量的)標題化合物。
實施例3711-環(huán)己基-N-[2，3-二氟-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例76中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到177mg(82％)標題化合物。
實施例3721-環(huán)己基-N-[4-(4-羥基-1-哌啶基)-3-甲基苯基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例78中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到189mg(92％)標題化合物。
實施例373N-[3-氰基-4-(4-羥基-1-哌啶基)苯基]-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例80中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到209mg(99％)標題化合物。
實施例3745-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羥基-1-哌啶基)苯甲酸甲酯通過使用在制造例82中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到224mg(99％)標題化合物。
實施例3755-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-(4-羥基-1-哌啶基)苯甲酸通過使用在實施例374中得到的化合物代替在實施例40中得到的化合物，按與實施例41相似的方式得到167mg(81％)標題化合物。
實施例376N-[6-(4-羥基-1-哌啶基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例74中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按與實施例369相似的方式得到202mg(定量的)標題化合物。
實施例3773-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-N-(1-四氫-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基)-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例84中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按與實施例369相似的方式得到187mg(96％)標題化合物。
實施例3781-環(huán)己基-N-{6-[(4-羥基-1-哌啶基)羰基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向100mg(0.26mmol)實施例103所得化合物的5mL無水二氯甲烷懸浮液中加入39.4mg(0.39mmol)4-羥基哌啶，53mg(0.39mmol)1-羥基-苯并三唑，74.8mg(0.39mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和72.5μL(0.52mmol)三乙胺，在室溫下攪拌混合物17小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到102mg(84％)標題化合物。

實施例3791-環(huán)己基-N-(6-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2-氨基乙醇代替4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到76mg(68％)標題化合物。
實施例3801-環(huán)己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-甲基哌嗪代替4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到87mg(72％)標題化合物。
實施例3811-環(huán)己基-N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N，N-二甲基乙二胺代替4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到71mg(60％)標題化合物。
實施例3821-環(huán)己基-N-(6-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用反式-4-氨基環(huán)己醇代替4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到50mg(39％)標題化合物。

實施例3831-環(huán)己基-3-甲基-N-{6-[(4-甲基-1，4-苯甲二氮卓-1-基)羰基]-3-吡啶基}-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用N-甲基高哌嗪代替4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到105mg(84％)標題化合物。
實施例3844-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-1-哌啶甲酸叔丁酯通過使用4-氨基-1-Boc-哌啶代替在制造例64中得到的化合物，按與實施例369相似的方式得到1.86g(92％)標題化合物。
實施例3853-甲基-N-(4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將1.81g(4.03mmol)實施例384所得化合物的10mL 4M-HCl/二噁烷的混合物溶液在室溫下攪拌30分鐘，在60℃下攪拌2小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，減壓下除去溶劑，殘渣用飽和碳酸氫鈉水溶液處理，然后，混合物用氯仿萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，得到1.22g(87％)標題化合物。
實施例386N-{1-[(二甲基氨基)羰基]-4-哌啶基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例385中得到的化合物代替在實施例321中得到的化合物，按與實施例322相似的方式得到132mg(91％)標題化合物。
實施例3874-{4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-基}-1-哌啶甲酸叔丁酯向220mg(0.63mmol)實施例385所得化合物的5mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入15μL乙酸和151mg(0.757mmol)1-Boc-4-哌啶酮，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后，將200mg(0.95mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物6小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到230mg(69％)標題化合物。
實施例3883-甲基-N-(哌啶-4-基-4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例387中得到的化合物代替在實施例384中得到的化合物，按與實施例385相似的方式得到165mg(98％)標題化合物。
實施例3893-甲基-N-(1-乙?；哙?4-基-4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例388中得到的化合物代替在制造例2中得到的化合物，按與制造例3相似的方式得到51mg(62％)標題化合物。

實施例3903-甲基-N-(1-甲烷磺?；哙?4-基-4-哌啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例388中得到的化合物和甲烷磺酰氯分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到68mg(77％)標題化合物。
實施例3914-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯通過使用在制造例86中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按與實施例369相似的方式得到456mg(46％)標題化合物。
實施例3924-(順式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯作為實施例391中的副產(chǎn)物得到523mg(52％)標題化合物。
實施例3933-甲基-N-[反式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二鹽酸鹽將419mg(0.817mmol)實施例391所得化合物的3mL 4M-HCl/二噁烷和1mL甲醇混合物在室溫下攪拌5小時。減壓下除去溶劑，殘渣用乙醇處理。過濾收集得到的沉淀，得到343mg(83％)標題化合物。

實施例3943-甲基-N-[順式-4-(1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺二鹽酸鹽通過使用在實施例392中得到的化合物代替在實施例391中得到的化合物，按與實施例393相似的方式得到234mg(51％)標題化合物。
實施例395N-[反式-4-(4-乙?；?1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例388中得到的化合物和乙酸酐分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到100mg(70％)標題化合物。
實施例3963-甲基-N-{反式-4-[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]環(huán)己基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例393中得到的化合物和甲烷磺酰氯分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到109mg(71％)標題化合物。
實施例397N-[順式-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例394中得到的化合物和乙酸酐分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到113mg(66％)標題化合物。
實施例3983-甲基-N-[1-(4-嗎啉基羰基)-4-哌啶基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例385中得到的化合物和4-嗎啉酰氯分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到109mg(69％)標題化合物。
實施例3993-甲基-N-{1-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-4-哌啶基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例385中得到的化合物和4-甲基-1-哌嗪碳酰氯鹽酸鹽分別代替在制造例2中得到的化合物和乙酰氯，按與制造例3相似的方式得到92mg(56％)標題化合物。
實施例400N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用反式-4-氨基環(huán)己醇代替在制造例64中得到的化合物，按與實施例396相似的方式得到843mg(52％)標題化合物。
實施例4013-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向828mg(2.28mmol)實施例400所得化合物的30mL二氯甲烷溶液中加入983mg(4.56mmol)氯鉻酸吡啶鹽和2g分子篩4A，在室溫下攪拌混合物4小時。反應(yīng)混合物用Celite過濾，減壓下除去濾液。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/乙酸乙酯)，進一步用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到668mg(81％)標題化合物。
實施例402N-[反式-4-(順式-2，6-二甲基嗎啉基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.415mmol)實施例401所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷溶液中加入103μL(0.83mmol)順式-2，6-二甲基嗎啉和15μL乙酸，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后，將132mg(0.623mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物4小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去有機層，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到132mg(69％)標題化合物。
實施例403N-[順式-4-(順式-2，6-二甲基嗎啉基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺作為實施例402的副產(chǎn)物得到46mg(24％)標題化合物。
實施例4041-環(huán)己基-N-[6-(羥基甲基)-3-吡啶基]-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例87中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到215mg(58％)標題化合物。
實施例4055-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯向700mg(2.63mmol)實施例195所得化合物的6mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入384μL(5.26mmol)亞硫酰氯，混合物回流2小時。冷卻反應(yīng)混合物后，減壓下除去溶劑，得到酰氯中間體化合物。
然后，向上面得到的酰氯中間體化合物在8mL吡啶溶液中加入400mg(2.63mmol)5-氨基-2-吡啶甲酸甲酯，在室溫下攪拌混合物2小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到956mg(91％)標題化合物。
實施例4065-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶甲酸向923mg(2.30mmol)實施例405所得化合物的5mL甲醇溶液中加入5mL 1M-NaOH水溶液，在60℃下攪拌混合物1.5小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，減壓下除去溶劑，加入2.5mL 2M-HCl水溶液中和殘渣。收集得到的沉淀，得到870mg(98％)標題化合物。
實施例407N-(6-{[(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例406中得到的化合物和反式-4-氨基環(huán)己醇分別代替在實施例103中得到的化合物和4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到118mg(94％)標題化合物。
實施例408N-[6-({[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}羰基)-3-吡啶基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例406中得到的化合物和N，N-二甲基乙二胺分別代替在實施例103中得到的化合物和4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到108mg(91％)標題化合物。
實施例4093-甲基-N-(6-{[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例406中得到的化合物和4-氨基-1-甲基哌啶分別代替在實施例103中得到的化合物和4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到35.6mg(36％)標題化合物。
實施例410N-(6-{[(1-乙?；?4-哌啶基)氨基]羰基}-3-吡啶基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例406中得到的化合物和4-氨基-1-乙酰基哌啶分別代替在實施例103中得到的化合物和4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到109mg(82％)標題化合物。
實施例411
1-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(4-嗎啉基甲基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向120mg(0.324mmol)在實施例404所得化合物的3mL乙酸乙酯懸浮液中加入90μL(0.648mmol)三乙胺和38μL(0.486mmol)甲烷磺酰氯，在室溫下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯處理，有機層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液，水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。過濾除去硫酸鈉，濾液用1mL 4M-HCl/二噁烷處理，除去溶劑，得到(5-{[(1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}-2-吡啶基)甲基甲烷磺酸酯鹽酸鹽作為中間體化合物。
向上面得到的中間體化合物的3mL乙腈懸浮液中加入162mg(1.17mmol)碳酸鉀，28.8μL(0.33mmol)嗎啉和5.8mg(0.035mmol)碘化鉀，然后，在70℃下攪拌混合物2小時，在室溫下攪拌15小時。然后，用水處理反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到114mg(80％)標題化合物。
實施例4121-環(huán)己基-3-甲基-N-[6-(4-嗎啉基甲基)-3-吡啶基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺甲烷磺酸酯向100mg(0.227mmol)實施例411所得化合物的2mL乙醇溶液中加入14.8μL甲烷磺酸，除去溶劑。殘渣用異丙醇重結(jié)晶，得到77mg(63％)標題化合物。
實施例4131-環(huán)己基-N-{6-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-3-吡啶基}-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-羥基哌啶代替嗎啉，按與實施例411相似的方式得到104mg(71％)標題化合物。
實施例414N-{6-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-3-吡啶基}-1-環(huán)己基-3-甲基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-乙酰基哌嗪代替嗎啉，按與實施例411相似的方式得到102mg(66％)標題化合物。
實施例4153-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例91中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按與實施例369相似的方式得到124mg(72％)標題化合物。
實施例4161-環(huán)己基-3-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例91中得到的化合物代替芐胺，按與實施例7相似的方式得到130mg(75％)標題化合物。
實施例4173-甲基-N-[反式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用2-哌嗪代替順式-2，6-二甲基嗎啉，按與實施例402相似的方式得到115mg(62％)標題化合物。
實施例4183-甲基-N-[順式-4-(3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺作為實施例471的副產(chǎn)物得到43mg(23％)標題化合物。
實施例4193-甲基-N-[反式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.415mmol)實施例401所得化合物的3mL 1，2-二氯乙烷懸浮液中加入125mg(0.83mmol)1-甲基-2-哌嗪酮鹽酸鹽，15μL乙酸，和82mg(1.0mmol)乙酸鈉，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后，將132mg(0.623mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉加到反應(yīng)混合物中，在室溫下攪拌混合物1小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用二氯甲烷萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到131mg(69％)標題化合物。
實施例4203-甲基-N-[順式-4-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺作為實施例419的副產(chǎn)物得到21mg(11％)標題化合物。
實施例421
1-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸乙酯通過使用在制造例93中得到的化合物代替在制造例64中得到的化合物，按與實施例369相似的方式得到690mg(37％)標題化合物。
實施例4221-(順式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸乙酯作為實施例421的副產(chǎn)物得到1.10g(58％)標題化合物。
實施例423N-{反式-4-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例421中得到的化合物代替在實施例204中得到的化合物，按與實施例206相似的方式得到59mg(54％)標題化合物。
實施例424N-{順式-4-[4-(羥基甲基)-1-哌啶基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例422中得到的化合物代替在實施例204中得到的化合物，按與實施例206相似的方式得到61mg(55％)標題化合物。
實施例425N-[反式-4-(4-羥基-1-哌啶基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用4-羥基哌啶代替順式-2，6-二甲基嗎啉，按與實施例402相似的方式得到76mg(42％)標題化合物。
實施例426N-(順式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}環(huán)己基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺將400mg(0.795mmol)實施例422所得化合物的8mL 6M-HCl水溶液的混合物溶液回流2.5小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，減壓下除去溶劑，得到1-(順式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸鹽酸鹽，作為中間體化合物。
然后，向上面得到的中間體化合物的二氯甲烷懸浮液中加入0.60mL(1.2mmol)2M-二甲胺/四氫呋喃，229mg(1.19mmol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，746μL(5.35mmol)三乙胺和182mg(1.19mmol)1-羥基苯并三唑，在室溫下攪拌混合物95小時。將飽和碳酸氫鈉水溶液加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到196mg(49％)標題化合物。
實施例4271-(反式-4-{[(3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-基)羰基]氨基}環(huán)己基)-4-哌啶甲酸鹽酸鹽將400mg(0.795mmol)實施例421所得化合物的6M-HCl水溶液的混合物溶液在70℃下攪拌2小時。除去溶劑，得到465mg(定量的)標題化合物。

實施例428N-(反式-4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}環(huán)己基)-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例427中得到的化合物和2M-二甲胺/四氫呋喃分別代替在實施例103中得到的化合物和4-羥基哌啶，按與實施例378相似的方式得到195mg(78％)標題化合物。
實施例429N′-(二氫-2H-吡喃-3(4H)-亞基(ylidene))苯甲酰肼向3.48g(34.1mmol)四氫-2H-吡喃-3-醇的350mL二氯甲烷溶液中加入11.1g(51.2mmol)氯鉻酸吡啶鹽，3.16g(38.5mmol)乙酸鈉，和30g分子篩4A，在室溫下攪拌混合物4小時。然后，反應(yīng)混合物用Celite過濾，減壓濃縮濾液。殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到二氫-2H-吡喃-3(4H)-酮，作為中間體化合物。
將上面得到的中間體化合物和4.6g(34.1mmol)苯甲酰肼在20mL甲醇中的混合物溶液在60℃下攪拌4小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到1.75g(24％)標題化合物。
實施例430N′-四氫-2H-吡喃-3-基苯甲酰肼在0℃下向1.64g(7.51mmol)實施例429所得化合物的甲醇溶液中加入257mg(6.76mmol)硼氫化鈉，在相同溫度下攪拌混合物3小時。除去溶劑，殘渣用水處理，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到1.46g(88％)標題化合物。
實施例4315-甲基-2-四氫-2H-吡喃-3-基-2，4-二氫-3H-吡唑-3-酮向1.44g(6.53mmol)實施例430所得化合物的10mL水溶液中加入20mL濃鹽酸，在100℃下攪拌混合物24小時。在冷卻反應(yīng)混合物后，過濾除去不溶物質(zhì)，濃縮濾液，得到1-(四氫-2H-吡喃-3-基)肼鹽酸鹽，作為中間體化合物。
將上面得到的中間體化合物和705μL(6.53mmol)乙酰乙酸甲酯的混合物在110℃下攪拌2小時。冷卻反應(yīng)混合物，用水和乙酸乙酯稀釋，然后，用1M-NaOH水溶液中和。除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到793mg(67％)標題化合物。
實施例4325-氯-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-3-基-1H-吡唑-4-甲醛通過使用在實施例431中得到的化合物代替在實施例192中得到的化合物，按與實施例193相似的方式得到452mg(47％)標題化合物。
實施例4333-甲基-1-四氫-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸乙酯在0℃下向259μL(2.36mmol)巰基乙酸乙酯的4mL四氫呋喃溶液中加入94mg(2.36mmol)硼氫化鈉(60％油狀物)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后，反應(yīng)混合物冷卻到0℃，將415mg(1.81mmol)實施例432所得化合物的4mL四氫呋喃中的溶液逐漸加到此混合物中，在室溫下攪拌混合物2小時。然后，反應(yīng)混合物冷卻到0℃，將94mg(2.36mmol)硼氫化鈉(60％油狀物)加到此混合物中，在室溫下攪拌混合物30分鐘。反應(yīng)混合物用冰水處理，用乙酸乙酯萃取。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到413mg(78％)標題化合物。
實施例4343-甲基-1-四氫-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酸通過使用在實施例433中得到的化合物代替在實施例5中得到的化合物，按與實施例6相似的方式得到320mg(89％)標題化合物。
實施例4353-甲基-N-[反式-4-(4-嗎啉基)環(huán)己基]-1-四氫-2H-吡喃-3-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在實施例434中得到的化合物代替在實施例195中得到的化合物，按與實施例369相似的方式得到185mg(95％)標題化合物。
實施例436N-[反式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-乙基-2-哌嗪酮鹽酸鹽代替1-甲基-2-哌嗪酮鹽酸鹽，按與實施例419相似的方式得到140mg(71％)標題化合物。
實施例437N-[順式-4-(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)環(huán)己基]-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺作為實施例436的副產(chǎn)物得到41mg(21％)標題化合物。
實施例438N-{反式-4-[(4-乙基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]環(huán)己基}-3-甲基-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺向150mg(0.282mmol)實施例357所得化合物的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入93mg(0.564mmol)1-乙基-2-哌嗪酮鹽酸鹽，和236μL(1.7mmol)三乙胺，在100℃下攪拌混合物5小時。然后，將43mg(0.282mmol)碘化鈉加到反應(yīng)混合物中，在100℃下攪拌混合物40小時。此外，將100mg(0.61mmol)1-乙基-2-哌嗪酮鹽酸鹽和50mg(0.33mmol)碘化鈉加到反應(yīng)混合物中，使用微波在120℃下攪拌混合物15分鐘。反應(yīng)后，將水加到反應(yīng)混合物中，用二氯甲烷萃取混合物。有機層用水和飽和鹽水溶液洗滌，然后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下除去溶劑，殘渣用硅膠柱色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20/1～15/1)，進一步用堿性硅膠柱色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯)，得到63mg(46％)標題化合物。
實施例4393-甲基-N-{反式-4-[(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)甲基]環(huán)己基}-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用1-甲基-2-哌嗪酮鹽酸鹽代替1-乙基-2-哌嗪酮鹽酸鹽，按與實施例438相似的方式得到24mg(18％)標題化合物。
實施例4403-甲基-N-[4-(4-甲基-2-氧代-1-哌嗪基)苯基]-1-四氫-2H-吡喃-4-基-1H-噻吩并[2，3-c]吡唑-5-甲酰胺通過使用在制造例72中得到的化合物和在實施例195中得到的化合物分別代替芐胺和在實施例6中得到的化合物，按與實施例7相似的方式得到標題化合物的游離堿。然后，將30.7μL(0.473mmol)甲烷磺酸加到上面得到的化合物的游離堿的2.5mL異丙醇溶液中，回流混合物。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，收集生成的沉淀，得到206mg(83％)標題化合物。
通過上述制造例和實施例得到的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化數(shù)據(jù)總結(jié)在下表中。
[表5] [表6] [表7] [表8] [表9] [表10] [表11] [表12] [表13] [表14] [表15] [表16] [表17] [表18] [表19] [表20] [表21] [表22] [表23] [表24] [表25] [表26] [表27] [表28] [表29] [表30] [表31] [表32] [表33] [表34] [表35] [表36] [表37] [表38] [表39] [表40] [表41] [表42] [表43] [表44] [表45] [表46] [表47] [表48] [表49] [表50] [表51] [表52] [表53] [表54] [表55] [表56] [表57] [表58] [表59] [表60] [表61] [表62] [表63] [表64] [表65] [表66] [表67] [表68] [表69] [表70] [表71] [表72] [表73] [表74] [表75] [表76] [表77] [表78] [表79] [表80] [表81] [表82] [表83] [表84] [表85] [表86] [表87] [表88] [表89] [表90] [表91] [表92] [表93] [表94] [表95] [表96] [表97] [表98] [表99] [表100] [表101] [表102] [表103] [表104] [表105] [表106] [表107] [表108] [表109] [表110] [表111] [表112] [表113] [表114] [表115] [表116] [表117] [表118] [表119] [表120] [表121] [表122] [表123] [表124] [表125] [表126] [表127] [表128] [表129] [表130] [表131] [表132] [表133] [表134] [表135] [表136] [表137] [表138]
工業(yè)實用性 本發(fā)明提供對PDE 7(磷酸二酯酶VII)具有選擇性抑制作用的噻吩并吡唑衍生物。這些化合物是用于治療各種疾病如過敏性疾病、炎性疾病和免疫性疾病的有效化合物。
權(quán)利要求
1.下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物[式1] [其中R1是取代或未取代的C3-C8烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，或取代或未取代的雜環(huán)烷基；R2是氫原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；R3是氫原子，取代或未取代的C1-C3烷基，或鹵原子；R4是取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，或基團-CONR5R6或-CO2R7；R5和R6彼此相同或不同，是氫原子；C1-C6烷基，其可以被鹵原子，取代或未取代的芳基，取代或未取代的雜芳基，取代或未取代的雜環(huán)烷基，取代或未取代的環(huán)烷基，基團-NR7COR8，-COR8，-NR9R10所取代；取代或未取代的環(huán)烷基；取代或未取代的雜環(huán)烷基；取代或未取代的芳基；取代或未取代的雜芳基；或取代或未取代的雜環(huán)烷基，其中與結(jié)合R5和R6的氮原子一起形成環(huán)；R7是氫原子，或取代或未取代的C1-C3烷基；R8是取代或未取代的雜環(huán)烷基，或基團-OH，-OR7或-NR9R10；R9和R10彼此相同或不同，是氫原子，取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的雜環(huán)烷基；取代或未取代的?；?；基團-SO2R7，或取代或未取代的雜環(huán)烷基，其中與結(jié)合R5和R6的氮原子一起形成環(huán)]。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的環(huán)烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的雜環(huán)烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的環(huán)己基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是取代或未取代的四氫吡喃基。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項所述的化合物，其中R2是甲基。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項所述的化合物，其中R3是氫原子。
8.如權(quán)利要求1～7中任一項所述的化合物，其中R4是基團-CONR5R6。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5和R6中的任一個是氫原子。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中R5和R6中的任一個是取代或未取代的環(huán)烷基。
11.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中R5和R6中的任一個是被雜環(huán)烷基取代的環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基可以被取代。
12.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中R5和R6中的任一個是可以被取代的芳基。
13.如權(quán)利要求8或9所述的化合物，其中R5和R6中的任一個是被雜環(huán)烷基取代的芳基，所述雜環(huán)烷基可以被取代。
14.一種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1～13中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分。
15.一種PDE 7抑制劑，含有如權(quán)利要求1～13中任一項所述的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分。
16.一種制備式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法[式6] (其中，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)所述方法包括氯化式(VI)所代表的吡唑-5-酮衍生物[式2] (其中，R1和R2具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；然后，使未分離的得到的化合物發(fā)生親電取代反應(yīng)，得到式(IV)的吡唑衍生物[式3] (其中，R1，R2和R3具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；然后，在堿存在下使得到的式(IV)的吡唑衍生物與式(III)的化合物反應(yīng)[式4] (其中，R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；得到式(II)的化合物[式5] (其中，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；然后，使得到的式(II)的化合物與堿反應(yīng)，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物。
17.一種制備式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法[式11] (其中，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)所述方法包括使式(V)的氯代吡唑衍生物發(fā)生親電取代反應(yīng)[式7] (其中，R1和R2具有權(quán)利要求1所述的相同含義)得到式(IV)的吡唑衍生物[式8] (其中，R1，R2和R3具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；然后，在堿存在下使得到的式(IV)的吡唑衍生物與式(III)的化合物反應(yīng)[式9] (其中，R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；得到式(II)的化合物[式10] (其中，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；然后，使得到的式(II)的化合物與堿反應(yīng)，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物。
18.一種制備式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法[式11] (其中，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)所述方法包括在堿存在下使式(IV)的吡唑衍生物與式(III)的化合物反應(yīng)[式12] (其中，R1，R2和R3具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；[式13] (其中，R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；得到式(II)的化合物[式14] (其中，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)；然后，使得到的式(II)的化合物與堿反應(yīng)，得到式(I)的噻吩并吡唑化合物。
19.如權(quán)利要求18所述的制備式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物的方法，其中使用一鍋合成法使式(IV)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的化合物，而不分離式(II)的化合物。
20.如權(quán)利要求16～19中任一項所述的方法，其中基團R3是氫原子。
21.如權(quán)利要求16～19中任一項所述的方法，其中式(III)所代表的化合物使用巰基乙酸或巰基乙酸酯。
22.一種式(IV)的化合物[式16] (其中，R1具有權(quán)利要求1所述的相同含義；R2是氫原子或C1-C2烷基；和R3是氫原子)。
23.一種式(II)的化合物[式17] (其中，R1，R2，R3和R4具有權(quán)利要求1所述的相同含義)。
全文摘要
本發(fā)明提供噻吩并吡唑衍生物，其選擇性地抑制PDE 7，并因此增大了細胞內(nèi)cAMP水平。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療各種疾病，如過敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。該化合物是式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物，[其中，具體而言，R
文檔編號A61K31/4188GK1976938SQ200580021480
公開日2007年6月6日 申請日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者井上英和, 村藤秀宣, 林靖浩 申請人:第一阿斯比奧制藥株式會社